KR920004186B1 - 펜에탄올아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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핀치 하리
네일러 알란
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글락소 그룹 리미티드
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Abstract

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Description

펜에탄올아민 유도체의 제조방법
본 발명은 β2-아드레노리셉터에서 흥분 작용을 갖는 펜에탄올 아민 화합물, 그의 제조방법, 이를 함유하는 제약 조성물 및 그의 의약품에 관한 것이다.
특정 펜에탄올아민 화합물이 β-아드레노리셉터에서 흥분 또는 억제작용을 갖는 것은 공지되어 있다. 예를들면, 영국특허 제1,200,886호에는 하기 일반식의 펜에탄올아민류가 기재되어 있다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 X1은 히드록시알킬이고, R1및 R2는 각각 수소 원자이고, R3은 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬, 아랄킬 또는 아릴옥시알킬이다. 이와 같은 특별한 군에 속하는 화합물중 한 화합물이 임상용으로 개발되었다. 이 화합물이 현재 기관지 천식 및 만성 기관지염과 같은 질병 치료제로서 널리 알려진 살부타몰[(α1-t-부틸아미노메틸)-4-히드록시-m-크실렌-α1,α3-디올 ; 상기 식에서 X1=CH2OH, R1=-H, R2=-1H, R3=t-부틸기임]이다. 이 살부타몰의 작용은 특히 β2-아드레노리셉터에서의 선택적인 흥분작용과 아울러, 효능에 있어서 성공적이었다.
임상용으로 통상 사용되는 β2-흥분제들은, 모두 흡입 투여할 경우에 비교적 단시간의 작용기를 갖는다는 단점을 갖고 있다. 따라서 비교적 장시간의 작용기를 갖는 β-흥분제의 개발은 기관지천식 및 이와 관련된 질병 치료에 상당한 발전이 될 것이다.
본 발명자들은 유리한 특성을 갖는 신규 β-흥분제에 대해 연구한 결과, 신규 부류의 펜에탄올아민 유도체를 발견하였는데, 이는 영국 특허 제1,200,886호에 기재되어 있는 화합물류와 구조적으로 다르고, 시험결과 β2-아드레노리셉터에서 강력한 선택적인 흥분작용을 나타냈으며, 유리한 작용을 갖는다.
그리하여 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물류(예컨대, 수화물)를 제공한다.
Figure kpo00002
상기식중 m은 2-8의 정수이고, n은 1-7의 정수이되, 단 m+n의 총합이 4-12이며, Ar은 할로겐원자, C1-3알킬 및 C1-3알콕시기 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 또는 일반식 -O(CH2)pO-(여기에서 p는 1 또는 2인)의 알킬렌디옥시기에 의해 임의로 치환된 페닐기이고, R1및 R2는 각각 수소 원자 또는 R1및 R2의 탄소 원자들의 총합이 4이하인 C1-3알킬기이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 비대칭 탄소 원자, 즉
Figure kpo00003
기의 탄소 원자 및 R1과 R2가 서로 상이한 기인 경우에는 이들이 부착된 탄소원자를 갖는다.
따라서 본 발명에 의한 화합물에는 라세미체를 비롯한 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 혼합물이 포함된다. 특히
Figure kpo00004
기의 탄소원자가 R배위인 화합물이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)에서, -(CH2)m-사슬은 예를들면, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- 또는 -(CH2)7-일 수 있고, -(CH2)n- 사슬은 예를들면, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- 또는 -(CH2)6-일 수 있다.
-(CH2)m-과 -(CH2)n-에서 탄소 원자수의 총계는 6 내지 12가 바람직한데, 예를들면 7,8,9 또는 10일 수 있다. 특히 m+n의 총합이 7,8 또는 9인 화합물이 바람직하다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 화합물은 m이 3이고 n이 6이거나, m이 4이고 n이 3,4 또는 5이거나, m이 5이고 n이 2,3,4 또는 5이거나, m이 6이고 n이 2 또는 3인 화합물이다.
R1및 R2는 예를들면, R1및 R2중 어느 한 기가 프로필 또는 이소프로필기이고, 나머지 한 기가 수소원자 또는 메틸기인 경우를 제외하고, 각각 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기일 수 있다. 따라서, 예를들면, R1은 수소원자 또는 메틸, 에틸 또는 프로필기일 수 있다. R2는 예를들면, 수소원자 또는 메틸기일 수 있다.
R1및 R2는 각각 수소원자 또는 메틸기인 경우가 바람직하다.
이 화합물에서 바람직한 경우는 R1과 R2가 모두 수소 원자인 경우이다. 또다른 바람직한 화합물은 R1이 수소원자이고, R2가 C1-3알킬기, 특히 메틸기인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1과 R2가 모두 메틸기인 화합물이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서
Figure kpo00005
사슬은 예를들면 -(CH2)4O(CH2)4-, -(CH2)5O -(CH2)2-, -(CH2)5O(CH2)3-, -(CH2)5O(CH2)4-,
Figure kpo00006
,
Figure kpo00007
,
Figure kpo00008
,
Figure kpo00009
,
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
(여기에서 R1은 메틸, 에틸 또는 프로필기임)일 수 있다.
Ar로써 나타낸 페닐기 상의 임의의 치환체의 예로는 브롬, 요오드 또는, 특히, 염소 또는 불소 원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기라 포함된다. 일반적으로 Ar은 치환되지 않은 페닐기가 바람직하다. 바람직하기로는 Ar 은 1개의 치환체, 특히 불소 또는 염소원자 또는 메톡시 또는 메틸기로 치환된 페닐기이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염으로서 적합한 것으로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 4-메톡시벤조산염, 2- 또는 4-히드록시벤조산염, 4-클로로벤조산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 아스코르브산염, 살리실산염, 아세트산염, 푸마르산염, 숙신산염, 락트산염, 글루타르산염, 글루콘산염, 트리카르발릴산염, 히드록시 나프탈렌 카르복실산염, 예컨대 1-히드록시- 또는 3-히드록시-2-나프탈렌카르복실산염 또는 올레산염과 같은 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산 부가염이 포함된다. 이 화합물은 또한 적당한 염기와 함께 염을 형성할수 있다. 이와 같은 염의 예로는 알칼리 금속(예, 나트륨 및 칼륨) 및 알칼리토금속(예, 칼슘 및 마그네슘)염이 있다.
본 발명에 의한 화합물은 β2-아드레노리셉터에서 선택적인 흥분작용을 갖는데 이는 특별히 유리한 장점의 하나이다. 이 흥분작용은 기니아픽에서 입증되었는데, 여기에서 본 화합물은 PGF 2α에 의해 수축된 단리된 기관을 이완시키는 것으로 나타났다. 또 다른 시험에서 본 발명의 화합물은 의식이 있는 기니아픽에게 흡입 또는 경구 투여했을때 히스타민에 의하여 유발된 기관지 협착에 대하여 보호작용을 제공하는 것으로 나타났다. 이 두 시험에서 본 발명의 화합물은 특히 장시간의 작용기를 나타냈다. 본 발명에 의한 화합물의 선택적인 작용은 쥐와 기니아픽에서 입증되었다. 여기에서 본 화합물은 단리한 쥐 또는 기니아픽의 좌심실(β1-아드레노리셉터 조직)에 PGF 2α에 의하여 수축된 단리된 기관을 이완시킬 수 있는 농도로 투여하였을때에 거의 또는 전혀 효과를 나타내지 않았다. 본 발명의 화합물은 또한 민감한 인체 조직, 예를들면 허파 단편으로부터의 스패스마겐과 인플라마겐의 아나필라틱 이완을 억제하는 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물은 천식 및 만성 기관지염과 같은 가역적 기도 장애와 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 조산, 우울증 및 울혈성 심장마비의 치료에 사용될 수도 있고, 염증성 및 알레르기성 피부질환, 건선, 중식적 피부질환, 녹내장의 치료에 유용한 것으로 나타났으며, 위의 산도를 저하시키고, 특히 위궤양 및 소화성 궤양을 치료할 수 있는 것으로 나타났다.
시험에서 효과적으로 장시간의 작용기를 나타내는 특히 중요한 부류의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물류는 하기 일반식(Ⅰa)를 갖는다.
Figure kpo00012
상기식중 R1및 R2는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, m은 3-6의 정수이고, n는 2-6의 정수이며, Ar은 페닐기 또는 메톡시 또는 메틸기 또는 보다 바람직하게는 불소 또는 염소 원자에 의하여 치환된 페닐기이고, 각 경우에 있어서 -(CH2)m-과 -(CH2)n-, 사슬에서 탄소 원자의 총계는 7-10의 정수, 특히 7,8 또는 9이다.
상기 일반식(Ⅰa)의 화합물중 바람직한 화합물은 R1및 R2가 각각 수소 원자인 화합물이다. 일반식(Ⅰa)의 화합물중 또 다른 바람직한 화합물은 R1이 수소 원자 또는 메틸기이고, R2가 메틸기인 화합물이다.
추가로 바람직한 일반식(Ⅰa)의 화합물은 R1및 R2가 각각 수소 원자이고, Ar이 페닐 또는 메톡시기, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰa)의 화합물은 R1및 R2가 각각 수소 원자 또는 메틸기이고, m이 4 또는 5이고, n이 2,3 또는 4이며, Ar이 페닐, 또는 염소 또는 불소 원자 또는 메톡시 또는 메틸기로 치환된 페닐기인 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다.
특히 중요한 화합물로 다음과 같은 화합물들이 있다 :
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[5-(4-페닐부톡시)펜틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[1-메틸-6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[1-메틸-5-(3-페닐프로폭시)펜틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[1-메틸-5-(4-페닐부톡시)펜틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[1-에틸-6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
α1-[[[1,1-디메틸-6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
α1-[[[6-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-1-메닐헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1, 3-벤젠디메탈올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[6-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]-1-메틸헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[1-메틸-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[6-[2-(4-메틸페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
α1-[[[6-[2-(3-클로로페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
4-히드록시-α1-[[[6-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
α1-[[[6-[3-(4-플루오로페닐)프로폭시]헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올 및 그의 생리학적으로 허용되는 염,
본 발명은 추가로 인체 또는 동물의 가역적 기도 장애와 관련된 질병의 치료 또는 예방 용도의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물류를 제공한다. 본 발명은 또한 인체 또는 동물의 가역적 기도 장애와 관련된 질병의 치료 또는 예방 용도의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물류 및 이를 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 화합물은 투여하기에 편리한 방법으로 제제할 수 있다. 따라서 본 발명에는 인체 의약품 또는 수의 약품용으로 제제한, 적어도 1가지 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어지는 제약 조성물도 그 범주에 속한다. 이와 같은 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 때에 따라서는 보조시약과 함께 제조할 수 있다.
화합물은 흡입 또는 통기법에 의한 투여에 적합한 형태 또는 경구, 구강, 비경구, 국소(코를 비롯한) 또는 직장 투여에 적합한 형태로 제제할 수 있다. 특히 흡입 또는 통기법에 의한 투여방식이 바람직하다.
흡입 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스와 같은 적합한 포사제를 사용하여 압축 팩을 통하거나 또는 분무기에 의해 에어로졸 분무 투여 형태로 공급하는 것이 편리하다. 압축 에어로졸의 형태로 투여하는 경우에, 투여 단위는 정해진 양을 공급하는 밸브를 제공함으로써 정할 수 있다.
별법으로, 흡입 또는 통기법에 의해 투여하는 경우에, 본 발명의 화합물은 건조 분말 조성물의 형태, 예를들면 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 믹스물의 형태를 취할 수 있다. 이 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를들면 캡슐제 또는 예를들면 젤라틴의 약포 또는 흡입기 또는 공기 흡입기를 사용하여 분말을 투여할 수 있는 발포 팩의 형태로 제공할 수 있다.
경구 투여의 경우에, 제약 조성물은 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조한 정제, 캡슐제, 분제, 용액제, 시럽 또는 현탁액제의 형태를 취할 수 있다.
구강 투여의 경우에 조성물은 통상적인 방법으로 제제한 정제, 드롭제 또는 함당정제의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 비경구 투여 용으로도 제제할 수 있다. 주사용 제제물은 앰플 중에 단위 투여 형태로, 또는 방부제를 첨가한 다중 투여 용기 중에 제공할 수 있다. 이 조성물은 오일상 또는 수성 부형제 중의 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 여기에 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제 보조시약을 함유시킬 수 있다. 별법으로, 유효성분은 사용전에 피로겐이 없는 멸균수와 같은 적합한 부형제를 첨가하여 재구성할 수 있는 분제 형태일 수 있다.
국소 투여의 경우에, 제약 조성물은 수성 또는 오일상 기재를 사용하고, 일반적으로는 적합한 농후제 및(또는) 용매를 첨가하여 통상적인 방법으로 제제한 연고제, 로숀제 또는 크림제의 형태를 취할 수 있다. 코에 투여하는 경우에, 조성물은 수용액제 또는 수성 현탁액제 또는 적합한 포사제를 사용한 에어로졸제로서 제제한 분무제의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재 함유시킨 좌약 또는 고정 관장제와 같은 직장내 투여용 조성물로도 제제할 수 있다.
경구, 구강, 직장내 또는 국소 투여에 대해 상기한 제약 조성물에 있어서, 이들은 서방형과 관련된 통상적인 방법으로 제공할 수 있다.
인체치료를 위한 유효 화합물의 1일 권장 복용량은 0.0005㎎-100㎎으로, 이는 1회로 투여하는 것이 편리하다. 물론 실제 복용량은 환자의 연령 및 증세 및 투여 방식에 따라서 달라진다. 흡입투여의 경우에 적합한 복용량은 0.0005㎎-10㎎이고, 경구 투여의 경우에는 0.02㎎-100㎎이며, 비경구 투여의 경우는 0.001㎎-2㎎이다.
본 발명에 의한 화합물은 이후 서술하는 몇 개의 방법으로 제조할 수 있는데, 여기에서 m, n, Ar, R1및 R2는 달리 기재하지 않는 한 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 하기 방법(1)-(3)에 있어서, 반응의 최종 단계는 보호기의 제거 단계일 수 있다. 적합한 보호기 및 그의 제거방법에 대해서는 하기 방법(4)에서 설명한다.
방법 (1)에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 알킬화 반응에 의하여 제조할 수 있다. 이로서는 통상적인 알킬화 공정을 사용할 수 있다.
예를들면, 그중 한 방법(a)에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서 R1은 수소원자임)은 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00013
(식중, R3, R5및 R6는 각각 수소원자 또는 보호기이고, R4는 수소 원자임) 의 아민을 알킬화시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
이 알킬화 반응(a)은 하기 일반식(Ⅲ)의 알킬화제를 사용하여 행할 수 있다.
Figure kpo00014
(식중, L은 이탈기, 예를들면 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐원자이거나 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 히드로카르빌술포닐옥시기임).
이 알킬화 반응은 적합한 제산제, 예를들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기 또는 산화 에틸렌 또는 산화 프로필렌과 같은 산화 알킬렌의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 또한 아세토니트릴 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 케톤(예, 부탄온 또는 메틸 이소부틸 케톤), 치환 아미드(예, 디메틸포름아미드) 또는 염소화 탄화수소(예, 클로로포름)와 같은 용매중에서, 실온과 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 행하는 것이 편리하다.
또다른 알킬화 반응(b)에 의하면, 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기에서 R1은 수소 원자임)은 R4가 수소원자이거나 또는 반응 조건하에서 수소 원자로 전환될 수 있는 기라는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 아민을 환원제 존재하에 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물로 알킬화시킨 후, 필요에 따라서 임의의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
R2CO(CH2)m-O-(CH2)nAr (Ⅳ)
수소 원자로 전환될 수 있는 R4의 기로서 적합한 예로는 벤질, α-메틸벤질 및 벤즈히드릴기와 같은 아릴메틸기가 있다.
적합한 환원제로는 목탄과 같은 지지체상의 백금, 산화백금, 팔라듐, 라니이 니켈 또는 로듐과 같은 금속 촉매 존재하의 수소로서, 이 때는 반응 용매로서 에탄올과 같은 알코올 또는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 또는 물을 사용하거나 이들의 두가지 이상 혼합물의 혼합 용매를 사용하고 실온 또는 승온과 실압 또는 승압, 예를들면 20°-100℃와 1-10기압에서 사용한다.
별법으로, R3과 R4중 어느 한 기 또는 두 기 모두가 수소 원자인 경우에, 환원제로는 디보란과 같은 수소화물 또는 수소화붕소 나트륨, 수소화시아노붕소 나트륨 또는 수소화 알루미늄 리튬과 같은 금속 수소화 물을 사용할 수 있다. 이들 환원제를 사용하는 반응에 적합한 용매는 사용된 특정 수소화물에 따라서 달라지나, 이로서는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 디에틸 에테르 또는 t-부틸 메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르가 포함된다.
R3과 R4가 모두 수소 원자인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 사용하는 경우에는 다음과 같은 일반식(Ⅴ)의 아민중간체가 생성될 수 있다.
Figure kpo00015
(식중, R5및 R6은 상기 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같음).
상기한 조건을 사용하여 이 이민을 환원시키고, 필요에 따라서 임의의 보호기들을 제거하면 일반식(Ⅰ)의 화합물이 얻어진다.
보호된 일반식(Ⅱ)의 중간체를 사용하고자 하는 경우에는 이 환원 조건하에서 수소원자로 전환될 수 있는 보호기 R3, R5및 R6과 함께, 수소 및 상기한 금속 촉매를 사용하는 것이 특히 편리한데, 이렇게 함으로써 보호기 제거단계를 따로 사용할 필요가 없게 된다. 이와 같은 형태의 보호기로서 적합한 것으로는 벤질, 벤즈히드릴 및 α-메틸벤질기와 같은 아릴메틸기가 포함된다.
방법(2)로서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 환원 반응에 의해 제조할 수 있다. 따라서 예를들면, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅵ)의 중간체를 환원시킨 후 필요에 따라서 임의의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
(식중, R5는 상기 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같고, X,X1,X2,X3및 X4중 적어도 하나는 환원이 가능한 기이며, 그외의 나머지 기는 다음과 같은 정의를 갖는다. 즉, X는 CHOR6, X1은 -CH(OH)-, X2는 -CH2NR3, X3은 -CR1R2(CH2)m-1-이며 X4는 -(CH2)n-1-임).
환원 가능한 기로서 적합한 것으로는 X가 -CO2R7(여기에서 R7은 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 아랄킬기임) 또는 -CHO기이고, X1이 -C=O기이며, X2가 -CH2NY-(여기에서 Y는 접촉 수소 첨가 반응에 의하여 수소로 전환 가능한 기, 예를들면 벤질, 벤즈히드릴 또는 α-메틸벤질기와 같은 아릴메틸기임). 또는 이민(-CH=N-)기 또는 -CONH-기이고, X3은 -CO(CH2)m-1-기 또는 -CR1R2X5기(여기에서 X5는 C2-7알케닐렌 또는 C2-7알키닐렌기임)이거나, 또는 X2-X3이 -CH2N=CR2(CH2)m-1기이고, X4는 C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌기이다. 이 환원 공정으로서 한가지 편리한 점은, R5기가 사용된 환원 조건하에서 수소로 전환될 수 있는 기, 예를들면 벤질, 벤즈히드릴 또는 α-메틸벤질기와 같은 아릴메틸기일수 있다는 점이다.
이 환원 반응은 카르복실산, 알데히드, 에스테르, 케톤, 이민, 아미드, 에틸렌, 아세틸렌 및 보호된 아민의 환원 반응에 편리하게 사용되는 환원제를 사용하여 행할 수 있다. 따라서, 예를들면, 일반식(Ⅵ)에서 X가 -CO2R7또는 -CHO기인 경우에, 이는 0℃ 내지 환류 온도에서 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 또는 할로겐화탄화수소(예, 디클로로메탄)과 같은 용매 중에서 디보란과 같은 수소화물이나 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 나트륨, 수소화붕소 나트륨, 수소화 디이소부틸알루미늄 또는 수소화트리에틸붕소 리튬과 같은 수소화금속 착화합물을 사용하여 -CH2OH기로 환원시킬 수 있다.
일반식(Ⅵ)에서 X1이 -C=O기인 경우에는, 이 기는 상기 방법(1)의 단계(b)에서 기재한 금속 촉매 존재하에 수소를 사용하여 -CH(OH)-기로 환원시킬 수 있다. 별법으로, 환원제는 예를들면, 디보란과 같은 수소화물 또는 수소화알루미늄 리튬, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨, 수소화붕소 나트륨 또는 수소화 알루미늄과 같은 금속 수소화물을 사용할 수 있다. 이 반응은 용매, 예를들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소와 같은 용매중에서 행할 수 있다.
일반식(Ⅵ)에서 X2가 -CH2NY-기 또는 -CH=N-기이거나 -X2-X3이 -CH2N=CR2(CH2)m-1인 경우에, 이 기는 상기 방법(1)의 단계(b)에서 기재한 금속 촉매 존재하에 수소를 사용하여 -CH2NH- 또는 -CH2NHCHR2(CH2)m-1기로 환원시킬 수 있다. 별법으로, X2또는 -X2-X3이 -CH=N- 또는 -CH2N=CR2(CH2)m-1기인 경우에, 이는 X1이 -C=O기인 경우의 환원 반응에서 상기한 환원제 및 조건을 사용하여 -CH2NH- 또는 -CH2NHCHR2(CH2)m-1기로 환원시킬 수 있다.
일반식(Ⅵ)에서 X2또는 X3이 -CONH- 또는 -CO(CH2)m-1-기인 경우에, 이는 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르)와 같은 용매 중에서 디보란과 같은 수소화물 또는 수소화 알루미늄 리튬 또는 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨과 같은 수소화 금속 착화합물을 사용하여 -CH2NH- 또는 -CH2(CH2)m-1-기로 환원시킬 수 있다.
일반식(Ⅵ)에서 X3이 -CR1R2X5기인 경우에, 이는 알콜(예, 에탄올 또는 메탄올), 에스테르(예, 에틸아세테이트), 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란)와 같은 용매 중에서 실온 또는 승온 및 실압 또는 승압에서 목탄과 같은 지지체 상의 백금 또는 팔라듐과 같은 촉매 존재하에 수소를 사용하여 -CR1R2(CH2)m-1-기로 환원시킬 수 있다.
X4가 C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌인 경우에, 이는 상기한 촉매와 수소를 사용하여 -(CH2)n-1-기로 환원시킬 수 있다. 이와 같은 환원 공정에서 적합한 일반식(Ⅵ)의 출발 물질로는 CR1R2X5및(또는) X4가 각각 1개의 -C=C- 또는 -C=C- 결합을 함유하는 화합물이 포함된다. 이들 두 기가 모두 불포화 결합을 함유하는 경우에, 이는 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
이 환원 반응의 특별한 예로써, -(CH2)m-이 -(CH2)5- 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 -(CH2)m-이 -CH=CH(CH2)3-, -C"aC(CH2)3-, -(CH2)2CH=CHCH2- 또는 -(CH2)2C=CCH2-기인 대응하는 화합물로부터 제조된다. 또한 예로써, -(CH2)n-이 -(CH2)4- 또는 -(CH2)3-인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 -(CH2)n-이 -CH2CH=CH-CH2-, -CH2C≡CCH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH2C≡C-, -CH2CH 또는 -CH2C≡C-기인 대응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
상기한 환원 반응에 있어서, 일반식(Ⅵ)의 화합물 중의 X와 R5기는 함께
Figure kpo00017
(여기에서 R8및 R9는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 알킬 또는 아릴기임)기를 이루는 것이 유리하다. 이 기는 환원 반응이 완결된 후, 실온에서 물과 같은 용매 중의 묽은 산을 사용하여 절단시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
방법(3)에 의하면, 일반식(Ⅰ)의 화합물인 일반식(Ⅶ)
Figure kpo00018
(식중 Z는
Figure kpo00019
또는
Figure kpo00020
이고, L, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 일반식(Ⅷ)
Figure kpo00021
(식 중, Y1은 수소 원자 또는 접촉 수소 첨가 반응에 의해 수소 원자로 전환 가능한 기임)의 아민과 반응 시킨후, 존재하는 임의의 보호기를 하기한 방법으로 제거하여 얻을 수 있다.
수소 원자로 전환 가능한 Y1기로서 적합한 것으로는 벤질, 벤즈히드릴 또는 α-메틸벤질기와 같은 아릴메틸기가 포함된다.
이 반응은 실온 내지 환류 온도에서 알코올(예, 에탄올), 할로겐화탄화수소(예, 클로로포름), 치환 아미드(예, 디메틸포름 아미드) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)과 같은 적합한 용매 존재하에 때에 따라서는, 유기 아민(예, 디이소프로필 에틸아민) 또는 무기 염기(예, 탄산나트륨)과 같은 염기 존재하에 행할 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 아민 중간체와 그의 산 부가염류는 신규 화합물로서, 본 발명의 추가 면을 이룬다. 일반식(Ⅷ)의 아민으로서 특히 바람직한 것은
Figure kpo00022
과 (CH2)n으로 표시되는 기에서의 탄소 원자 총계가 7-13인 화합물이다.
또 다른 방법(4)에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅸ)의 보호된 증간체의 보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00023
(식중, R3, R5및 R6는 R3, R5및 R6중 적어도 하나가 보호기라는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와같음).
이 보호기로는 예를 들면, "Protective Groups in Organic Chemistry" [제이. 에프. 더블유. 멕오미(J.F.W.McOmie)편집, 플레늄 출판사(Plenum Press), 1973년]에서 기재되어 있는 통상의 보호기를 사용할 수 있다. R5및 R6으로서 나타낸 히드록시 보호기로서 적합한 것의 예로는 벤질, 디페닐 메틸 또는 트리페닐메틸기와 같은 아랄킬기 및 테트라히드로피라닐기가 있다. R3으로써 나타낸 아미노 보호기로서 적합한 것의 예로는 벤질, α-메틸벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸기와 같은 아랄킬기 및 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸기와 같은 아실기가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위한 보호기 제거 반응은 통상적인 기술을 사용하여 행할 수 있다. 따라서 예를들면, R5, R6및(또는)R3이 아랄킬기인 경우에, 이는 금속 촉매(예, 목탄기재 팔라듐 촉매) 존재하에 가수소분해시킴으로써 절단할 수 있다. R5및(또는) R6이 테트라히드로피라닐기인 경우에, 이는 상성 조건하에서 가수분해시킴으로써 절단할 수 있다. R3으로써 나타낸 아실기는 예를들면 수산화 나트륨과 같은 염기를 사용하여 가수분해시키고, 또는 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸과 같은 기는 예를들면 아연과 아세트산을 사용하여 환원시킴으로써 제거할 수 있다.
보호기 제거방법(4)의 특별한 한 예로서, R5와 R6은 함께 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물에서와 같은 보호기를 나타낼 수 있다.
Figure kpo00024
(식중, R8및 R9는 상기 정의한 바와같음).
일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅹ)의 화합물을 실온 또는 승온에서 물 또는 알코올(예, 에탄올)과 같은 용매 중의 묽은산(예, 염산)으로 처리함으로써 얻을 수 있다.
상기 방법 (1)-(4)에서 얻은 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염, 편리하기로는 생리학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 이 염은 목적에 따라서 통상적인 방법을 사용하여 대응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 아세토니트릴, 아세톤, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 알코올(예, 메탄올, 에탄올 또는 이소-프로판올)과 같은 적합한 용매 존재하에 적당한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
생리학적으로 허용되는 염은 또한 통상적인 방법을 사용하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 다른 생리학적으로 허용되는 염을 포함한 다른 염으로부터 제조할 수 있다.
1개의 비대칭 탄소 원자를 함유하고 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 특이적 거울상 이성질체를 얻고자 하는 경우에, 이는 통상적인 방법을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물의 거울상 이성질체 혼합물을 분할하여 얻을 수 있다.
그 한예로서, 광학적으로 활성인 적당한 산을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체들의 혼합물과의 염을 형성시킬 수 있다. 그 결과로 생성되는 이성질체염 혼합물은 예를들면 분별 결정화에 의해 부분입체 이성질체 염 형태로 분리시키고, 이로부터, 원하는 유리 염기로 전환시킴으로써 원하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 거울상 이성질체를 단리시킬 수 있다.
별법으로, 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유하고 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 거울상 이성질체를 상기한 방법 중 어느 한 방법을 사용하여 광학적으로 활성인 적당한 중간체로부터 합성할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 2개의 비대칭 탄소원자를 함유하고 있는 경우에, 그의 특이적 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체는 적당한 비대칭 출발물질로부터, 또는 적당한 이성질체 혼합물을 상기한 기술을 이용하여 분리함으로써 얻을 수 있다.
상술한 방법에서 사용되는 중간 화합물의 적합한 제조방법을 이하에 서술한다. 여기에서 Ar, m, n, R1, R2, R3, R4, Y 및 Y1, Z, X, X1, X2, X3및 L은 달리 기재하지 않는 한 상기 정의한 바와같다. "Hal"은 할로겐 원자를 의미한다. 보호된 히드록실 및(또는) 아미노기를 가지는 중간체를 얻고자 하는 경우에, 이는 통상적인 보호방법, 예를들면 맥오미[상기 방법(4) 참조]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
상기 일반식(Ⅲ)의 중간 화합물은 일반식(XI)의 알코올을 비점 이하의 온도에서 임의로 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름 아미드와 같은 용매 중에서 일반식(XI)
Ar(CH2)nOH ………………………………………………………………(XI)
의 알콜을 일반식(XⅡ)
LCH2(CH2)mL1……………………………………………………………(XⅡ)
(식중 L1은 상기 L에 대해 정의한 바와같으며, L과 L1은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있음)의 이치환 알칸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 먼저 예를들면 나트륨, 수소화 나트륨 또는 수산화 나트륨과 같은 강 염기 및 테트라부틸암모늄 술페이트와 같은 상 전이 촉매를 가하여 일반식(XI)의 알코올의 음이온을 생성시킴으로써 행한다. 경우에 따라서는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매를 가할 수도 있다. 이 반응은 실온 또는 승온에서 행할 수 있다.
일반식(XI) 및 (XII)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물의 제조에 사용되는 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅳ)의 알데히드 중간체(여기에서 R2는 수소 원자임)는 하기 일반식(XⅢ)의 알코올을 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄)와 같은 용매 중에서 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 산화제로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
Ar(CH2)nO(CH2)mCH2OH ……………………………………………(XⅢ)
상기 일반식(XⅢ)의 알코올은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 예를들면 아세트산 나트륨과 반응시킨 후, 생성물을 예를들면 수산화 나트륨을 사용하여 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 케톤 중간체(여기에서 R2는 알킬기임)는 하기 일반식(ⅩⅣ)의 할로겐화물의 그리냐르 착화합물을 에테르(예, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란)와 같은 용매 중에서 아실 할로겐화물 R2COCl 또는 무수물(R2CO)2O와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Ar(CH2)nO(CH2)mHal …………………………………………………(ⅩⅣ)
상기 일반식(ⅩⅣ)의 할로겐화물을 일반식(XI)의 알코올을 일반식 L(CH2)mH al의 이치환 알칸을 사용하여 상기 일반식(Ⅲ) 화합물의 제조에 대하여 기재한 방법으로 알칼화시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 L(CH2)mHal은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
방법(2)에서 사용되는 일반식(Ⅵ)의 중간 화합물은 몇개의 방법으로 제조할 수 있다.
따라서 예를들면, X1이 -C=O기인 일반식(Ⅵ)의 중간체는 하기 일반식(XV)의 할로케톤을 일반식(VⅢ)의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다
Figure kpo00025
이 반응은 바람직하기로는 디이소프로필에틸아민, 탄산 나트륨과 같은 염기 또는 산화 프로필렌과 같은 다른 산 제거제 존재 하에 테트라히드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 케톤(예, 부탄온 또는 메틸이소부틸케톤) 또는 에스테르(예, 에틸 아세테이트)와 같은 차가운 또는 뜨거운 용매 중에서 행할수 있다. 일반식(VⅢ)의 아민 중 -(CH2)m-및(또는)-(CH2)n-이 불포화 결합을 함유하는 경우에는, 이 과정에서 X3이 -CR1R2X5이고(이거나) X4가 C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌기인 일반식(Ⅵ)의 중간체를 얻을 수 있다.
X1가 -C=O기인 일반식(Ⅵ)의 중간체는 에탄올과 같은 용매 중에서 예를들면 수소화붕소 나트륨과 같은 금속 수소화물을 사용하여 X1이 -CH(OH)-기인 대응하는 중간체로 환원시킬 수 있다.
X2가 -CH=N-기인 일반식(Ⅵ)의 아미노케톤을 하기 일반식(XⅥ(의 페닐글리옥살 유도체를 환류 온도 이하의 온도에서, 벤젠, 테트라히드로푸란 또는 알코올(예, 에탄올)과 같은 용매중에서 Y1이 수소 원자인 일반식(VⅢ)의 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00026
상기 일반식(XⅥ)의 페닐글리옥살 유도체는 일반식(XV)의 할로케톤을 디메틸술폭시드와 같은 디알킬술폭시드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(XⅥ)의 글리옥살 중 X와 R5가 함께
Figure kpo00027
기를 이룰 경우에, 이 방법을 사용하여 얻어진 일반식(Ⅵ)의 이미노케톤은 이어서 에탄올과 같은 용매 중에서 수소화붕소 나트륨과 같은 금속 수소화물을 사용하여 환원시켜서 일반식(Ⅹ)의 화합물을 얻을 수 있다.
X3이 -CO(CH2)m-기인 일반식(Ⅵ)의 중간체인 일반식(XⅦ)
Figure kpo00028
의 아민을 일반식(XⅧ)
Ar(CH2)nO(CH2)nCO2H ………………………………………………(XⅧ)
의 에스테르 또는 활성 유도체를 사용하여 아실화시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 활성 유도체로는 산 염화물, 무수물 또는 이미다졸리드가 포함된다. 이 반응은 임의로 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재 하에 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 행할 수 있다. 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링화제를 가하는 경우에는 산(XⅧ)을 직접 사용할 수 있다.
일반식(XⅧ)의 산은 일반식(XⅢ)의 알코올을 디메틸포름 아미드와 같은 용매중에서 피리디늄 디크로메이트와 같은 적합한 산화제로 처리함으로써 얻을 수 있다.
-X2-X3-이 -CH2N=CR2(CH2)m-1인 일반식(Ⅵ)의 중간체는 R3이 수소 원자인 일반식(XⅦ)의 아민을 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
X2가 -CONH-인 일반식(Ⅵ)의 중간체는 일반식(Ⅷ)의 아민을 다시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링화제 존재 하에 하기 일반식(XⅠX)의 산과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
Z가-
Figure kpo00030
기인 일반식(Ⅶ)의 화합물을 하기 일반식(XX)의 할로케톤을 에탄올과 같은 용매중에서 수소화붕소 나트륨과 같은 금속 수소화물을 사용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00031
할로겐 원자를 대체하여 Z가-
Figure kpo00032
(여기에서 L은 할로겐 원자가 아닌 다른 이탈기임)인 일반식(Ⅶ)의 다른 화합물을 얻을 수 있다.
Z가
Figure kpo00033
인 일반식(Ⅶ)의 화합물은 Z가
Figure kpo00034
인 대응하는 화합물을 에탄올과 같은 용매 중에서 염기, 예를들면 일반식(Ⅷ)의 화합물일 수 있는 아민 또는 수산화 나트륨과 같은 무기 염기를 처리함으로써 제조할 수 있다.
Y1이 수소소 전환 가능한 기이고, R1과 R2가 모두 수소 원자인 일반식(Ⅷ)의 아민은 R2가 수소 원자인 일반식(Ⅲ)의 화합물과 아민 YNH2을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 용매 부재하에, 또는 케톤(예, 부탄온 또는 메틸 이소부틸 케톤), 에테르(예, 테트라히드로푸란) 또는 치환 아미드(예, 디메틸포름아미드)와 같은 용매 존재하에, 경우에 따라서는 탄산 나트륨과 같은 염기 또는 트리에틸아민 또는, N, N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민 존재 하에, 0℃ 내지 환류 온도에서 행할 수 있다. 필요에 따라서, 이후에 백금과 같은 금속 촉매 존재 하에 알코올(예, 에탄올)과 같은 용매 중에서 수소와 반응시키면 Y1이 수소 원자인 일반식(Ⅷ)의 화합물이 생성된다.
별법으로, R1이 수소 원자인 일반식(Ⅷ)의 아민은 Y1이 수소로 전환 가능한 기인 아민 Y1NH2를 일반식(Ⅳ)의 화합물을 사용하여 환원적 알킬화시키고, 필요에 따라서 상기한 방법으로 Y1기를 수소 원자로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 용매 부재 하에 또는 알코올(에, 에탄올)과 같은 용매 존재 하에 백금 또는 팔라듐 같은 금속 촉매를 사용하여 수소에 의해 행하거나, 에탄올과 같은 알코올 중에서 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화시아노붕소 나트륨과 같은 수소화 금속 착화합물을 사용하여 행할 수 있다.
R1과 R2가 모두 알킬기일 수 있는 일반식(Ⅷ)의 아민 제조 공정은 하기 일반식(XⅩⅠ)의 산을 사용한다.
Figure kpo00035
이 산은 커티스(Curtius) 반응에 의해 그의 염화물 및 아지드화물을 경우하여 Y1이 수소 원자인 일반식(Ⅷ)의 아민으로 전환된다. 이 반응은 아지드화물이 이소시안산염으로 전환되는 열적 재배열 반응을 동반하는데, 이 이소시안산염은 임의로 에탄올과 같은 용매 중에서 무기 염기, 예를들면 수산화 나트륨 수용액으로 처리하여 가수분히한다.
일반식(XXI)의 산은 하기 일반식(XXII)의 산을 0℃ 내지 실온과 같은 저온에서, 에테르(예, 테트라히드로푸란)과 같은 용매 중에서 일반식(XⅣ)의 알킬화제로 알킬화시켜서 그의 디리티오 유도체를 경유하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00036
일반식(Ⅱ), (Ⅳ), (XⅦ), (XIX), (XX), (XXI) 및 (XXII)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물들의 제조에 사용되는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
이하 실시예에 의해 본 발명을 설명한다.
여기에서 온도는 ℃를 사용하였다. 박층크로마토그래피(T.I.C)는 SiO2를 통해서 실시하였으며, "건조된"이란 용어는 달리 기재하지 않는 한 황산마그네슘을 사용하여 건조시키는 것을 의미한다.
다음의 약자를 사용하였다. DMF-디메틸포름아미드, THF-테트라히드로푸란, EA-에틸 아세테이트, ER-디에틸 에테르, CX-시클로헥산, HX-헥산, BR-염수, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[FCS]-실리카상에서, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [FCTS]-트리에틸 아민으로 비활성화한 실리카 상에서, T.l.c.EN-트리에틸아민으로 비활성화한 SiO2를 통한 t.l.c. 크로마토그래피. t.l.c.에 사용된 용출제는 다음과 같다. [A]-CX-ER(19 : 1), [B]-CX-ER(9 : 1), [C]-ER-CX-트리에틸아민(60 : 40 : 1), [D]-CX-ER(1 : 4), [E]-CX-EA(19 : 1), [F]-CX-ER(4 : 1), [G]-ER, [H]-EA, [I]-EA-메탄올-트리에틸아민(9 : 1 : 0.1), [J]-CX-ER(7 : 3), [K]-CX-EA(9 : 1), [L]-CX-ER(3 : 1), [M]-EA-CH3OH-NH3(9 : 1 : 0.1), [N]-EA-CH3OH(9 : 1), [O]-CX-ER(1 : 1).
[중간체 1]
α1-(아미노메틸)-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올
[중간체 2]
[2-[(6-브로모헥실)옥시]에틸]벤젠
50% w/v NaOH 용액 100ml중의 펜에틸 알코올 20g, 1,6-디브로모헥산 195g 및 테트라부틸암모늄 비술페이트 3.0g의 혼합물을 60°-70℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시켜서 H2O 400ml중에 붓고, CX(300ml×2회)를 사용하여 추출하였다. 이 추출물을 건조시킨 후, 진공 증발시켜서 황색 액체를 얻고, 이를 감압 하에서 증류에 의해 정제시켜서 무색 액체상의 표제 화합물 25g을 얻었다. 비점 110°/0.1㎜, T.l.c.(EA) Rf. 0.62.
[중간체 3]
[4-[(6-브로모헥실)옥시]부틸]벤젠
질소 하에 THF 200ml중에 용해시킨 4-페닐-1-부탄올 15.0g 및 1,6-디브로모헥산 48.8g의 용액에 NaH(오일 중의 46% 분산액) 6.5g을 조금씩 가하였다. 이 결과 생성된 현탁액을 27시간 동안 환류시킨 다음 H2O 80ml로 처리하였다. 이 혼합물을 ER 200ml×2회로 추출하여, 이 추출물을 건조 및 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 800ml의 칼럼[A]상에서 정제시켜서 황색 오일을 얻고, 이를 증류시켜서 무색 오일상의 표제 화합물 15.0g을 얻었다. 비점 90-95°/0.1㎜Hg.
[중간체 4]
α1-[[비스(페닐메틸)아미노]메틸]1,3-벤젠디메탄올
[중간체 5]
6-(4-페닐부톡시)헥산-1-올
중간체(3) 10g, 아세트산나트륨 삼수화물 34.8g, H2O 25ml 및 트리옥틸프로필 NH4Cl 2g의 혼합물을 스팀욕 상에서 2.5시간 동안 격렬히 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각시켜서 여기에 2M NaOH 50ml 및 에탄올 50ml를 가한 다음, 실온에서 30분간 교반시켰다. 이 혼합물을 BR 200ml로 희석시키고, ER로 추출하여 유기상을 H2O 200ml, BR 200ml로 세척하고, 건조 및 감압 증발시켜서 황색 오일상의 표제 알코올 7.16g을 얻었다. T.l.c. [G] Rf. 0.73.
[중간체 6]
CH2Cl225ml 중에 용해시킨 상기 중간체(5) 3g의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 4.1g을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 0.75시간 동안 교반시킨 다음, ER 75ml로 처리한 후, Hyfol를 통하여 여과시켰다. 여액을 증발시켜서 잔류물을 ER 50ml중에 용해시켜서, 실리카를 통하여 여과시킨 후 감압 하에서 증발시켜서 연황색 오일을 얻었다. 이를[FCS](120g)[B]에 의해 정제시켜서 무색 오일상의 표제 화합물 1.65g을 얻었다. T.l.c. [B] Rf. 0.3.
T.l.c. [B] Rf. 0.3
[중간체 7]
N-[6-(4-페닐부톡시)헥실]벤젠메탄아민
THF 45ml 중에 용해시킨 벤질아민 16.64g 및 중간체(3) 11.27g의 용액을 실온에 4일간 방치한 다음, ER 450ml로 희석시키고, 여과시킨 후, 여액을 증발시켜서 무색 오일을 얻고, 이를 [FCS][C]에 의해 정제시켜서 무색 오일상의 표제 화합물 9.94g을 얻었다.
C23H33NO에 대한 원소 분석 :
실측치 : C, 81.60 ; H, 10.1 ; N, 4.2
계산치 : C, 81.35 ; H, 9.80 ; N, 4.15%
[중간체 8]
1-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[6-(4-페닐부톡시)헥실](페닐메틸)아미노]에탄온
THF 10ml 중에 용해시킨 2-브로모-1-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에탄온 1g, 중간체(7) 1.4g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.8g의 용액을 23°에서 3일간 방치하였다. 이 혼합물을 ER 60ml로 희석시키고, 8% NaHCO350ml로 세척하여 건조 및 진공 증발시켜서 오일을 얻었다. 이를 [FCS](40g)[D]에 의해 정제시켜서 점성 황식 오일상의 표제 화합물 1.68g을 얻었다. T.l.c. [D] Rf. 0.42.
[중간체 9]
2-브로모-1-(2,2-디메틸-1,3-벤조디옥산-6-일)에탄온
2-메톡시프로펜 10g을 23°에서 CH2Cl2100ml 중에 용해시킨 2-브로모-1-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에탄온 5g 및 톨루엔 -4-술폰산 0.5g의 교반 용액에 15분에 걸쳐서 가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 트리에틸아민으로 비활성화한 실리카 패킹을 통하여 여과시킨 다음, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이를 [FCTS] 300g[E]으로 정제시켜서 오일상의 표제 화합물 4.8g을 얻고, 이는 냉각후 고체화되었다. 소량의 시료를 경유(비점 60-80°)로부터 결정화시켜 백색 결정(융점 47-48°)을 얻었다.
[중간체 10]
1-(2,2-디메틸-1,3-벤조디옥산-6-일)-2-[6-(4-페닐부톳시)헥실](페닐메틸)아미노]에탄온
THF 15ml중에 용해시킨 중간체(9) 1.6g, 중간체(7) 2.1g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.2g의 용액을 23°에서 2일간 방치하였다. 이 혼합물을 EA 80ml로 희석시키고, 8% NaHCO350ml 및 BR 50ml로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 이를 [FCS] 150g [F]로 정제시켜서 연황색 오일상의 표제 화합물 2.2g을 얻었다. T.l.c. [F] Rf 0.27.
[중간체 11]
6-(4-페닐부톡시)헥산산
DMF 50ml 중의 중간체(5) 4g 및 피리디늄 디트로메이트 21.04g의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, H2O 300ml로 희석시키고, ER 100ml×2회로 추출하였다. 추출물을 H2O(250ml×2회)로 세척하고, 건조시켜서 실리카 베드를 통해 여과시키고 진공증발시켜서 무색 오일을 얻었다. 이를 [FCS] 80g [F]로 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 0.85g을 얻었다. T.l.c. [F] Rf 0.27.
[중간체 12]
N-[2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸]-1-(4-페닐부톡시)헥산아미드
DMF 0.003ml와 염화티오닐 0.51ml를 무수 CH2Cl217ml 중에 용해시킨 중간체(11) 0.89g의 용액에 가하였다. 이 결과 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시켜서 산염화물을 얻었다. THF 중의 중간체(1) 0.934g을 에틸(트리메틸실릴)아세테이트 3.57ml로 처리하였다. 불화 테트라부틸암모늄 0.9ml을 0°의 교반 현탁액에 적가하였다. 이 결과 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이를 질소 분위기 하에서 THF 10ml중에 용해시킨 상기 산 염화물의 용액에 가하였다. 이어서 여기에 트리에틸아민 3.4ml를 가하여 이용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 철야 방치하였다. 이를 2N 염산 30ml에 첨가하여 15분간 교반시켰다. 생성물을 EA(25ml×3회) 중에서 추출하여 추출물을 H2O 25ml, 8% NaHCO3용액 25ml 및 BR 25ml로 세척하였다. 건조시킨(Na2SO4) 유기 층을 증발 건조시켜서 갈색 오일을 얻고, 이를 실리카[머크(Merck)사 제품 7754, 40g][H] 상에서 크로마토그래피하여 연황색 오일을 얻었다. 건조시킨 오일을 고체화시켜서 회백색 고체상의 표제 아미드 1.06g(융점 96-97.5°)을 얻었다.
[중간체 13]
6-(4-페닐부톡시)헥산아민
무수 에탄올 250ml 중의 중간체(7) 25g을 탄소 기재 팔라듐 1g 및 탄소 기재 백금 1g 촉매 상에서 수소 첨가시켰다. 이 혼합물을 Hyflo를 통해서 여과시킨 다음, 감압하에서 증발시켜서 무색 오일상의 표제 아민 16.49g을 얻었다. T.l.c. EN(CH3OH) Rf 0.3.
[중간체 14]
메틸-2-히드록시-5-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]아세틸]벤조에이트
메탄올 5ml 중에 용해시킨 중간체(13) 0.49g의 용액을 23°에서 메탄올 10ml 중에 현탁시킨 메틸 5-(디히드록시아세틸)-2-히드록시벤조에이트의 교반 현탁액에 15분 간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 10분동안 교반시켜서 진공 증발시키고, 그 잔류물을 [FCTS] 40g [G]를 통하여 정제시켜서 암오렌지색 오일상의 표제 이민 0.61g을 얻었다. 이 이민은 불안정하기 때문에 제조 후 즉시 사용하여야 한다. T.l.c. EN[G] Rf 0.37.
[중간체 15]
α-(브로모메틸)-2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-메탄올
0˚에서 에탄올 20ml 중에 용해시킨 중간체(9) 0.6g의 교반용액에 NaBH40.1g을 가하였다. 이 혼합물을 0˚에서 1시간 동안 교반시켜서 H2O 50ml로 희석시키고, EA(25ml×2회)로 추출하였다. 이 추출물을 BR 25ml로 세척하고, 건조 및 증발시켜서 오일을 얻고, 이 오일을 HX로 처리하여 백색 고체상의 표제 브로모히드린 0.55g(융점 84-85°: 이 융점은 HX부터 재결정화한 후에도 변하지 않았다)을 얻었다.
[중간체 16]
2, 2-디메틸-6-옥시라닐-4H-1, 3-벤조디옥신
중간체(15) 0.45g, 메탄올 10ml 및 무수 K2CO30.25g의 혼합물을 23°에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 ER 50ml로 희석시켜 작은 실리카 패킹을 통하여 여과시키고 진공 증발시켰다. 잔류 오일을 ER 50ml 중에 용해시키고, 건조 및 증발시켜서 오일상의 표제 에폭시드 0.27g을 얻었다. T.l.c. (CX-EA 7 : 3) Rf 0.56.
[중간체 17]
[4-(2-프로피닐옥시)부틸]벤젠
프로파르길 알코올 10.0g, (4-브로모부틸)벤젠 38.0g, NaOH 수용액 (50% w/v) 80ml 및 테트라부틸암모늄 비술페이트 1.0g의 혼합물을 3일간 격렬히 교반시킨 다음, H2O 100ml로 처리하고, ER(200ml×2회)로 추출시켰다. 이 추출물을 건조시키고, 증발시켜 그 잔류물을 실리카 칼럼(Merck 9385, 500ml)[H]상에서 정제시켜서 무색 오일상의 표제 화합물 18.3g을 얻었다. T.l.c. [A] Rf 0.2.
[중간체 18]
[[4-(6-클로로-2-헥시닐)옥시]부틸]벤젠
중간체(17) 15.0g을 -33°에서 액체 암모니아 50ml중에 현탁시킨 리튬 0.61g으로부터 얻은 리타미드의 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 여기에 ER(10ml) 중의 브로모클로로프로판 13.9g을 적가하였다. 이 결과 생성된 현탁액을 -33°에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 암모니아가 증발되도록 철야 방치하였다. 그 잔류물을 H2O 30ml로 조심스럽게 처리하여 ER(50ml×3회)로 추출하였다. 이 추출물을 건조시켜서 증발시킨 다음, 그 잔류물을 증류시켜서 무색 오일상의 표제 화합물 12.9g(비점 140-150°/0.3㎜Hg)을 얻었다. T.l.c. [A] Rf 0.2.
[중간체 19]
[[4-(6-요오드-2-헥시닐)옥시]부틸]벤젠
중간체(18) 12.0g, 요오드화나트륨 20.0g 및 부탄온 50ml의 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 실온에서 2일 동안 교반시킨 후, 여과 및 증발시켰다. 그 잔류물을 ER 50ml 중에 용해시키고, H2O 50ml 및 수성 티오황산나트륨 50ml로 세척하였다. 이것을 건조시키고, 유기층을 증발시켜서 연황색 오일상의 표제 화합물 12.6g을 얻었다.
[중간체 20]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)4-헥시닐]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
중간체(19) 8.66g을 70°에서 DMF 250ml 중에 용해시킨 중간체(1) 6.7g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3.9g의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 70°에서 2시간 동안 가열하고, DMF를 감압 하에서 제거하였다. 그 잔류물을 1M NaHCO3수용액 200ml로 처리하여 EA(250ml×3회)로 추출시켰다. 이 추출물을 건조시켜서 증발시킨 다음, 그 잔류물을 실리카 칼럼(Merck 9385, 250ml) [I] 상에서 정제시켜서 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 ER로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 4.3g(융점 89-90°)을 얻었다. T.l.c. [M] Rf 0.2.
[중간체 21]
3-[[(6-브로모헥실)옥시]프로필]벤젠
3-페닐프로판올 3.00g 및 1,6-디브로모헥산 16.10g(10.2ml)을 황산 수소 테트라-n-부틸암모늄 0.5g 및 12.5M NaOH 수용액 16ml와 함께 실온에서 30시간 동안 신속히 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O 80ml로 희석시키고, ER(100ml×3회)로 추출시킨 후, 유기 추출물을 합하여 H2O 80ml 및 BR 80ml로 계속해서 세척하였다. 이 추출물을 건조시켜서 증발시키고, 잔류오일을 [FCS]로 정제시키고 CX(한 컬럼가득)로 용출시킨 다음, EA-CX(1 : 20)로 용출시켜서 무색 오일상의 표제 화합물 5.35g을 얻었다.
C15H23BrO에 대한 원소분석 :
실측치(%) : C ; 60.25, H ; 7.8, Br ; 26.45
계산치(%) : C ; 60.2, H ; 7.75, Br ; 26.7
[중간체 22]
N-[6-(3-페닐프로폭시)헥실]벤젠메탄아민 브롬화수소산염
중간체(21) 317g을 질소하에 교반시키면서 115-125°의 온도에서 벤질아민 116ml에 가하였다. 과량의 벤질아민을 감압하에서 증류시켜서 제거하였다. 그 잔류물을 메틸 이소부틸 케톤 1280ml로 처리하여 온도를 50°로 조절하고, 여기에 H2O 800ml중의 47% w/v 브롬화수소산 115ml를 50-55°에서 가하였다. 수층을 폐기시키고, 유기용액을 50°의 H2O(800ml×3회)로 세척하였다.
이를 감압 하에서 증류시키고, 그 잔류물을 프로판-2-올로부터 결정화시켜서 표제 화합물의 염 318g(융점 135-136°)을 얻었다.
[중간체 23]
메틸 2-히드록시-5[[(페닐메틸)[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]아세틸]벤조에이트
CH2Cl215ml중에 용해시킨 N,N- 디이소프로필에틸아민 9.93g의 용액을 16°에서 CH2Cl2256ml중에 용해시킨 메틸 5-브로모아세틸-2-히드록시벤조에이트 10g 및 중간체(22) 14.87g의 용액에 가하였다. 이 용액을 질소하에 20°에서 23시간 동안 교반시킨 다음, H2O(100ml×5회)로 세척하고, 건조시켜서 여과하였다. 이 표제화합물 용액은 더 이상 정제하지 않고 사용할 수 있다. T.l.c.(ER) Rf 0.7.
[중간체 24]
1-[4-[(6-브로모헥실)옥시]부틸]-2-메톡시벤젠
THF 50ml중에 용해시킨 2-메톡시벤젠부탄올 5.0g 및 1,6-디브로모헥산 13.8g의 용액에 NaH(오일중의 46% 분산액) 1.36g을 조금씩 첨가하였다. 이 현탁액을 20시간 동안 환류시키고, H2O 20ml로 조심스럽게 처리하였다. 이 결과 생성된 에멀젼을 ER(50ml×2회)로 추출하여, 이 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 컬럼(Merck 9385, 600ml)[A]상에서 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 5.6g을 얻었다. T.l.c.[B] Rf 0.2.
[중간체 25]
2-[(4-클로로부틸)옥시]테트라히드로피란
디히드로피란 15.5g을 실온에서 4-클로로부탄올 20g 및 18M 염산 1방울의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반시킨 다음, H2O 100ml, 1M NaHCO3수용액 50ml 및 BR 50ml로 세척하였다. 건조시킨 액체를 감압하에서 가열하여 무색 액체상의 표제화합물 31.9g을 얻었다. T.l.c.[L] Rf 0.5.
[중간체 26]
2-[2-[(6-브로모헥실)옥시]에틸]-1,3-디메틸벤젠
NaH(오일 중의 46% 분산액) 4.2g을 질소 하에 THF 50ml중에 용해시킨 2,6-디메틸벤젠에탄올 6.0g 및 1,6-디브로모헥산 19.52g의 용액에 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, H2O 20ml로 조심스럽게 처리하였다. 이 결과 생성된 에멀젼을 ER(100ml×3회)로 추출시키고, 이 추출물을 건조시키고 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 감압하에서 과량의 1,6-디브로모헥산을 제거하고, 그 잔류물을 실리카 컬럼 300ml[B] 상에서 정제하여 무색오일상의 표제화합물 6.6g(비점 110-115°/0.4㎜Hg)을 얻었다.
다음의 중간체들은 상기 중간체 21의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
[중간체 27]
1-[3-[(6-브로모헥실)옥시]프로필]-4-플루오로벤젠(2.22g)
1,6-디브로모헥산 8.82g 및 중간체 (29) 2.0g으로부터 제조함. 비점 170°/0.7 Torr
[중간체 28]
1-[2-[(6-브로모헥실)옥시]에틸-3-클로로벤젠(4.12g)
1,6-디브로모헥산 11.71g 및 3-클로로벤젠에탄올 2.5g으로부터 제조함. T.l.c.(ER-HX 1 : 79) Rf 0.16
[중간체 29]
4-플루오로벤젠프로판올
THF 40㎜중의 4-브로모-1-플루오로벤젠 8.0g, 마그네슘 부스러기 1.10g 및 요오드 작은 결정 하나로부터 그리냐르 시약을 제조하였다. 여기에 THF 10ml중의 옥세탄 2.3g을 실온에서 가하여, 이 반응 혼합물을 환류온도에서 철야 가열하였다. 이 용액을 냉각시켜서 NH4Cl 포화 수용액 100ml중에 붓고, ER(150ml×2회)로 추출시킨 후 그 추출액을 합하여 Na2SO4로 건조시켜서 그 추출물을 증발시켰다. 잔류오일을 실리카겔 (Merck, 9285, 5.0㎝ 넓이의 칼럼)을 통하여 ER-CX(1 : 5-1 : 3)으로 용출시켜서 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 결과 생성된 오일을 증류시켜서 추가로 정제시켜서 무색 오일상의 표제 화합물 3.15g(비점 150°/0.8Torr)을 얻었다.
[중간체 30]
(E/Z)-4-[1,3-벤조디옥솔-5-일]-3-부텐올, (E : Z=3 : 2)
HX중의 1.6M n-부틸리튬 용액 6.5ml를 질소하에 0℃에서 건조 THF 25ml중에 현탁시킨 [3-(1-메톡시-1-메틸에톡시)프로필]트리페닐포스포늄 브로마이드 4.8g의 교반 현탁액에 5분에 걸쳐서 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시켜서 건조 THF 5ml중에 용해시킨 피페론알 1.2g의 용액으로 처리하고, 0°-23°에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 ER 70ml를 첨가하여, 이 혼합물을 실리카를 통하여 여과시키고, 그 여액을 진공 증발시켜서 황색 오일을 얻고, 이를 THF-H2O-2M 염산 25 : 5 : 1의 혼합물 31ml중에 용해시켜서 23°에서 0.5시간 동안 방치하였다.
이 혼합물을 8% NaHCO330ml로 희석하고, ER(50ml×2회)로 추출시켜서 그 추출물을 BR 50ml로 세척하고, 건조 및 진공 증발시켜서 황색 오일상의 표제 알코올 1.05g(E : Z 3 : 2)를 얻었다. T.l.c[O] Rf 0.22.
[중간체 31]
1,3-벤조디옥솔-5-부탄올
무수 에탄올 50ml중에 용해시킨 중간체(30) 3.5g의 용액을 실온과 대기압에서 목탄 기재 10% 팔라듐 촉매 200mg 상에서 수소첨가시켰다. 45분 후 수소 흡수(392ml)가 끝났을 때 이 용액을 여과시키고, 그 여액을 진공 증발시켜서 무색 오일상의 표제 알코올 3.5g을 얻었다. T.l.c.(EA-CX 3 : 2), Rf 0.49.
다음의 중간체들은 중간체 21의 제조방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
[중간체 32]
1-[2-[(6-브로모헥실)옥시]에틸]-4-메틸벤전(8.51g)
1,6-디브로모헥산 24.2g 및 4-메틸벤젠에탄올 4.5g으로부터 제조함. T.l.c. [K] Rf 0.56
[중간체 33]
[2-[(5-브로모펜틸)옥시]에틸]벤젠(3.8g)
1,5-디브로모펜탄 11.3g 및 벤젠에탄올 2g으로부터 제조함. T.l.c[K] Rf 0.46
[중간체 34]
[4-[(5-브로모펜틸)옥시]부틸]벤젠
4-페닐부탄올 5.80g을 1,5-디브로모펜탄 52ml 및 5N NaOH용액 50ml중에서 교반시키고, 여기에 테트라부틸 암모늄 비술페이트 0.87g을 가하여, 이 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다(42시간 후 NaOH층을 신선한 용액으로 바꿨다). 이 두층들을 분리하여 수층을 ER(50ml×3회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜서 투명한 액체를 얻었다. 60°, 1.00mmHg에서 증류하여 과량의 1,5-디브로모펜탄을 제거하였다.
잔류물을 실리카 (70-230메쉬, 30g) 칼럼 상에서 용출제로서 CX를 사용하여 표제 화합물이 생성될 때까지 ER의 양을 서서히 증가시키면서 크로마토그래피시키고, 증발시켜서 무색 오일 3.26g을 얻었다. T.l.c.(CX-ER 99 : 1) Rf 0.15.
[중간체 35]
1-[2-[(6-브로모헥실)옥기]에틸-4-메톡시벤젠
4-메톡시벤젠에탄올 5.0g과 1,6-디브로모헥산 23.7g을 실온에서 테트라-n-부틸 암모늄 비술페이트 0.94g 및 12.5M NaOH 수용액 30ml와 함께 16시간 동안 신속히 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O 125ml로 희석시키고, ER(150ml×3회)로 추출시킨 후, 유기추출물을 합하여 H2O 125ml로 계속해서 세척하고, 건조 및 증발시켜서 오일 24.6g을 얻었다. 이 오일을 [FCS](ER-CX 0 : 100-4 : 96)에 의하여 정제시켜서 무색 오일상의 표제 화합물 8.30g을 얻었다. T. l . c .[CX-ER(40 : 1)] Rf 0.33.
[중간체 36]
7-[2-(페닐에톡시)]-2-헥탄온
ER 15ml중에 용해시킨 중간체 (33) 2.0g의 용액을 마그네슘 0.18g에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켜서 40분에 걸쳐서 -78˚의 ER(10ml)중의 아세트산 무수물 1.4g에 첨가하였다. 이 현탁액을 -78˚에서 2시간 동안 교반시킨 다음, -10˚로 가온시키고, NH4Cl 포화수용액 20ml로 처리하였다. 이 혼합물을 ER(25ml×2회)로 추출하여, 그 추출액을 5% NaOH 20ml 및 BR 20ml로 세척하여 이것을 건조시켜서 그 추출물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 100ml [L]의 컬럼 상에서 정제시켜 무색 오일상의 표제 화합물 0.70g을 얻었다. T.l.c[L] Rf 0.25. 유사한 방법으로 다음의 케톤을 제조하였다.
[중간체 37]
7-[4-(페닐부톡시)]-2-헵탄온(1.15g)
중간체(34) 3.0g 및 아세트산 무수물 2g으로부터 제조함. T.l.c.[L] Rf 0.25.
[중간체 38]
6-(3-페닐프로폭시)-2-헥산온(1.3g)
중간체(43) 3.5g 및 아세트산 무수물 2.6g으로부터 제조함. T.l.c.[L] Rf 0.2 5.
[중간체 39]
6-(4-페닐부톡시)-2-헥산온(1.3g)
중간체(56) 3.0g 및 아세트산 무수물 2.3g으로부터 제조함. T.l.c[L] Rf 0.35.
[중간체 40]
8-(2-페닐에톡시)-3-옥탄온(4.35g)
중간체(33) 7.0g 및 프로피온산 무수물 6.53g으로부터 제조함. T.l.c[CX-ER 7 : 1) Rf 0.22.
[중간체 41]
7-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-2-헵탄온(1.88g)
중간체(44) 6.0g 및 아세트산 무수물 4.2g으로부터 제조함. 비점 172°/0.7T orr.
[중간체 42]
7-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]-2-헵탄온(2.17g)
중간체 (45) 5.5g 및 아세트산 무수물 3.66g으로부터 제조함. T.l.c.[F] Rf 0.18.
[중간체 43]
[(3-(4-브로모부톡시)]프로필]벤젠
3-페닐 프로판을 2g, 테트라부틸암모늄 비술페이트 0.5g, 1,4-디브로모부탄 9.5g 및 50% NaOH 11ml의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시킨 다음, H2O 250ml로 희석하여 ER 250ml로 추출시켰다. 유기상을 H2O 250ml 및 BR 250ml로 계속해서 세척하고, 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켜서 무색 오일을 얻었다. 이를 [FCS][120g]에 의해 CX 및 [K]로 연속적으로 용출시켜서 정제시킴으로써 무색 오일상의 표제 화합물 2.72g을 얻었다. T.l.c.(CX-EA 1 : 9) Rf 0.51.
[중간체 44]
1-[2-[(5-브로모펜틸)옥시]에틸]-4-플루오로벤젠
4-플루오르벤젠에탄올 10.0g, 1.5-디브로모펜탄 29ml, 황산수소 테트라-n-부틸암모늄 3.2g(9밀리몰) 및 12.5M NaOH수용액 109ml의 혼합물을 실온에서 철야 격렬히 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O 400ml로 희석시키고, ER(200ml×3회)로 추출시킨 후, 유기추출물을 합하여 증발시켰다. 잔류오일을[FCS]에 의해 CX-ER(100 : 0→100 : 6)으로 용출시켜서 정제함으로써 무색 오일상의 표제 화합물 14.37g을 얻었다. T.l.c.(ER-CX, 19 : 1) Rf 0.22.
[중간체 45]
1-[3-[5-(브로모펜틸)옥시]프로필]-4-메톡시벤젠
4-메톡시벤젠프로판올 7.5g과 1,5-디브로모펜탄 30.5g을 실온에서 테트라-n-부틸암모늄 비술페이트 1.02g 및 12.5M NaOH수용액 36ml와 함께 16시간 동안 신속히 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O 170ml로 희석하고, ER(200ml×3회)로 추출시킨 후, 유기 추출물을 합하여 H2O 170ml 및 BR 170ml로 계속해서 세척한 다음, 건조 및 증발시켜서 오일 34.8g을 얻었다. 이 오일을 [FCS]에 의해 ER-CX(0 : 100→4 : 96)로 용출시켜서 정제함으로써 무색 오일상의 표제 화합물 8.83g을 얻었다. T.l.c.(CX-ER, 79 : 1) Rf 0.1.
[중간체 46]
1,1-디메틸-7-(2-페닐에톡시)헵탄산
HX중의 1.6M n-부틸리튬 170ml를 질소하에 -78°에서 THF 40ml중의 디이소프로필아민 27.5g에 적가하였다. 이 혼합물을 0°로 가온시키고, 45분간 교반시킨 후, 여기에 이소부티로산 12.0g을 적가하였다. 이 결과 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 여기에 중간체 (33) 25.0g을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 2M 염산 350ml로 서서히 처리하고 ER(250ml×2회)로 추출시켰다. 추출물을 건조시켜서 증발시킨 후, 그 잔류물을 실리카 칼럼(Merck 9385, 300ml)[B]상에서 정제하여 무색 오일상의 표제 화합물 17.0g을 얻었다. T.l.c.[L] Rf 0.35.
[중간체 47]
1,1-디메틸-6-(2-페닐에톡시)헥실카르밤산, 페닐메틸에스테르
아세톤 10ml중의 에틸 클로로포르메이트 3.26g을 0°에서 아세톤 100ml와 H2O 10ml중에 용해시킨 중간체(46) 8.0g 및 트리에탈아민 3.03g의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 0°에서 40분간 교반시킨 다음 여기에 G2O 25ml중의 아지드화나트륨 2.25g을 적가하였다. 이 결과 생성된 현탁액을 실온에서 30분간 교반시키고, H2O 200ml로 희석시킨 다음, 톨루엔 (200ml×2회)으로 추출시켰다. 이 추출물을 Na2SO4로 건조시켜서 1/2용적으로 증발시키고, 70-80°에서 2시간 동안 가열한 후, 감압하에서 톨루엔을 제거시켰다. 이 결과 생성된 벤질 알코올 중의 이소시안산염 20ml를 90-83°에서 60시간 동안 가열하고, 감압(1Torr)하에서 벤질 알코올을 제거하였다. 그 잔류물을 실리카 칼럼(Merck 9385, 300ml)중에서 CX-ER(17 : 3)으로 용출시켜서 정제함으로써 무색 오일상의 표제 화합물을 7.45g을 얻었다. T.l.c.[L] Rf 0.25.
[중간체 48]
1,1-디메틸-6-(2-페닐에톡시)헥산아민
에탄올 100ml중의 용해시킨 중간체(47) 6.8g의 용액을 목탄기재 10% 팔라듐 촉매 0.5g 상에서 40분에 걸쳐서 수소첨가시키고, 여과시킨 후 증발시켜서 무색 오일상의 표제 화합물 4.3g을 얻었다.
[중간체 49]
메틸 5-[2-(디메틸아미노)-1-히드록시에틸]-2-(페닐메톡시)벤조에이트
무수 에탄올 1리터와 THF 1리터 중의 메틸 5- (브로모아세틸) -2-(페닐메톡시)벤조에이트 105.8g의 교반 현탁액에 에탄올중의 33% 디메틸아민 156ml을 가하였다. 이 결과 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, NaBH425g으로 처리하여 실온에서 철야 교반시켰다. 용매를 진공 제거하고, 그 잔류물에 H2O 500ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 EA(500ml×2회)로 추출시킨 후, 그 추출물을 합하여 H2O 및 BR로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 진공농축시켰다. 그 생성물을 EA-메탄올-트리에틸아민(80 : 20 : 1)으로 용출시켜서[FCS]에 의해 2회 정제하여 엷은 황갈색 고체상의 표제 화합물 59.8g을 얻었다. 융점 79-81°
[중간체 50]
(R)-메틸 5-[2-(디메틸아미노)-1-히드록시에틸]-2-(페닐메톡시)벤조에이트[S-(R*,R*)-2,3-비스[(4-메틸벤조일)옥시]부탄디오에이트(1 : 1)(염)
뜨거운 메탄올 250ml중의 중간체(49) 50g을 뜨거운 메탄올 250ml중의 (-)-디-p-톨루오일 타르타르산, 일수화물 60g과 혼합하였다. 이 결과 생성된 침전물을 여과로 수집하여, 메탄올(25ml/g)로 3회 재결정화시켜서 백색 침상의 표제 화합물 16.4g을 얻었다. 융점 169-170°,
Figure kpo00037
-103.3°(c=0.51, CH3OH중에서)
[중간체 51]
(R)-메틴 5-[2-(디메틸아미노)-1-히드록시에틸]-2-(페닐메톡시)벤조에이트
중간체(50) 16.4g을 H2O 175ml중의 EA 175ml와 6N 수산화암모늄 8.4ml 사이에 분배시켰다. 유기층을 8% NaHCO3(100ml×2회), BR로 세척하여 NaSO4로 건조시킨 다음, 진공 농축시켜서 점성 오일상의 표제 화합물 7.9g을 얻었다. T.l.c.(EA-메탄올-트리에틸아민 80 : 20 : 1) Rf 0.23.
[중간체 52]
(R)-β-히드록시-3-(메톡시카르보닐)-N, N, N-트리메틸-4-(페닐메톡시)벤젠에탄아미늄 요오다이드
아세톤 55ml중의 중간체(51) 7.85g 및 요오드화 메틸 17.5ml를 질소 하에 환류온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 아세톤을 진공제거한 다음, 그 잔류물에 CHCl3100ml를 첨가하였다. 이 결과 생성된 침전물을 여과로 수집하여 진공중에서 건조시켰다.(12.2g)
이를 메탄올로부터 재결정화시켜서 회백색 고체상의 표제 화합물 4.5g을 얻었다. 융점 85-120°,
Figure kpo00038
-32.2˚(c=0.7, DMSO중에서)
[중간체 53]
(R)-메틸-5-옥시라닐-2-(페닐메톡시)벤조에이트
가온시킨 건조 아세토니트릴 200ml중의 중간체(52)의 현탁액을 테트라메틸암모늄 플루오라이드-비-메탄올 용매화물 5.5g으로 처리하고, 증류액을 연속적으로 제거하면서 환류온도에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시켜서 여과한 다음에, 여액을 진공농축시켜서 반 고상물질을 얻었다. 여기에 건조 ER 100ml를 첨가하여 그 혼합물을 제여과시켰다. 여액을 농축시켜서 오일을 얻고, 이를 [FCS]에 의해 CX-EA-트리에틸아민 80 : 20 : 1로 용출시켜서 정제함으로써 무색 오일상의 표제 화합물 1.98g을 얻었다.
Figure kpo00039
+19.9˚(c=0.86, 벤젠중에서), T.l.c.(CX-EA-트리에틸아민 80 : 20 : 1) Rf 0.14.
[중간체 54]
(R)-메틸 5-[1-히드록시-2-[(페닐메틸)[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]에틸]-2-(페닐메톡시)벤조에이트
메탄올 50ml중의 중간체(53) 1.9g 및 중간체(22), 유리염기 2.17g을 질소하에 환류온도에서 6시간 동안 교반시켰다. 진공중에서 용매를 제거하여, 잔류오일을 [FCS]에 의해 CX-EA-트리에틸아민 75 : 25 : 1로 용출시켜서 정제함으로써 연황색 오일상의 표제 화합물 2.1g을 얻었다.
Figure kpo00040
-62.4˚(c=0.74), T.l.c.(CX-EA-트리에틸아민 80 : 20 : 1) Rf 0.12.
[중간체 55]
(R)-(-)-4-(페닐메톡시)-α1-[[(페닐메틸)[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
건조 THF 40ml중의 중간체(54) 2.0g을 질소 하에 실온에서 건조 THF 40ml중의 LiAlH4300㎎의 교반 현탁액에서 가하였다. 이 반응 혼합물을 오일 욕조에 넣고, 80°까지 예열시킨 다음, 환류온도에서 5분간 교반시켰다. 이 혼합물을 냉각시켜서 H2O 40ml 및 ER 40ml로 조심스럽게 처리하였다. 각 상들을 분리한 다음, 수층을 ER 50ml로 재추출시켰다. 유기상을 합하여 H2O 및 BR로 세척한 후, 건조(Na2SO4) 및 진공·농축시켰다. 이를 용출제로서 CX-EA-트리에틸아민 66 : 33 : 1을 사용하여 [FCS]로 정제하여 투명한 무색 오일상의 표제 화합물 1.70g을 얻었다.
Figure kpo00041
-64.6°(c=0.6, CHCl3중에서), T.l.c.(CX-EA- 트리에틸아민 66 : 33 : 1)Rf0. 15.
[중간체 56]
[4-[4-(브로모부톡시)부틸]벤젠 (2.44g)
중간체 21의 제조방법과 유사한 방법으로 1,4-디브로모부탄 8.6g 및 벤젠부탄올 2g으로부터 제조하였다. T.l.c.(시클로헥산-EA, 9 : 1) Rf 0.68.
[실시예 1]
4-히드록시-α1-[[[6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 수화물
중간체(1) 0.93g, 중간체(2) 1.6g, 피리딘 1ml 및 DMF 25ml의 혼합물을 실온에서 2주간 방치하였다. 이 결과 생성된 용액을 증발시켜서 그 잔류물을 실리카 컬럼(Merck 9385, 250ml) [Ⅰ]상에서 정제하여 황색오일을 얻었다. 이 오일을 ER로 처리하여 크림색 고체상의 표제화합물 0.20g을 얻었다. 융점 89-91°, T.l.c.[M] Rf 0.1.
[실시예 2]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
70°에서 중간체(1) 8.9g, 요오드화 칼륨 4.0g, 트리에틸아민 5ml 및 DMF 250ml의 용액에 중간체(3) 7.5g을 적가 처리하였다. 이 용액을 65-70°에서 1시간 동안 가열하고, DMF를 감압 하에서 제거하였다. 그 잔류물을 H2O 200ml로 처리하여, 그 결과 생성된 에멀젼을 EA(300ml×3회)로 추출시켰다. 추출물을 합하여 H2O(50 ml×2회) 및 BR 50ml로 세척한 다음, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 ER/10% EA 200ml로 16시간 동안 처리하여 현탁액을 얻고, 이 백색 고체상의 표제 화합물 2.6g을 얻었다. 융점 75.5-76.5°, T.l.c.[M] Rf 0.2.
[실시예 3]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
무수 에탄올 25ml중에 용해시킨 중간체(4) 2.2g 및 중간체(6) 1.0g의 용액을 실온과 대기압에서 탄소 기재 10% 필라듐 촉매 0.2g을 통해서 수소첨가하였다. 이 혼합물을 hyflo를 통해서 여과시키고 증발시켜서 오일을 얻었다. 이를 [FCTS] 40g[N]으로 정제하여 오일을 얻고, 이를 ER로 처리하여 실시예 2의 생성물과 함께 백색 고체상의 표제 화합물 0.77g을 얻었다. 융점 75-76°, 실시예 2의 생성물과의 혼합물 융점 74-76°, T. l . c . EN[N] Rf 0.31.
[실시예 4]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]1,3-벤젠디메탄올
중간체(6) 0.5g을 23°에서 메탄올 5ml중의 중간체(1) 0.5g의 교반 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 여기에 NaBH40.5g를 첨가하여 7시간 동안 연속 교반시켰다. 이 혼합물을 H2O 50ml로 희석시키고, EA(25ml×2회)로 추출하여 유기상을 BR 25ml로 세척한 다음, 건조 및 증발시켜서 오일을 얻었다. 이를 [FCTS](30g)으로 정제하여 오일을 얻고, 이를 차가운 ER로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.25g을 얻었다. 융점 76-77°, 실시예 2의 생성물과의 혼합물 융점 75-76 ˚, T.l.c. EN[N] Rf 0.31.
[실시예 5]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실](페닐메틸)아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
CHCl3410ml중에 용해시킨 중간체(7) 51g 및 4-브로모아세틸-2-(히드록시메틸)페놀 디아세테이트[4-아세틸-2-(히드록시메틸)페놀 디아세테이트 36.25g으로부터 제조함]의 용액을 환류 온도에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 냉각시켜서 감압 농축시켰다. 이 잔류 오일을 톨루엔 74ml중에 용해시킨 다음, 농축시켰다. 이 오일을 톨루엔 125ml중에 용해시켜서 H2O 150ml 및 BR 50ml로 세척하였다.
이 수용액을 톨루엔 30ml로 추출시킨 후, 그 추출액을 합하여 H2O 50ml로 세척한 다음, 농축시켰다. 이조(粗) 케토아민 디아세테이트를 에탄올 155ml중에서 교반시킨 다음, 여기에 H2O 58ml중의 10N 염산 48ml를 온도를 20°이하로 유지시키면서 교반적가하였다. 이를 0°에서 2일간 방치한 후, 온도를 15°이하로 유지시키면서 용액을 에탄올 180ml 및 H2O 18ml중의 NaOH 17.6g으로 처리하였다. 여기에 H2O중의 NaBH411.06g 및 NaOH 2.11g을 첨가한 다음, 24시간 후 48시간에 걸쳐서 NaBH49.5g을 추가로 첨가하였다. 이 혼합물을 2N 황산으로 중화시킨 다음, 농축시켜서 슬러리를 얻고, 이를 2N Na2CO3100ml와 EA 200ml로 추가로 처리하였다. 유기층을 분리해내어 2N Na2CO3100ml와 EA 200ml로 추가로 처리하였다. 유기 추출물을 합하여 세척, 건조 및 증발시켰다. 이 조 트리올을 Sorbsil 700g [G]상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 26.5g을 얻어서, 이를 n.m.r.스펙트럼으로 확인하였다.
[실시예 6]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
무수 에탄올 25ml중에 용해시킨 중간체(8) 0.4g의 용액을 탄소기재 10% 팔라듐 촉매 0.2g과 탄소 기재 10% 백금 촉매 0.2g을 통해서 23°와 대기압에서 수소첨가시켰다. 이 혼합물을 hyflo를 통하여 여과시킨 다음, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이를 [FCTS] 20g[N]으로 정제하여 오일을 얻고, 이를 ER로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.21g을 얻었다. 융점 76.5-77.5°, 실시예 2의 생성물과의 혼합물 융점 75.5-76.5°, T.l.c. EN[N] Rf 0.31.
[실시예 7]
2,2-디메틸-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-4H-1,3-벤젠디옥신-6-메탄올
무수 에탄올 20ml중에 용해시킨 중간체(10) 1g의 용액을 23와 대기압에서 탄소기재 10% 팔라듐 촉매 0.1g 및 탄소 기재 10% 백금 촉매 0.1g을 통해서 수소첨가시켰다. 이 혼합물을 hyflo를 통하여 여과시킨 다음, 진공, 증발시켜서 오일을 얻었는데 이것은 서서히 결정화되었다. 이 고상물을 HX중에서 슬러리화시켜서 여과 및 건조시켜서 백색 결정체상의 표제화합물 0.72g을 (융점 68-70°)을 얻었다. T.l.c. EN(EA-MeOH, 19 : 1) Rf 0.45.
[실시예 8]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
건조 THF 5ml중에 용해시킨 중간체(12) 0.3g의 용액을 질소하에 0°에서 건조 THF 15ml중의 LiAlH4(0.26g)의 교반 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 23°에서 20시간 동안 교반시키고, H2O 30ml로 조심스럽게 희석시킨 다음, 2M 염산을 첨가하여 pH 5로 산성화시킨 후, NaHCO3를 첨가하여 pH 8로 염기성화시키고, EA(50ml×3회)로 추출시켰다. 유기상을 BR 50ml로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜서 오일을 얻고, 이를 [FCTS][N]으로 정제하여 오일을 얻었다. 이 오일을 차가운 ER로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.064g을 얻었다. 융점 75-76.5° 실시예 2의 생성물과의 혼합물 융점 75-76°, T.l.c. EN[N] Rf 0.31
[실시예 9]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
THF 10ml중에 용해시킨 중간체(13) 0.91g의 용액을 0°에서 THF 10ml중에 용해시킨 메틸 5-(브로모아세틸)-2-히드록시벤조에이트 1g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.85g의 교반용액에 15분에 걸쳐서 가하였다. 이 혼합물을 0°에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 에테르 50ml로 희석하고, 0.5M 염산 50ml, 8% NaHCO350ml로 세척한 후, 건조 및 증발시켜서 오일을 얻었다. 이를 [FCS](60g)[O]으로 정제하여 오일상의 글리실 중간 화합물 0.6g을 얻었다. 이 오일 0.6g 무수 THF 50ml중에 용해시킨 용액을 질소하에 23°에서 건조 THF 25ml중의 LiAlH40.25g의 교반 슬러리에 가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반시킨 다음, H2O 50ml로 조심스럽게 희석시킨 후, 2M 염산을 첨가하여 pH 5로 산성화시키고, NaHCO3를 첨가하여, pH 8로 염기성화시킨 후, EA(100ml×2회)로 추출시켰다. 추출물을 건조시키고, 증발시켜서 오일을 얻고, 이 오일을 [FCTS] 20g [N]으로 정제하여 얻은 오일을 ER로 처리하여 백색 분말상의 표제 화합물 0.12g을 얻었다. 융점 75.5-76.5°, 실시예 2의 생성물과의 혼합물 융점 75-76˚, T.l.c. EN[N] Rf 0.31.
[실시예 10]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
건조 THF 10ml중에 용해시킨 중간체(14) 0.58g의 용액을 질소하에 0°에서 건조 THF 25ml중에 LiAlH40.5g의 교반 현탁액에 10분에 걸쳐서 가하였다. 이 혼합물을 23°에서 8시간 동안 교반시키고, H2O 50ml로 조심스럽게 희석시킨 다음, 2M 염산을 첨가하여 pH 5로 산성화시키고, NaHCO3를 첨가하여, pH 8로 염기성화시켜서 EA(50ml×3회)로 추출시켰다. 이 추출물을 BR 50ml로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜서 오일을 얻고, [FCTS][N]으로 정제하여 담황색 오일을 얻었다. 이것을 차가운 ER로 처리하여 백색 고체상의 표제화합물 0.115g을 얻었다. 융점 76-77˚, 실시예 2의 생성물과의 혼합물 융점 75.5-76.5°, T.l.c. EN[N] Rf 0.31.
[실시예 11]
2, 2-디메틸-α-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실](페닐메틸)아미노]메틸]-4H-1, 3-벤조디옥신-6-메탄올
건조 THF 3ml중에 용해시킨 중간체(16) 0.24g 및 중간체(7) 0.8g의 용액을 질소하에서 24시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고 그 잔류물을 [FCS][J]로 정제시켜서 담황색 오일상의 표제 화합물 0.18g을 얻었다. T. l . c . [O] Rf 0. 49.
[실시예 12]
2,2-디메틸-α-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실](페닐메틸)아미노]메틸]-4H-1, 3-벤조디옥신-6-메탄올
건조 THF 5ml중에 용해시킨 중간체(15) 0.2g 및 중간체(7) 0.7g의 용액을 질소 하에서 18시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 ER 15ml로 희석시키고, 8% NaHCO3용액 15ml 및 BR 10ml로 세척한 다음, 건조 및 증발시켜서 오일 0.8g을 얻었다. 이를 [FCS] 20g[J]로 정제하여 담황색 오일상의 표제 화합물 0.09g을 얻었다. T.l.c. [O] Rf 0.49.
[실시예 13]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
메탄올 2ml중에 용해시킨 상기 실시예 7의 생성물 0.3g의 용액을 2M 염산 2ml로 희석시켜 그 용액을 23°에서 5시간 동안 방치하였다. 여기에 EA 15ml를 첨가하여 그 혼합물을 8% NaHCO315ml 및 BR 15ml로 세척한 다음, 건조 및 진공 증발시켜서 무색오일을 얻었다. 이를 ER로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.23g을 얻었다. 융점 76-77°, 실시예 2의 생성물과의 혼합물 융점 75.5-77°, T.l.c. EN[N] Rf 0.31.
[실시예 14]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
에탄올 1.3리터 중의 상기 실시예 5의 생성물 230g을 탄소 기재 10% 팔라듐 촉매(H2O중의 46.5% 페이스트) 60g 존재 하에서 수소로 환원시켰다. 촉매와 용매를 제거하고, 잔류물에 ER 2리터를 첨가하였다. 이 용액을 경사 제거하여 소량의 불용성 검을 얻고, 이를 철야 방치하였다. 이 혼합물을 여과시켜서 표제 화합물 147g을 얻었다. 융점 75-77°.
[실시예 15]
4-히드록시-α1-[[[6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 수화물
EA 20ml 중에 용해시킨 중간체(20) 30mg의 용액을 5시간에 걸쳐서 목탄 기재 10% 팔라듐 촉매(약 20mg)을 통해서 수소 첨가시켰다. 이것을 hyflo를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜서 담황색 고체상의 표제 화합물 27mg을 얻었다. T.l.c.(EA-에탄올-NH3, 10 : 1 : 1) Rf 0.3 ; H.p.l.c. 컬럼 : 5μ Hypersil 5mm×10mm ; λmax : 276mm; 유속도 : 2ml/분 ; 용출제 : HX-EA-이소프로판올-NH310 : 1 : 1 : 0.15 ; 보유시간 11.5분.
[실시예 16]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 벤조산염.
40˚에서 EA 5ml중에 용해시킨 실시예 2의 화합물 2.3g의 용액을 40°에서 EA 5ml중에 용해시킨 벤조산 0.7g의 용액에 가하였다. 이 용액을 0°로 냉각시키고 EA를 경사 제거하여 고상물을 얻었다. 이 고상물을 ER(5ml×3회)로 세척하고, EA로부터 재결정화시켜서 백색 고체상의 표제 화합물을 얻었다. 융점 117-117.5°.
[실시예 17]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 2-히드록시벤조산염.
따뜻한 이소프로판을 10ml중에 용해시킨 2-히드록시벤조산 0.83g의 용액을 이소프로판올 10ml중의 실시예 2의 화합물 2.50g에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 숙성시킨 후, 이어서 생성물을 수집하여 이소프로판올(5ml×3)로 세척하고, 60 °에서 진공, 건조시켜서 무색 고체상의 표제 염을 얻었다. 융점 134-135°.
상기 실시예 2의 화합물 제조방법과 유사한 방법으로 다음의 염들(실시예 18-21)을 제조하였다.
[실시예 18]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 4-클로로벤조산염
생성물은 117-119˚에서 용융되며 부분적으로 재고체화하여 134°에서 재용융하였다.
[실시예 19]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 4-히드록시벤조산염. 융점 136.5-138°.
[실시예 20]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 3-히드록시-2-나프탈렌카르복실산염 융점 137-138°.
[실시예 21]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 3-히드록시-2-나프탈렌카르복실산염 융점 135-137°.
[실시예 22]
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 황산염(2 : 1)
황산(98% w/w) 613을 에탄올 10ml에 가하고, 이 용액의 일부(5.2ml)를 에탄올 10ml중에 용해시킨 실시예 2의 화합물의 염기 2.5g의 따뜻한 용액에 가하였다. 이것을 뚜껑을 닫지 않은 플라스크내에 넣어서 24시간 동안 방치하였더니 백색 침상물이 침착되었다. 이 침상물을 여과해내여, 에탄올(5ml×2회)로 세척하고, 50°의 진공중에서 건조시켜서 표제의 염 1.89g을 얻었다. 융점 117.5°-119.5°.
[실시예 23]
4-히드록시-α1-[[[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
중간체(1) 0.84g, 중간체(21) 1.0g, N,N-디이소프로필에틸아민 0.706g(0. 95ml) 및 DMF 7.3ml의 혼합물을 80°에서 1시간 동안 가열시켰다. 이 투명한 갈색 용액을 H2O 75ml로 희석하고, 2N 염산을 첨가해서 pH 4로 산성화시킨 다음, 고체 KHCO3를 첨가해서 pH 8로 염기성화시켰다. 혼탁한 수용액상을 EA(75ml×2회)로 추출시킨 후, 추출물을 합하여 H2O 75ml 및 BR 34ml로 계속해서 세척하였다. 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)시킨 다음, 증발시켜서 잔류 오일을 [FCS][I]로 정제시키고 ER 25ml로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.279g을 얻었다. 융점 77-78 ˚,T.l.c. [l] Rf 0.13.
[실시예 24]
4-히드록시-α1-[[(페닐메틸)-[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]에틸]-1,3-벤젠디메탄올
중간체(23)을 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨(톨루엔 중의 3.4M용액) 33ml와 CH2Cl250ml의 용액에 질소 하에서 4-18°로 온도를 유지하면서 15분에 걸쳐서 가하였다. 15°에서 1.75시간 경과 후 이 혼합물을 5°로 냉각새키고, H2O 10ml로 매우 조심스럽게 처리하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켜서 그 잔류물을 EA 250ml 중에서 2N 염산 250ml로 처리하였다. 유기층을 2N Na2CO3용액 200ml 및 H2O 200ml로 계속해서 세척한 다음, 건조 및 증발시켜서 오렌지색 오일상의 표제 화합물 15.8g을 얻었다. T.l.c. (ER) Rf 0.3.
[실시예 25]
4-히드록시-α1-[[[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
에탄올 150ml중의 실시예 24의 생성물 19g을 목탄 기재 10% 팔라듐 촉매 5.2g 존재하에서 수소 첨가하였다. 2시간 40분 경과후 이 혼합물을 여과시킨 후, 그 여액을 감압하에서 증발시켜서 담황색 오일을 얻었다. 이 오일을 EA로부터 결정화시켜서 백색 고체상의 표제화합물 10.1g을 얻었다. 융점 82-84°.
C25H35NO4에 원소분석 :
실측치(%) : C ; 71.76, H ; 8.60, N ; 3.43
계산치(%) : C ; 71.78, H ; 8.79, N ; 3.49
[실시예 26]
4-히드록시-α1-[[(페닐메틸)-[6-(3-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
CHCl3221ml중에 용해시킨 4-브로모아세틸-2-(히드록시메틸)페놀 디아세테이트[4-아세틸-2-(히드록시메틸)페놀 디아세테이트 30g으로부터 제조]의 용액을 산화 프로필렌 16.7g 및 중간체(22)의 염산염 43.4g으로 처리하였다. 이 혼합물을 교반시켜서, 환류 온도에서 24시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 그 잔류물을 톨루엔 200ml중에 용해시킨 다음, H2O(50ml×2회)로 세척하였다.
이 톨루엔 용액을 증발 건조시켜서 그 잔류물을 에탄올 270ml, H2O 117ml 및 10N 염산 89ml의 혼합물중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 방치시킨 다음, 증발 건조시켜서 오일을 얻었다. 이 조 염산염을 에탄올 283ml중에 용해시킨 후, 교반용액을 온도를 20°이하로 유지시키면서 H2O 3.53ml중에 용해시킨 NaOH 3.53g의 용액으로 처리하였다. 이 용액을 10°이하로 냉각시키고, 여기서 온도를 10°이하로 유지시키면서 H2O 34.9ml중에 용해시킨 NaBH49.15g 및 NaOH 1.26g의 용액을 0.5시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 20°에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 5N 황산을 첨가해서 pH를 7.3으로 조절하여 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 EA 291ml와 2N Na2CO3176ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 수용액 상을 EA(117ml×2회)로 추출시킨 후, EA용액을 합하여 1N Na2CO3162ml 및 H2O(162ml×8회)로 세척한 다음, 증발 건조시켰다. 이 결과 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(Sorbsil, 500g )[O]로 정제하여 오일상의 표제 화합물 17.0g을 얻었다. 이 화합물을 상기 실시예 25의 방법으로 환원시켜서 실시예 23의 화합물을 얻었다.
[실시예 27]
4-히드록시-α1-[[[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 황산염(2 : 1)
에탄올 5ml중에 용해시킨 진한 황산 0.3g 용액을 에탄올 10ml중에 용해시킨 실시예 24의 염기 2.4g의 따뜻한 용액에 가하였다. 그 결과 표제의 염 1.9g이 백색 고체로서 석출되었다. 융점 111-112°.
[실시예 28]
α1-[[[6-(2-(2,6-디메틸페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올, 반수화물
중간체(26) 2.0g을 60°에서 DMF 60ml중에 용해시킨 중간체(1) 2.34g, 요오드화 칼륨 0.9g 및 트리에틸아민 4g의 용액에 적가하였다. 이 용액을 60-70°에서 1시간 동안 교반시켜서 H2O 800ml중에 가하였다. 이 에멀젼을 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 이를 실리카 100ml의 칼럼[Ⅰ]으로 정제하여 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 ER 25ml로 처리하여 백색 고상물을 얻었다. 이를 EA로부터 결정화시켜서 백색 고체상의 표제화합물을 0.43g을 얻었다. 융점 83-86°, T.l.c. [M] Rf 0.15.
다음의 화합물들을 상기 실시예 23의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예 29]
α1-[[[6-[3-(4-플루오로페닐)프로폭시]헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올
중간체 1 및 중간체 27로부터 제조함. 융점 63-67°[FCS] : 용출제로서 EA-CH3OH-트리에틸아민 89 : 10 : 1을 사용.
[실시예 30]
α1-[[[6-[2-(3-클로로페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올
중간체 1 및 중간체 28로부터 제조함. 융점 76-78 ˚[FCS] : 용출제로서 EA-CH3OH-트리에틸아민 89 : 10 : 1을 사용.
[실시예 31]
4-히드록시-α1-[[[6-[2-(4-메틸페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
중간체 1 및 중간체 32로부터 제조함. 융점 88.5-93.5°[FCTS] : 용출제로서 EA-CH3OH 3 : 1 을 사용.
[실시예 32]
4-히드록시-α1-[[[5-(4-페닐부톡시)펜틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
중간체 (1) 1.15g, 을 10ml, N,N-디이소프로필에틸아민 1.2g 및 중간체(34) 0.9g의 혼합물을 75°에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 H2O 150ml로 희석하고, 2N 염산을 첨가해서 pH 4로 산성화시킨 후, 고체 KHCO3를 첨가해서 pH 8로 염기성화시키고, EA(80ml×2회)로 추출시켰다. 추출물을 H2O 50ml 및 BR 50ml로 세척한 다음, 건조(Na2SO4) 및 진공 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 용출제로서 EA-메탄올-트리에틸아민(85 : 15 : 1)을 사용하여 [FCTS]로 정제하여 오일상의 생성물을 얻었다. 이를 따뜻한 EA 15ml중에 용해시키고, 냉각시켜서 회백색 고체상의 표제 화합물 0.35g을 얻었다. 융점 117-119 ˚, T.l.c. EN (EA-CH3OH 17 : 3) Rf 0.32.
[실시예 33]
4-히드록시-α1-[[[6-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
DMF (분자체 건조) 11ml중의 중간체 (1) 0.95g, 중간체 (35) 1.50g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.35ml의 혼합물을 질소 하에 80°에서 1시간 동안 가열하였다. 이 투명한 갈색 용액을 8% NaHCO3용액 36ml를 첨가해서 염기성화시켜서 혼탁한 혼합물을 EA(110ml×3회)로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하여 H2O 110ml 및 BR 50ml로 계속해서 세척한 다음, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 이 결과 생성된 오일을 [FCS][Ⅰ]로 정제시켜서 고상물을 얻었다. 이를 ER 25ml로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.582g을 얻었다. 융점 101-102°.
C24H35NO5에 대한 원소 분석 :
실측치 : C, 68.65 ; H, 8.55 ; N, 3.35
계산치 : C, 69.05 ; H, 8.45 ; N, 3.35%.
[실시예 34]
4-히드록시-α1-[[[1-메틸-6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
에탄올 40ml중에 용해시킨 중간체 (4) 0.94g 및 중간체 (36) 0.6g의 용액을 목탄 기재 10% 팔라듐 촉매 0.25g 및 목탄 기재 5% 백금 촉매 0.25g을 통해서 20시간 동안 수소첨가시켜서 여과 및 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 컬럼(Merck 9385, 50ml) [Ⅰ]상에서 정제시켜서 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 ER 10ml로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.3g을 얻었다. 융점 68-76°, T.l.c. [M] Rf 0.2.
[실시예 35]
4-히드록시-α1-[[[1-메틸-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
에탄올 40ml 중에 용해시킨 중간체 (4) 1.39g 및 중간체 (37) 1.0g의 용액을 목탄 기재 10% 팔라듐 촉매 0.2g 및 목탄 기재 5% 백금 촉매 0.2g을 통하여 26시간에 걸쳐서 수소첨가시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 이 잔류물을 실리카 컬럼(Merck 9358, 100ml) [Ⅰ]상에서 정제시켜서 백색 고체상의 표제 화합물 0.62g을 얻었다. 융점 57-60°, T.l.c. [M] Rf 0.2.
[실시예 36]
4-히드록시-α1-[[[1-메틸-5-(3-페닐프로폭시)펜틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
에탄올 60ml 중에 용해시킨 중간체 (4) 1.6g 및 중간체 (38) 1.0g의 용액을 목탄 기재 10% 팔라듐 촉매 0.3g 및 목탄 기재 5% 백금 촉매 0.3g을 통하여 20시간 동안 수소첨가시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 컬럼(Merck 9358, 100ml) [Ⅰ]상에서 정제시켜서 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 ER 20ml로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.8g을 얻었다. 융점 86-93°, T.l.c. [M] Rf 0.25.
[실시예 37]
4-히드록시-α1-[[[1-에틸-6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
무수 에탄올 60ml 중에 용해시킨 중간체 (40) 1.0g 및 중간체 (4) 2.19g의 용액을 탄소 기재 팔라듐 촉매 200mg과 탄소 기재 백금 촉매 200mg의 혼합물을 통하여 실온과 대기압 하에서 수소 첨가시켯다. 18시간 경과 후, 이 혼합물을 여과시켜서 그 여액을 진공 증발시켜서 황색 고상물을 얻었다. 이를 용출제로서 EA-메탄올-트리에틸아민 (95 : 5 : 1)을 사용하여 [FCTS](120g)으로 정제시켜서 백색 고체상의 표제 화합물 480mg을 얻었다. 융점 82-84°, T.l.c. EN(EA-메탄올) (19 : 1) Rf 0.37.
[실시예 38]
4-히드록시-α1-[[[1-메틸-5-(4-페닐부톡시)펜틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
에탄올 60ml 중에 용해시킨 중간체 (4) 1.45g 및 중간체 (39) 1.0g의 용액을 목탄 기재 10% 팔라듐 촉매 0.3g 및 목탄 기재 5% 백금 촉매 0.3g을 통하여 20시간 동안 수소첨가시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카 컬럼(Merck 9358, 100ml) [Ⅰ]상에서 정제시켜서 무색 오일 을 얻었다. 이 오일을 ER 20ml로 처리하여 백색 고체상의 표제 화합물 0.9g을 얻었다. 융점 64-66˚, T.l.c. [M] Rf 0.2.
[실시예 39]
α1-[[[6-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-1-메틸헥실]아미노]메틸-4-히드록시-1, 3-벤젠디메탄올
에탄올 20ml 중의 중간체 (41) 623mg 및 중간체 (4) 896mg을 미리 환원시킨 탄소 기재 5% 산화 백금 0.3% 및 탄소 기재 10% 산화 팔라듐 (H2O를 첨가한 50% 페이스트) 0.35g을 통하여 수소의 흡수가 정지될 때까지 수소첨가시켰다. 이 촉매를 여과(Hyflo)에 의해 제거하여 그 잔류물을 용출제로서 EA-메탄올-트리에틸아민(94 : 5 : 1→89 : 10 : 1)을 사용하여 [FCS]로 정제시키고, ER로 처리하여 크림색 고체상의 표제 화합물 652mg을 얻었다. 융점 60-62˚.
C24H34FNO4에 대한 원소 분석 :
실측치 : C, 68.75 ; H, 8.45 ; N, 3.25
계산치 : C, 68.7 ; H, 8.15 ; N, 3.35%
[실시예 40]
4-히드록시-α1-[[[6-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]-1-메틸헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
아세트산 0.311g과 메탄올 22ml 중에 용해시킨 중간체 (1) 1.45g 및 중간체 (4) 0.954g의 용액을 실온에서 수소화시아노붕소나트륨 0.228g으로 처리하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 다음, 8% NaHCO3수용액 30ml 중에 붓고, EA(30 ml×3회)로 추출시켰다. 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)시킨 다음, 증발시켜서 오일(1.06g)을 얻고, 이를 [FCS][Ⅰ]로 정제하였다. 이 결과 생성된 오일을 ER 25ml로 처리하고 증발시켜서 백색 고체상의 표제 화합물 0.713g을 얻었다. 융점 75-77˚, T.l.c. [Ⅰ] Rf 0.19.
[실시예 41]
α1-[[[1,1-디메틸-6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올
EA 40ml 중에 용해시킨 메틸 5-(브로모아세틸)-2-히드록시벤조에이트 2. 2g, 중간체 (48) 2.0g 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 1.16g의 용액을 3시간 동안 환류시킨 다음, 여과 및 증발시켰다. ER 50ml중의 잔류물을 여과시켜서 그 여액을 0°에서 ER 100ml 중에 현탁시킨 LiAlH41.6g의 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, H2O 10ml로 조심스럽게 처리하였다. 이를 2M 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화시킨 다음, 고체 K2CO3를 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 이 결과 생성된 슬러리를 CHCl3(200ml×4회)로 추출시키고, 그 추출물을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼(Merck 9385, 150ml) 상에서 정제시켜서 베이지색 고체상의 표제 화합물 0.3g을 얻었다. 융점 68-71°, T.l.c. [M] Rf 0.2.
[실시예 42]
(R)-(-)-4-히드록시-α1-[[[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올
중간체 (55) 750mg을 무수 에탄올 60ml 중에서 미리 환원시킨 탄소 기재 10% 산화 팔라듐 50% 페이스트 150mg을 통하여 수소첨가시켰다. 2시간 경과 후 수소 흡수(70ml)가 정지되었다. Hyflo를 통하여 여과시켜서 촉매를 제거하여, 그 여액을 진공 농축시켰다. 이 조 생성물을 용출제로서 EA-메탄올-트리에틸아민 80 : 20 : 1을 사용하여 [FCS]로 정제하여 점성이 매우 큰 오일상의 표제 화합물 270mg을 얻었다. 비선광도[α]5801=-25.7°(c=0.3 CHCl3)
T.l.c. (EA-메탄올-트리에틸아민 80 : 20 : 1) Rf 0.22.
C24H35NO4에 대한 원소 분석 :
실측치 : C, 71.44 ; H, 8.34 ; N, 3.40
계산치 : C, 71.79 ; H, 8.79 ; N, 3.49%
본 발명에 의한 화합물의 β2-아드레노리셉터에서의 흥분 작용을 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
[기니아픽의 기관대 제조]
기관링을 과융해 장치에 올려놓고, 인도메타신 (2.4×10-6M)과 애트로핀(4×10-7M)을 함유하는 산소첨가한 생리용액[크레브용액(Kreb'S solution)]을 첨가하여 37°에서 2ml/분의 속도로 계속해서 과융해시켰다. 이 제조물의 신장력의 변화를 등적 긴장 게이지를 사용하여 측정하였다. 과융해액 중에 프로스타글란딘 F2α(2.9×10-6M)을 함유시켜서 시험중 제조물을 수축시켰다. 표준물인 이소프레날린(1×10-12-1×10-9몰)에 대한 두 알 복용후의 효과 곡선을 각각의 시험 개시 시(時)에 누적 형태로 얻고, 각 경우에 얻은 이완력이 다음 증가분이 이루어지기 전에 최대치에 이르도록 하였다. 이 복용 효과 곡선이 완결된 후에 조직이 회복되기에 충분한 시간(15-30분)을 두었다. 이 시간이 경과한 후 처음에는 이소프레날린에 대해서, 그 다음에는 시험 화합물에 대해서 연속적인 농도-효과 곡선을 제작하였다. 이들 곡선은 다음과 같은 방법으로 제작하였다. 얻어진 모든 반응이 최대치에 도달할 때까지 저농도(이소프레날린 3×10-10M ; 시험화합물 1×10-10)로 주입시킨 다음, 주입을 정지하고 최대로 30분 동안 조직을 회복시켰다. 이 기간이 경과한 후 길항 질의 농도를 점진적으로 증가시키면서 이 과정을 되풀이하여 이 과정에서 완전한 농도-효과 곡선을 얻었다. 이렇게 하여 제작된 농도-효과 곡선을 앞에서 이소프레날린에 대하여 얻은 곡선과 비교하여 효능을 측정하였다. 이것을 등효과 농도(이소프레날린=1), 즉
Figure kpo00042
으로 계산하였다.
또한 각각의 반응에 대하여 작용기도 측정하였는데, 이 기간은 주입을 정지한 후부터 50%가 회복될 때까지 걸린 시간이다. 반응도에 대한 작용 지속 시간을 그래프 상에 나타내어, 이로부터 50% 최대 반응에 걸린 시간을 측정하였다.
본 발명에 의한 화합물의 히스타민에 의하여 유도된 기관지 협착 예방 효과를 다음과 같은 방법으로 입증하였다.
[의식이 있는 기니아픽 시험]
이 방법의 원리는 기관지협착이 호흡에 의해서 폐로 들어가는 공기의 양을 감소시킴으로써 호흡율을 증가시킨다는 것이다. 기니아픽을 전체(全體)지체 용적계, 즉 칼라(coller)에 의해서 두 부분(머리 부분과 몸체 부분)으로 분리된 용기에 넣었다. 몸체 용기 내에서의 압력의 변화를 저압 변환기를 통해서 모니터하고, 이로부터 연속적이며 직선적인 호흡율을 차트 기록계에 연결된 동시속도 계수기에 의해 기록하였다. 머리 부분이 들어 있는 용기는 히스타민 에어로졸을 정해진 시간(보통 10-15초) 동안 고정된 농도(보통 5mg/ml)의 용액을 주입시키는 팽창 용기에 연결시켰다. 이 기간 말기에 히스타민 에어로졸의 주입을 정지시키되, 기니아픽은 호흡율이 40% 증가되거나 총 4분 또는 그 이하의 시간이 경과할때까지 여전히 이 팽창 용기 내에서 분무시킨 히스타민과 접촉하도록 놔둔다. 기관지협착 또는 호흡율 곡선 이하의 면적으로 나타내었다. 기니아픽을 반응 속도가 일정할 때까지 이따금씩 챌린지시키고, 이어서 에어로졸에 의해서나 또는 경구 경로를 통해서 시험 화합물을 투여하였다. 복용 후 처음 30분 경과시부터 복용 후 24시간이 경과할 때까지 일정 간격으로 히스타민에 대한 반응을 재차평가하였다. 시험 화합물의 복용 영역을 시험함으로써 최대 예방율과 복용량과의 관계를 측정하고, 미리 시험한 화합물 예방 수준으로 복귀하기 위해 히스타민 챌린지에 대한 반응에 걸린 시간(최대로 24시간)을 측정하였다. 각 시험 화합물 각각의 복용량은 적어도 4마리의 동물에 대해서 시험하였다.

Claims (21)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 아민을 환원제 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 알킬화제 또는 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물로 알킬화시킨 다음, 존재하는 보호기를 제거하여 R1이 수소 원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매 화물의 제조 방법.
    Figure kpo00043
    R2CO(CH2)m-O-(CH2)n-Ar …………………………………………(Ⅳ)
    상기 식중 m은 2-8의 정수이고, n는 1-7의 정수이되, 여기서 m+n의 총계는 4-12 이어야 하며, Ar은 미치환이거나, 또는 할로겐 원자, C1-3알킬 및 C1-3알콕시기 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 또는 일반식 -O(CH2)pO- (여기에서, p는 1 또는 2임)의 알킬렌디옥시기에 의해 치환된 페닐기이고, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자 또는 C1-3알킬기이되, 여기서 R1과 R2의 탄소 원자수의 총계는 4이하이고, R3, R5및 R6은 각각 수소 원자 또는 보호기이고, R4는 수소 원자이고, L은 이탈기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, m이 3이고 n이 6이거나, m이 4이고 n이 3, 4 또는 5이거나, m이 5이고 n이 2, 3, 4 또는 5이거나 또는 m이 6이고 n이 2 또는 3인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, m+n의 총계가 7, 8, 9 또는 10인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, R1및 R2가 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자 또는 메틸기인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 하나의 항에 있어서, Ar이 미치환 페닐기 또는 염소 및 불소 원자, 메톡시 및 메틸기 중에서 선택되는 1개의 치환제로 치환된 페닐기인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 생성물이 하기 일반식(Ia)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 방법.
    Figure kpo00044
    상기 식중 R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와같고, m은 3-6의 정수이고, n은 2-6의 정수이되, m+n의 총계가 7-10이며, Ar은 페닐기 또는 메틸 또는 메톡시기 또는 불소 또는 염소 원자로 치환된 페닐기이다.
  7. 제 6 항에 있어서, R1이 수소 원자이고, R2가 수소 원자 또는 메틸기인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, R1및 R2가 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고, m이 4 또는 5이고, n이 2, 3 또는 4이며, Ar이 페닐기 또는 염소 또는 불소 원자 또는 메톡시 또는 메틸기로 치환된 페닐기인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 생성물이 다음과 같은 화합물 중에서 선택되는 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 이들의 염인 방법.
    4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[6-(3-페닐프로폭시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[5-(4-페닐부톡시)펜틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[1-메틸-6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[1-메틸-5-(3-페닐프로폭시)펜틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[1-메틸-5-(4-페닐부톡시)펜틸]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[1-에틸-6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, α1-[[[1,1-디메틸-6-(2-페닐에톡시)헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올, α1-[[[6-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-1-메틸헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[6-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]-1-메틸헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[1-메틸-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[6-[2-(4-메틸페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, α1-[[[6-[2-(3-클로로페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올, 4-히드록시-α1-[[[6-[2-(4-메톡시페닐)에톡시]헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, α1-[[[6-[3-(4-플루오로페닐)프로폭시]헥실]아미노]메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠디메탄올.
  10. 제 1 항에 있어서, 아민을 일반식(Ⅲ)의 화합물인 알킬화제로 알킬화하는 반응을 무기 또는 유기 염기 또는 산화 알킬렌 존재하에 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 행하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 아민을 일반식(Ⅳ)의 화합물로 알킬화하는 반응을 용매로서 알코올 및 물 중 적어도 하나를 사용하여 수소와 지지체 기재 금속 촉매 존재하에, 20 ˚- 100℃ 및 1-10기압에서 행하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, R3및 R4중 어느 한 기 또는 두 기 모두가 수소 원자인 경우에, 아민을 일반식(Ⅳ)의 화합물로 알킬화하는 반응을 디보란 또는 금속 수소환물 존재하에 용매 존재 하에서 행하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 적합한 용매 존재 하에 적당한 산 또는 염기와 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 얻는 방법.
  14. 하기 일반식(Ⅵ)의 중간체 또는 그의 보호된 유도체를 환원시킨 다음, 존재하는 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법.
    Figure kpo00045
    상기 식중 m은 2-8의 정수이고, n는 1-7의 정수이되, 여기서 m+n의 총계는 4-12 이어야 하며, Ar은 미치환이거나, 또는 할로겐 원자, C1-3알킬 및 C1-3알콕시기 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 또는 일반식 -O(CH2)pO- (여기에서, p는 1 또는 2임)의 알킬렌디옥시기에 의해 치환된 페닐기이고, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자 또는 C1-3알킬기이되, 여기서 R1과 R2의 탄소 원자수의 총계는 4이하이고, R5는 수소 원자 또는 보호기이고, X,X1,X2,X3및 X4중 적어도 하나는 환원 가능한 기이고, 그 나머지 기들은 다음과 같은 의미를 갖는데, 즉 X는 -CH2OR6이고, X1은 -CH(OH)-이며, X2는 -CH2NR3이고 X3는 -CR1R2(CH2)m-1이며, X4는 -(CH2)n-1-이고, R3및 R6은 각각 수소 원자 또는 보호기이다.
  15. 제 14 항에 있어서, 일반식(Ⅵ)의 화합물 중 X3및(또는) X4가 수소와 촉매를 사용하여 -(CH2)n-1-(제 26 항에서 정의한 바와 같음)로 환원되는 -C=C- 또는 -C≡C- 결합 중의 어느 하나를 함유하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 적합한 용매 존재 하에 적당한 산 또는 염기와 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 얻는 방법.
  17. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 아민과 반응시킨 다음, 존재하는 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    Figure kpo00046
    Figure kpo00047
    상기 식중 m은 2-8의 정수이고, n는 1-7의 정수이되, 여기서 m+n의 총계는 4-12 이어야 하며, Ar은 미치환이거나, 또는 할로겐 원자, C1-3알킬 및 C1-3알콕시기 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 또는 일반식 -O(CH2)pO- (여기에서, p는 1 또는 2임)의 알킬렌디옥시기에 의해 치환된 페닐기이고, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자 또는 C1-3알킬기이되, 여기서 R1과 R2의 탄소 원자수의 총계는 4이하이고, R5및 R6은 서로 동일하거나 상이한 것으로서 각각 수소 원자 또는 보호기이고, Z는
    Figure kpo00048
    또는
    Figure kpo00049
    기이고, L은 이탈기이고, Y1은 수소 원자 또는 접촉 수소 첨가 반응에 의해 수소 원자로 전환가능한 기이다.
  18. 제 17 항에 있어서, 일반식(Ⅷ)의 화합물 중 Y1로 나타낸 기가 아릴메틸기이며, 이 반응을 실온 내지 환류온도에서 염기 존재 또는 부재하에 알코올, 할로겐화 탄화수소, 치환아미드 또는 에테르 존재 하에 행하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 적합한 용매 존재하에 적당한 산 또는 염기와 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 얻는 방법.
  20. 일반식(Ⅸ)의 보호된 유도체를 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    Figure kpo00050
    상기 식중 m은 2-8의 정수이고, n는 1-7의 정수이되, 여기서 m+n의 총계는 4-12 이어야 하며, Ar은 미치환이거나, 또는 할로겐 원자, C1-3알킬 및 C1-3알콕시기 중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 또는 일반식 -O(CH2)pO- (여기에서, p는 1 또는 2임)의 알킬렌디옥시기에 의해 치환된 페닐기이고, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자 또는 C1-3알킬기이되, 여기서 R1과 R2의 탄소 원자수의 총계는 4이하이고, R3, R5및 R6은 각각 수소 원자 또는 보호기이되 적어도 하나는 보호기이다.
  21. 제 20 항에 있어서, 생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 적합한 용매 존재 하에 적당한 산 또는 염기와 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 얻는 방법.
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