JP4644714B2 - 新規なシクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルカルボニル、又はシクロアルキル低級アルキルカルボニルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロシクリル低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルであり、あるいはXが単結合でない場合、又はXが単結合であり、mが0でない場合、R3はヒドロキシであることもでき;
R4は、アリール又はヘテロシクリルであり;
R5は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール低級アルキル又はヘテロシクリル低級アルキルであり;
Xは、単結合、SO2、CO、C(O)O又はC(O)N(R5)であり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0又は1である)
の新規なヘキサフルオロイソプロパノールで置換されたシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関するものである。
R1は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルカルボニル、又はシクロアルキル低級アルキルカルボニルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロシクリル低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルであり、あるいはXが単結合でない場合、又はXが単結合であり、mが0でない場合、R3はヒドロキシであることもでき;
R4は、アリール又はヘテロシクリルであり;
R5は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール低級アルキル又はヘテロシクリル低級アルキルであり;
Xは、単結合、SO2、CO、C(O)O又はC(O)N(R5)であり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0又は1である)
の化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
トランスN−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−ベンジル−2,2,2−トリフルオロ−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランスフェニル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミノ]−酢酸エチルエステル、
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス4−メチル−2−プロピル−チアゾール−5−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸シクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−エチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2−[4−(ベンジル−エチル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール、
トランス2−[4−(ベンジル−プロピル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール、
トランス2−[4−(ベンジル−シクロプロピルメチル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール、
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−プロピオンアミド、
トランスシクロプロパンカルボン酸ベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド、
トランスN−シクロプロピルメチル−2−フェニル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸フェニルエステル、
トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ベンジルエステル、
(rac)トランス2−{4−[シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール、
トランスベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド、
トランスベンジル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド、
(rac)トランス1−フェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2−フェニル−プロパン−2−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
(rac)トランス1,2−ジフェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
(rac)トランス3−(2−フェニル−2−{(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルファモイル}−エチル)−安息香酸メチルエステル、及び
シスN−エチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
トランスN−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスベンジル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド、
トランス2−フェニル−プロパン−2−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
a)式(II)の化合物
(式中、R1、R2、R3、R4、X、m、及びnは、先で定義した通りであり、Aは、水素又は保護基であり、LGは、脱離基(I、Br、Cl、トリフラート、メシラート、トシラート)である)、又は
b)式(III)の化合物
(式中、R1、R2、R3、R4、X、m、及びnは、先で定義した通りであり、Aは、水素又は保護基であり、LGは、脱離基(例えばI、Br、Cl、又はXが単結合である場合、LGは例えばトリフラート、メシラート、トシラートであることもできる)である)と、
保護基Aを除去する工程と;
を含む。
LXRα及びLXRβレセプタ結合は、50mM HEPES、pH7.4、10mM NaCl、5mM MgCl2よりなる緩衝液中でアッセイした。96ウェル反応では、GST−LXRα−LBD 500ng又はGST−LXRβ−LBD融合タンパク質700ngをSPAビーズ80μg又は40μg(Pharmacia Amersham)と、それぞれ振とうしながら最終体積50μlで結合させた。得られたスラリーを室温にて1時間インキュベートして、1300Xgにて2分間遠心分離した。未結合タンパク質を含有する上澄みを除去して、レセプタコーティングビーズを含有する半乾燥ペレットを緩衝液50μl中に再懸濁させた。放射性リガンド(例えば(N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチルエチル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド)100,000dpm)を添加して、反応物を試験化合物の存在下で室温にて1時間インキュベートし、次にシンチレーション近接計数を実施した。96ウェルプレートで全ての結合アッセイを実施して、結合リガンドの量を、OptiPlatesを用いたPackard TopCount(Packard)で測定した。10−10M〜10−4Mの濃度範囲で用量反応曲線を測定した。
ベビーハムスター腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)を、10% FBSを含有するDMEM培地中で37℃にて95% O2:5% CO2雰囲気中で培養した。細胞は6ウェルプレートに105細胞/ウェルの密度で播種し、次に全長LXRα又は全長LXRβ発現プラスミドのどちらかを、LXR反応要素の制御下でルシフェラーゼを発現するレポータプラスミドと共にバッチ形質移入した。形質移入はFugene6試薬(Roche Molecular Biochemicals)を用いて、示されたプロトコルに従って用いて実施した。形質移入の6時間後、細胞をトリプシン処理によって収穫して、96ウェルプレートに104細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を結合させるため24時間後に培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッドフリー培地100μl(最終DMSO濃度:0.1%)と交換した。細胞の物質による24時間のインキュベーションの後に、上澄み50μlを捨て、次にルシフェラーゼConstant-Light試薬50μl(Roche Molecular Biochemicals)を添加して細胞を溶解させて、ルシフェラーゼ反応を開始させた。ルシフェラーゼ活性の尺度としてのルミネセンスをPackard TopCountで検出した。試験物質の存在下での転写活性は、該物質の非存在下でインキュベートした細胞の転写活性と比較して、何倍のルミネセンスかで表現した。EC50値は、XLfitプログラム(ID Business Solutions Ltd.英国)を使用して計算した。
実施例 LXRα結合 LXRβ結合
IC50[μmol/l] IC50[μmol/l]
1 0.02 0.07
17 1.5 1.4
略語:
AcOH=酢酸、nBuLi=n−ブチルリチウム、CH2Cl2=ジクロロメタン、DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、DIPEA=N−エチルジイソプロピルアミン、DMF=ジメチルホルムアミド、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエ−テル、ヘプタン=n−ヘプタン、i.v.=真空下、MeOH=メタノール、TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム、TESCl=トリエチルクロロシラン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、RT=室温。
全ての反応はアルゴン下で実施された。
トランスN−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
1.1
DMF100mL中の2−(4−アミノ−フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール10g(38.6mmol)の溶液をDBU6.3mL(42.4mmol)で処理し、次にTESCl 6.5mL(38.6mmol)で滴下により処理した。混合物を室温で一晩撹拌後、溶媒を部分的に真空下で蒸発させた。粗混合物をNaOHの希釈水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥して、4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニルアミン13g(90%)を無色の油状物として得た。MS:374(M+H)+。
AcOH 150mL中の4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−フェニルアミン5g(13.4mmol)の溶液をPt/C(10%)2.5gで処理し、強く撹拌しながら大気圧下で72時間水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色の半固体を得て、それをNaOHの1M 水溶液及びEtOAc間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させて、粗生成物4gを得た。EtOAc、次にEtOAc/MeOH 10:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、シス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシルアミン約1.9g(37%)及びトランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミン約1.9g(37%)を明黄色の油状物として得た。MS:380(M+H)+。
CH2Cl25mL中のトランス4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミン0.71g(1.87mmol)の溶液を、DIPEA0.64mL(3.74mmol)及びベンゼンスルホニルクロリド0.24mL(1.87mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。粗混合物をHClの希釈水溶液及びEt2O間に分配し、EtOAc/ヘプタン 1:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド0.9g(93%)を明黄色の半固体として得た。MS:518(M−H)−。
乾燥THF5mL中のトランスN−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド0.45g(0.87mmol)の溶液を、−78℃まで冷却し、ヘキサン中のn−BuLiの1.6M 溶液0.7mL(1.13mmol)で滴下により処理した。溶液を−40℃まで温め、トリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル1.0g(4.33mmol)で処理し、次に室温に到達させた。混合物を室温で30分間撹拌し、次に2時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をTHF2mLに再溶解し、過剰量のTBAFで処理した。NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相を乾燥し、ヘプタン/EtOAc 2:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランスN−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド0.17g(40%)を明黄色の油状物として得た。MS:486(M−H)−。
トランスN−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
2.1
AcOH 10mL中の2−(4−アミノ−フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール350mg(0.135mmol)の溶液をPt/C(10%)100mgで処理し、強く撹拌しながら大気圧下で24時間水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させて、2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−1、1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オールの酢酸塩400mg(91%)を明褐色の固体として得た。MS:266(M+H)+。
DMF5mL中の2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−1、1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オールの酢酸塩100mg(0.37mmol)の溶液をDIPEA0.2mL(1.16mmol)及びベンゼンスルホニルクロリド0.144mL(1.1mmol)で処理した。混合物を1時間撹拌し、HClの希釈水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。EtOAc/ヘプタン 1:1を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル)−ベンゼンスルホンアミド90mg(72%)をピンク色の固体として得た。MS:404(M−H)−。
N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド50mg(0.12mmol)を、EtOAc/ヘプタン 2:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、シス−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド約19mg(38%)及びトランス−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド約20mg(40%)を無色の半固体として得た。MS:404(M−H)−。
トランス−N−ベンジル−2,2,2−トリフルオロ−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド
3.1
エタノール250mL中の2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−1、1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール(実施例2.1)の酢酸塩17g(78.23mmol)の溶液を、NEt327.2mL(196mmol)及びベンズアルデヒド8.75mL(86.1mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた褐色の油状物をDMF120mLに溶解し、DBU8.76mL(58.7mmol)、次にTESCl 9.85mL(58.7mmol)で滴下により処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後で得られた粗物質をエタノール250mLに溶解し、NaBH4 2.2g(58.7mmol)で少量ずつ処理し、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Et2O及びNaOH水溶液間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ヘプタン/EtOAc(6:1〜2:1の勾配)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、シスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン3.3g(14%)及びトランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン4.7g(20%)を黄色の油状物として得た。MS:470(M+H)+。
CH2Cl22mL中のトランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例2)100mg(0.28mmol)の溶液をピリジン0.1mL(1.24mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物0.1mL(0.72mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。過剰量のTBAFで処理し、30分間撹拌し、混合物をHCl希釈水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、トランスN−ベンジル−2,2,2−トリフルオロ−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド約100mg(79%)を黄色の油状物として得た。MS:452(M+H)+。
トランスフェニル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミノ]−酢酸エチルエステル
EtOH5mL中の2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−1、1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール(実施例2.1)の酢酸塩300mg(1.0mmol)の溶液をオキソ−フェニル−酢酸エチルエステル227mg(1.0mmol)及びシアノホウ化水素ナトリウム87mg(1.0mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ヘプタン/EtOAc 4:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、シスフェニル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミノ]−酢酸エチルエステル約100mg(25%)及びトランスフェニル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミノ]−酢酸エチルエステル約100mg(25%)を無色の油状物として得た。MS:428(M+H)+。
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド
CH2Cl2 1mL中のトランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例3.1)50mg(0.11mmol)の溶液を、NEt30.1mLで処理し、0℃まで冷却し、塩化アセチル0.14mL(1.97mmol)で処理した。混合物を30分間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発した後で得られた粗物質をTHF1mLに再溶解し、過剰量のTBAFで処理し、1時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液及びEt2O間で分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、EtOAc/ヘプタン 1:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド50mg(95%)を無色の粘性油状物として得た。MS:398(M+H)+。
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例5と同様にして、トランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル)−アミン(実施例3.1)及びベンゼンスルホニルクロリドから、トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホン−アミドを無色の油状物として調製した。MS:494(M−H)−。
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
実施例5と同様にして、トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミン(実施例1.2)及び2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリドから、トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドを黄色の油状物として調製した。MS:441(M+H)+。
トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
実施例5と同様にして、トランス4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミン(実施例1.2)及び1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドから、トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドをオフホワイトの固体として調製した。MS:424(M+H)+。
トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
9.1
実施例1.3と同様にして、トランス4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミン及び1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリドから、トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル)−アミドを白色の固体として調製した。MS:538(M+H)+。
実施例1.4と同様にして、トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド及びトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステルから、トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドを明褐色の固体として調製した。MS:506(M+H)+。
トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
10.1
DMF1mL中のトランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド(実施例9.1)150mg(0.28mmol)の溶液をDBU0.66mL(0.44mmol)で処理し、15分間撹拌し、ヨウ化エチル0.9mL(0.58mmol)で処理した。混合物を60℃で4時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド150mg(95%)を明黄色の液体として得た。MS:566(M+H)+。
THF2mL中のトランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド130mg(0.23mmol)の溶液を過剰量のTBAFで処理し、室温で2時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配して、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、EtOAc/ヘプタン 1:1を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド42mg(25%)を黄色の粘性油状物として得た。MS:452(M+H)+。
トランス4−メチル−2−プロピル−チアゾール−5−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
11.1
実施例1.3と同様にして、トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシルアミン(実施例1.2)及び2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロリドから、トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドを白色の固体として調製した。MS:555(M+H)+。
THF5mL中のトランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド200mg(0.36mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、ヘキサン中のn−BuLiの1.6M溶液0.25mLで滴下により処理した。溶液を−30℃まで温め、ヨウ化エチル1mL(1.2mmol)で処理し、室温にして、次に2時間還流させた。NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、残渣を得て、それをTHFに再溶解し、過剰量のTBAFで処理した。NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ヘプタン/EtOAc 2:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス4−メチル−2−プロピル−チアゾール−5−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド20mg(11%)を黄色の油状物として得た。MS:497(M+H)+。
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
実施例1.4と同様にして、トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド(実施例11.1)及びトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステルから、トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドを黄色の粘性油状物として調製した。MS:523(M+H)+。
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸シクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
実施例10と同様にして、トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド(実施例11.1)及びブロモメチルシクロプロパンから、トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸シクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドを黄色のガム状物として調製した。MS:495(M+H)+。
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
実施例10と同様にして、トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド(実施例11.1)及びヨウ化エチルから、トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル)−アミドを黄色の油状物として調製した。MS:469(M+H)+。
トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
THF10mL中のトランスN−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例1.3)500mg(0.89mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、ヘキサン中の1.6M BuLi溶液0.72mLで滴下により処理した。溶液を−40℃まで30分間以内に温め、ブロモメチルシクロプロパン0.43mL(4.45mmol)で処理し、室温に到達させ、次に一晩還流させた。過剰量のTBAFを加え、混合物を更に1時間撹拌した。粗混合物をNH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させ、CH2Cl2を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド200mg(49%)を無色の粘性油状物として得た。MS:460(M+H)+。
トランス−エチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例10と同様にして、トランスN−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例1.3)及びヨウ化エチルから、トランスN−エチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として調製した。MS:434(M+H)+。
トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
17.1
実施例1.3と同様にして、トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミン及び5−クロロ−1,3−ジメチルピラゾール−4−スルホニルクロリドから、トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドをオフホワイトの無定形の固体として調製した。MS:528(M+H)+。
実施例10と同様にして、トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド及びトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステルから、トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドを明黄色の油状物として調製した。MS:540((M+H)+、1Cl)。
トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
実施例10と同様にして、トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド(実施例17.1)から、トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドをオフホワイトの半固体として調製した。MS:458((M+H)+、1Cl)
トランス2−[4−(ベンジル−エチル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール
ピリジン2mL中のトランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例3.1)200mg(0.43mmol)の溶液を、無水酢酸(0.51mmol)0.05mLで処理し、室温で一晩撹拌し、NH4Clの飽和水溶及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣をTHF3.5mLに溶解し、THF中の1M BH3溶液0.86mLで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をTHFに再溶解し、過剰量のTBAFで処理し、溶液を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン/EtOAc 4:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス2−[4−(ベンジル−エチル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール64mg(39%)を明黄色の油状物として得た。MS:384(M+H)+。
トランス2−[4−(ベンジル−プロピル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール
実施例19と同様にして、トランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例3.1)及び塩化プロピオニルから、トランス2−[4−(ベンジル−プロピル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オールを無色の油状物として調製した。MS:398(M+H)+。
トランス2−[4−(ベンジル−シクロプロピルメチル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール
実施例19と同様にして、トランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例3.1)及びシクロプロピルカルボニルクロリドから、トランス2−[4−(ベンジル−シクロプロピルメチル−アミノ)−シクロヘキシル]−1、1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オールを無色の油状物として調製した。MS:310(M+H)+。
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−プロピオンアミド
実施例5と同様にして、トランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例3.1)及び塩化プロピオニルから、トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−プロピオンアミドを明黄色の油状物として調製した。MS:412(M+H)+。
トランスシクロプロパンカルボン酸ベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
実施例5と同様にして、トランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例3.1)及びシクロプロピルカルボニルクロリドから、トランスシクロプロパンカルボン酸ベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミドを明黄色の油状物として調製した。MS:424(M+H)+。
トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド
24.1
CH2Cl22mL中のトランスベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例3.1)930mg(1.73mmol)の溶液を、DIPEA0.6mL(3.5mmol)及びシクロプロピルカルボニルクロリド0.23mL(2.56mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をTHF 10mLに溶解し、THF中の1M BH3溶液3.46mLで処理し、6時間還流させた。NaOHの希釈水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗トランスベンジル−シクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン1gを黄色の油状物として得た。MS:524(M+H)+。
粗トランスベンジル−シクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン1g(約2.0mmol)を酢酸50mLに溶解し、Pd/C(10%)300mgで処理し、強く撹拌しながら大気圧下で一晩水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン775mg(約82%)を黄色の油状物として得た。MS:434(M+H)+
THF及び1,2−ジクロロエタンの1:2 混合物3mL中のトランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミンの溶液50mg(0.12mmol)をNEt30.03mL(0.23mmol)及び塩化ベンゾイル0.02mL(0.14mmol)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣をTHF2mLに再溶解し、過剰量のTBAFで処理し、NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ヘプタン/EtOAc 2:1を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド35mg(72%)を白色の固体として得た。MS:424(M+H)+。
トランスN−シクロプロピルメチル−2−フェニル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド
実施例24.3と同様にして、トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例24.2)及びフェニルアセチルクロリドから、トランスN−シクロプロピルメチル−2−フェニル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミドを明褐色の油状物として調製した。MS:438(M+H)+。
トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸フェニルエステル
実施例24.3と同様にして、トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル)−アミン(実施例24.2)及びクロロギ酸フェニルから、トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸フェニルエステルを明褐色の油状物として調製した。MS:440(M+H)+。
トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例24.3と同様にして、トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例24.2)及びクロロギ酸ベンジルから、トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ベンジルエステルを明褐色の油状物として調製した。MS:454(M+H)+。
(rac)トランス2−{4−[シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール
アセトニトリル0.5mL中のトランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミン(実施例24.2)100mg(0.23mmol)の溶液を過塩素酸リチウム41mg(0.38mmol)及び(rac)フェニルエチレンオキシド46mg(0.38mmol)で処理した。混合物を密閉管中で80℃にて6時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ヘプタン/EtOAc 1:1を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、(rac)トランス2−{シクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミノ}−1−フェニル−エタノール52mg(49%)を無色の油状物として得た。MS:554(M+H)+。
実施例10.2と同様にして、(rac)トランス2−{シクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル)−アミノ]−1−フェニル−エタノールから、(rac)トランス2−{4−[シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オールを調製した。明黄色の半固体。MS:440(M+H)+。
トランスベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド
29.1
実施例1.3と同様にして、トランス−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミン及びフェニルメタンスルホニルクロリドから、トランスベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミドを黄色の固体として調製した。MS:534(M+H)+。
実施例10.2と同様にして、トランスベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミドから、トランスベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミドを明褐色のガム状物として調製した。MS:420(M+H)+。
トランスベンジルN−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド
30.1
THF2mL中のトランスベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド(実施例29.1)200mg(0.37mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、THF中の1M リチウム−ビス−(トリメチルシリル)アミド溶液0.4mLで滴下により処理した。混合物を−40℃まで温め、トリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル609mg(2.6mmol)で処理し、室温にした。4時間還流させた後、混合物を室温まで冷却し、NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン/EtOAc 9:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランスベンジル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド140mg(61%)を明黄色の油状物として得た。MS:614(M−H)−。
実施例10.2と同様にして、トランスベンジル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル)−スルホンアミドから、トランスベンジル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミドをオフホワイトの泡状物として調製した。MS:502(M+H)+。
(rac)トランス1−フェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
31.1
THF2mL中のトランスベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド(実施例30.1)128mg(0.21mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、THF中の1M リチウム−ビス−(トリメチルシリル)アミド溶液0.42mLで滴下により処理し、−40℃に到達させた。ヨ−ドメタン0.13mL(2.1mmol)を加えた後、混合物を室温で4時間撹拌し、NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗(rac)トランス1−フェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド130mg(98%)を明黄色の油状物として得た。MS:648(M+NH4)+。
メタノール中の(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド30mgの溶液を、MeOH中の2M NaOMe溶液0.12mLで処理した。NH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配し、ヘプタン/EtOAc 2:1を用いるカラムクロマトグラフィーに付して、(rac)トランス1−フェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド18mg(73%)を得た。無色の油状物、MS:514(M−H)−。
トランス2−フェニル−プロパン−2−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
THF中の1−フェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド(実施例31.1)100mg(0.16mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド1M溶液0.17mLで滴下により処理した。混合物を0℃まで温め、ヨ−ドメタン0.22mL(0.35mmol)で処理し、室温に到達させ、次に4時間還流させた。混合物をNH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、残渣を得て、それをMeOH2mLに溶解し、NaOMeの2M溶液0.5mLで処理した。この溶液をNH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させ、CH2Cl2/ヘプタン 1:2を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、トランス2−フェニル−プロパン−2−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド6mg(7%)を白色のガム状物として得た。MS:528(M−H)−。
(rac)トランス1,2−ジフェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
THF 0.5mL中のトランスベンジル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド(実施例30.1)50mg(0.08mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液0.11mLで処理した。混合物を30分以内に約−5℃に到達させ、臭化ベンジル0.11mL(0.1mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌し、HClの希釈水溶液及びEt2O間に分配した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOHに再溶解し、MeOH中のNaOMeの2M溶液0.5mLで処理した。この溶液をNH4Clの飽和水溶液及びEt2O間に分配し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させ、ヘプタン/EtOAc 4:1を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、(rac)トランス1,2−ジフェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド50mg(76%)を無色の泡状物として得た。MS:590(M−H)−。
(rac)トランス3−(2−フェニル−2−{(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルファモイル}−エチル)−安息香酸メチルエステル
実施例33と同様にして、ベンジル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド(実施例30.1)及び臭化ベンジルの代わりにメチル−3−(ブロモメチル)ベンゾアートから、(rac)トランス3−(2−フェニル−2−{(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルファモイル}−エチル)−安息香酸メチルエステルを調製した。無色の油状物。MS:648(M−H)−。
シスN−エチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
35.1
実施例1.3と同様にして、シス4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミン(実施例1.2)から、シスN−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として調製した。MS:518(M−H)−。
実施例10と同様にして、シスN−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−トリエチルシラニルオキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド及びヨウ化エチルから、シスN−エチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の粘性油状物として調製した。MS:434(M+H)+。
下記の成分を含有するフィルムコート剤は、常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
グリコールデンプンナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射液剤は、下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0にするのに十分な量
注射液剤用水 1.0mlになる量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は、常法により製造できる:
カプセル剤
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分的硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン 75.0mg
グリセリン85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造できる。
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (30)
- 式(I):
R1は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルカルボニル、又はシクロアルキル低級アルキルカルボニルであり;
R2は、水素又は低級アルキルであり;
R3は、低級アルキル、アリール低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルであり、あるいはXが単結合でない場合、又はXが単結合であり、mが0でない場合、R3はヒドロキシであることもでき;
R4は、アリール又はヘテロシクリルであり;
R5は、水素又は低級アルキルであり;
Xは、単結合、SO2、CO、C(O)O又はC(O)N(R5)であり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0又は1であり;
シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子の1価の炭素環式基であり;
アリールは、1個の低級アルコキシカルボニルによって場合により置換されていることができる、フェニル又はナフチル基であり;
ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和又は芳香族の5〜10員の単環又は2環へテロ環を表し、1個以上の炭素原子にて、ハロゲン、低級アルキルによって、及び/又は2級窒素原子にて、低級アルキルによって置換することができる)
の化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩。 - R1が水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルカルボニルである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が2,2,2−トリフルオロエチル、ベンジル又はシクロプロピルメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1であり、R2が水素又は低級アルキルであり、R3が低級アルキル、アリール低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルであり、あるいはXが単結合でない場合、又はXが単結合であり、mが0でない場合、R3がヒドロキシであることもできる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が低級アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項7に記載の化合物。
- R3が低級アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項9に記載の化合物。
- R4がアリール、又はチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、チアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルが、低級アルキル及びハロゲンの群から独立して選択される1〜3個の置換基によって場合により置換される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がアリールである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がフェニルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- mが0又は1である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- mが0である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0である、請求項15に記載の化合物。
- Xが単結合、SO2、CO又はC(O)Oである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- XがSO2である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- トランスN−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−ベンジル−2,2,2−トリフルオロ−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランスフェニル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシルアミノ]−酢酸エチルエステル、
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス4−メチル−2−プロピル−チアゾール−5−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸シクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホン酸エチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−エチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス5−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−スルホン酸[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2−[4−(ベンジル−エチル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール、
トランス2−[4−(ベンジル−プロピル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール、
トランス2−[4−(ベンジル−シクロプロピルメチル−アミノ)−シクロヘキシル]−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール、
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−プロピオンアミド、
トランスシクロプロパンカルボン酸ベンジル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンズアミド、
トランスN−シクロプロピルメチル−2−フェニル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸フェニルエステル、
トランスシクロプロピルメチル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−カルバミン酸ベンジルエステル、
(rac)トランス2−{4−[シクロプロピルメチル−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロパン−2−オール、
トランスベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド、
トランスベンジル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド、
(rac)トランス1−フェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
トランス2−フェニル−プロパン−2−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
(rac)トランス1,2−ジフェニル−エタンスルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド、
(rac)トランス3−(2−フェニル−2−{(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルファモイル}−エチル)−安息香酸メチルエステル、及び
シスN−エチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群より選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩。 - トランスN−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−ベンジル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスN−シクロプロピルメチル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド、
トランスベンジル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−スルホンアミド、及び
トランス2−フェニル−プロパン−2−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロエチル)−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル)−シクロヘキシル]−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩。 - 請求項21又は22に記載の方法によって製造される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)又は請求項2に記載の式(IA)化合物であって、
R1が、低級アルキル、又はフルオロ低級アルキルであり、
R4がアリール、又はチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、チアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルが、低級アルキル及びハロゲンの群から独立して選択される1〜3個の置換基によって場合により置換され、
Xが単結合、SO2、CO又はC(O)Oであり、
mが0、1、2又は3であり、
nが0である、
化合物と、薬学的に許容されうる担体及び/又はアジュバントを含む医薬組成物。 - 治療活性化合物としての、
R1が、低級アルキル、又はフルオロ低級アルキルであり、
R4がアリール、又はチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、チアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルが、低級アルキル及びハロゲンの群から独立して選択される1〜3個の置換基によって場合により置換され、
Xが単結合、SO2、CO又はC(O)Oであり、
mが0、1、2又は3であり、
nが0である、
請求項1に記載の式(I)又は請求項2に記載の式(IA)化合物。 - LXRα及び/又はLXRβアゴニストによって調節される疾患の治療及び/又は予防のための治療活性物質としての、請求項25に記載の化合物。
- LXRα及び/又はLXRβアゴニストによって調節される疾患の治療及び/又は予防処置のための請求項24に記載の医薬組成物。
- 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯、肝臓の線維症、黄斑変性症及び/又はアルツハイマー病の治療及び/又は予防処置のための請求項24に記載の医薬組成物。
- LXRα及び/又はLXRβアゴニストによって調節される疾患の治療及び/又は予防処置用の医薬の調製のための、請求項25に記載の化合物の使用。
- 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯、肝臓の線維症、黄斑変性症及び/又はアルツハイマー病の治療及び/又は予防処置用医薬の調製のための請求項25に記載の化合物の使用。
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