CN1017245B - 咪唑啉酮化合物的制备方法 - Google Patents

咪唑啉酮化合物的制备方法

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Abstract

本发明公开一种具有下列化学式的咪唑啉酮化合物或其盐类
(其中R代表噻唑基。或取代或未取代的6员的含氮的杂环单环基团；环A代表取代或未取代的苯基；Y代表亚乙烯基、或亚乙炔基；m代表1至6：n代表0、1或2；Q代表亚甲基或一个单键)的制备方法。

Description

本发明涉及一种新颖的咪唑啉酮化合物的制备方法。
在现有的技术中，业已公知的1-吡咯烷乙基-3-吡啶基-2-咪唑啉酮化合物具有促进胃运动的作用，另外，1-烷基-3-吡啶基-2-咪唑啉酮化合物具有除草活性（参见特开昭61-33172及61-194082）。
本发明涉及一种新颖的具有以下一般式的咪唑啉酮化合物或其盐。
Figure 87107864_IMG8
其中R代表5或6员含氮的，取代或未取代的杂环单环基团;环A代表取代或未取代的苯基;Y代表亚乙烯基或亚乙炔基;m代表1至6;n代表0，1或2;Q代表亚甲基或一个单键。
咪唑啉酮化合物（Ⅰ）及其盐具有对脑代谢、有效的促进作用、促智能（nootropic）作用和/或抗抑郁的作用，故可作为脑的活化剂。
本发明的咪唑啉酮化合物（Ⅰ）的例子包括以下以一般式（Ⅰ）表示的化合物，其中R为诸如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基等的含氮杂环单环功能团（该含氮杂环单环功能团可任选地具有选自低级烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基等，或低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，以及卤素原子如氯原子、氟原子、溴原子、碘原子等的取代基）;环A为苯基或具有1至2个选自以下基团的取代基的苯基：低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等;低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等;卤素原子如氯、溴、氟、碘原子等;低级的烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等;三卤低级烷基如三氟甲基等;及硝基;Y为亚乙烯基或亚乙炔基;m为1至6;n为0，1或2;而Q为亚甲基或一个单键。其中，优先采用的例子包括以一般式（Ⅰ）表示的化合物，其中R为吡啶基或具有选自以下基团的一个取代基的吡啶基：低级烷基、低级烷氧基、及卤素原子、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基;环A为苯基或具在 1至2个选自以下基团的取代基的苯基;低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、低级烷硫基、三卤低级烷基及硝基;Y为亚乙烯基或亚乙炔基;m为1至6，n为0、1或2;而Q为亚甲基或一个单键。进一步优先选用的例子包括以一般式（Ⅰ）表示的化合物，其中R为吡啶基、低级烷氧-吡啶基、哒嗪基或嘧啶基;环A为苯基或具有1至2个选自以下基团的取代基的苯基：低级烷基、低级烷氧基、卤原子、低级烷硫基、三卤低级烷基及硝基;Y为亚乙烯基;m为1至6;n为0，1或2;而Q为亚甲基或一个单键。另外的优先选用的例子包括以一般式（Ⅰ）表示的化合物，其中R为吡啶基、低级烷氧-吡啶基或嘧啶基;环A为苯基或具有1个选自以下基团的取代基的苯基：低级烷基、低级烷氧基、卤素原子及三卤甲基;Y为亚乙烯基;m为1至4;n为0、1或2;及Q为亚甲基或一个单键。此外的另一些优先采用的例子包括以一般式（Ⅰ）表示的合物，其中R为吡啶基或嘧啶基;环A为苯基，甲基苯基或氯苯基;Y为亚乙烯基;m为1至3;n为1;而Q为一个单键。最优先采用的例子包括以下以一般式（Ⅰ）表示的化合物，其中R为3-吡啶基、4-吡啶基或2-嘧啶基;环A为苯基，3-甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基或4-氯苯基;Y为亚乙烯基，m为1至3;n为1;及Q为一个单键。
对于本发明，除另外指明之外，分子式中的亚乙烯基：-CH＝CH-既可以顺式（称为（Z）-构型）存在，也可以反式（称为（E）-构型）存在，或两者混合存在。
本发明的化合物（Ⅰ）可通过下列方法制备，例如：
（方法A）：将由以下一般式表示的化合物（Ⅱ），
Figure 87107864_IMG10
（其中环A、Y、m及n具有上述的相同意义，而X′代表反应性残基）与由以下一般式表示的化合物（Ⅲ）或其盐类进行缩合反应，
其中R及Q与上述意义相同。
（方法B）：将由以下一般表示的化合物（Ⅳ）或
（其中符号均与上述意义相同）
其盐类与羰基化剂反应。
化合物（Ⅰ）也可以按如下方法制备，
（方法C）：由以下一般式表示的化合物（Ⅴ）
（其中符号均与上述意义相同）
或其盐类与氧化剂反应，或
（方法D）：将由以下一般式表示的化合物（Ⅵ）或其盐类，
Figure 87107864_IMG14
（其中符号与上述意义相同）
与由以下一般式表示的化合物（Ⅶ）进行缩合反应。
（其中X2及X3代表反应性残基）
作为本发明原料化合物（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）及（Ⅵ）的盐形式，举例而言，可以适当地采用任意的无机酸的加成盐，如盐酸盐及硫酸盐，有机酸加成盐，如草酸盐及酒石酸盐，或碱金属盐类，如钠盐及钾盐。
（方法A）及（方法D）
这些反应在适当的溶剂中存在或不存在酸性中和剂的情况下均能进行。化合物（Ⅱ）及（Ⅶ）的例子包括这样一些化合物，其中反应性残基X1、X2及X3为，诸如，卤原子（例如氯原子、溴原子、碘原子、等）;低级烷磺酰氧基（例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等）;或取代的或未取代的苯磺酰氧基（例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基，等）合适的酸性中和剂的例子既可为无机碱，也可以为有机碱、如碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱金属磷酸氢盐、烷基碱金属、碱金属氨化物、碱金属氢化物、三乙胺、三甲胺、N-甲基吗啉、四丁胺盐、等等。此外，KF-矾土、KF-铈硅石、KF-硅胶、等等，也可用作此目的。常用的溶剂可以广泛用作合适的溶剂，如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚矾、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、水或它们的混合物。这 些反应可在-70-100℃的温度下进行，尤其适合于-30-25℃下进行。
（方法B）
该反应既可在溶剂中碱存在的情况下，也可以在不存在的情况下进行。可合适地用作羰基化剂的有诸如，二低级烷碳酸盐，如二乙基碳酸盐、光气、羰基二咪唑、丁二酸氢酰亚胺碳酸盐，等。当采用光气作为羰基化剂时，优先将反应在碱存在的条件下进行，而优先采用这些碱的例子包括有机胺，如三乙胺、三甲胺、吡啶、咪唑等等。优先选用作为溶剂的为氯仿、四氢呋喃、二噁烷、苯、二甲基甲酰胺等等。该反应优先在-30-60℃下进行，尤其在-10-10℃下进行。
（方法C）：
化合物（Ⅴ）或其盐与氧化剂的反应可在合适的溶剂中进行反应。可以适用作氧化剂的为，亚硝酸或二甲亚砜-三氟乙酸。等等，例如当采用亚硝酸为氧化剂时，反应优先在下述条件下进行：将化合物（Ⅴ）或其盐及一种无机酸（如盐酸、硫酸、氢溴酸等）溶解于一种溶剂中，然后加入碱金属的亚硝酸盐，如亚硝酸钠、亚硝酸钾等的溶液。在此情况下，可以适用作溶剂的为水、低级烷醇如甲醇、乙醇及类似物、二噁烷、四氢呋喃或它们的混合液。该反应可在-20至50℃下进行，尤其适于在-10至25℃下进行。
本发明的化合物（Ⅰ）及其盐类可作脑促进剂。更具体地说，该化合物（Ⅰ）及其盐类可有效地延长由KCN引起的脑缺氧症或（hypobaric）缺氧症的小鼠的存活时间，并对防止脑局部缺氧具有有效的保护作用。化合物（Ⅰ）及其盐也可改善由KCN引起的脑能量代谢紊乱。此外，化合物（Ⅰ）及其盐可改善莨菪胺引起的遗忘（amnesia），并具有有效的抗痉挛、AChE（乙酰胆碱酯酶）抑制及GABA-模拟的（mimetic）或GABA-潜在作用。例如，本发明的化合物（Ⅰ）不仅具有抗最高电休克引成的痉挛的保护作用，还具有抗-KCN引起的脑缺氧症的保护作用，如下列实验1及2中所示，本发明的（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮在密闭容器中减压（压力：165mmHg）条件，以30mg/kg（P.O.）剂量下可极大延长患低压缺氧症小鼠的存活时间。另外，正如所知的KCN会引起各种脑能量代谢的紊乱，如极大地降低脑中的ATP、肌酸-P、葡萄糖或糖元的含量，（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶）-2-咪唑啉酮可以制止与这些物质相关的能量代谢的降低，并改善KCN引起的脑代谢的紊乱。基于这些治疗作用，化合物（Ⅰ）及其盐可用作脑代谢活化剂和/或促智能的（nootropic）药物。
本发明的化合物（Ⅰ）及其盐也可用作抗抑郁剂，因为它有效地缩短了小鼠击眩晕时的不动时间，并增加了自发运动的活动。例如，本发明（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶）-2-咪唑啉酮在45mg/Kg剂量时，可显著地增加口服施用阿扑吗啡（剂量：0.03或0.1mg/Kg，S.C.）之后的小鼠的自发性运动活动。
化合物（Ⅰ）及其盐还具有抑制胃液分泌的作用，故而可用于治疗及预防胃溃疡。例如，当对幽门扎结的大鼠通过腹膜内施用30mg/Kg剂量的本发明的（2E、4E）-1-〔5-（2-氯苯基）-2，4-戊二烯基）-3-（4-吡啶基）-2-咪唑啉酮及（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮盐酸，5天后经测定胃液分泌量降低不小于42%。此外，本发明的化合物作为药物使用毒性低并具有高的安全性。例如，对雄性Std/dd Y小鼠口服（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮后7天测试的急性毒性（LD50）超过了1500mg/Kg。
化合物（Ⅰ）既可以游离碱使用，也可以以其盐类使用。药物可接受的盐类包括，例如，盐酸、硫酸、氢溴酸的无机酸盐;草酸、甲磺酸及酒石酸的有机酸盐;甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸及谷氨酸等氨基酸的加成盐类，或类似的盐类。这些盐类可以通过，例如，以相应的酸处理游离的化合物（Ⅰ）的方法制备。
化合物（Ⅰ）或其盐既可通过口服施用，也可通过非经口的方式施用（例如，静脉内、肌肉、皮下等）。化合物（Ⅰ）或其盐的剂量可根据病人的年龄、体重、健康状况和疾病的种类或严重程度而定，但一般采用每天每公斤体重施用1至100毫克，优先采用5至50毫克的剂量。化合物（Ⅰ）或其盐可以适于口服或非经口施用的药物赋形剂结合或混合而成的药物制品使用。该药物制品可以为固体制品，如片剂、颗剂、胶囊剂、也可以为液态制品;如溶液、悬浊液及乳浊液。该药物制品经过消毒和/或含有诸如 稳定剂、湿润剂及乳化剂等的辅剂。
本发明的原料化合物（Ⅱ）可通过，例如，《药物化学杂志》第八期，326页（1965）上描述的方法制备。或者，可以通过（1）-a）步骤将下列一般式的化合物
Figure 87107864_IMG15
（其中符号与上述含义相同）
与酸（例如对甲苯磺酸）反应;或者采用（1）-b）步骤用氢化铝锂还原该化合物（Ⅷ），然后用酸处理、（2）接着将获得的具有下列一般式
Figure 87107864_IMG16
（其中符号与上述含义相同）
的产物中的羟基通过常用的方式转换成一个反应性残基。此外，原料化合物（Ⅱ）也可将具有下列一般式
Figure 87107864_IMG17
（其中符号与上述含义相同）的化合物的羟基通过常用的方法转换成一个反应性残基，然后，如果有必要的话，可反复采用丙二酸酯合成方法（哈莫顿著《有机化学》第3版428页广川书店发行）。在制备上述原料时，化合物（Ⅸ）（其中Y为亚乙烯基，m＝3）可以通过，例如，将下列一般式
Figure 87107864_IMG18
（其中X4代表一个卤素原子，环A与上述含义相同）的化合物在室温下与碱存在（例如正丁锂）的条件下与2-羟基四氢呋喃进行反应而制备。
另一方面，原料化合物（Ⅲ）可以根据，例如，下列反应式而制备。
Figure 87107864_IMG19
（其中X5代表一个卤素原子，R及Q与上述含义相同）原料化合物（Ⅳ）可以在与上述（A方法中）相同的条件下使化合物（Ⅱ）与化合物（ⅩⅣ）反应而制得，原料化合物（Ⅴ）则是通过在与上述（方法B）的相同条件下用硫羰基化剂（例如，二乙基硫碳酸盐、硫化光气、硫羰基二咪唑、丁二酸氢酰亚胺-硫碳酸盐）对原料化合物（Ⅳ）进行处理制得，而原料化合物（Ⅵ）则在上述（方法B）相同的条件下用羰化剂对上述化合物（Ⅺ）和以下一般式表示的氨化合物进行处理制得。
Figure 87107864_IMG20
（其中符号均与上述含义同）
说明书及权利要求书的术语“低级烷”及“低级烷氧基”分别指具有1至4个碳原子的烷基及具有1至4个碳原子的烷基氧基。
实施例1
（对最大电休克引起的痉挛的预防作用）
（方法）
在雄性Std/dd    Y小鼠口服试验用化合物之后一小时，使用一个电刺激仪的角膜电极给予该小鼠最大电休克（AC    900V、25mA、0.15秒）。对防止了强直性伸展痉挛的小鼠的数目进行计数。
（结果）
在100mg/Kg的剂量下，下列的本发明的化合物可完全抑制由最大电休克引起的强直性伸展痉挛。
测试化合物    化学名称
序号
1    （E）-1-（4-氯肉桂基）-3-（3-吡啶基）
-2-咪唑啉酮
2    （E）-1-（4-氯肉桂基）-3-（4-吡啶基）
-2-咪唑啉酮
3    （E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）-2-
咪唑啉酮盐酸盐
4    （E）-1-肉桂基-3-（2-吡啶基）-2-
咪唑啉酮
5    （E）-1-（3-氯肉桂基）-3-（4-吡啶基）
-2-咪唑啉酮
6    （E）-1-（2-氯肉桂基）-3-（4-吡啶基）
-2-咪唑啉酮
7    （E）-1-（3-甲基肉桂基）-3-（4-吡啶基）-2-咪唑啉酮
8    （E）-（1）-（5-苯基-4-戊烯基）-3-
（4-吡啶基）-2-咪唑啉酮
9    （E）-1-肉桂基-3-（4-吡啶基）-2-
咪唑啉酮
实施例2
（对KCN引起的脑缺氧的预防作用）
（方法）
对雄性Std/dd    Y小鼠（一组：5只）口服施用试验化合物一小时后，将KCN（剂量：2.4mg/Kg） 通过静脉注射入该小鼠中，并计测存活时间。
（结果）
在本试验中，实施例1中提及的1至9号化合物能很有效地延长了因KCN引起的脑缺氧的小鼠的存活时间。也就是说，当分别施用的1至9号化合物的剂量达到100mg/Kg，未发现一只试验小鼠死亡。相反，未施用试验化合物的对照组的5只小鼠，在注射KCN之后不久便死去。
实施例1
（1）将176克2-氯乙基异氰酸盐在冷却条件下30分钟内滴入到150克3-氨基吡啶溶于1000ml甲苯而成的溶液中。室温下搅拌5小时后，通过过滤收集沉淀晶体，得到318克N-（2-氯乙基）-N′-（3-吡啶基）脲。
熔点：136-138℃
（2）将31.6克氢化钠（60%油状悬浊液）在冰冷的条件下20分钟内加入到由500ml四氢呋喃及500ml二甲基甲酰胺溶解150克N-（2-氯乙基）-N′-（3-吡啶基）脲的混合液中。在冰冷却下搅拌10分钟，在室温下搅拌2小时后，加入10ml乙酸，然后蒸馏除去溶剂。在残余物中加入饱和盐水及氯仿，通过过滤将不溶物分离。氯仿层用碳酸氢钠溶液洗涤，经干燥、蒸馏去溶剂。残余物在氯仿及己烷的混合液中再结晶，得到108.5克1-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮。
熔点：161-163℃
（3）将40克氢化钠（60%油状悬浊液）加入到由150克1-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮溶于1500mlN，N-二甲基甲酰胺形成的溶液中。在室温下将混合液搅拌10分钟，然后，在冰冷却下滴入154克肉桂基氯（顺式），对此混和液搅拌2小时。加入10ml乙酸后，减压蒸馏去除溶剂，在残余物中加入水，然后用氯仿提取。用饱和的碳酸氢钠水溶液及饱和盐水进行洗涤，然后干燥抽提物。蒸馏除去氯仿，在残余物中加入异丙酯。用过滤收集沉淀晶体，在乙醇中再结晶，得到238.1克（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮的无色棱晶物。
产率：92.7%
熔点：114.5-116℃
盐酸盐（同质多晶）：
熔点：188-190℃（甲醇-异丙醇中再结晶）
206-209℃（甲醇-异丙醇中再结晶）
氢溴酸盐
熔点：180-199℃（异丙醇中再结晶）
硫酸盐：
熔点：195-198℃（乙醇-甲醇中再结晶）
甲烷磺酸盐
熔点：155-156℃（异丙醇中再结晶）
实施例2至41
通过以实施例1-（3）相同的方式处理实施例1-（2）得到的1-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮和肉桂基化合物（Ⅱ）得到列于以下的表1-1至1-4中的化合物。（见表1-1）
实施例42至52
（1）以实施例1-（1）同样的方式处理氨基吡啶化合物（Ⅺ）与2-氯乙基异氰酸盐化合物（Ⅻ），得到列于下面的表2中的化合物。（表2）
（2）通过以与实施例1-（2）相同的方式处理上面得到的化合物，得到列于下面表3中的化合物。（见表3）
（3）通过与实施例1-（3）相同的方式处理上面得到的咪唑啉酮化合物（Ⅲ）与肉桂基化合物（Ⅱ），得到列于下面的表4中的化合物。（见表4）
实施例53至95
将实施例42-（2）至52-（2）中得到的咪唑啉酮化合物（Ⅲ）与肉桂基化合物（Ⅱ）以与实施例1-（3）同样的方式进行处理得到列于下面的表5-1至5-4中的化合物。（见表5-1）
实施例96
（1）在0℃下将1.49克碳酰二咪唑加入到由1.6克N-（3-吡啶甲基）-乙烯二胺溶于30ml四氢呋喃而成的溶液中。在0℃将该混合液搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。蒸馏去除溶剂，用硅胶柱层析分离纯化残余物（溶剂：氯仿-甲醇＝15∶1），然后在异丙醇及己烷的混合液中再结晶，得到1.43克1-（3-吡啶甲基）-2-咪唑啉酮。
M.P.：58-86℃
（2）通过与实施例1-（3）相同的方式处理上面得到的1-（3-吡啶甲基）-2-咪唑啉酮和肉桂基氯化物（反式）得到（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶甲基）-2-咪唑啉酮。
产率：65.0%
M.P.：（草酸盐）105-115℃（分解）
（在异丙醇-异丙醚中再结晶）
实施例97
（1）通过与实施例96-（1）相同的方式处理N-（4-吡啶甲基-乙烯二胺，得到了1-（4-吡啶甲基）-2-咪唑啉酮。
M.P.：153-155℃（在异丙醇-异丙醚中再结晶）
（2）用与实施例1-（3）相同的方式，处理1-（4-吡啶甲基）-2-咪唑啉酮与肉桂基氯化物（反式），得到（E）-1-肉桂基-3-（4-吡啶甲基）-2-咪唑啉酮。
产率：69.8%
M.P.：（盐酸盐）150-152℃
（在异丙醇-异丙醚中重结晶）
实施例98
在冰冷却下，将13KOH粉末加入到由20克N-（2-氯乙基）-N-（3-吡啶基）脲溶于200ml二甲基亚砜而成的溶液，然后在室温下搅拌该混合液1.5小时。此后再加入3.4克KOH粉末，再在冰冷却下加入16.8克肉桂基氯化物（反式），将混合液搅拌20分钟，之后在室温下搅拌30分钟。用300ml水稀释混合液，并用乙酸乙酯进行抽提。用水及饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，并干燥，蒸馏去除乙酸乙酯。残余物中加入100ml70%乙酸，在90℃加热混合液10分钟，然后在减压下进行浓缩。残余物用乙酸乙酯溶解，用饱和盐水洗两次，用水洗二次，并干燥。将乙酸乙酯蒸馏去除之后，残余物在乙醇中进行再结晶，得到21.96克（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮。产率：78.6%。
该产物的物理化学特性与由实施例1中得到的样品一致。
实施例99至105
（1）用与实施例1-（1）相同的方法，处理胺化合物（Ⅺ）与2-氯-乙基异氰酸盐（Ⅻ），得到了列于下面表6中的化合物。
（2）用与实施例98相同的方式处理上面得到的化合物，得到下面列举的表7中的化合物。
实施例106
（1）在室温下，将11克N-（4-吡啶）乙烯二胺及5.3克2-硝基肉桂基氯化物（反式）溶解于60ml的乙醇中而形成的溶液搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌90分钟。减压蒸馏去除溶剂，残余物中加入10%氢化钠水溶液，用氯仿抽提混合液。抽提物经干燥后，蒸馏去除氯仿，并用硅胶柱层析（溶剂：氯仿-甲醇-三乙基胺＝20∶1∶0.1）提纯残余物，得到黄色油状物2.33克（E）-N-（2-硝基肉桂基）-N′-（4-吡啶基）乙烯二胺。MS（m/e）：298（M+）
（2）在由2.33克（E）-N-（2-硝基肉桂基）-N′-（4-吡啶基）乙烯二胺溶解于50ml四氢呋喃与50ml氯仿的混合液而形成的溶液中，在0℃加入1.52克碳酰二咪唑。该混合液在室温下搅拌40小时。减压蒸馏去除溶剂，并用氯仿抽提残余物。氯仿层用水洗，并干燥，蒸馏去除溶剂。残余物用硅胶柱层析（溶剂：氯仿-甲醇＝3∶1）进行提纯，并在异丙醇及甲醇的混合液中再结晶，得到1.44克（E）-1-（2-硝基肉桂基）-3-（4-吡啶基）-2-咪唑啉酮。
产率：56.8%熔点：205-206℃（分解）
实施例107
（1）用与实施例106-（1）相同的方式处理10克N-（3-吡啶）乙烯二胺与4.5克肉桂基氯化物（反式），得到2.91克油状物（E）-N-肉桂基-N′-（3-吡啶基）乙烯二胺。
MS（m/e）：253（M+）
（2）用与实施例106-（2）相同的方式处理2.53克（E）-N-肉桂基-N′-（3-吡啶基）乙烯二胺与1.63克碳酰二咪唑，得到1.96克（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮。产率：70%。
该产物的物理化学特性与实施例1中得到的样品一致。
实施例108
（1）将4.5克三乙胺加入到由5.37克（E）-N-肉桂基-N′-（3-吡啶基）乙烯二胺溶解于100ml四氢呋喃中而得到的溶液中，并用冰冷却。将含有5.12克硫化光气的20ml四氢呋喃溶液，在5分钟内滴入该混合液中，随后在冰冷却下搅拌30分钟，并在室温下搅拌2小时。蒸馏去除溶剂，残余物用氯仿溶解，用水洗后干燥，随后蒸馏去除溶剂。残余物用硅胶柱层析（溶剂：氯仿-甲醇＝20∶1）提纯，得到2.86克焦糖状的（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）咪唑啉酮-2-硫酮。
MS（m/e）：295（M+）
（2）在3.02克（E）-1-肉桂基-3-（3 -吡啶基）咪唑啉酮-2-硫酮溶解于40ml 4N盐酸而形成的溶液中，滴入1.03克NaNO2的10ml水溶液。在室温下搅拌1小时后，该混合液中加入氢氧化钠而成碱性，过滤而收集沉淀的晶体。用水洗涤得到的晶体，干燥后用硅胺柱层析（溶剂：氯仿-甲醇＝30∶1）提纯，随后在甲醇中再结晶，得到1.74克（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮。产率：61%。
该产物的物理化学特性与实施例1中获得的样品一致。
实施例109
（1）在50ml含1.62克碳酰二咪唑的四氢呋喃溶液中，在冰冷却下5分钟内滴入由9.4克3-氨基吡啶溶解于50ml四氢呋喃而成的溶液中。在冰冷却下搅拌30分钟，再在室温下搅拌1小时后，混合液再用冰冷却，再加入1.33克（E）肉桂基胺，随后在室温下搅拌18小时。蒸馏去除溶剂，用乙基乙酸酯溶解残余物，用水洗涤并干燥，随后蒸馏去除溶剂。用硅胶柱层析（溶剂：氯仿-甲醇＝20∶1）提纯残余物，得到无色的焦糖状的（E）-N-肉桂基-N′-（3-吡啶基）脲5.9克。MS（m/e）：253（M+）
（2）在2.51克（E）-N-肉桂基-N′-（3-吡啶基）脲溶解于30ml二甲基甲酰胺而形成的溶液中，在冰冷却下加入990mg氢化钠2.8克1-氯-2-对甲苯磺酰氧乙烷，并在冰冷却搅拌下6小时。在减压之下蒸馏去除二甲基甲酰胺，用水稀释残余物，并用氯仿抽提。氯仿层用水洗、并干燥，然后蒸馏去除溶剂。残余物用硅胶柱层析（溶剂：氯仿-甲醇＝30∶1）提纯，并在乙醇中再结晶，得到1.65克（E）-1-肉桂基-3-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮。产率：60%。
该产物的物理化学特性与实施例1获得的样品一致。
实施例110
（1）在340ml含100克甲基丁烯酸酯的四氯化碳溶液中加入178克N-溴-琥珀酰亚胺及800mg苯甲酰基过氧化物，在回流下将该混合液加热4小时。冷却至室温后，过滤去除不溶物，减压蒸馏提纯母液，得到111克油状物甲基-4-溴丁烯酸酯。
B.P.：85-92℃/13mmHg。
（2）将111g甲基-4-溴丁烯酸酯及103克三乙基亚磷酸盐形成的混合物放入烧瓶，用氩蒸汽充满后在30分钟内加热至120℃。混合液在回液下加热4小时，减压蒸馏提纯产物，得到123克油状物，甲基-4-二乙基膦酰基丁烯酸酯。B.P.：120-125℃/0.4mmHg。
（3）在5ml四氢呋喃溶解500mgO-氯苯甲醛及840mg甲基-4-二乙基膦酰基丁烯酸酯而形成的溶液中，在冰冷却下加入142mg氢化钠（60%油状悬浊液）。立即加入2ml二甲基甲酰胺，在室温下将该混合液搅拌2小时，该混合液倾倒入水中并用醚抽提两次，有机层用水洗涤两次干燥后用蒸馏去除溶剂。残余物中硅胶柱层析（溶剂：己烷-乙酸乙酯＝20∶1）提纯，得到650mg油状物甲基（2E，4E）-5-（2-氯化苯）-2，4-戊二烯酸盐。
（4）在150ml甲苯中溶解20克甲基（2E，4E）-5-（2-氯化苯）-2，4-戊二烯酸盐而成的溶液中，在冰冷却下于1小时内滴入215ml二异丁基氢化铝（1.5M甲苯溶液）。在相同温度下搅拌5分钟后，慢慢地加入饱和的氯化铵水溶液，过滤去除不溶物。用饱和氯化铵水溶液将滤液洗涤两次，干燥后蒸馏去除溶剂，得到16.4克油状物（2E，4E）-5-（2-氯苯基）-2，4-戊二烯-1-醇。
（5）在1.43克（2E，4E）-5-（2-氯苯基）-2，4-戊二烯-1-醇溶于10ml四氢呋喃而成的溶液中，在冷却到-70℃下加入4.83ml正丁锂（1.6M己烷溶液）。搅拌5分钟之后，迅速滴入1.4克对甲苯磺酰氯溶于5ml四氢呋喃而成的溶液，并在10分钟将温度升至室温（该溶液称为A溶液）。
另一方面，将1.08克N-（3-吡啶）-2-咪唑啉酮溶解于10ml二甲基甲酰胺，并在室温下加入265mg氢化钠（60%油状悬浊液）。在室温下将混合液搅拌10分钟，在-70℃下将反应混合物加入上面获得的A溶液中，在同样温度下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾注入水中，用乙酸乙酯抽提，用水洗涤三次，干燥后，蒸馏去除溶剂。残余物甲硅胶柱层析（溶剂：氯仿∶丙酮＝2∶1），然后在甲醇中再结晶，得到针状的1.1克（2E，4E）-1-（5-（2-氯苯基）-2，4-戊二烯基）-3-（3-吡啶基）-2-咪唑啉酮。M.P.：130-133℃。
参考例1
（1）在11.2克苯乙炔溶于100ml四氢呋喃而成的溶液中，在5-8℃下滴入78.8ml正丁锂的1.6M己烷溶液。然后，在10-20℃温度下滴入含有29.4克1-溴 -6-（2-四氢吡喃氧基）己烷的150ml六甲基磷酰胺溶液。在20℃下搅拌30分钟后，将反应混合液倾注入冰水中，并用己烷抽提。有机层用水洗涤，干燥后将有机溶剂蒸馏除去。残余物用硅胶柱层析（溶剂：己烷-乙酸乙酯＝10∶1）提纯，得到18.3克油状物1-苯基-8-（2-四氢吡喃氧基）-1-辛炔。
MS（m/e）：286（M+）
该产物及以下参考例中得到的各产物不经分离或纯化而用于接下的步骤中或者，作为参考例原料使用。
（2）在四氢呋喃-二甘醇二甲醚（2∶15）混合液中加入12克1-苯基-8-（2-四氢吡喃氧基）-1-辛炔及3.35克氢化铝锂。加热该混合液，当内部温度达到120℃四氢呋喃被蒸馏去除。在相同的温度下回流加热1小时，然后混合液用冰冷却。在该混合液中加入冰块，并用乙酸乙酯抽提。有机层按顺序用10%盐酸、水、碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥后，蒸馏除去溶剂。残余物溶解于250ml甲醇中，再加入1.1克对甲苯磺酸。混合液在室温下被搅拌1小时，并加入2ml三乙胺。蒸馏去除甲醇，残余物用硅胶柱层析（溶剂：己烷-乙酸乙酯＝3∶1）提纯，得到7.5克油状物（E）-8-苯基-7-辛烯-1-醇。产率：87.6%MS（m/e）：186（M-H2O）204（M+）
（3）在7.5克（E）-8-苯基-7-辛烯-1-醇溶于60ml吡啶而成的溶液中，在0℃加入9.1克对甲苯磺酰氢。在10℃下搅拌5小时后，加入10ml水，然后再搅拌30分钟，随后加入200ml醚。混合液用10%盐酸溶液、水及饱和盐水洗涤。有机层经干燥后，在减压下除去溶剂。浅黄色的油性产物用硅胶柱层析（溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1）分离，得12克油状产物，（E）-1-苯基-8-对甲苯磺酰氧基-2-辛烯。MS（m/e）：358（M+），186（M-TsOH）
参考例2及3
（1）用与参考例1-（1）相同的方式处理苯乙烯及四氢吡喃氧化合物，得到列于下面的表8中的各化合物。（见表8）
（2）用与参考例1-（2）相同的方式处理上面获得的化合物，得到列于下面表9中的各化合物。（见表9）
（3）用与参考例1-（3）相同的方式，处理上面获得的化合物，得到列于下面表10中的各化合物。（见表10）
参考例4
（1）在含有4克苄基三苯磷翁的20ml四氢呋喃悬浊液中，在0℃下加入7.07ml1.6M己烷的正丁锂的溶液。在室温下搅拌30分钟后，加入1克2-羟基四氢呋喃，然后在室温下搅拌16小时，随后回流2小时，将不溶物滤去，并蒸馏去除溶剂。残余物用硅胶柱层析法（溶剂：己烷-乙酸乙酯＝2∶1）分离，得到2克油状物，（E）-5-苯基-4-五亚乙基六胺-1-醇。
MS（m/e）：162（M+），144（M-H2O）
（2）用与参考例1-（3）相同的方式处理上面得到的化合物，得到油状物质的（E）-1-苯基-5-（对甲苯磺酰氧基）-1-五亚乙基六胺。
参考例5至12
（1）用与参考例4-（1）相同的方式，处理三苯基磷翁化合物，得到了列于下面的表11中的各化合物。
（2）用与参考例1-（3）相同的方式，处理上面得到的化合物，得到列于下面的表12中的各化合物。
表1-1
Figure 87107864_IMG21
Figure 87107864_IMG22
Figure 87107864_IMG23
表1-2
Figure 87107864_IMG24
表1-3
Figure 87107864_IMG25
表1-4
Figure 87107864_IMG27
表2
R-O-NH2+X5CH2CH2NCO→R-O-NHCONH-（CH2）2X5
（Ⅺ）    （Ⅻ）    （ⅩⅢ）
（X5＝Cl）
Figure 87107864_IMG29
Figure 87107864_IMG30
Figure 87107864_IMG31
Figure 87107864_IMG32
表5-1（续）
Figure 87107864_IMG33
表5-1（续）
表5-2
Figure 87107864_IMG35
表5-3
Figure 87107864_IMG36
表5-3（续）
Figure 87107864_IMG37
表5-4
表6
（Ⅺ）    （Ⅻ）    （ⅩⅢ）
（X5＝Cl）
Figure 87107864_IMG39
表7
Figure 87107864_IMG40
表8
Figure 87107864_IMG41
表9
表10
表11（续）
Figure 87107864_IMG44
表12
表12（续）
Figure 87107864_IMG46

Claims (1)

1、一种制备具有下列化学式的化合物或其药物学上可接受的盐的方法：
Figure 87107864_IMG2
(其中R代表噻唑基，或一个被取代或未经取代的6员含氮的杂环单环基团；环A代表一个经取代或未经取代的苯基；y代表亚乙烯基或亚乙炔基；m代表1至6；n代表0，1或2；而Q代表亚甲基或一个单键，假如R为一个3-哒嗪基，n则为1或2)其特征在于所述方法包括：
(A)将具有以下化学式的化合物(Ⅱ)
Figure 87107864_IMG3
(其中环A、Y、m及n的意义与上述相同而X1代表一个反应活性残基)与具有以下化学式的化合物(Ⅲ)
Figure 87107864_IMG4
(其中R及Q的意义与上述相同)或其盐类进行缩合反应；
(B)将具有下列化学式的化合物(Ⅳ)或其盐类
(其中符号意义同上)
与羰基化剂进行反应，或者
(C)将具有下列化学式的化合物(Ⅴ)或其盐类
Figure 87107864_IMG6
(其中符号意义同上)
与氧化剂进行反应，或者
(D)将具有下列化学式的化合物(Ⅵ)或其盐类
Figure 87107864_IMG7
与具有下列化学式的化合物(Ⅶ)
(其中X2及X3代表反应活性残基)进行缩合，以及
(E)如有必要，将由此得到的产品转化成它的药用上可接受的盐类。
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IL (1) IL84409A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105636439A (zh) * 2013-10-07 2016-06-01 先正达参股股份有限公司 除草化合物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
GB9224144D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Erba Carlo Spa Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation
JP3916092B2 (ja) * 1993-09-17 2007-05-16 杏林製薬株式会社 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
US7129359B2 (en) 2002-07-09 2006-10-31 National Health Research Institutes Imidazolidinone compounds
MXPA05013196A (es) * 2003-07-11 2006-03-09 Elbion Ag Metodo para tratar o evitar trastornos del sistema nervioso central con compuestos que tienen selectividad por la subunidad alfa 3 del receptor de benzodiazepina.
WO2005082054A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Sosei Co., Ltd. Combinations for the treatment of fungal infections
US7259174B2 (en) * 2004-05-25 2007-08-21 National Health Research Institutes Imidazolidinone compounds
WO2006078698A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Cengent Therapeutics, Inc. 2-imidazolone and 2-imidazolidinone heterocyclic inhibitors of tyrosine phosphatases
WO2007085357A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
PE20110371A1 (es) 2006-08-15 2011-06-24 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DE LA ESTEROIL-CoA-DESATURASA
AU2013206248B2 (en) * 2008-06-27 2016-06-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Organic compounds
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
CN102840229B (zh) * 2012-08-31 2015-11-18 中国舰船研究设计中心 可调心螺旋桨轴承装置
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
MX2017015043A (es) 2015-06-03 2018-02-26 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ184081A (en) * 1976-06-01 1980-10-08 Velsicol Chemical Corp 1-thiazol-2-yl-1 3-imidazolidn-2-ones
US4604127A (en) * 1984-07-17 1986-08-05 Eli Lilly And Company Herbicidal pyridazinylimidazolidinone compounds
JPS6133172A (ja) * 1984-07-24 1986-02-17 Kotobuki Seiyaku Kk １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
AU568789B2 (en) * 1985-02-22 1988-01-07 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. 3,3'-dinitrodiphenylether from m-dinitrobenzene
JPH06133172A (ja) * 1992-10-20 1994-05-13 Fujitsu General Ltd ファクシミリ装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105636439A (zh) * 2013-10-07 2016-06-01 先正达参股股份有限公司 除草化合物

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Publication number Publication date
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AU597444B2 (en) 1990-05-31
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ATE78033T1 (de) 1992-07-15
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HUT45983A (en) 1988-09-28

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