JP4644714B2 - 新規なシクロヘキサン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004644714
（式中
Ｒ１は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルカルボニル、又はシクロアルキル低級アルキルカルボニルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロシクリル低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルであり、あるいはＸが単結合でない場合、又はＸが単結合であり、ｍが０でない場合、Ｒ３はヒドロキシであることもでき；
Ｒ４は、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール低級アルキル又はヘテロシクリル低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０又は１である）
の新規なヘキサフルオロイソプロパノールで置換されたシクロヘキサン誘導体ならびにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関するものである。
更に本発明は、上の化合物、そのような化合物を含有する製剤の製造工程はもちろんのこと、製剤の製造のためのこれらの化合物の使用にも関する。
肝臓Ｘレセプタ（ＬＸＲ）は、核ホルモンレセプタのスーパーファミリの一員である。ＬＸＲは内在性オキシステロールによって活性化され、複数の代謝経路を支配する遺伝子の転写を制御する。２つのサブタイプのＬＸＲα及びＬＸＲβが説明されている（Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994,91:10809-13）。ＬＸＲβは遍在的に発現されるのに対して、ＬＸＲαは主にコレステロール代謝組織、例えば肝臓、脂肪、腸、及びマクロファージで発現される。ＬＸＲは、コレステロール吸収、コレステロール排出（胆汁酸合成）、及び末梢組織から血漿リポタンパク質を介した肝臓までのコレステロールの運搬の制御を含む、各種の生理的反応を調節する。ＬＸＲはグルコース代謝、脳でのコレステロール代謝、細胞分化、及び炎症にも関与している。
現在、冠動脈疾患の全患者の約半分が低濃度の血漿高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を有する。ＨＤＬのアテローム保護機能は、ほぼ２５年前に最初に明らかとなり、ＨＤＬ−Ｃレベルに影響を及ぼす遺伝子的及び環境的因子の調査を促進した（Miller NE., Lipids 1978,13:914-9）。ＨＤＬの保護機能は、コレステロール逆転送と呼ばれるプロセスでのその役割に由来する。ＨＤＬは、動脈壁のアテローム硬化性病変中のマクロファージ泡沫細胞を含む末梢組織内の細胞からのコレステロールの除去を仲介する。ＨＤＬは、胆汁への変換及び糞便中への排出のために、そのコレステロールを肝臓及びステロール代謝器官へ送達する。研究は、ＨＤＬ−Ｃレベルが低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルとは無関係に冠動脈疾患リスクを予測することを示している（Gordon et al., Am J Med. 1977, 62:707-14）。
現在、３５mg／dl未満のＨＤＬ−Ｃを有する２０歳以上のアメリカ人の間での予想年齢調整罹患率は、１６％（男性）及び５．７％（女性）である。ＨＤＬ−Ｃの実質的上昇は現在、各種の処方中のナイアシンによる処置によって達成される。しかしながら実質的に好ましくない副作用が、本手法の治療可能性を制限している。
米国において１４００万人と診断されたＩＩ型糖尿病患者の９０％もが過体重又は肥満であり、高い割合のＩＩ型糖尿病患者が異常な濃度のリポタンパク質を有することが認められている。研究は、総コレステロール＞２４０mg／dlの罹患率が糖尿病男性では３７％、女性では４４％であることを示している。ＬＤＬ−Ｃ＞１６０mg／dlの割合は糖尿病男性及び女性でそれぞれ３１％及び４４％、ＨＤＬ−Ｃ＜３５mg／dlの割合は２８％及び１１％である。糖尿病は、血中グルコースレベルを制御する患者の能力がインスリン作用に対する反応の部分的阻害のために低下する疾患である。ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国における全ての糖尿病患者の８０〜９０％を苦しめていることが示されている。Ｔ２Ｄでは、膵臓ランゲルハンス島がインスリンを生成し続ける。しかしながらインスリン作用の標的器官、主に筋肉、肝臓、及び脂肪組織がインスリン刺激に対して顕著な抵抗性を示す。体は非生理的に高いレベルのインスリンを産生することによって埋め合わせ続け、インスリンのレベルは膵臓のインスリン産生能力の消耗及び不全のために、疾患の後期の段階で最終的に低下する。それゆえＴ２Ｄは、インスリン抵抗性、異常脂質血症、高血圧症、内皮障害、及び炎症性アテローム性動脈硬化症を含む複数への同時罹患を伴う心臓血管代謝症候群である。
現在の異常脂質血症及び糖尿病の処置の第一方針は一般に、低脂肪及び低グルコース食、運動ならびに減量を含む。しかしながら遵守は中程度となることがあり、疾患が進行するにつれて、各種の代謝欠損症の処置には、異常脂質血症のための脂質調節剤、例えばスタチン及びフィブラート、ならびに血糖降下薬、例えばスルホニル尿素、メトホルミン、又はインスリン抵抗性のためのＰＰＡＲγ−アゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのインスリン抵抗性改善薬が必要となる。現在の研究は、ＬＸＲの調節物質が向上した治療可能性を備えた化合物をもたらし、そういうものとして、ＬＸＲの調節物質が血漿脂質特性を改善し、ＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させるという証拠を提供している（Lund et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003,23:1169-77）。ＬＸＲはアテローム硬化性病変のマクロファージ泡沫細胞からのコレステロールの流出を支配することも公知であり、ＬＸＲのアゴニストは、アテローム保護性であることが示されている（Joseph and Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol. 2003,3:192-7）。それゆえＬＸＲの調節物質は、心臓血管罹患率ならびに脳卒中及び心臓疾患の死亡率の根底を成すアテローム硬化性疾患のための有効な処置である。近年の観察は、インスリン感作に対する独立したＬＸＲ仲介効果が、アテローム保護でのその役割に加えて、存在することを示唆している（Cao et al., J Biol Chem. 2003,278:1131-6）。それゆえＬＸＲ調節物質は現在の治療と比べて、ＨＤＬ上昇及びアテローム保護に対する優れた治療有効性も、糖尿病に対する追加効果と共に示すことができる。
本発明の新規な化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合して、選択的に活性化することが、又はＬＸＲα及びＬＸＲβを同時活性化することが見出されている。結果としてコレステロール吸収が低下して、ＨＤＬコレステロールが上昇して、炎症性アテローム性動脈硬化症が減少する。複合異常脂質血症及びコレステロールホメオスタシスの複数の面がＬＸＲ調節物質によって対処されるため、本発明の新規な化合物は当技術分野で公知である化合物と比べて向上した治療可能性を有する。したがってそれらは、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び予防に使用できる。そのような疾患は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、アルツハイマー病、敗血症、ならびに炎症性疾患、例えば結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯／線維症、乾癬、及び皮膚の他の炎症性疾患、ならびに炎症性成分を有する疾患、例えばアルツハイマー病又は障害のある／改善可能な認知機能を含む。その上、本発明の新規な化合物は加齢型及び遺伝型（例えばスタルガルト病）の黄斑変性症の処置及び予防に使用できる。
ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合して活性化させる他の化合物は以前に示唆されている（例えば：国際公開公報第０３／０９９７６９号）。しかしながら、改良された特性を備えた新しい化合物への要求がなおある。本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβに結合する式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、当技術分野で公知の化合物と比較して、例えば代謝安定性、生物学的利用能及び活性に関する改良された薬理学的特性を予想外に示す。
別途指摘しない限り、本明細書で本発明を説明するために使用する各種の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義を規定する。
本明細書において、「低級」という用語は、１〜７個の、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指し、フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
「アルキル」という用語は単独で、又は他の基と組合せて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。以下で説明するような低級アルキル基も好ましいアルキル基である。
「低級アルキル」という用語は単独で、又は他の基と組合せて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖の１価のアルキル基を指す。この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基によって更に例示される。
「フルオロ低級アルキル」という用語は、フッ素によって１又は多置換された低級アルキル基を指す。フルオロ低級アルキル基の例は例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
「アミノ」という用語は単独で、又は組合せて、窒素原子を介して結合した１級、２級又は３級アミノ基を表し、２級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、３級アミノ基は、２個の同じ又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基、あるいは一緒になって環を形成する２個の窒素置換基、例えば−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ピロリジン−１−イル又はピペリジノなどを有する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子の、好ましくは３〜６個の炭素原子の１価の炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−という基を指し、ここでＲ’はアルキルである。「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−という基を指し、ここでＲ’は低級アルキルである。
「フルオロ低級アルコキシ」という用語は、基Ｒ”−Ｏ−を指し、ここでＲ”はフルオロ低級アルキルである。フルオロ低級アルコキシの例は、例えばＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子の、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは最大１０個の炭素原子の直鎖又は分岐の２価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。以下で説明する低級アルキレン基も好ましいアルキレン基である。「低級アルキレン」という用語は、１〜７個の、好ましくは１〜６個又は３〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐の２価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。直鎖アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。
「アリール」という用語は単独で、又は組合せて、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、ジオキソ低級アルキレン（例えばベンゾジオキシル基を形成する）、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニル−ＮＨ、低級アルコキシカルボニル、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、シクロアルキル、及びフェニルオキシからなる群より独立して選択される、１〜５個の、好ましくは１〜３個の置換基によって場合により置換されていることができる、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基を指す。好ましい置換基はハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、ＣＮ、及び低級アルコキシカルボニルである。
「ヘテロシクリル」という用語は単独で、又は組合せて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和又は芳香族の５〜１０員の単環又は２環へテロ環を表す。所望ならば、１個以上の炭素原子にて、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、オキソなどによって、及び／又は２級窒素原子（例えば−ＮＨ−）にて、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル、フェニル又はフェニル低級アルキルによって、あるいは３級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）にて、オキシドによって置換することができ、ハロゲン及び低級アルキルが好ましい。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル（例えばイミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル（例えば２−インドリル）、インダゾリル、キノリル（例えば２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）、テトラヒドロピラニル、キノキサリニル、オキソピロリジニル及びベンゾ［ｂ］チオフェニルである。好ましいのはチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルである。ヘテロシクリル基は、「アリール」という用語と関連して前に説明したような置換パターンも有することができる。芳香族ヘテロシクリル基が好ましい。
「脱離基」という用語は、求核試薬（例えば２級アミン）によって置換することができる基を指す。代表的な脱離基は、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−ＳＯ２−低級アルキル（式中、Ｏ−ＳＯ２−ＣＨ３＝ＯＭｓ）、Ｏ−ＳＯ２−フルオロ低級アルキル（式中、Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３＝ＯＴｆ）、Ｏ−ＳＯ２−アリール（式中、Ｏ−ＳＯ２−ｐトリル＝ＯＴｓ）、Ｏ−（パラニトロフェニル）である。
「保護基」という用語は、官能基、特にヒドロキシ基を一時的に保護するために使用される基を指す。保護基の例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル及びｔ−ブチル−ジフェニルシリルである。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容されうる酸付加塩を形成できる。そのような薬学的に許容されうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物の、生理学的に適合しうる無機酸、例えば塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸による；又は有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸による塩である。「薬学的に許容されうる塩」という用語は、そのような塩を指す。式（Ｉ）の化合物は更に、塩を塩基によって形成できる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩である。「薬学的に許容されうる塩」という用語は、そのような塩も指す。塩基の付加によって得られた塩が好ましい。
「薬学的に許容されうるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物の誘導体を含む。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキル及びアラルキルエステルは適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは好ましいエステルである。「薬学的に許容されうるエステル」という用語は更に、ヒドロキシ基が無機酸又は有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによって対応するエステルに変換されていて、生物に毒性でない、式（Ｉ）の化合物を含む。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004644714
（式中
Ｒ１は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルカルボニル、又はシクロアルキル低級アルキルカルボニルであり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロシクリル低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルであり、あるいはＸが単結合でない場合、又はＸが単結合であり、ｍが０でない場合、Ｒ３はヒドロキシであることもでき；
Ｒ４は、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール低級アルキル又はヘテロシクリル低級アルキルであり；
Ｘは、単結合、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０又は１である）
の化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、その生理学的に許容されうる塩は個々に好ましく、その薬学的に許容されうるエステルは個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は２個以上の不斉Ｃ原子を有し、したがってエナンチオマー混合物、立体異性体の混合物、又は光学的に純粋な化合物として存在できる。
本発明の好ましい化合物は、トランス化合物である。先で説明したような式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（ＩＡ）
Figure 0004644714
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、及びｎは、先で定義した通りである）によって特徴付けられる化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
先で説明したような式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル又はシクロアルキルカルボニルである化合物である。好ましくは、Ｒ１はフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルである。更に好ましくは、Ｒ１は２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル又はシクロプロピルメチルである。
先で説明したような式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、ｎが１であり、Ｒ２が水素又は低級アルキルであり、Ｒ３が低級アルキル、アリール低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルであり、Ｘが単結合でない場合、又はＸが単結合であり、ｍが０でない場合、Ｒ３はヒドロキシでもありうる化合物である。好ましくは、Ｒ２は低級アルキルである。更に好ましくは、Ｒ２はメチルである。他の好ましい化合物は、Ｒ３が低級アルキルである、特にＲ３がメチルである化合物である。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ４がアリール、又はチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、チアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルが、低級アルキル及びハロゲンの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換される、先で説明したような式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ４がアリールである化合物、とりわけＲ４がフェニルである化合物が特に好ましい。
先で説明したような式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、ｍが０又は１である化合物である。ｍが０である化合物及びｍが１である化合物は、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。好ましくは、ｍは０である。本発明の別の好ましい実施態様は、ｎが０である、先で定義したような化合物に関する。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｘが単結合、ＳＯ２、ＣＯ又はＣ（Ｏ）Ｏである、先で説明したような式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、ＸはＳＯ２である。
特に、好ましい化合物は、実施例で個々の化合物として説明した式（Ｉ）の化合物、同様に薬学的に許容されうる塩、同様にその薬学的に許容されうるエステルである。
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
トランスＮ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
トランスＮ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
トランスＮ−ベンジル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
トランスフェニル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステル、
トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス４−メチル−２−プロピル−チアゾール−５−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸シクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
トランスＮ−エチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
トランス２−［４−（ベンジル−プロピル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
トランス２−［４−（ベンジル−シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−プロピオンアミド、
トランスシクロプロパンカルボン酸ベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド、
トランスＮ−シクロプロピルメチル−２−フェニル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸フェニルエステル、
トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
（rac）トランス２−｛４−［シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
トランスベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド、
トランスベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド、
（rac）トランス１−フェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
トランス２−フェニル−プロパン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
（rac）トランス１，２−ジフェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
（rac）トランス３−（２−フェニル−２−｛（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルファモイル｝−エチル）−安息香酸メチルエステル、及び
シスＮ−エチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
特に式（Ｉ）の好ましい化合物は：
トランスＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
トランスベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド、
トランス２−フェニル−プロパン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
からなる群より選択される化合物及びその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。
インビボで親化合物へ戻る変換が可能である誘導体を提供するために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基にて誘導体化できることが認識されるであろう。
本発明は、定義したような式（Ｉ）の化合物の製造工程にも関し、該工程は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物
Figure 0004644714
を化合物ＬＧ−Ｒ１と反応させる工程
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、及びｎは、先で定義した通りであり、Ａは、水素又は保護基であり、ＬＧは、脱離基（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフラート、メシラート、トシラート）である）、又は
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 0004644714
を化合物ＬＧ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４と反応させる工程
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、及びｎは、先で定義した通りであり、Ａは、水素又は保護基であり、ＬＧは、脱離基（例えばＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＸが単結合である場合、ＬＧは例えばトリフラート、メシラート、トシラートであることもできる）である）と、
保護基Ａを除去する工程と；
を含む。
式（ＩＩ）の化合物と化合物ＬＧ−Ｒとの反応、及び必要な場合の保護基Ａの除去は、当業者に周知の条件下で実施できる。式（ＩＩ）の化合物のそのような反応は、強塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドによる処置の後に、又は一部の場合において塩基、例えばＤＢＵの存在下で、溶媒、例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中で適切な温度において好都合に実施できる。式（ＩＩＩ）の化合物と化合物ＬＧ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４との反応、及び必要な場合の保護基Ａの除去は、当業者に周知の条件下で実施できる。式（ＩＩＩ）の化合物のそのような反応は、塩基、例えばＮＥｔ３の存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン又はＴＨＦ中で適切な温度において好都合に実施できる。保護基は、当技術分野で一般に公知である標準的な脱保護方法、例えばＴＢＡＦを使用する脱シリル化を使用して除去される。
本発明は、先で説明したような工程によって調製される、先で定義したような式（Ｉ）の化合物にも関する。
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の方法、あるいは以下で説明する方法によっても調製できる。別途指摘しない限り、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｍ、及びｎは、先で説明した通りである。
Ｒ１が水素である誘導体の調製は、下のスキーム１で説明するように実施される。
Figure 0004644714
アニリン１ａは、適切な保護基「ＰＧ」、例えばトリエチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル基を用いて、適切な塩基（例えばＤＢＵ、イミダゾール）の存在下でのシリル化剤（例えば、それぞれトリエチルシリルクロリド又はｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）での処理によって、Ｏ保護してＩｂとすることができる（工程ａ）。未保護アニリン１ａ又は保護アニリン１ｂは、酸性条件下での触媒、例えばチャコール担持Ｐｔ又はＰｔＯ２の存在下での、適切な溶媒、例えばＡｃＯＨ、メタノール又はエタノール中での水素添加によってシクロヘキサン２ａ及び２ｂそれぞれの約１：１−トランス／シス混合物に変換できる（工程ｂ）。濾過及び溶媒の蒸発は、２ａ又は２ｂを対アニオンとしての脱プロトン化酸とのそのアンモニウム塩の形でもたらす。遊離アミンは、基本的なワークアップ（例えばＮａＯＨ水溶液とＡｃＯＥｔとでの分配）によって得ることができる。トランス及びシス異性体トランス−２ｂ及びシス−２ｂの遊離アミンは、クロマトグラフィーによって分離できる（工程ｃ）。
誘導体３ａ、３ｂ、あるいはトランス−３ｂ又はシス−３ｂをもたらす「Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４」部分の導入（工程ｄ）は、以下で説明する方法の１つによって実施することができる。Ｘ＝単結合である化合物３ａ、３ｂ、トランス−３ｂ又はシス−３ｂを得るために、２ａ、２ｂ、トランス−２ｂ又はシス−２ｂを還元剤、例えばＮａＢＣＮＨ３の存在下で適切な溶媒、例えばエタノール又はメタノール中でアルデヒドＣＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−１（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４（式中、ｍ＝１〜３）によって処理することができる。ＣＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４の代わりのケトンＲ３−ＣＯ−Ｒ４の使用は、Ｘ＝単結合、ｍ＝０、ｎ＝１及びＲ２＝Ｈである誘導体をもたらす。あるいは２ａ、しかし好ましくは２ｂ、トランス−２ｂ、又はシス−２ｂは、アルキル化剤ＬＧ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４（式中、ＬＧは、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アリール、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３である）によって処理することができる。そのようなアルキル化は好ましくは、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＴＨＦ中で塩基（例えばＫ２ＣＯ３）の存在下で実施される。Ｘ＝ＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ５、又はＳＯ２である化合物３ａ、３ｂ、トランス−３ｂ又はシス−３ｂを得るために、２ａ、２ｂ、トランス−２ｂ又はシス−２ｂを適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３又はＮ−メチルモルホリンの存在下でクロリドＣｌ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４によって処理することができる。Ｘ＝ＣＯ及びＳＯ２では、３ａ、３ｂ、トランス−３ｂ又はシス−３ｂを、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中、代表的なペプチドカップリング剤、例えばＥＤＣＩ又はＤＣＣ（必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合せて）の存在下でのカルボン酸ＨＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４又はスルホン酸ＨＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４を用いた処理によっても得ることができる。Ｘ＝ＣＯＮＨである化合物３ａ、３ｂ、トランス−３又はシス−３ｂも、２ａ、２ｂ、トランス−２ｂ又はシス−２ｂのイソシアナートＯ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４を用いた処理によって得ることができる。Ｒ３＝ヒドロキシ、Ｘ＝単結合、及びｍ＝１である誘導体は、２ａ、２ｂ、トランス−２ｂ又はシス−２ｂのオキシラン４を用いた処理によって調製することができる。
トランス−３ａ、トランス−３ｂ及び対応するシス類縁体は、望ましいか、又は必要なときにいつでもそれぞれ３ａ及び３ｂから、クロマトグラフィー（工程ｅ）によって得ることができる。保護基の除去（工程ｆ）は、例えば"Protective groups in organic chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2ndEd., 1991,N.Y.に述べられているような一般に公知の標準手順（例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する脱シリル化）に従って実施される。
Ｒ１が低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキル低級アルキルカルボニルである誘導体の調製は、以下のスキーム２で説明する方法の１つによって実施される。
Figure 0004644714
溶媒、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３又はＮ−メチルモルホリンの存在下での２ａ、２ｂ、トランス−２ａ、トランス−２ｂ、シス−２ａ又はシス−２ｂのアシル化剤、例えばアシルクロリドＲ１−Ｃｌ又は酸無水物（Ｒ１）２Ｏ（Ｒ１＝低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキル低級アルキルカルボニルである）を用いた処理は、誘導体５ａ、５ｂ、トランス−５ａ、トランス−５ｂ、シス−５ａ又はシス−５ｂをもたらす（工程ｇ）。あるいはこれらのアシル化はカルボン酸によって、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中、代表的なペプチドカップリング剤、例えばＥＤＣＩ又はＤＣＣ（必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合せて）の存在下で実施することができる。
場合により、カルボニル基は、次いで溶媒、例えばＴＨＦ中での還元剤、例えばＢＨ３を用いた処理によって除去でき、Ｒ１＝低級アルキル、フルオロ低級アルキル、シクロアルキル低級アルキルである誘導体５ａ、５ｂ、トランス−５ａ、トランス−５ｂ、シス−５ａ又はシス−５ｂをもたらす（工程ｈ）。これらの後者の誘導体は、還元剤、例えばＮａＢＣＮＨ３の存在下での２ａ、２ｂ、トランス−２ａ、トランス−２ｂ、シス−２ａ又はシス−２ｂの、適切なアルデヒド又はケトンを用いた処理によっても（工程ｉ）、又はアルキル化剤、例えば低級アルキル−ＬＧ、フルオロ−低級アルキル−ＬＧ、アリール低級アルキル−ＬＧ、シクロアルキル低級アルキル−ＬＧ（式中、ＬＧは、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アリール、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３である）を用いた処理によっても（工程ｊ）得ることができる。アルキル化剤を用いた処理は、好ましくは塩基（例えばＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、又は２ａ、２ｂ、トランス−２ａ、トランス−２ｂ、シス−２ａ、シス−２ｂの脱プロトン化の後に強塩基（例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド）を用いて実施される。同じ方法ｇ〜ｊを用いて３ａ、３ｂ、トランス−３ａ、トランス−３ｂ、シス−３ａ、シス−３ｂをそれぞれ６ａ、６ｂ、トランス−６ａ、トランス−６ｂ、シス−６ａ、シス−６ｂに変換できる。Ｒ１がＲ１＝低級アルキル、フルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキルに限定される誘導体５ａ、５ｂ、トランス−５ａ、トランス−５ｂ、シス−５ａ又はシス−５ｂでは、“Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４部分は、スキーム１の工程ｄで説明した方法の１つによって導入できる（工程ｋ）。
Ｘ＝ＳＯ２、ＣＯ、ｍ＝１及びｎ＝０である誘導体６ｂ、トランス−６ｂ又はシス−６ｂの強塩基（例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド）を用いた脱プロトン化、そしてその後のＯ２、低級アルキル−ＬＧ、アリール低級アルキル−ＬＧ、ヘテロシクリル低級アルキル−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アリール、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３である）を用いた処理は、それぞれＲ３＝ヒドロキシ、低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘテロシクリル低級アルキルであり、Ｘ＝ＳＯ２、ＣＯ、ｍ＝０、及びｎ＝１である誘導体６ｂ、トランス−６ｂ又はシス−６ｂをもたらす。
Ｘ＝ＳＯ２、ＣＯ、ｍ＝０及びｎ＝１である誘導体６あるいはトランス−６ｂ又はシス−６ｂも強塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドによって脱プロトン化され、続いてアルキル化剤「低級アルキル−ＬＧ」（式中、ＬＧは脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２アリール、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３である）によって処理でき、Ｘ＝ＳＯ２、ＣＯ、ｍ＝０、ｎ＝１及びＲ２＝低級アルキルである誘導体６、トランス−６ｂ又はシス−６ｂを与える。
トランス−５ａ、トランス−５ｂ、トランス−６ａ、トランス−６ｂ及び対応するシス類縁体は、望ましいか、又は必要なときにいつでもそれぞれ３ａ及び３ｂから、クロマトグラフィー（工程ｌ）によって得ることができる。保護基の除去（工程ｍ）は、例えば"Protective groups in organic chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2ndEd., 1991,N.Y.に述べられているような一般に公知の標準手順（例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する脱シリル化）に従って実施される。
多数の化合物Ｃｌ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４、ＣＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−１−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４、ＬＧ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４が市販されている。市販されていない場合、それらは関連する市販の開始物質、例えばエステルアルキルＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−１−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４、カルボン酸ＨＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−１−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４、アルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４、Ｘ＝ＳＯ２ならば、例えばスルホン酸ＨＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４から、当業者に一般的に公知である標準的な文献手順に従って調製できる。そのような変換の３つの代表的な例の選択は、例えば：１）適切な溶媒、例えばジクロロメタン中での例えばＳＯＣｌ２又はＰＯＣｌ３を用いた処理による、カルボン酸ＨＯＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−１−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４の対応するカルボン酸クロリドＣｌ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−１−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４への変換；２）アルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４ ｎのアルデヒドＣＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−１−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４への酸化（例えばＳｗｅｒｎ酸化による）；３）ＬＧ＝Ｂｒである誘導体を得るために、例えばＰＢｒ３を使用するか、又はＬＧ＝ＯＳＯ２ＣＨ３である誘導体を得るために、例えばメタンスルホニルクロリド（塩基、例えばＮＥｔ３の存在下で）を使用する、アルコールＨＯ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４の誘導体ＬＧ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４への変換である。
エポキシド４は市販されていない場合、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中での、一般に使用されるエポキシ化剤、例えばメタクロロ過安息香酸を用いたアルケンＣＨ２＝ＣＲ３Ｒ４のエポキシ化によって得られる。
３ａ、３ｂ、６ａ、６ｂ、トランス−３ａ、トランス−３ｂ、トランス−６ａ、トランス−６ｂ、シス−３ａ、シス−３ｂ、シス−６ａ又はシス−６ｂが上述の変換の１つと適合しない官能基を含有する場合、この官能基は（複数回の）変換前に適切に保護され、後の段階で再度脱保護される。そのような保護及び脱保護は、例えば"Protective groups in organic chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2ndEd., 1991,N.Y.に述べられているような標準的な文献手順に従って実施され、当業者に一般に公知である。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩への変換は、そのような化合物の無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、又は他の無機酸、例えば硫酸、硝酸、リン酸などを用いるか、あるいは有機酸、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いる処理によって実施することができる。そのような塩を形成する１つの方法は例えば、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）による化合物の溶液への酸の１／ｎ（ｎ＝酸の酸性プロトン数）当量の添加と、蒸発又は凍結乾燥による溶媒の除去による。式（Ｉ）の化合物は、生理学的に適合しうる塩基との塩を更に形成できる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩である。そのような塩を形成する１つの方法は、例えば、塩基性塩、例えばＭ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である）１／ｎ当量の、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）による化合物の溶液への添加と、蒸発又は凍結乾燥による溶媒の除去による。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうるエステルへの変換は、例えばカルボン酸（例えば酢酸）と、分子中に存在する適したアミノ又はヒドロキシ基との、縮合剤、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）を用いた処理によって実施でき、カルボン酸エステル又はカルボン酸アミドを生成する。薬学的に許容されうるエステルは、例えば先で挙げた縮合剤を用いて、適したアルコールと、分子中の適したカルボキシ基とを、処理することによっても調製できる。
その調製が実施例で説明されていない限り、式（Ｉ）の化合物は全ての中間生成物と同様に、類似の方法に従って、又は先で述べた方法に従って調製できる。開始物質は市販されているか、又は当技術分野で公知である。
先で説明したように、本発明の新規な化合物は、ＬＸＲα及びＬＸＲβに結合して、選択的に活性化するか、又はＬＸＲα及びＬＸＲβを同時活性化することが見出されている。結果としてコレステロール吸収が低下して、ＨＤＬコレステロールが上昇して、炎症性アテローム性動脈硬化症が減少する。したがって、それらはＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び予防に使用できる。そのような疾患は、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、アルツハイマー病、敗血症、ならびに炎症性疾患、例えば結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯／線維症、乾癬及び皮膚の他の炎症性疾患、ならびに炎症性成分を有する疾患、例えばアルツハイマー病又は障害のある／改善可能な認知機能を含む。その上、本発明の新規な化合物は加齢型及び遺伝型（例えばスタルガルト病）の黄斑変性症の治療及び予防に使用できる。
したがって本発明は、先で定義したような化合物ならびに薬学的に許容されうる担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物にも関する。
本発明は同様に、治療活性物質としての、とりわけＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び予防のための治療活性物質として、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防のための治療活性物質としての使用のための、先で説明したような化合物を含む。
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に脂質レベルの上昇，コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置のための方法に関し、該方法は先で定義したような化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患，結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置のための先で定義したような化合物の使用も含む。
本発明は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製のための先で説明したような化合物の使用にも関する。そのような医薬は先で説明したような化合物を含む。
脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム硬化性疾患、異常脂質血症、又は糖尿病の防止及び／又は処置は、特に脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、アテローム硬化性疾患、あるいは異常脂質血症の防止及び／又は処置、とりわけアテローム硬化性疾患又は異常脂質血症の防止及び／又は処置は、好ましい効能である。糖尿病、特に非インスリン依存性糖尿病は、別の好ましい疾患である。
以下の試験を、本発明の化合物の活性を判定するために実施した。実施したアッセイに関する背景情報は：Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain",Anal Biochem. 1998,257:112-119に見出すことができる。
全長ヒトＬＸＲα及びＬＸＲβを発現させるために哺乳類発現ベクターを作製した。ヒトＬＸＲα（ａａ １６４〜４４７）及びヒトＬＸＲβ（ａａ １５５〜４６０）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したグルタチオン−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を作製するために、細菌発現ベクターを作製した。これを実施するために、ＬＢＤをコードする配列の一部をＰＣＲによって全長クローンから増幅して、次にプラスミドベクター内へサブクローニングした。最終クローンをＤＮＡ配列解析によって検証した（Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994,91:10809-13）。
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、及び精製は、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞において標準方法で実施した（参照：Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al）。
放射性リガンド結合アッセイ
ＬＸＲα及びＬＸＲβレセプタ結合は、５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２よりなる緩衝液中でアッセイした。９６ウェル反応では、ＧＳＴ−ＬＸＲα−ＬＢＤ ５００ｎｇ又はＧＳＴ−ＬＸＲβ−ＬＢＤ融合タンパク質７００ｎｇをＳＰＡビーズ８０μｇ又は４０μｇ（Pharmacia Amersham）と、それぞれ振とうしながら最終体積５０μlで結合させた。得られたスラリーを室温にて１時間インキュベートして、１３００Ｘｇにて２分間遠心分離した。未結合タンパク質を含有する上澄みを除去して、レセプタコーティングビーズを含有する半乾燥ペレットを緩衝液５０μl中に再懸濁させた。放射性リガンド（例えば（Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド）１００，０００dpm）を添加して、反応物を試験化合物の存在下で室温にて１時間インキュベートし、次にシンチレーション近接計数を実施した。９６ウェルプレートで全ての結合アッセイを実施して、結合リガンドの量を、OptiPlatesを用いたPackard TopCount（Packard）で測定した。１０−１０Ｍ〜１０−４Ｍの濃度範囲で用量反応曲線を測定した。
ルシフェラーゼ転写リポーター遺伝子アッセイ
ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を、１０％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中で３７℃にて９５％ Ｏ２：５％ ＣＯ２雰囲気中で培養した。細胞は６ウェルプレートに１０５細胞／ウェルの密度で播種し、次に全長ＬＸＲα又は全長ＬＸＲβ発現プラスミドのどちらかを、ＬＸＲ反応要素の制御下でルシフェラーゼを発現するレポータプラスミドと共にバッチ形質移入した。形質移入はＦｕｇｅｎｅ６試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて、示されたプロトコルに従って用いて実施した。形質移入の６時間後、細胞をトリプシン処理によって収穫して、９６ウェルプレートに１０４細胞／ウェルの密度で播種した。細胞を結合させるため２４時間後に培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッドフリー培地１００μl（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）と交換した。細胞の物質による２４時間のインキュベーションの後に、上澄み５０μlを捨て、次にルシフェラーゼConstant-Light試薬５０μl（Roche Molecular Biochemicals）を添加して細胞を溶解させて、ルシフェラーゼ反応を開始させた。ルシフェラーゼ活性の尺度としてのルミネセンスをPackard TopCountで検出した。試験物質の存在下での転写活性は、該物質の非存在下でインキュベートした細胞の転写活性と比較して、何倍のルミネセンスかで表現した。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔプログラム（ID Business Solutions Ltd.英国）を使用して計算した。
式（Ｉ）による化合物は、上述のアッセイの少なくとも１つ（ＥＣ５０又はＩＣ５０）で１nM〜１００μMの、好ましくは１nM〜１０μM、更に好ましくは１nM〜１μMの活性を有する。
例えば次の化合物は、結合アッセイで次のＩＣ５０値を示した：
実施例 ＬＸＲα結合 ＬＸＲβ結合
ＩＣ５０［μmol/l］ ＩＣ５０［μmol/l］
１ ０．０２ ０．０７
１７ １．５ １．４
これらの結果は、上述の試験を使用して得られた。
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容されうる塩は医薬品として、例えば経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で使用できる。それらは、例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形で、経直腸的に、例えば坐剤の形で、非経口に、例えば注射液剤又は懸濁剤又は輸液剤の形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム又はオイルの形で投与できる。経口投与が好ましい。
製剤の調製は、説明した式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合せて、適切な非毒性で不活性の治療的に適合性の固体又は液体担体物質と、所望ならば通常の製薬アジュバントと共に製剤投与形にすることによる、当業者が精通するであろう方式で実施できる。
適切な担体物質は無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。それゆえ、例えばラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤の担体物質として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体物質は、例えば植物油、ワックス、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかしながら軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によって、担体が必要ない場合がある）。液剤及びシロップ剤の調製のための適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射液剤に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油を含む。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存料、湿潤及び乳化剤、粘稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤ならびに抗酸化剤は、製薬アジュバントとして考慮される。
式（Ｉ）の化合物の投薬量は制御される疾患、患者の年齢及び個々の状態に応じて広範な範囲で変化可能であり、もちろん特殊な各症例の個々の要件に適応されるであろう。成人患者の場合、約１〜２０００mg、とりわけ約１〜５００mgの１日投薬量が検討される。疾患の重症度及び精密な薬物動態学的特性に応じて、化合物は１回又は複数回の１日投薬単位、例えば１〜３回の投薬単位で投薬できる。
製剤は好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例示する役割を果たす。しかしながらそれらはその範囲を決して制限するものではない。
実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエ−テル、ヘプタン＝ｎ−ヘプタン、ｉ．ｖ．＝真空下、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＥＳＣｌ＝トリエチルクロロシラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＲＴ＝室温。
一般事項
全ての反応はアルゴン下で実施された。
実施例１
トランスＮ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
１．１
ＤＭＦ１００mL中の２−（４−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール１０g（３８．６mmol）の溶液をＤＢＵ６．３mL（４２．４mmol）で処理し、次にＴＥＳＣｌ ６．５mL（３８．６mmol）で滴下により処理した。混合物を室温で一晩撹拌後、溶媒を部分的に真空下で蒸発させた。粗混合物をＮａＯＨの希釈水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニルアミン１３g（９０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．２
ＡｃＯＨ １５０mL中の４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニルアミン５g（１３．４mmol）の溶液をＰｔ／Ｃ（１０％）２．５gで処理し、強く撹拌しながら大気圧下で７２時間水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色の半固体を得て、それをＮａＯＨの１Ｍ 水溶液及びＥｔＯＡｃ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、粗生成物４gを得た。ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １０：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、シス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシルアミン約１．９g（３７％）及びトランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミン約１．９g（３７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３
ＣＨ２Ｃｌ２５mL中のトランス４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミン０．７１g（１．８７mmol）の溶液を、ＤＩＰＥＡ０．６４mL（３．７４mmol）及びベンゼンスルホニルクロリド０．２４mL（１．８７mmol）で処理し、室温で３時間撹拌した。粗混合物をＨＣｌの希釈水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド０．９g（９３％）を明黄色の半固体として得た。ＭＳ：５１８（Ｍ−Ｈ）−。
１．４
乾燥ＴＨＦ５mL中のトランスＮ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド０．４５g（０．８７mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ 溶液０．７mL（１．１３mmol）で滴下により処理した。溶液を−４０℃まで温め、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル１．０g（４．３３mmol）で処理し、次に室温に到達させた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ２mLに再溶解し、過剰量のＴＢＡＦで処理した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相を乾燥し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランスＮ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド０．１７g（４０％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例２
トランスＮ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
２．１
ＡｃＯＨ １０mL中の２−（４−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール３５０mg（０．１３５mmol）の溶液をＰｔ／Ｃ（１０％）１００mgで処理し、強く撹拌しながら大気圧下で２４時間水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させて、２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−１、１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オールの酢酸塩４００mg（９１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２．２
ＤＭＦ５mL中の２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−１、１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オールの酢酸塩１００mg（０．３７mmol）の溶液をＤＩＰＥＡ０．２mL（１．１６mmol）及びベンゼンスルホニルクロリド０．１４４mL（１．１mmol）で処理した。混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌの希釈水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド９０mg（７２％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ：４０４（Ｍ−Ｈ）−。
２．３
Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド５０mg（０．１２mmol）を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、シス−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド約１９mg（３８％）及びトランス−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド約２０mg（４０％）を無色の半固体として得た。ＭＳ：４０４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３
トランス−Ｎ−ベンジル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
３．１
エタノール２５０mL中の２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−１、１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（実施例２．１）の酢酸塩１７g（７８．２３mmol）の溶液を、ＮＥｔ３２７．２mL（１９６mmol）及びベンズアルデヒド８．７５mL（８６．１mmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた褐色の油状物をＤＭＦ１２０mLに溶解し、ＤＢＵ８．７６mL（５８．７mmol）、次にＴＥＳＣｌ ９．８５mL（５８．７mmol）で滴下により処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後で得られた粗物質をエタノール２５０mLに溶解し、ＮａＢＨ４ ２．２g（５８．７mmol）で少量ずつ処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ及びＮａＯＨ水溶液間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（６：１〜２：１の勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、シスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン３．３g（１４％）及びトランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン４．７g（２０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３．２
ＣＨ２Ｃｌ２２mL中のトランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例２）１００mg（０．２８mmol）の溶液をピリジン０．１mL（１．２４mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物０．１mL（０．７２mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。過剰量のＴＢＡＦで処理し、３０分間撹拌し、混合物をＨＣｌ希釈水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、トランスＮ−ベンジル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド約１００mg（７９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
トランスフェニル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ５mL中の２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−１、１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（実施例２．１）の酢酸塩３００mg（１．０mmol）の溶液をオキソ−フェニル−酢酸エチルエステル２２７mg（１．０mmol）及びシアノホウ化水素ナトリウム８７mg（１．０mmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、シスフェニル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステル約１００mg（２５％）及びトランスフェニル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステル約１００mg（２５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ １mL中のトランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例３．１）５０mg（０．１１mmol）の溶液を、ＮＥｔ３０．１mLで処理し、０℃まで冷却し、塩化アセチル０．１４mL（１．９７mmol）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発した後で得られた粗物質をＴＨＦ１mLに再溶解し、過剰量のＴＢＡＦで処理し、１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間で分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド５０mg（９５％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５と同様にして、トランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル）−アミン（実施例３．１）及びベンゼンスルホニルクロリドから、トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホン−アミドを無色の油状物として調製した。ＭＳ：４９４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例７
トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
実施例５と同様にして、トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミン（実施例１．２）及び２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリドから、トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドを黄色の油状物として調製した。ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
実施例５と同様にして、トランス４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミン（実施例１．２）及び１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドから、トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドをオフホワイトの固体として調製した。ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
９．１
実施例１．３と同様にして、トランス４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミン及び１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドから、トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル）−アミドを白色の固体として調製した。ＭＳ：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
９．２
実施例１．４と同様にして、トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド及びトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルから、トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドを明褐色の固体として調製した。ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
１０．１
ＤＭＦ１mL中のトランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（実施例９．１）１５０mg（０．２８mmol）の溶液をＤＢＵ０．６６mL（０．４４mmol）で処理し、１５分間撹拌し、ヨウ化エチル０．９mL（０．５８mmol）で処理した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド１５０mg（９５％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１０．２
ＴＨＦ２mL中のトランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド１３０mg（０．２３mmol）の溶液を過剰量のＴＢＡＦで処理し、室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配して、合わせた有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド４２mg（２５％）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
トランス４−メチル−２−プロピル−チアゾール−５−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
１１．１
実施例１．３と同様にして、トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシルアミン（実施例１．２）及び２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリドから、トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドを白色の固体として調製した。ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１１．２
ＴＨＦ５mL中のトランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド２００mg（０．３６mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液０．２５mLで滴下により処理した。溶液を−３０℃まで温め、ヨウ化エチル１mL（１．２mmol）で処理し、室温にして、次に２時間還流させた。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、残渣を得て、それをＴＨＦに再溶解し、過剰量のＴＢＡＦで処理した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス４−メチル−２−プロピル−チアゾール−５−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド２０mg（１１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
実施例１．４と同様にして、トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（実施例１１．１）及びトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルから、トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドを黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸シクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
実施例１０と同様にして、トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（実施例１１．１）及びブロモメチルシクロプロパンから、トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸シクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドを黄色のガム状物として調製した。ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
実施例１０と同様にして、トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（実施例１１．１）及びヨウ化エチルから、トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル）−アミドを黄色の油状物として調製した。ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ１０mL中のトランスＮ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１．３）５００mg（０．８９mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍ ＢｕＬｉ溶液０．７２mLで滴下により処理した。溶液を−４０℃まで３０分間以内に温め、ブロモメチルシクロプロパン０．４３mL（４．４５mmol）で処理し、室温に到達させ、次に一晩還流させた。過剰量のＴＢＡＦを加え、混合物を更に１時間撹拌した。粗混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド２００mg（４９％）を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
トランス−エチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例１０と同様にして、トランスＮ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例１．３）及びヨウ化エチルから、トランスＮ−エチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として調製した。ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
１７．１
実施例１．３と同様にして、トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミン及び５−クロロ−１，３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリドから、トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドをオフホワイトの無定形の固体として調製した。ＭＳ：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１７．２
実施例１０と同様にして、トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド及びトリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルから、トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：５４０（（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｃｌ）。
実施例１８
トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
実施例１０と同様にして、トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（実施例１７．１）から、トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドをオフホワイトの半固体として調製した。ＭＳ：４５８（（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｃｌ）
実施例１９
トランス２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
ピリジン２mL中のトランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例３．１）２００mg（０．４３mmol）の溶液を、無水酢酸（０．５１mmol）０．０５mLで処理し、室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣をＴＨＦ３．５mLに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍ ＢＨ３溶液０．８６mLで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦに再溶解し、過剰量のＴＢＡＦで処理し、溶液を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランス２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール６４mg（３９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０
トランス２−［４−（ベンジル−プロピル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１９と同様にして、トランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例３．１）及び塩化プロピオニルから、トランス２−［４−（ベンジル−プロピル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オールを無色の油状物として調製した。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
トランス２−［４−（ベンジル−シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
実施例１９と同様にして、トランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例３．１）及びシクロプロピルカルボニルクロリドから、トランス２−［４−（ベンジル−シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシル］−１、１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オールを無色の油状物として調製した。ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−プロピオンアミド
実施例５と同様にして、トランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例３．１）及び塩化プロピオニルから、トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−プロピオンアミドを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
トランスシクロプロパンカルボン酸ベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
実施例５と同様にして、トランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例３．１）及びシクロプロピルカルボニルクロリドから、トランスシクロプロパンカルボン酸ベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミドを明黄色の油状物として調製した。ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４
トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド
２４．１
ＣＨ２Ｃｌ２２mL中のトランスベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例３．１）９３０mg（１．７３mmol）の溶液を、ＤＩＰＥＡ０．６mL（３．５mmol）及びシクロプロピルカルボニルクロリド０．２３mL（２．５６mmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質をＴＨＦ １０mLに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍ ＢＨ３溶液３．４６mLで処理し、６時間還流させた。ＮａＯＨの希釈水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗トランスベンジル−シクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン１gを黄色の油状物として得た。ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２４．２
粗トランスベンジル−シクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン１g（約２．０mmol）を酢酸５０mLに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）３００mgで処理し、強く撹拌しながら大気圧下で一晩水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン７７５mg（約８２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
２４．３
ＴＨＦ及び１，２−ジクロロエタンの１：２ 混合物３mL中のトランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミンの溶液５０mg（０．１２mmol）をＮＥｔ３０．０３mL（０．２３mmol）及び塩化ベンゾイル０．０２mL（０．１４mmol）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣をＴＨＦ２mLに再溶解し、過剰量のＴＢＡＦで処理し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド３５mg（７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５
トランスＮ−シクロプロピルメチル−２−フェニル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
実施例２４．３と同様にして、トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例２４．２）及びフェニルアセチルクロリドから、トランスＮ−シクロプロピルメチル−２−フェニル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミドを明褐色の油状物として調製した。ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６
トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸フェニルエステル
実施例２４．３と同様にして、トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル）−アミン（実施例２４．２）及びクロロギ酸フェニルから、トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸フェニルエステルを明褐色の油状物として調製した。ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例２４．３と同様にして、トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例２４．２）及びクロロギ酸ベンジルから、トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルを明褐色の油状物として調製した。ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８
（rac）トランス２−｛４−［シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
２８．１
アセトニトリル０．５mL中のトランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミン（実施例２４．２）１００mg（０．２３mmol）の溶液を過塩素酸リチウム４１mg（０．３８mmol）及び（rac）フェニルエチレンオキシド４６mg（０．３８mmol）で処理した。混合物を密閉管中で８０℃にて６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、（rac）トランス２−｛シクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミノ｝−１−フェニル−エタノール５２mg（４９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２８．２
実施例１０．２と同様にして、（rac）トランス２−｛シクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル）−アミノ］−１−フェニル−エタノールから、（rac）トランス２−｛４−［シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オールを調製した。明黄色の半固体。ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
トランスベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド
２９．１
実施例１．３と同様にして、トランス−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミン及びフェニルメタンスルホニルクロリドから、トランスベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミドを黄色の固体として調製した。ＭＳ：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２９．２
実施例１０．２と同様にして、トランスベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミドから、トランスベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミドを明褐色のガム状物として調製した。ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０
トランスベンジルＮ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド
３０．１
ＴＨＦ２mL中のトランスベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド（実施例２９．１）２００mg（０．３７mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍ リチウム−ビス−（トリメチルシリル）アミド溶液０．４mLで滴下により処理した。混合物を−４０℃まで温め、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステル６０９mg（２．６mmol）で処理し、室温にした。４時間還流させた後、混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、トランスベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド１４０mg（６１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：６１４（Ｍ−Ｈ）−。
３０．２
実施例１０．２と同様にして、トランスベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル−シクロヘキシル）−スルホンアミドから、トランスベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミドをオフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１
（rac）トランス１−フェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
３１．１
ＴＨＦ２mL中のトランスベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド（実施例３０．１）１２８mg（０．２１mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍ リチウム−ビス−（トリメチルシリル）アミド溶液０．４２mLで滴下により処理し、−４０℃に到達させた。ヨ−ドメタン０．１３mL（２．１mmol）を加えた後、混合物を室温で４時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗（rac）トランス１−フェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド１３０mg（９８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：６４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
３１．２
メタノール中の（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド３０mgの溶液を、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮａＯＭｅ溶液０．１２mLで処理した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１を用いるカラムクロマトグラフィーに付して、（rac）トランス１−フェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド１８mg（７３％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：５１４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３２
トランス２−フェニル−プロパン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
ＴＨＦ中の１−フェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（実施例３１．１）１００mg（０．１６mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍ溶液０．１７mLで滴下により処理した。混合物を０℃まで温め、ヨ−ドメタン０．２２mL（０．３５mmol）で処理し、室温に到達させ、次に４時間還流させた。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、残渣を得て、それをＭｅＯＨ２mLに溶解し、ＮａＯＭｅの２Ｍ溶液０．５mLで処理した。この溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン １：２を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、トランス２−フェニル−プロパン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド６mg（７％）を白色のガム状物として得た。ＭＳ：５２８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３３
（rac）トランス１，２−ジフェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
ＴＨＦ ０．５mL中のトランスベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド（実施例３０．１）５０mg（０．０８mmol）の溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液０．１１mLで処理した。混合物を３０分以内に約−５℃に到達させ、臭化ベンジル０．１１mL（０．１mmol）で処理した。混合物を一晩撹拌し、ＨＣｌの希釈水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに再溶解し、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの２Ｍ溶液０．５mLで処理した。この溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＥｔ２Ｏ間に分配し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、（rac）トランス１，２−ジフェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド５０mg（７６％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５９０（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３４
（rac）トランス３−（２−フェニル−２−｛（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルファモイル｝−エチル）−安息香酸メチルエステル
実施例３３と同様にして、ベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド（実施例３０．１）及び臭化ベンジルの代わりにメチル−３−（ブロモメチル）ベンゾアートから、（rac）トランス３−（２−フェニル−２−｛（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルファモイル｝−エチル）−安息香酸メチルエステルを調製した。無色の油状物。ＭＳ：６４８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３５
シスＮ−エチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド
３５．１
実施例１．３と同様にして、シス４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミン（実施例１．２）から、シスＮ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミドを無色の油状物として調製した。ＭＳ：５１８（Ｍ−Ｈ）−。
３５．２
実施例１０と同様にして、シスＮ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリエチルシラニルオキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド及びヨウ化エチルから、シスＮ−エチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミドを明黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコート剤は、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液剤は、下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射液剤用水 １．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射液剤用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は、常法により製造できる：
カプセル剤
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセリン８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、他の成分の温かな溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは、常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004644714
    （式中
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルキルカルボニル、又はシクロアルキル低級アルキルカルボニルであり；
    Ｒ２は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ３は、低級アルキル、アリール低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルであり、あるいはＸが単結合でない場合、又はＸが単結合であり、ｍが０でない場合、Ｒ３はヒドロキシであることもでき；
    Ｒ４は、アリール又はヘテロシクリルであり；
    Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｘは、単結合、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）であり；
    ｍは、０、１、２又は３であり；
    ｎは、０又は１であり；
    シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子の１価の炭素環式基であり；
    アリールは、１個の低級アルコキシカルボニルによって場合により置換されていることができる、フェニル又はナフチル基であり；
    ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和又は芳香族の５〜１０員の単環又は２環へテロ環を表し、１個以上の炭素原子にて、ハロゲン、低級アルキルによって、及び／又は２級窒素原子にて、低級アルキルによって置換することができる）
    の化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩。
  2. 式（ＩＡ）
    Figure 0004644714
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、及びｎは、請求項１に定義された通りである）によって特徴付けられる請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩。
  3. Ｒ１が水素、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、フルオロ低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルカルボニルである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｒ１がフルオロ低級アルキル、アリール低級アルキル又はシクロアルキル低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジル又はシクロプロピルメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ｎが１であり、Ｒ２が水素又は低級アルキルであり、Ｒ３が低級アルキル、アリール低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルであり、あるいはＸが単結合でない場合、又はＸが単結合であり、ｍが０でない場合、Ｒ３がヒドロキシであることもできる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２がメチルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ３が低級アルキルである、請求項６に記載の化合物。
  10. Ｒ３がメチルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ４がアリール、又はチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、チアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルが、低級アルキル及びハロゲンの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４がアリールである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ４がフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｍが０又は１である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ｍが０である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ｎが０である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｘが単結合、ＳＯ２、ＣＯ又はＣ（Ｏ）Ｏである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ＸがＳＯ２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. トランスＮ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
    トランスＮ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
    トランスＮ−ベンジル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    トランスフェニル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステル、
    トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
    トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス４−メチル−２−プロピル−チアゾール−５−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸シクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸エチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
    トランスＮ−エチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
    トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス５−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス２−［４−（ベンジル−エチル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
    トランス２−［４−（ベンジル−プロピル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
    トランス２−［４−（ベンジル−シクロプロピルメチル−アミノ）−シクロヘキシル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
    トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−プロピオンアミド、
    トランスシクロプロパンカルボン酸ベンジル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンズアミド、
    トランスＮ−シクロプロピルメチル−２−フェニル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
    トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸フェニルエステル、
    トランスシクロプロピルメチル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル、
    （rac）トランス２−｛４−［シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール、
    トランスベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド、
    トランスベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド、
    （rac）トランス１−フェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    トランス２−フェニル−プロパン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    （rac）トランス１，２−ジフェニル−エタンスルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、
    （rac）トランス３−（２−フェニル−２−｛（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルファモイル｝−エチル）−安息香酸メチルエステル、及び
    シスＮ−エチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
    からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩。
  20. トランスＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
    トランスＮ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
    トランスＮ−シクロプロピルメチル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミド、
    トランスベンジル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−スルホンアミド、及び
    トランス２−フェニル−プロパン−２−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
    からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容されうる塩。
  21. ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 0004644714
    の化合物を、化合物：ＬＧ−Ｒ１と反応させる工程
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、及びｎは、請求項１〜２０のいずれかで定義した通りであり、Ａは、水素又は保護基であり、ＬＧは、脱離基である）
    を含む、請求項１〜２０のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  22. ｂ）式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004644714
    の化合物を、化合物：ＬＧ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−Ｒ４と反応させる工程
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、及びｎは、請求項１〜２０のいずれかで定義した通りであり、Ａは、水素又は保護基であり、ＬＧは、脱離基である）と、
    保護基Ａを除去する工程と
    を含む、請求項１〜２０のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  23. 請求項２１又は２２に記載の方法によって製造される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 請求項１に記載の式（Ｉ）又は請求項２に記載の式（ＩＡ）化合物であって、
    Ｒ１が、低級アルキル、又はフルオロ低級アルキルであり、
    Ｒ４がアリール、又はチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、チアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルが、低級アルキル及びハロゲンの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、
    Ｘが単結合、ＳＯ２、ＣＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、
    ｍが０、１、２又は３であり、
    ｎが０である、
    化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
  25. 治療活性化合物としての、
    Ｒ１が、低級アルキル、又はフルオロ低級アルキルであり、
    Ｒ４がアリール、又はチアゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、チアゾリル、イミダゾリル又はピラゾリルが、低級アルキル及びハロゲンの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換され、
    Ｘが単結合、ＳＯ２、ＣＯ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、
    ｍが０、１、２又は３であり、
    ｎが０である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）又は請求項２に記載の式（ＩＡ）化合物。
  26. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質としての、請求項２５に記載の化合物。
  27. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための請求項２４に記載の医薬組成物。
  28. 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置のための請求項２４に記載の医薬組成物。
  29. ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニストによって調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製のための、請求項２５に記載の化合物の使用。
  30. 脂質レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、アテローム硬化性疾患、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、敗血症、炎症性疾患、皮膚疾患、結腸炎、膵炎、肝臓の胆汁鬱帯、肝臓の線維症、黄斑変性症及び／又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防処置用医薬の調製のための請求項２５に記載の化合物の使用。
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