KR20070087681A - 신규 사이클로헥세인 유도체 - Google Patents

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나렌드라 빵데이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헥사플루오로아이소프로판올 치환된 사이클로헥세인 유도체, 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112007052828040-PCT00017
상기 식에서, R1 내지 R4, X, m 및 n은 상세한 설명 및 청구의 범위에 기재되어 있다.
이들 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하고, 약제로서 사용될 수 있다.
사이클로헥세인 유도체, LXR 알파 및 LXR 베타.

Description

신규 사이클로헥세인 유도체{NOVEL CYCLOHEXANE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헥사플루오로아이소프로판올로 치환된 사이클로헥세인 유도체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112007052828040-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-카본일, 플루오로-저급-알킬-카본일, 아릴-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 사이클로알킬-카본일 또는 사이클로알킬-저급-알킬-카본일이고;
R2는 수소 또는 저급-알킬이고;
R3은 저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴-저급-알킬 또는 저급-알콕시-카본일이거나, 또는 X가 단일 결합이 아니거나 또는 X가 단일 결합이고 m이 0이 아닌 경우, R3은 또한 하이드록시일 수 있으며;
R4는 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 수소, 저급-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이며;
X는 단일 결합, SO2, CO, C(O)O 또는 C(O)N(R5)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0 또는 1이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
간-X-수용체(LXR)는 핵 호르몬 수용체 상과의 일원이다. LXR은 내인성 옥시스테롤에 의해 활성화되고, 복잡한 대사 경로를 제어하는 유전자의 전사를 조절한다. 두 아유형, 즉 LXR알파 및 LXR베타가 기재되었다[윌리(Willy) 등, Genes Dev. 1995, 9:1033-45; 송(Song) 등, Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13]. LXR베타는 도처에서 발현되는 반면, LXR알파는 간, 지방세포, 장 및 대식세포 같은 콜레스테롤 대사 조직에서 주로 발현된다. LXR은 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 제거(담즙산 합성) 및 말초 조직으로부터 혈장 지단백을 거쳐 간으로의 콜레스테롤의 수송의 조절을 비롯한 다양한 생리학적 응답을 조절한다. LXR은 또한 글루코즈 대사, 뇌에서의 콜레스테롤 대사, 세포 분화 및 염증에도 관련된다.
현재, 관상 동맥 질환을 앓는 모든 환자의 거의 절반은 혈장 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C)의 낮은 농도를 갖는다. HDL의 동맥경화 예방 기능은 거의 25년 전에 처음으로 눈에 띄었으며, HDL-C 수준에 영향을 끼치는 유전 인자 및 환경 인자의 탐구를 자극하였다[밀러(Miller NE), Lipids 1978, 13:914-9]. HDL의 보호 기능은 콜레스테롤 역 수송으로 일컬어지는 과정에서의 그의 역할로부터 유도된다. HDL은 동맥 벽의 죽상경화 병변의 대식세포 거품 세포를 비롯한 말초 조직의 세포로부터의 콜레스테롤의 제거를 매개한다. HDL은 담즙으로의 전환 및 배설물에서의 제거를 위하여 그의 콜레스테롤을 간 및 스테롤-대사 기관으로 전달한다. 연구 결과, HDL-C 수준은 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수준과는 독립적으로 관상 동맥 질환의 전조이다[고든(Gordon) 등, Am J Med. 1977, 62:707-14].
현재, 20세 이상의 미국인중 35mg/dl 미만의 HDL-C를 갖는 것으로 예측되는 연령-조정된 이환률은 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. 다양한 배합물에서 나이아신을 사용하여 치료함으로써, 현재 HDL-C의 상당한 증가가 달성되고 있다. 그러나, 상당한 바람직하지 못한 부작용이 이 해결책의 치료능을 제한한다.
미국에서 유형 2 당뇨병 환자로 진단받은 1400만명의 90%가 과체중이거나 비만이고, 유형 2 당뇨병 환자의 상당 비율이 지단백의 이상 농도를 갖는 것으로 밝 혀졌다. 연구 결과, 240mg/dl보다 높은 총 콜레스테롤의 이환률은 당뇨병 남성 환자에서 37%이고, 여성 환자에서 44%이다. 160mg/dl보다 높은 LDL-C의 비율은 각각 당뇨병 남성 환자 및 여성 환자에서 31% 및 44%이고, 35mg/dl 미만의 HDL-C의 비율은 28% 및 11%이다. 당뇨병은 인슐린의 작용에 응답하여 혈중 글루코즈 수준을 조절하는 환자의 능력이 부분적 손상으로 인해 감소되는 질환이다. 유형 II 당뇨병(T2D)은 또한 인슐린-비의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리고, 선진국 당뇨병 환자 모두중 80 내지 90%가 걸린 것으로 밝혀졌다. T2D에서, 췌장의 랑게르한스 섬은 계속 인슐린을 생성시킨다. 그러나, 인슐린 작용의 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 세포 조직이 인슐린 자극에 대해 깊은 저항성을 나타낸다. 신체는 생리학적이지 못하게 높은 수준의 인슐린을 생성시킴으로써 지속적으로 상쇄시키는데, 이는 췌장의 인슐린-생성능이 고갈 및 손상되기 때문에 질환의 말기 단계에서는 결국 감소하게 된다. 그러므로, T2D는 인슐린 내성, 이상지혈증, 고혈압, 내피 기능부전 및 염증성 죽상 경화증을 비롯한 복잡한 동시 질환에 수반되는 심혈관-대사 증후군이다.
이상지혈증 및 당뇨병 치료의 제일선은 현재 일반적으로 저지방 및 저글루코즈 식이, 운동 및 체중 감소를 포함한다. 그러나, 순응성은 중간 정도일 수 있으며, 질환이 진행됨에 따라 이상 지혈중의 경우 스타틴 및 피브레이트, 및 인슐린 내성의 경우 혈당 저하 약제(예컨대, 설폰일우레아, 메트포민) 또는 PPARγ-작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 인슐린 증감제 같은 지질-조절제를 사용하는 다 양한 대사 결핍의 치료가 필요해진다. 현재의 연구 결과, LXR의 조절제가 향상된 치료능을 갖는 화합물을 생성시키고, 그 자체로서 LXR의 조절제는 혈장 지질 프로파일을 개선시키고 HDL-C 수준을 높임이 분명한 것으로 밝혀졌다[런드(Lund) 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Bio1. 2003, 23:1169-77]. LXR은 또한 죽상 경화증 병변의 대식세포 거품 세포로부터의 콜레스테롤 유출을 조절하는 것으로 알려져 있으며, LXR의 작용제는 동맥경화 예방성인 것으로 밝혀졌다[죠셉(Joseph) 및 톤토노즈(Tontonoz), Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7]. 그러므로, LXR의 조절제는 심혈관 질환 및 중풍 및 심장 질환의 사망률의 근간이 되는 죽상 경화증의 효과적인 치료제이다. 최근의 관찰 결과에 따르면, 동맥경화 예방에서의 그의 역할에 덧붙여 인슐린-증감에 대한 독립적인 LXR 매개되는 효과가 있음이 암시된다[카오(Cao) 등, J Biol Chem. 2003, 278:1131-6]. 그러므로, LXR 조절제는 현재의 요법에 비해 당뇨병에 대한 추가적인 효과와 함께 또한 HDL-상승 및 동맥경화 예방에 탁월한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하여 선택적으로 활성화시키거나, 또는 LXR 알파와 LXR 베타를 동시에 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 그 결과, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가되며, 염증성 죽상 경화증이 감소된다. 조합된 이상지혈증 및 콜레스테롤 항상성의 여러 면이 LXR 조절제에 의해 처리되기 때문에, 본 발명의 신규 화합물은 당해 분야에 이미 공지되어 있는 화합물에 비해 향상된 치료능을 갖는다. 따라서, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 및 예방에 이들을 사용할 수 있다. 이 러한 질환은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 특히 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 알쯔하이머(A1zheimer's)병, 패혈증, 및 결장염, 췌장염, 간의 담즙 분비 중지/섬유증, 건선 및 피부의 다른 염증성 질환 같은 염증성 질환, 및 알쯔하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능 같은 염증 요소를 갖는 질환을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 신규 화합물은 황반 변성의 연령-관련 및 유전된 형태[예컨대, 스타가드(Stargardt's)병]의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하여 이들을 활성화시키는 다른 화합물이 이미 제안된 바 있다(예컨대, WO 03/099769 호). 그러나, 개선된 특성을 갖는 신규 화합물이 여전히 요구되고 있다. 본 발명은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타에 결합되는 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예측치 못하게도 당해 분야에 공지되어 있는 화합물에 비해 예컨대 대사 안정성, 생체내 이용 효율 및 활성과 관련하여 개선된 약리학적 특성을 나타낸다.
달리 표시되지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기재하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 영역을 예시 및 한정하기 위하여 하기 정의를 기재한다.
본 상세한 설명에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들)로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 일컬으며, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소 원자 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 아래에 기재되는 저급-알킬기는 바람직한 알킬기이다.
용어 "저급-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 탄소 원자 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 분지형 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 일컫는다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, 3급-뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 플루오르로 일치환 또는 다치환된 저급-알킬기를 말한다. 플루오로-저급-알킬기의 예는 예를 들어 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급 또는 3급 아미노기를 의미하는데, 이 때 2급 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 3급 아미노기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나 또는 두 질소 치환기가 함께 고리를 형성하여, 예컨대 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 1가 탄소환상 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 일컫는다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-를 말하며, 이 때 R'은 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 R'이 저급-알킬인 기 R'-O-이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 기 R"-O-를 나타내는데, 이 때 R"은 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시기의 예는 예를 들어 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "알킬렌"은 탄소 원자 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 10개 이하의 직쇄 또는 분지형 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 말한다. 또한 아래에 기재되는 저급-알킬렌기는 바람직한 알킬렌기이다. 용어 "저급-알킬렌"은 탄소 원자 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 6개 또는 3 내지 6개의 직쇄 또는 분지형 2가 포화 지방족 탄화수소 기이다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합되어, 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, 아미노, 아미노카본일, 카복시, NO2, 다이옥소-저급-알킬렌(예컨대, 벤조다이옥실기를 형성함), 저급-알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급-알킬카본일, 저급-알킬카본일옥시, 저급-알킬카본일-NH, 저급-알콕시카본일, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 사이클로알킬 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐기에 관한 것이다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, CN 및 저급-알콕시카본일이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 조합되어, 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 5- 내지 10-원 일환상 또는 이환상 헤테로환을 나타낸다. 필요한 경우, 이는 예컨대 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 옥소 등에 의해 하나 이상의 탄소 상에서 및/또는 저급-알킬, 사이클로알킬, 페닐-저급-알콕시카본일, 저급-알킬카본일, 페닐 또는 페닐-저급-알킬에 의해 2급 질소 원자(즉, -NH-) 상에서 또는 옥시도에 의해 3급 질소 원자(즉, =N-) 상에서 치환될 수 있으며, 할로겐 및 저급-알킬이 바람직하다. 이러한 헤테로사이클릴 기의 예는 피롤리딘일, 피롤릴, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴(예컨대, 이미다졸-4-일 및 1-벤질옥시카본일-이미다졸-4-일), 벤조이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 헥사하이드로-피리미딘일, 퓨릴, 티엔일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 인돌릴(예컨대, 2-인돌릴), 인다졸릴, 퀸올릴(예컨대, 2-퀸올릴, 3-퀸올릴 및 1-옥시도-2-퀸올릴), 아이소퀸올릴(예컨대, 1-아이소퀸올릴 및 3-아이소퀸올릴), 테트라하이드로퀸올릴(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀸올릴), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀸올릴(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-아이소퀸올릴), 테트라하이드로피란일, 퀸옥살린일, 옥소피롤리딘일 및 벤조[b]티오펜일이다. 헤테로사이클릴기는 또한 용어 "아릴"과 관련하여 앞서 기재된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 방향족 헤테로사이클릴기가 바람직하다.
용어 "이탈기"는 친핵체(예컨대, 2급 아민)에 의해 치환될 수 있는 기를 일컫는다. 전형적인 이탈기는 예를 들어 C1, Br, I, O-SO2-저급-알킬(여기에서, O-SO2-CH3=OMs), O-SO2-플루오로-저급-알킬(여기에서, O-SO2-CF3=OTf), O-SO2-아릴(여기에서, O-SO2-p톨릴=OTs), O-(파라-나이트로페닐)이다.
용어 "보호기"는 작용기, 구체적으로는 하이드록시기를 일시적으로 보호하기 위해 사용되는 기를 일컫는다. 보호기의 예는 벤질, p-메톡시벤질, 3급-뷰틸-다이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴 및 3급-뷰틸-다이페닐실릴이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 황산, 아황산 또는 인산 같은 생리학적으로 상용성인 무기 산; 또는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타타르산, 석신산 또는 살리실산 같은 유기 산과 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 말한다. 화학식 I의 화합물은 염기와 함께 추가로 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염 같은 알칼리금속, 알칼리토금속 및 암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 일컫는다. 염기의 첨가에 의해 수득되는 염이 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 카복실기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터는 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 또한 하이드록시기가 무기 산 또는 유기 산(예를 들어, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 상응하는 에스터(살아있는 생물에서 비-독성임)로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007052828040-PCT00002
상기 식에서,
R1은 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-카본일, 플루오로-저급-알킬-카본일, 아릴-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 사이클로알킬-카본일 또는 사이클로알킬-저급-알킬-카본일이고;
R2는 수소 또는 저급-알킬이고;
R3은 저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴-저급-알킬 또는 저급-알콕시-카본일이거나, 또는 X가 단일 결합이 아니거나 또는 X가 단일 결합이고 m이 0이 아닌 경우, R3은 또한 하이드록시일 수 있으며;
R4는 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 수소, 저급-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이며;
X는 단일 결합, SO2, CO, C(O)O 또는 C(O)N(R5)이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 개별적으로 바람직하며, 이들의 약학적으로 허용가능한 에스터는 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 둘 이상의 비대칭 C 원자를 가지며, 따라서 거울상 이성질체 혼합물, 입체 이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 트랜스-화합물이다. 상기 기재된 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 IA를 그 특징으로 하는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다:
Figure 112007052828040-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
상기 기재된 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-카본일, 플루오로-저급-알킬-카본일, 아릴-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 사이클로알킬-카본일인 화합물이다. 바람직하게는, R1은 플루오로-저급-알킬, 아릴-저급-알킬 또는 사이클로알킬-저급-알킬이다. 더욱 바람직하게는, R1은 2,2,2-트라이플루오로에틸, 벤질 또는 사이클로프로필메틸이다.
상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 n이 1이고, R2가 수소 또는 저급-알킬이고, R3이 저급-알킬, 아릴-저급-알킬 또는 저급-알콕시-카본일이거나, 또는 X가 단일 결합이 아니거나 또는 X가 단일결합이고 m이 0이 아닌 경우 R3이 또한 하이드록시일 수 있는 화합물이다. 바람직하게는, R2는 저급-알킬이다. 더욱 바람직하게는, R2는 메틸이다. 다른 바람직한 화합물은 R3이 저급-알킬, 특히 R3이 메틸인 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R4가 아릴 또는 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴이고, 이 때 상기 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이 저급-알킬 및 할로겐의 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. R4가 아릴인 화합물, 특히 R4가 페닐인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 기재된 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 m이 0 또는 1인 화합물이다. m이 0인 화합물 및 m이 1인 화합물은 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다. 바람직하게는, m은 0이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 n이 0인 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 X가 단일 결합, SO2, CO 또는 C(O)O인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, X는 SO2이다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 이들의 에스터로서 실시예에 기재되는 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물이다:
트랜스 N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스 N-벤질-2,2,2-트라이플루오로-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드,
트랜스 페닐-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아미노]-아세트산 에틸 에스터,
트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드,
트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록 시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 4-메틸-2-프로필-티아졸-5-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스 N-에틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥 실]-아마이드,
트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 2-[4-(벤질-에틸-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
트랜스 2-[4-(벤질-프로필-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
트랜스 2-[4-(벤질-사이클로프로필메틸-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-프로피온아마이드,
트랜스 사이클로프로페인카복실산 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤즈아마이드,
트랜스 N-사이클로프로필메틸-2-페닐-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드,
트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 페닐 에스터,
트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루 오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스터,
(라세미) 트랜스 2-{4-[사이클로프로필메틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-사이클로헥실}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
트랜스 벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드,
트랜스 벤질-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드,
(라세미) 트랜스 1-페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
트랜스 2-페닐-프로페인-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
(라세미) 트랜스 1,2-다이페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
(라세미) 트랜스 3-(2-페닐-2-{(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설팜오일}-에틸)-벤조산 메틸 에스터, 및
시스 N-에틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
트랜스 N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
트랜스 벤질-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드, 및
트랜스 2-페닐-프로페인-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도화되어 생체 내에서 모 화합물로 재전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 알 것이다.
본 발명은 또한 a) 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 LG-R1[여기에서, LG는 이탈기(예컨대, I, Br, Cl, 트라이플레이트, 메실레이트, 토실레이트)이고, R1은 상기 정의된 바와 같음]과 반응시키거나, 또는 b) 하기 화학식 III의 화합물을 화합물 LG-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4[여기에서, LG는 이탈기(예컨대, I, Br, Cl이거나, 또는 X가 단일 결합인 경우 LG는 또한 예컨대 트라이플레이트, 메실레이트, 토실레이트 임)이고, R2, R3, R4, m 및 n은 상기 정의된 바와 같음]와 반응시키고, 보호기 A를 제거함을 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007052828040-PCT00004
Figure 112007052828040-PCT00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
A는 수소 또는 보호기이다.
화학식 II의 화합물과 화합물 LG-R1의 반응 및 필요한 경우 보호기 A의 제거는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 조건하에서 수행될 수 있다. 예컨 대 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아마이드 같은 강염기로 처리한 후, 또는 일부 경우에는 적합한 온도에서 용매(예: THF 또는 DMF) 중에서 염기(예: DBU)의 존재하에서, 화학식 II의 화합물의 이러한 반응을 편리하게 수행할 수 있다. 화학식 III의 화합물과 화합물 LG-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4의 반응 및 필요한 경우 보호기 A의 제거는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 조건하에서 수행될 수 있다. 적합한 온도에서 용매(예: 다이클로로메테인 또는 THF) 중에서 염기(예: NEt3)의 존재하에 화학식 III의 화합물의 이러한 반응을 편리하게 수행할 수 있다. 당해 분야에 통상적으로 공지되어 있는 표준 탈보호 방법(예컨대, TBAF를 사용한 탈실릴화)을 이용하여 보호기를 제거한다.
본 발명은 또한 상기 기재된 방법에 의해 제조되는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 또는 아래 기재되는 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, X, m 및 n은 상기 기재된 바와 같다.
R1이 수소인 유도체의 제조를 아래 반응식 1에 기재되는 바와 같이 수행한다.
Figure 112007052828040-PCT00006
적합한 염기(예: DBU, 이미다졸)의 존재하에서 실릴화제(예: 각각 트라이에틸실릴클로라이드 또는 3급-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드)로 처리함으로써, 적합한 보호기 "PG", 예컨대 트라이에틸실릴 또는 3급-뷰틸다이메틸실릴기로 아닐린 1a를 O-보호시켜 1b로 만들 수 있다(단계 a). 산성 조건 하에서 촉매(예컨대, 목탄상 Pt 또는 PtO2)의 존재하에 적합한 용매(예: AcOH, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 수소화시킴으로써, 보호되지 않은 아닐린 1a 또는 보호된 아닐린 1b를 각각 사이클로헥세인 2a 및 2b의 약 1:1-트랜스/시스-혼합물로 전환시킬 수 있다(단계 b). 여과하고 용매를 증발시켜, 대음이온으로서 탈양성자화된 산을 갖는 이들의 암모늄 염 형 태의 2a 또는 2b를 생성시킨다. 기본적인 후처리(예컨대, NaOH 수용액 및 AcOEt 사이에서의 분배)에 의해 유리 아민을 수득할 수 있다. 크로마토그래피에 의해 트랜스 및 시스 이성질체인 트랜스-2b 및 시스-2b의 유리 아민을 분리할 수 있다(단계 c).
"X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4"-잔기를 도입하여(단계 d) 유도체 3a, 3b 또는 트랜스-3b 또는 시스-3b를 생성시키는 단계는, 아래 기재되는 방법중 하나에 의해 수행될 수 있다. X가 단일 결합인 화합물 3a, 3b, 트랜스-3b 또는 시스-3b를 수득하기 위하여, 2a, 2b, 트랜스-2b 또는 시스-2b를 적합한 용매(예: 에탄올 또는 메탄올) 중에서 환원제(예: NaBCNH3)의 존재하에 알데하이드 CHO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4(여기에서, m은 1 내지 3임)로 처리할 수 있다. CHO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4 대신 케톤 R3-CO-R4를 사용하면, X가 단일 결합이고 m이 0이고 n이 1이며 R2가 H인 유도체가 생성된다. 다르게는 2a, 바람직하게는 2b, 트랜스-2b 또는 시스-2b를 알킬화제 LG-(CH2)m-(CR2R3)n-R4(여기에서, LG는 예컨대 Cl, Br, I, OSO2아릴, OSO2CH3, OSO2CF3 같은 이탈기임)로 처리할 수 있다. 이러한 알킬화는 바람직하게는 적합한 용매(예: 아세토나이트릴, DMF, DMA 또는 THF) 중에서 염기(예: K2CO3)의 존재하에 수행된다. X가 CO, COO, CONR5 또는 SO2인 화합물 3a, 3b, 트랜스-3b 또는 시스-3b를 수득하기 위 하여, 2a, 2b, 트랜스-2b 또는 시스-2b를 적합한 염기(예: DIPEA, NEt3 또는 N-메틸모폴린)의 존재하에 클로라이드 Cl-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4로 처리할 수 있다. X가 CO 및 SO2인 경우, 적합한 용매(예: 다이클로로메테인, THF 또는 DMF) 중에서 전형적인 펩타이드 커플링 시약[예: EDCI 또는 DCC(요구되는 경우, 1-하이드록시벤조트라이아졸과 함께)]의 존재하에 카복실산 HOCO-(CH2)m-(CR2R3)n-R4 또는 설폰산 HOSO2-(CH2)m-(CR2R3)n-R4로 처리함으로써, 3a, 3b, 트랜스-3b 또는 시스-3b를 수득할 수 있다. 2a, 2b, 트랜스-2b 또는 시스-2b를 아이소사이아네이트 O=C=N-(CH2)m-(CR2R3)n-R4로 처리함으로써, X가 CONH인 화합물 3a, 3b, 트랜스-3b 또는 시스-3b를 수득할 수 있다. 2a, 2b, 트랜스-2b 또는 시스-2b를 옥시레인 4로 처리함으로써, R3이 하이드록시이고 X가 단일 결합이며 m이 1인 유도체를 제조할 수 있다.
필요하거나 요구될 때마다 크로마토그래피에 의해 각각 3a 및 3b로부터 트랜스-3a, 트랜스-3b 및 상응하는 시스 유사체를 수득할 수 있다(단계 e). 예컨대 문헌["Protective groups in organic chemistry", 그린(T. W. Greene) 및 워츠(P. G. M. Wutts), 제2판, 1991, 뉴욕]에 기재된 것과 같은 통상적으로 공지된 표준 절차(예컨대, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드를 사용한 탈실릴화)에 따라 보호기 제거를 수행한다(단계 f).
R1이 저급 알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-카본일, 플루오로-저급-알킬-카본일, 아릴-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 사이클로알킬-카본일, 사이클로알킬-저급-알킬-카본일인 유도체의 제조는 아래 반응식 2에서 기재되는 방법중 하나에 의해 수행된다.
Figure 112007052828040-PCT00007
용매(예: 다이클로로메테인, THF 또는 DMF) 중에서 염기(예: DIPEA, NEt3 또 는 N-메틸모폴린)의 존재하에 R1이 저급-알킬-카본일, 플루오로-저급-알킬-카본일, 사이클로알킬-카본일, 사이클로알킬-저급-알킬-카본일인 아실클로라이드 R1-Cl 또는 산 무수물 (R1)2O 같은 아실화제로 2a, 2b, 트랜스-2a, 트랜스-2b, 시스-2a 또는 시스-2b를 처리함으로써, 유도체 5a, 5b, 트랜스-5a, 트랜스-5b, 시스-5a 또는 시스-5b를 수득한다(단계 g). 다르게는, 적합한 용매(예: 다이클로로메테인, THF 또는 DMF) 중에서 전형적인 펩타이드 커플링 시약[예: EDCI 또는 DCC(필요한 경우 1-하이드록시벤조트라이아졸과 함께)]의 존재하에 카복실산을 사용하여 이들 아실화를 수행할 수 있다.
임의적으로, 용매(예: THF) 중에서 환원제(예: BH3)로 처리함으로써 카본일기를 후속 제거하여, R1이 저급 알킬, 플루오로-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬인 유도체 5a, 5b, 트랜스-5a, 트랜스-5b, 시스-5a 또는 시스-5b를 제조한다(단계 h). 이들 유도체는 또한 환원제(예: NaBCNH3)의 존재하에 적합한 알데하이드 또는 케톤으로(단계 i), 또는 저급-알킬-LG, 플루오로-저급-알킬-LG, 아릴-저급-알킬-LG, 사이클로알킬-저급-알킬-LG(여기에서, LG는 예컨대 Cl, Br, I, OSO2아릴, OSO2CH3, OSO2CF3 같은 이탈기임) 등의 알킬화제로(단계 j) 2a, 2b, 트랜스-2a, 트랜스-2b, 시스-2a 또는 시스-2b를 처리함으로써 수득될 수도 있다. 바람직하게는 염기(예: DBU, K2CO3)의 존재하에 또는 강염기(예: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이 드 또는 리튬 다이아이소프로필아마이드)로 2a, 2b, 트랜스-2a, 트랜스-2b, 시스-2a 또는 시스-2b를 탈양성자화시킨 후에 알킬화제로 처리한다. 동일한 방법 g 내지 j를 이용하여, 3a, 3b, 트랜스-3a, 트랜스-3b, 시스-3a, 시스-3b를 각각 6a, 6b, 트랜스-6a, 트랜스-6b, 시스-6a, 시스-6b로 전환시킬 수 있다. R1이 저급 알킬, 플루오로-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬로 제한되는 유도체 5a, 5b, 트랜스-5a, 트랜스-5b, 시스-5a 또는 시스-5b의 경우에는, "X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4"-잔기를 반응식 1의 단계 d에 기재된 방법중 하나에 의해 도입할 수 있다(단계 k).
X가 SO2 또는 CO이고 m인 1이고 n이 0인 유도체 6a, 트랜스-6b 또는 시스-6b를 강염기(예: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또는 리튬 다이아이소프로필아마이드)로 탈양성자화시킨 후, O2, 저급-알킬-LG, 아릴-저급-알킬-LG, 헤테로사이클릴-저급-알킬-LG(여기에서, LG는 예컨대 Cl, Br, I, OSO2아릴, OSO2CH3, OSO2CF3 같은 이탈기임)로 처리함으로써, R3이 각각 하이드록시, 저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴-저급-알킬이고, X가 SO2 또는 CO이며, m이 0이고, n이 1인 유도체 6b, 트랜스-6b 또는 시스-6b를 생성시킨다.
X가 SO2 또는 CO이고 m이 0이고 n이 1인 유도체 6 또는 트랜스-6b 또는 시스-6b를 또한 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또는 리튬 다이아이소프로필아마이 드 같은 강염기로 탈양성자화시킨 다음 알킬화제 "저급-알킬-LG"(여기에서, LG는 예컨대 Cl, Br, I, OSO2아릴, OSO2CH3, OSO2CF3 같은 이탈기임)로 처리하여, X가 SO2 또는 CO이며, m이 0이고, n이 1이며, R2가 저급 알킬인 유도체 6, 트랜스-6b 또는 시스-6b를 생성시킬 수 있다.
목적하거나 요구될 때마다 크로마토그래피에 의해 각각 3a 및 3b로부터 트랜스-5a, 트랜스-5b, 트랜스-6a, 트랜스-6b 및 상응하는 시스 유사체를 수득할 수 있다(단계 l). 예컨대 문헌["Protective groups in organic chemistry", 그린 및 워츠, 제2판, 1991, 뉴욕]에 기재된 것과 같은 통상적으로 공지된 표준 절차(예컨대, 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드를 사용한 탈실릴화)에 따라 보호기 제거를 수행한다(단계 m).
화합물 Cl-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4, CHO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4, LG-(CH2)m-(CR2R3)n-R4중 다수는 시판되고 있다. 그렇지 않은 경우, 당해 분야의 숙련자에게 통상적으로 공지되어 있는 표준 문헌 절차에 따라 예컨대 에스터 알킬OCO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4, 카복실산 HOCO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4, 알콜 HO-(CH2)m-(CR2R3)n-R4, 또는 X가 SO2인 경우 설폰산 HOSO2-(CH2)m-(CR2R3)n-R4 같은 관련된 시판중인 출발 물질로부터 이들을 제조할 수 있다. 이러한 변형의 3가지 전형적인 예의 선택은 예를 들어 1) 적합한 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 예를 들어 SOCl2 또는 POCl3로 처리함으로써, 카복실산 HOCO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4를 상응하는 카복실산 클로라이드 Cl-CO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4로 변형시키는 것; 2) [예컨대, 스원(Swern)-산화에 의해] 알콜 HO-(CH2)m-(CR2R3)n-R4를 알데하이드 CHO-(CH2)m-1-(CR2R3)n-R4로 산화시키는 것; 3) 예컨대 PBr3을 사용하여 알콜 HO-(CH2)m-(CR2R3)n-R4를 유도체 LG-(CH2)m-(CR2R3)n-R4로 변형시켜 LG가 Br인 유도체를 수득하거나 또는 예를 들어 메테인설폰일클로라이드(NEt3 같은 염기의 존재하에)를 사용하여 LG가 OSO2CH3인 유도체를 수득하는 것이다.
에폭사이드 4(시판되지 않는 경우)는 적합한 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 예컨대 메타 클로로 퍼벤조산 같은 통상적으로 사용되는 에폭시드화제로 알켄 CH2=CR3R4를 에폭시드화시킴으로써 수득될 수 있다.
3a, 3b, 6a, 6b, 트랜스-3a, 트랜스-3b, 트랜스-6a, 트랜스-6b, 시스-3a, 시스-3b, 시스-6a 또는 시스-6b가 상기 기재된 변형중 하나에 적합하지 않은 작용기를 함유하는 경우에는, 변형시키기 전에 이들 작용기를 적합하게 보호시키고 이후의 단계에서 다시 탈보호시킬 수 있다. 예컨대 문헌["Protective groups in organic chemistry", 그린 및 워츠, 제2판, 1991, 뉴욕]에 기재되고 당해 분야의 속련자에게 공통적으로 공지되어 있는 표준 절차에 따라 이러한 보호 또는 탈보호 를 수행한다.
무기 산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산 같은 할로겐화수소산, 또는 황산, 질산, 인산 등과 같은 다른 무기 산으로, 또는 예컨대 아세트산, 시트르산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 메테인설폰산 또는 p-톨루엔설폰산 같은 유기 산으로 화학식 I의 화합물을 처리함으로써, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염을 생성시키는 한 방법은 예를 들어 적합한 용매(예: 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물)중의 화합물의 용액에 1/n(여기에서, n은 산에 존재하는 산성 양성자의 수임)당량의 산을 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다. 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 적합한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염 같은 알칼리금속, 알칼리토금속 및 암모늄 염이다. 이러한 염을 제조하는 한 방법은 예컨대 M(OH)n(여기에서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임) 같은 염기성 염 1/n당량을 적합한 용매(예: 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물)중 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
예를 들어 분자에 존재하는 적합한 아미노 또는 하이드록시기를 카복실산(예: 아세트산)으로, 축합제(예: 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이 드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU))로 처리하여, 카복실산 에스터 또는 카복실산 아마이드를 생성시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스터로 전환시킬 수 있다. 분자에 존재하는 적합한 카복시기를 예컨대 상기 언급된 축합제중 하나를 사용하여 적합한 알콜로 처리함으로써, 약학적으로 허용가능한 에스터를 제조할 수 있다.
이들의 제조 방법이 실시예에 기재되어 있지 않으면, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물을 유사한 방법에 따라 또는 상기 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판되고 있거나 당해 분야에 공지되어 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합되어 선택적으로 이들을 활성화시키거나 또는 LXR 알파 및 LXR 베타를 동시에 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 그 결과, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가하며, 염증성 죽상 경화증이 감소된다. 따라서, 이들을 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 이러한 질환은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 특히 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 알쯔하이머병, 패혈증, 및 결장염, 췌장염, 간의 담즙 분비 중지/섬유증, 건선 및 피부의 다른 염증성 질환, 및 알쯔하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능 같은 염증성 요소를 갖는 질환을 포함한다. 뿐만 아니라, 황반 변성의 연령-관련 및 유전되는(예컨대, 스타가드병) 형태의 치료 및 예방에 본 발명의 신규 화합물을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 구체적으로는 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 결장염, 췌장염, 간의 담즙 분비 중지, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알쯔하이머병을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환, 구체적으로는 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 결장염, 췌장염, 간의 담즙 분비 중지, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알쯔하이머병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환, 구체적으로는 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 결장염, 췌장염, 간의 담즙 분비 중지, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알쯔하이머병을 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 정의된 화합물의 용도도 포함한다.
본 발명은 또한 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환, 구체적으로는 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 결장염, 췌장염, 간의 담즙 분비 중지, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알쯔하이머병을 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 상기 기재된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 기재된 화합물을 포함한다.
증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상 경화증, 이상지혈증, 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상 경화증 또는 이상지혈증의 예방 및/또는 치료, 특별히 죽상 경화증 또는 이상지혈증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적용이다. 당뇨병, 구체적으로는 인슐린-비의존성 진성 당뇨병이 다른 바람직한 질환이다.
본 발명의 화합물의 활성을 결정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다. 수행된 분석법에 대한 배경 정보는 하기 문헌에서 찾을 수 있다: 니콜(Nichols JS) 등 "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal Biochem. 1998, 257: 112-119.
전체 길이의 인간 LXR 알파 및 lXF 베타를 발현시키기 위하여 포유동물 발현 벡터를 제작하였다. 인간의 LXR 알파(aa 164 내지 447) 및 인간의 LXR 베타(aa 155 내지 460)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 글루타티온-s-트랜스퍼라제(GST)를 생성시키기 위하여 세균 발현 벡터를 제작하였다. 이를 달성하기 위하여, LBD를 코딩하는 서열의 일부를 PCR에 의해 전체-길이 클론으로부터 증폭시킨 다음, 플라스미드 벡터 내로 서브클로닝시켰다. DNA 서열 분석에 의해 최종 클론을 확인하였다[윌리 등, Genes Dev. 1995, 9:1033-45; 송 등, Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13].
표준 방법에 의해 이.콜라이(E. coli) 균주 BL21(pLysS)에서 GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 정제를 수행하였다(참조: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, 오스벨 등 편집).
방사성 리간드 결합 분석법
50mM HEPES, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2로 이루어진 완충액에서 LXR 알파 및 LXR 베타 수용체 결합을 분석하였다. 각 96개-웰 반응에 있어서, 흔듦으로써 50㎕의 최종 부피에서 GST-LXRα-LBD 융합 단백질 500ng 또는 GST-LXR 베타-LBD 융합 단백질 700ng을 각각 SPA 비이드[파마시아 애머샴(Pharmacia Amersham)] 80㎍ 또는 40㎍에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간동안 항온 처리하고 1300×g에서 2분동안 원심분리시켰다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상청액을 제거하고, 수용체-코팅된 비이드를 함유하는 반건조 펠렛을 완충액 50㎕에 재현탁 시켰다. 방사성 리간드[예를 들어, (N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸에틸)-페닐]-벤젠설폰아마이드) 100,000dpm]를 첨가하고, 반응물을 시험 화합물의 존재하에 실온에서 1시간동안 항온 처리한 다음, 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석은 96개-웰 플레이트에서 수행하였고, 옵티플레이츠(OptiPlates)[패커드(Packard)]를 사용하는 패커드 탑카운드(Packard TopCount)에서 결합된 리간드의 양을 측정하였다. 10-10M 내지 10-4M의 농도 범위 내에서 투여량 응답 곡선을 측정하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석법
햄스터 새끼 신장 세포(BHK 21 ATCC CCL10)를, 95% O2:5% CO2 대기중에서 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 매질에서 성장시켰다. 세포를 105개 세포/웰의 밀도로 6개-웰 플레이트에 접종한 다음, LXR 응답 요소를 제어하면서 전체 길이 LXRα 또는 전체 길이 LXRβ 발현 플라스미드 및 루시퍼라제 발현 리포터 플라스미드로 회분식-형질감형시켰다. 제안된 절차에 따라 퓨젠(Fugene) 6 시약[로슈 몰레큘라 바이오케미칼즈(Roche Molecular Biochemicals)]으로 형질감염시켰다. 형질감염시킨 지 6시간 후에, 트립신 처리에 의해 세포를 수획하고, 96개-웰 플레이트에 104개 세포/웰의 밀도로 접종하였다. 세포를 부착시킨 지 24시간 후에, 매질을 제거하고, 시험 성분 또는 대조용 리간드를 함유하는 페놀 레드-비함유 매질 100㎕(최종 DMSO 농도: 0.1%)로 대체하였다. 성분을 사용하여 세포를 24시간동안 배양 한 다음, 상청액 50㎕를 따라내 버리고 루시퍼라제 콘스턴트-라이트(Luciferase Constant-Light) 시약(로슈 몰레큘라 바이오케미칼즈) 50㎕를 첨가하여 세포를 용해시키고 루시퍼라제 반응을 개시시켰다. 루시퍼라제 활성의 척도로서의 발광을 패커드 탑카운트에서 검출하였다. 시험 성분의 존재하에서의 전사 활성화는, 성분의 부재하에서 배양된 세포와 비교하여, 발광의 배수 변화로서 표현하였다. XL핏 프로그램[아이디 비지니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국]을 사용하여 EC50 값을 계산하였다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석법중 하나 이상에서 1nM 내지 100μM, 바람직하게는 1nM 내지 10μM, 더욱 바람직하게는 1nM 내지 1μM의 활성(EC50 또는 IC50)을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 결합 분석법에서 하기 IC50 값을 나타내었다.
실시예 LXR알파 결합 IC50[μ몰/l] LXR베타 결합 IC50[μ몰/l]
1 0.02 0.07
17 1.5 1.4
상기 시험을 이용함으로써 이들 결과를 수득하였다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 예컨대 경장, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 이들은 예를 들어 경구(예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 직장(예컨대, 좌약의 형태로), 비경구(예컨대, 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로), 또는 국부(예컨대, 연고, 크림 또는 오일의 형태로) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
임의적으로는 다른 치료 면에서 중요한 성분과 함께 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 비-독성이고 불활성인 치료 면에서 양립가능한 적합한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여형으로 만듦으로써, 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방식으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않기도 하다). 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국부 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 성분, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화 방지제를 약학 보조제로서 고려한다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제되어야 하는 질환, 환자의 연령 및 개인적인 상태, 및 투여 방식에 따라 넓은 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특수한 경우에서의 개별적인 조건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 2000mg, 특히 약 1 내지 500mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 심각성 및 정밀한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물은 하나 또는 수개의 1일 투여량 단위로, 예컨대 1 내지 3개의 투여량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 200mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시하고자 한다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 한정하고자 하지 않는다.
약어:
AcOH=아세트산, nBuLi=n-뷰틸 리튬, CH2Cl2=다이클로로메테인, DBU=1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, DIPEA=N-에틸다이아이소프로필아민, DMF=다이메틸폼아마이드, EtOAc=에틸 아세테이트, EtOH=에탄올, Et2O=다이에틸 에터, 헵테인=n-헵테인, i.v.=진공 내, MeOH=메탄올, TBAF=테트라뷰틸암모늄 플루오라이드, TESCl=트라이에틸클로로실레인, TFA=트라이플루오로아세트산, THF=테트라하이드로 퓨란, RT=실온.
일반적인 설명
모든 반응은 아르곤 하에서 수행하였다.
실시예 1
트랜스 N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드
1.1
DMF 100mL중 2-(4-아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 10g(38.6밀리몰)의 용액을 DBU 6.3mL(42.4밀리몰)로 처리한 다음, TESCl 6.5mL(38.6밀리몰)를 적가 방식으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용매를 진공하에 부분적으로 증발시켰다. 조질 혼합물을 NaOH의 묽은 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켜, 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐아민 13g(90%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 374 (M+H)+.
1.2
AcOH 150mL중 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-페닐아민 5g(13.4밀리몰)의 용액을 Pt/C(10%) 2.5g으로 처리하고, 강하게 교반하면서 대기압에서 72시간동안 수소화시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜 황색 반고체를 수득하고, 이를 1M NaOH 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 조질 생성물 4g을 수득하였다. EtOAc, 이어 EtOAc/MeOH 10:1을 사용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해, 시스-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민 약 1.9g(37%) 및 트랜스-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민 약 1.9g(37%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 380 (M+H)+.
1.3
CH2Cl2 5mL중 트랜스 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민 0.71g(1.87밀리몰)의 용액을 DIPEA 0.64mL(3.74밀리몰) 및 벤젠설폰일클로라이드 0.24mL(1.87밀리몰)로 처리하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. HCl의 묽은 수용액과 Et2O 사이에 조질 혼합물을 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키며, EtOAc/헵테인 1:1을 사용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 트랜스-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 0.9g(93%)을 밝은 황색 반고체로서 수득하였다. MS: 518 (M-H)-.
1.4
무수 THF 5mL중 트랜스 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 0.45g(0.87밀리몰) 의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥세인중 nBuLi의 1.6M 용액 0.7mL(1.13밀리몰)로 적가 방식으로 처리하였다. 용액을 -40℃로 가온하고, 트라이플루오로메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터 1.0g(4.33밀리몰)으로 처리한 다음, 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 2시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 THF 2mL에 재용해시킨 다음, 과량의 TBAF로 처리하였다. NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 건조시키며, 헵테인/EtOAc 2:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 트랜스 N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 0.17g(40%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 486 (M-H)-.
실시예 2
트랜스 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드
2.1
AcOH 10mL중 2-(4-아미노-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 350mg(0.135밀리몰)의 용액을 Pt/C(10%) 100mg으로 처리하고, 강하게 교반하면서 대기압에서 24시간동안 수소화시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜, 2-(4-아미노-사이클로헥실)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올의 아세테이트 염 400mg(91%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 266 (M+H)+.
2.2
DMF 5mL중 2-(4-아미노-사이클로헥실)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 100mg(0.37밀리몰)의 용액을 DIPEA 0.2mL(1.16밀리몰) 및 벤젠설폰일 클로라이드 0.144mL(1.1밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, HCl의 묽은 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. EtOAc/헵테인 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 90mg(72%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. MS: 404 (M-H)-.
2.3
EtOAc/헵테인 2:1을 사용하여 실리카겔 상에서 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 50mg(0.12밀리몰)을 크로마토그래피시킴으로써, 시스-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 약 19mg(38%) 및 트랜스-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 약 20mg(40%)을 무색 반고체로서 수득하였다. MS: 404 (M-H)-.
실시예 3
트랜스 N-벤질-2,2,2-트라이플루오로-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1- 트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드
3.1
에탄올 250mL중 2-(4-아미노-사이클로헥실)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 2.1) 17g(78.23밀리몰)의 용액을 NEt3 27.2mL(196밀리몰) 및 벤즈알데하이드 8.75mL(86.1밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득된 갈색 오일을 DMF 120mL에 용해시키고, DBU 8.76mL(58.7밀리몰)로 처리한 다음, TESCl 9.85mL(58.7밀리몰)로 적가 방식으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고, NH4Cl의 포화 수용액와 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후 수득된 조질 물질을 에탄올 250mL에 용해시키고, NaBH4 2.2g(58.7밀리몰)으로 적가 방식으로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, Et2O와 NaOH의 수용액 사이에 분배시키며, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 헵테인/EtOAc(6:1 내지 2:1의 구배)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 시스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민 3.3g(14%) 및 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민 4.7g(20%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 470 (M+H)+.
3.2
CH2Cl2 2mL중 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 2) 100mg(0.28밀리몰)의 용액을 피리딘 0.1mL(1.24밀리몰) 및 트라이플루오로아세트산 무수물 0.1mL(0.72밀리몰)로 처리하고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 과량의 TBAF로 처리하고, 30분간 교반한 다음, HCl의 묽은 수용액과 Et2O 사이에 혼합물을 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 트랜스 N-벤질-2,2,2-트라이플루오로-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드 약 100mg(79%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 452 (M+H)+.
실시예 4
트랜스 페닐-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아미노]-아세트산 에틸 에스터
EtOH 5mL중 2-(4-아미노-사이클로헥실)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올의 아세테이트 염(실시예 2.1) 300mg(1.0밀리몰)의 용액을 옥소-페닐-아세트산 에틸 에스터 227mg(1.0밀리몰) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 87mg(1.0밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 헵테인/EtOAc 4:1로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜, 시스 페닐-[4-(2,2,2-트라이플 루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아미노]-아세트산 에틸 에스터 약 100mg(25%) 및 트랜스 페닐-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아미노]-아세트산 에틸 에스터 약 100mg(25%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 428 (M+H)+.
실시예 5
트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드
CH2Cl2 1mL중 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 3.1) 50mg(0.11밀리몰)의 용액을 NEt3 0.1mL로 처리하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 아세틸클로라이드 0.14mL(1.97밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 30분동안 교반하고 NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에서 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후 수득된 조질 물질을 THF 1mL에 재용해시키고, 과량의 TBAF로 처리한 다음, 1시간동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키며, EtOAc/헵테인 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]- 아세트아마이드 50mg(95%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 398 (M+H)+.
실시예 6
트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드
실시예 5와 유사하게, 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 3.1) 및 벤젠설폰일클로라이드로부터, 트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰-아마이드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 494 (M-H)-.
실시예 7
트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
실시예 5와 유사하게, 트랜스-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민(실시예 1.2) 및 2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-설폰일클로라이드로부터, 트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 441 (M+H)+.
실시예 8
트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록 시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
실시예 5와 유사하게, 트랜스-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민(실시예 1.2) 및 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰일클로라이드로부터, 트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 회백색 고체로서 제조하였다. MS: 424 (M+H)+.
실시예 9
트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
9.1
실시예 1.3과 유사하게, 트랜스-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민 및 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰일클로라이드로부터, 트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 538 (M+H)+.
9.2
실시예 1.4와 유사하게, 트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이 클로헥실]-아마이드 및 트라이플루오로-메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터로부터, 트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 506 (M+H)+.
실시예 10
트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
10.1
DMF 1mL중 트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드(실시예 9.1) 150mg(0.28밀리몰)의 용액을 DBU 0.66mL(0.44밀리몰)로 처리하고, 15분간 교반한 다음, 에틸아이오다이드 0.9mL(0.58밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반하고, NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 150mg(95%)을 밝은 황색 액체로서 수득하였다. MS: 566 (M+H)+.
10.2
THF 2mL중 트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 130mg(0.23밀리몰)의 용액을 과량의 TBAF로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 건조시킨 다음, 용매를 증발시키고, EtOAc/헵테인 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 42mg(25%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 452 (M+H)+.
실시예 11
트랜스 4-메틸-2-프로필-티아졸-5-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
11.1
실시예 1.3과 유사하게, 트랜스-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민(실시예 1.2) 및 2,4-다이메틸-1,3-티아졸-5-설폰일클로라이드로부터, 트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 555 (M+H)+.
11.2
THF 5mL중 트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로- 1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 200mg(0.36밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥세인중 nBuLi 1.6M 용액 0.25mL로 적가 방식으로 처리하였다. 용액을 -30℃로 가온시키고, 에틸아이오다이드 1mL(1.2밀리몰)로 처리한 다음, 실온에 도달하도록 하고, 2시간동안 환류시켰다. NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 THF에 재용해시키고 과량의 TBAF로 처리하였다. NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에서 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시키고, 헵테인/EtOAc 2:1로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 트랜스 4-메틸-2-프로필-티아졸-5-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 20mg(11%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 497 (M+H)+.
실시예 12
트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]아마이드
실시예 1.4와 유사하게, 트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드(실시예 11.1) 및 트라이플루오로-메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터로부터, 트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로 헥실]-아마이드를 황색 점성 오일로서 제조하였다. MS: 523 (M+H)+.
실시예 13
트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
실시예 10과 유사하게, 트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드(실시예 11.1) 및 브로모메틸사이클로프로페인으로부터, 트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 황색 검으로서 제조하였다. MS: 495 (M+H)+.
실시예 14
트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
실시예 10과 유사하게, 트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드(실시예 11.1) 및 에틸아이오다이드로부터, 트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 469 (M+H)+.
실시예 15
트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드
THF 10mL중 트랜스 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드(실시예 1.3) 500mg(0.89밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥세인중 1.6M BuLi 용액 0.72mL로 적가 방식으로 처리하였다. 용액을 30분 내에 -40℃로 가온하고, 브로모메틸사이클로프로페인 0.43mL(4.45밀리몰)로 처리한 다음, 실온에 도달하도록 하고 하룻밤동안 환류시켰다. 과량의 TBAF를 첨가하고 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하였다. 조질 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시킨 다음, CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 200mg(49%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 460 (M+H)+.
실시예 16
트랜스 N-에틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드
실시예 10과 유사하게, 트랜스 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드(실시예 1.3) 및 에틸아이오다이드로부터, 트랜스 N-에틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하 이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 434 (M+H)+.
실시예 17
트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
17.1
실시예 1.3과 유사하게, 트랜스-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민 및 5-클로로-1,3-다이메틸피라졸-4-설폰일클로라이드로부터, 트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 회백색 비정질 고체로서 제조하였다. MS: 528 (M+H)+.
17.2
실시예 10과 유사하게, 트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 및 트라이플루오로-메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터로부터, 트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸) -사이클로헥실]-아마이드를 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 540 ((M+H)+, 1Cl).
실시예 18
트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
실시예 10.2와 유사하게, 트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드(실시예 17.1)로부터, 트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 회백색 반고체로서 제조하였다. MS: 458 ((M+H)+, 1Cl).
실시예 19
트랜스 2-[4-(벤질-에틸-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
피리딘 2mL중 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 3.1) 200mg(0.43밀리몰)의 용액을 아세트산 무수물(0.51밀리몰) 0.05mL로 처리하고, 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 THF 3.5mL에 용해시 키고 THF중 1M BH3-용액 0.86mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 THF에 재용해시키고 과량의 TBAF로 처리한 다음, 용액을 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 헥세인/EtOAc 4:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 트랜스 2-[4-(벤질-에틸-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 64mg(39%)을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 384 (M+H)+.
실시예 20
트랜스 2-[4-(벤질-프로필-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 19와 유사하게, 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 3.1) 및 프로피온일클로라이드로부터, 트랜스 2-[4-(벤질-프로필-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 398 (M+H)+.
실시예 21
트랜스 2-[4-(벤질-사이클로프로필메틸-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 19와 유사하게, 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 3.1) 및 사이 클로프로필카본일클로라이드로부터, 트랜스 2-[4-(벤질-사이클로프로필메틸-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 310 (M+H)+.
실시예 22
트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-프로피온아마이드
실시예 5와 유사하게, 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 3.1) 및 프로피온일클로라이드로부터, 트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-프로피온아마이드를 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 412 (M+H)+.
실시예 23
트랜스 사이클로프로페인카복실산 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
실시예 5와 유사하게, 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 3.1) 및 사이클로프로필카본일클로라이드로부터, 트랜스 사이클로프로페인카복실산 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드를 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 424 (M+H)+.
실시예 24
트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤즈아마이드
24.1
CH2Cl2 2mL중 트랜스 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 3.1) 930mg(1.73밀리몰)의 용액을 DIPEA 0.6mL(3.5밀리몰) 및 사이클로프로필카본일클로라이드 0.23mL(2.56밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음, NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 수득된 조질 물질을 THF 10mL에 용해시키고 THF중 1M BH3-용액 3.46mL로 처리하고 6시간동안 환류시켰다. NaOH의 묽은 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시켜, 조질 트랜스 벤질-사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민 1g을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 524 (M+H)+.
24.2
조질 트랜스 벤질-사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민 1g(약 2.0밀리몰)을 아세트산 50mL에 용해시키고 Pd/C(10%) 300mg으로 처리한 후, 강하게 교반하면서 대기압에서 하룻밤동안 수소화시켰다. 여과하고 용매를 증발시켜, 조질 트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민 775mg(약 82%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 434 (M+H)+.
24.3
THF와 1,2-다이클로로에테인의 1:1 혼합물 3mL중 트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민 50mg(0.12밀리몰)의 용액을 NEt3 0.03mL(0.23밀리몰) 및 벤조일클로라이드 0.02mL(0.14밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 THF 2mL에 재용해시키고 과량의 TBAF로 처리하고 NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 헵테인/EtOAc 2:1을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤즈아마이드 35mg(72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 424 (M+H)+.
실시예 25
트랜스 N-사이클로프로필메틸-2-페닐-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드
실시예 24.3과 유사하게, 트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 24.2) 및 페닐아세틸클로라이드로부터, 트랜스 N-사이클로프로필메틸-2-페닐-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드를 밝은 갈색 오일로서 제조하였다. MS: 438 (M+H)+.
실시예 26
트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 페닐 에스터
실시예 24.3과 유사하게, 트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 24.2) 및 페닐클로로폼에이트로부터, 트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 페닐 에스터를 밝은 갈색 오일로서 제조하였다. MS: 440 (M+H)+.
실시예 27
트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스터
실시예 24.3과 유사하게, 트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루 오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 24.2) 및 벤질클로로폼에이트로부터, 트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스터를 밝은 갈색 오일로서 제조하였다. MS: 454 (M+H)+.
실시예 28
(라세미) 트랜스 2-{4-[사이클로프로필메틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-사이클로헥실}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
28.1
아세토나이트릴 0.5mL중 트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아민(실시예 24.2) 100mg(0.23밀리몰)의 용액을 리튬퍼클로레이트 41mg(0.38밀리몰) 및 (라세미) 페닐에틸렌옥사이드 46mg(0.38밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉된 관에서 80℃에서 6시간동안 교반하고, NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 다음, 헵테인/EtOAc 1:1로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (라세미) 트랜스 2-{사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아미노}-1-페닐-에탄올 52mg(49%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 554 (M+H)+.
28.2
실시예 10.2와 유사하게, (라세미) 트랜스 2-{사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아미노}-1-페닐-에탄올로부터, (라세미) 트랜스 2-{4-[사이클로프로필메틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]-사이클로헥실}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 반고체로서 제조하였다. MS: 440 (M+H)+.
실시예 29
트랜스 벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드
29.1
실시예 1.3과 유사하게, 트랜스-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민 및 페닐메테인설폰일클로라이드로부터, 트랜스 벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드를 황색 고체로서 제조하였다. MS: 534 (M+H)+.
29.2
실시예 10.2와 유사하게, 트랜스 벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드로부터, 트랜스 벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에 틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드를 밝은 갈색 검으로서 제조하였다. MS: 420 (M+H)+.
실시예 30
트랜스 벤질-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드
30.1
THF 2mL중 트랜스 벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드(실시예 29.1) 200mg(0.37밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF중 1M 리튬-비스-(트라이메틸실릴)아마이드 용액 0.4mL로 적가 방식으로 처리하였다. 혼합물을 -40℃로 가온시키고, 트라이플루오로-메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로-에틸 에스터 609mg(2.6밀리몰)으로 처리한 다음, 실온에 도달하도록 하였다. 4시간동안 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 헵테인/EtOAc 9:1로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 트랜스 벤질-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드 140mg(61%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 614 (M-H)-.
30.2
실시예 10.2와 유사하게, 트랜스 벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드로부터, 트랜스 벤질-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드를 회백색 포움으로서 제조하였다. MS: 502 (M+H)+.
실시예 31
(라세미) 트랜스 1-페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
31.1
THF 2mL중 트랜스 벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드(실시예 30.1) 128mg(0.21밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF중 1M 리튬-비스-(트라이메틸실릴)아마이드 용액 0.42mL로 적가 방식으로 처리하였다. 아이오도메테인 0.13mL(2.1밀리몰)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, 조질 (라세미) 트랜스 1-페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 130mg(98%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 648 (M+NH4)+.
31.2
메탄올중 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 30mg의 용액을 MeOH중 2M NaOMe-용액 0.12mL로 처리하였다. NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 헵테인/EtOAc 2:1을 사용하여 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (라세미) 트랜스 1-페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 18mg(73%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 514 (M-H)-.
실시예 32
트랜스 2-페닐-프로페인-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
THF중 1-페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드(실시예 31.1) 100mg(0.16밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1M 용액 0.17mL로 적가 방식으로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 가온시킨 후, 아이오도메테인 0.22mL(0.35밀리몰)로 처리하고 실온에 도달하도록 한 다음, 4시간동안 환류시켰다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MeOH 2mL에 용해시키고 NaOMe의 2M 용액 0.5mL로 처리하였다. 이 용액을 NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 증발시키고, CH2Cl2/헵테인 1:2를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 트랜스 2-페닐-프로페인-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 6mg(7%)을 백색 검으로서 수득하였다. MS: 528 (M-H)-.
실시예 33
(라세미) 트랜스 1,2-다이페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드
THF 0.5mL중 트랜스 벤질-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드(실시예 30.1) 50mg(0.08밀리몰)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF중 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 1M 용액 0.11mL로 처리하였다. 혼합물을 30분 내에 약 -5℃에 도달하도록 하고, 벤질브로마이드 0.11mL(0.1밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, HCl의 묽은 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고 MeOH중 NaOMe의 2M 용액 0.5mL로 처리하였다. 이 용액을 NH4Cl의 포화 수용액과 Et2O 사이에 분배시키고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 증발시키고, 헵테인/EtOAc 4:1을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (라세미) 트랜스 1,2-다이페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드 50mg(76%)을 무색 포움으로서 수득하였다. MS: 590 (M-H)-.
실시예 34
(라세미) 트랜스 3-(2-페닐-2-{(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설팜오일}-에틸)-벤조산 메틸 에스터
실시예 33과 유사하게, 벤질-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드(실시예 30.1) 및 벤질브로마이드 대신 메틸-3-(브로모메틸)벤조에이트로부터, (라세미) 트랜스 3-(2-페닐-2-{(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설팜오일}-에틸)-벤조산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 648 (M-H)-.
실시예 35
시스 N-에틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드
35.1
실시예 1.3과 유사하게, 시스 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아민(실시예 1.2)으로부터 시스 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 518 (M-H)-.
35.2
실시예 10과 유사하게, 시스 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-트라이에틸실란일옥시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드 및 에틸아이오다이드로부터, 시스 N-에틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드를 밝은 황색 점성 오일로서 제조하였다. MS: 434 (M+H)+.
실시예 A
하기 구성성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052828040-PCT00008
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합한 다음, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화시킨다. 과립을 소듐 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 압축하여 각각 120mg 또는 350mg의 코어를 생성시킨다. 상기 언급된 필름 코팅의 수용액/현탁액을 코어에 칠한다.
실시예 B
하기 구성성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052828040-PCT00009
성분을 체질하고 혼합한 후, 크기 2의 캡슐 내에 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007052828040-PCT00010
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산에 의해 pH를 5.0까지 조정한다. 나머지량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절히 넘치도록 바이알에 충전시키고 멸균시킨다.
실시예 D
하기 구성성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052828040-PCT00011
다른 구성성분의 따뜻한 용융물에 활성 성분을 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 구성성분을 함유하는 사쉐(sachet)를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112007052828040-PCT00012
활성 성분을 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 소듐 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 스테아르산마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전시킨다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112007052828040-PCT00013
    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-카본일, 플루오로-저급-알킬-카본일, 아릴-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 사이클로알킬-카본일 또는 사이클로알킬-저급-알킬-카본일이고;
    R2는 수소 또는 저급-알킬이고;
    R3은 저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴-저급-알킬 또는 저급-알콕시-카본일이거나, X가 단일 결합이 아니거나 X가 단일 결합이고 m이 0이 아닌 경우, R3은 또한 하이드록시일 수 있으며;
    R4는 아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5는 수소, 저급-알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬이며;
    X는 단일 결합, SO2, CO, C(O)O 또는 C(O)N(R5)이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 IA
    Figure 112007052828040-PCT00014
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X, m 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-카본일, 플루오로-저급-알킬-카본일, 아릴-저급-알킬, 사이클로알킬-저급-알킬 또는 사이클로알킬-카본일인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 플루오로-저급-알킬, 아릴-저급-알킬 또는 사이클로알킬-저급-알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 2,2,2-트라이플루오로에틸, 벤질 또는 사이클로프로필메틸인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1이고, R2가 수소 또는 저급-알킬이고, R3이 저급-알킬, 아릴-저급-알킬 또는 저급-알콕시-카본일이거나, X가 단일 결합이 아니거나 X가 단일 결합이고 m이 0이 아닌 경우, R3이 또한 하이드록시일 수 있는, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 R2가 저급-알킬인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    R3이 저급-알킬인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 아릴이거나, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴이고, 이 때 상기 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이 저급-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 아릴인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 페닐인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0 또는 1인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 단일 결합, SO2, CO 또는 C(O)O인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 SO2인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    트랜스 N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스 N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스 N-벤질-2,2,2-트라이플루오로-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드,
    트랜스 페닐-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실아미노]-아세트산 에틸 에스터,
    트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드,
    트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4- (2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 4-메틸-2-프로필-티아졸-5-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 2,4-다이메틸-티아졸-5-설폰산 에틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스 N-에틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 5-클로로-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-설폰산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하 이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 2-[4-(벤질-에틸-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    트랜스 2-[4-(벤질-프로필-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    트랜스 2-[4-(벤질-사이클로프로필메틸-아미노)-사이클로헥실]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-프로피온아마이드,
    트랜스 사이클로프로페인카복실산 벤질-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤즈아마이드,
    트랜스 N-사이클로프로필메틸-2-페닐-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아세트아마이드,
    트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 페닐 에스터,
    트랜스 사이클로프로필메틸-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스터,
    (라세미) 트랜스 2-{4-[사이클로프로필메틸-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-아미노]- 사이클로헥실}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    트랜스 벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드,
    트랜스 벤질-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드,
    (라세미) 트랜스 1-페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    트랜스 2-페닐-프로페인-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    (라세미) 트랜스 1,2-다이페닐-에테인설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드,
    (라세미) 트랜스 3-(2-페닐-2-{(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설팜오일}-에틸)-벤조산 메틸 에스터, 및
    시스 N-에틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터로 이루어진 군으로부 터 선택된 화합물:
    트랜스 N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스 N-벤질-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스 N-사이클로프로필메틸-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-벤젠설폰아마이드,
    트랜스 벤질-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-설폰아마이드, 및
    트랜스 2-페닐-프로페인-2-설폰산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-사이클로헥실]-아마이드.
  21. a) 하기 화학식 II의 화합물을 화합물 LG-R1과 반응시키거나, b) 하기 화학식 III의 화합물을 화합물 LG-X-(CH2)m-(CR2R3)n-R4와 반응시키고, 보호기 A를 제거함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112007052828040-PCT00015
    화학식 III
    Figure 112007052828040-PCT00016
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, X, m 및 n은 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    A는 수소 또는 보호기이며,
    LG는 이탈기이다.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 21 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환, 구체적으로 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 결장염, 췌장염, 간의 담즙 분비 중지, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알쯔하이머병을 치료하고/하거나 예방하는 방법.
  27. LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 결장염, 췌장염, 간의 담즙 분비 중지, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알쯔하이머병을 치료하고/하거나 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질환을 치료하고/하거나 예방하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 낮은 HDL-콜레스테롤, 높은 LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 인슐린-비의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 패혈증, 염증성 질환, 피부 질환, 결장염, 췌장염, 간의 담즙 분비 중지, 간의 섬유증, 황반 변성 및/또는 알쯔하이머병을 치료하고/하거나 예방하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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