HU209285B - Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A P2-adrenoreceptor stimuláló hatású, reverzibilis légúti elzáródásokkal kapcsolatos betegségek, például asztma és krónikus bronchitis kezelésére alkalmas (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Ar jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Q1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkiléncsoport, vagy (b) képletű csoport; k értéke 1 és 8 közötti egész szám, n értéke 1 és 7 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy k és n értékének összege 4-12; és Q jelentése naftilcsoport, fiziológiás szempontból elfogadható sóikat és szolvát- jaikat úgy állítják elő, hogy egy (II) általános képletű amint alkileznek. Ha az (I) általános képletű vegyületeket enantiomerek elegye formájában nyerik, kívánt esetben az elegyet a megfelelő enantiomerré rezolválják, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy fiziológiás szempontból elfogadható sóvá vagy szol- váttá alakítják.

Description

A találmány tárgya eljárás p₂-adrenoreceptor stimuláló hatású fenetanol-amin-származékok, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (1) általános képletű fenetanol-amin-szármakokról - a képletben

Ar jelentése a későbbiekben megjelölendő csoportok,

R jelentése többek között alkil-, aralkil-, aril-oxi-alkil-csoport vagy adott esetben helyettesített fenilalkil-oxi-alkil-csoport már a korábbiakban leírták, hogy a β-adrenoreceptorokra stimuláló hatással bíró hörgőtágítók.

így például az 1200 886 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban (2) általános képletű fenetanol-aminszármazékokat ismertetik - a képletben

X jelentése többek között hidroxil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése többek között hidrogénatom; és

R³ jelentése hidrogénatom, adott esetben elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben helyettesített hidroxil- vagy aminocsoportok, heterogyűrűk, vagy

R³ jelentése cikloalkil-, aralkil- vagy aril-oxi-alkil-csoport, amely adott esetben egy vagy több alkoxivagy hidroxilcsoporttal helyettesített.

A 2140800 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a (3) általános képletű fenetanol-amin-származékokat ismertetik - a képletben

R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

m értéke 2 és 8 közötti egész szám, n értéke 1 és 7 közötti egész szám,

Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilgyűrű. Felismertük a fenetanol-amin-származékok egy olyan új csoportját, amely az ismertektől, például az 1200886 vagy a 2140800 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetettektől eltérő, és a kívánt, hatásos aktivitás-profillal bír.

A fentieknek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, és fiziológiás szempontból elfogadható sóik és szolvátjaik (például hidrátjaik) előállítására - a képletben

- Árjelentése (a) általános képletű csoport, ahol

Q¹ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkiléncsoport, vagy (b) képletű csoport, k értéke 1 és 8 közötti egész szám, n értéke 1 és 7 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy k és n értékének összege

4-12; és

Q jelentése naftilcsoport.

Megemlítjük, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatommal bírnak. A találmány szerint előállított vegyületek körébe így beletartozik minden enantiomer, diasztereoizomer és ezek elegye, beleértve a racemátokat. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a -CH(OH)- csoport szénatomja R konfigurációjú.

Általában az (I) általános képletben a -(CH₂)_k-lánc lehet például -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆- vagy (CH₂)₇-. A (CH₂)„-lánc lehet például -(CH₂)₂-> -(CH₂)₃ -(CH^-, -(CH2)₅- vagy -(CH₂)₆-lánc.

Előnyösen a -(CH₂)_k- és (CH₂)_n-láncokban lévő szénatomok összege 6-12. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a (CH₂)_k- és (CH₂)„-láncok szénatomjainak összege 6,7,8,9,10 vagy 11.

Az (I) általános képletű vegyületekben Q¹ jelentése lehet például -CH2-, -CH(CH3)-, -(CHjjj- vagy -(CH2)3-. Előnyös csoportját képezik a vegyületeknek azok, amelyekben Q^l jelentése -CH2-.

A Q helyettesítő a molekula többi részéhez a naftilcsoport bármely helyzetben kapcsolódhat.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös körét alkotják azok, amelyekben Q a molekula további részéhez 1- vagy 2-helyzetben kapcsolódik.

Az (I) általános képletű vegyietek egy előnyös körében Ar jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Q* jelentése -CH₂- vagy b) képletű csoport k értéke 5 és n értéke 1 és 4 közötti egész szám.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a 4-hidroxi-a¹ [{[6-/2-(2naftil)-etoxi/ -hexil]-amino }-metil]-1,3-benzol-dimetanol;

5-[l-hidroxi-2-{[6-/(2-naftil)-etoxi/-hexil]-amino}etil]-l,3-benzoldiol, és A-hidroxi-a'-tíó-ZZ-Q-naftil)etoxi/-hexil]-amino-}-metil]-l,3-benzol-dimetanol, valamint ezek fiziológiás szempontból elfogadható sói és szolvátjai.

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiás szempontból elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen és szerves savakból képzett sók, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromíd-, szulfát-, foszfát-, maleát-, tartarát-, citrát-, benzoát-, 4-metoxi-benzoát-, 2- vagy 4-hidroxibenzoát-, 4-kIór-benzoát-, benzolszulfonát-, p-toluolszulfonát-, naftalinszulfonát-, metánszulfonát-, szulfamát-, aszkorbát-, szalicilát-, acetát-, difenil-acetát-, trifenil-acetát-, adipát, fumarát-, szukcinát-, laktat-, glutarát-, glükonát-, trikarballilát-, hidroxi-naftalinkarboxilát-, például 1-hidroxi- vagy 3-hidroxi-2-naftalinkarboxilátvagy oleátsók.

A találmány szerint előállított vegyületek megfelelő bázisokkal is képezhetnek sókat. Ilyen sók például az alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsók), az alkáliföldfémsók (például a kalcium- és magnéziumsók), valamint szerves bázisokkal, például trietil-aminnal alkotott sók.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók a reverzibilis légúti elzáródásokkal kapcsolatos betegségek, például asztma és krónikus bronchitis kezelésére.

A találmány szerint előállított vegyületek továbbá hasznosnak bizonyulnak gyulladásos és allergiás bőrbetegségek kezelésére, pangásos szívelégtelenség, depresszió, koraszülés, glaukóma, és olyan állapotok kezelésére, amelyeknél előnyös a gyomor savasságának csökkentése, különösen gyomor- és nyombélfekély kezelésére.

HU 209 285 Β

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, fiziológiás szempontból elfogadható sóikat és szolvátjaikat ember és állat reverzibilis légúti elzáródásaival kapcsolatos betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk.

A találmány szerint előállított vegyületek ismert módon készítménnyé alakíthatók. A találmány oltalmi körébe tartozik a legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot, vagy fiziológiás szempontból elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazó humán vagy állatgyógyászati készítmények előállítása is. Ezek a készítmények fiziológiás szempontból elfogadható hordozóanyagokat és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazhatnak, adott esetben további hatóanyagot is tartalmaznak.

A találmány szerint előállított vegyületek inhalációs vagy belégzéses, orális, szájüregi, parenterális, helyi (közte orron át adagolható), vagy rektális adagolásra alkalmas készítményekké formálhatók. Előnyös az inhalációs vagy belégzéses adagolás.

Az inhalációs adagolás céljára a találmány szerint előállított vegyületeket célszerűen nyomás alatt lévő kiszerelésből adagolható aeroszolos permet formájára hozzuk, amely készítmény előállításánál megfelelő hajtógázt, például diklór-difluor-metánt, triklór-fluormetánt, diklór-tetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy egyéb alkalmas gázt vagy aeroszol készüléket alkalmazunk.

A nyomás alatt lévő aeroszolos készítményekből úgy adagolunk dózisegységnyi mennyiséget, hogy a készüléket mért mennyiség adagolására alkalmas szeleppel látjuk el.

Más megoldás szerint az inhalációs vagy belégzéses adagolásra a találmány szerint előállított készítmények száraz por készítménnyé alakíthatók, például olyan porkeverékké, amely a találmány szerint előállított vegyületet, és egy megfelelő por hordozóanyagot, például laktózt vagy keményítőt tartalmaz. A por készítmények például kapszulák vagy hüvelyek, például zselatin hüvelyek vagy hólyag-csomagolás formájában szerelhetők ki dózisegységekké, amelyekből a port inhaláló vagy belélegeztető készülékkel adagoljuk.

A találmány szerint előállított vegyületek orális adagolás céljára tablettákká, kapszulákká, porokká, oldatokká, szirupokká vagy szuszpenziókká alakíthatók, megfelelő segédanyagok alkalmazásával, szokásos eljárással.

A találmány szerint előállított vegyületeket szájüregi alkalmazásra tablettákká, cseppekké vagy pasztillákká formáljuk szokásos módon.

Parenterális adagolás céljára injekciós vagy folyamatos infúziók beadagolására szolgáló készítmények állíthatók elő. Az injekciós készítmények kiszerelhetők ampullákba dózisegységenként vagy több dózist befogadó tartályokba, utóbbi esetben a készítményhez tartósítószert adunk. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes hordozóanyaggal, tartalmazhatnak továbbá formálási segédanyagokat, például szuszpendáló-, stabilizálóés/vagy diszpergálószereket. Más megoldás szerint a hatóanyag por formára is kiszerelhető, amelyet megfelelő hordozóanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel rekonstruálunk használat előtt.

Helyi alkalmazásra kenőcs, lemosóoldat vagy krém készítmények formálhatók szokásos módon, például vizes vagy olajos alapon, általában megfelelő sűrítőanyag és/vagy oldószer alkalmazásával. Orron át történő alkalmazásra permet formájú készítményeket állíthatunk elő, például vizes oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy megfelelő hajtógáz alkalmazásával aeroszolt készíthetünk.

A találmány szerint előállított vegyületek rektális készítményekké, például kúpokká, vagy retenciós beöntésekké is formálhatók, például megfelelő kúp alapanyagok, így kakaóvaj vagy más glicerinek alkalmazásával.

Az előzőekben ismertetett orális, szájüregi, rektális vagy helyi adagolásra szolgáló készítmények szokásos módon előállíthatok szabályozott felszabadulású formában is.

A találmány szerint előállított hatóanyagok javasolt napi dózisa humán felhasználás esetén 0,005-100 mg, ez a dózis célszerűen egyszerre vagy két részletben adagolható. A pontos dózis természetesen a beteg korától és állapotától, valamint az adagolás módjától is függ. így inhalációs adagolásra például 0,005-20 mg, orális adagolásra 0,02-100 mg, parenterális adagolásra injekciós adagolás mellett 0,01-2 mg, infúziós adagolás mellett 0,01-25 mg javasolt.

A leírásban az Ar, k, n és Q helyettesítők,jelentése az (I) általános képletre megadott, ha más megjelölés nem szerepel. Mind a köztitermékek, mind a végtermék előállításánál utolsó lépésként eltávolíthatjuk a védőcsoportokat. A megfelelő védőcsoportokat és eltávolításuk módját a leírás későbbi részében ismertetjük.

Az (I) általános képletű vegyületeket alkilezéssel állítjuk elő. Egy (II) általános képletű amint alkilezünk - a képletben R₆ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport -, majd bármely jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk.

Az alkilezési eljárást a (III) általános képletű alkilezőszerrel végezzük - a képletben L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szénhidrogén-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.

Az alkilezést előnyösen megfelelő savmegkötő anyag, például szervetlen bázis, így nátrium- vagy kálium-karbonát, szerves bázis, így trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin, vagy alkilén-oxidok, így etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében végezzük. A reagáltatást célszerűen oldószerben, például acetonitrilben vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; ketonban, például butanonban vagy metilizobutil-ketonban; helyettesített amidban, például dimetil-formamidban vagy klórozott szénhidrogénben, például kloroformban hajtjuk végre szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

Védőcsoportként bármely alkalmas védőcsoportot

HU 209 285 Β használhatunk, ilyenek szerepelnek például a „Protective Groups in Organic Synthesis”; Theodora Green (John Wiley and Sons Inc, 1981) szakirodalmi helyen, így például a hidroxilcsoportok aril-metil-csoportokkal, például benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metilcsoportokkal, acilcsoportokkal, például acetilcsoporttal vagy tetrahidropiranil-származékokkal védettek lehetnek. A megfelelő amino-védőcsoportok közé tartoznak az aril-metil-csoportok, például a benzil-, a-metil-benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport, és az acilcsoportok, például az acetil-, triklór-acetil- és trifluor-acetil-csoport.

A védőcsoportoknak az (I) általános képletű vegyületet eredményező eltávolítását bármely szokásos eljárással végezhetjük. így például az aril-metil-csoportok eltávolíthatók fémkatalizátor, például szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel. A tetrahidropiranil-csoportok savas hidrolízissel hasíthatok le. Az acilcsoportok savval, például ásványi savval, így hidrogén-kloriddal vagy bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal végzett hidrolízissel távolíthatók el, a triklór-acetil-védőcsoport redukálással, például cinkkel és ecetsavval távolítható el.

A (II) általános képletű aminok ismert vegyűletek, vagy ismert vegyűletek előállítására leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.

A (III) általános képletű köztitermékek a megfelelő (X) általános képletű alkoholokból állíthatók elő az átalakításra alkalmas eljárásokkal.

Például azok a (III) általános képletű vegyűletek, amelyekben L jelentése halogénatom, előállíthatok a (X) általános képletű vegyületnek halogénezőszerrel, például trifenil-foszfin-tetrahalogén-metán-adduktummal (amelyet célszerűen in situ állítunk elő például trifenil-foszfinnak és szén-tetrabromidnak a reagáltatásával) oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így diklór-metánban 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatásával. A (X) általános képletű alkoholok a (XI) általános képletű vegyületeknek - L jelentése az előzőekben megadott - egy (XII) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állíthatók elő. A reagáltatást adott esetben oldószerben, például egy éterben, így például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietánban, egy alkoholban, például metanolban vagy egy amidban, például dimetil-formamidban hajtjuk végre legfeljebb az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A reagáltatást végrehajthatjuk úgy, hogy először a (ΧΠ) általános képletű vegyületből például nátrium, nátrium-hidrid, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid adagolásával aniont képzünk.

A (XI) általános képletű vegyűletek előállíthatok a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületekből az átalakításra alkalmas eljárásokkal. Például ha a (XI) általános képletben L jelentése szénhidrogén-szulfoniloxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-csoport, az ilyen vegyűletek előállíthatok a (XIII) általános képletű vegyületnek metánszulfonil-kloriddal bázis, például trietil-amin jelenlétében végzett reagáltatásával. A reagáltatást célszerűen oldószer, például halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán jelenlétében 0 és °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (ΧΙΠ) általános képletű vegyületeket a (XIV) általános képletű vegyületeknek vízzel való reagáltatásával állíthatjuk elő a (X) általános képletű vegyűletek előállítására az előzőekben leírt körülmények mellett.

A (XIV) általános képletű vegyűletek ismertek, vagy a megfelelő alkoholokból a (III) általános képletű vegyűletek előállítására az előzőekben leírtak szerint állíthatók elő.

A (XII) általános képletű vegyűletek ismertek, vagy ismert vegyűletek előállítására szolgáló eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.

A (ΙΠ), (XI), (ΧΙΠ) és (XIV) általános képletű köztitermékek előállítására alkalmasak továbbá a 2140800A és 2159151A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek, valamint a következő példákban szereplő eljárások.

Az (I) általános képletű vegyűletek fiziológiás szempontból elfogadható sói előállíthatok az (I) általános képletű vegyületnek megfelelő savval vagy bázissal megfelelő oldószer, például acetonitril, aceton, kloroform, etil-acetát vagy alkohol, így metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében való reagáltatásával.

Az (I) általános képletű vegyűletek fiziológiás szempontból elfogadható sói előállíthatók más sókból, köztük más fiziológiásán elfogadható sókból ismert eljárások alkalmazásával.

Ha az (I) általános képletű vegyületnek egy adott enantiomerjét kívánjuk előállítani, ezt a megfelelő (I) általános képletű vegyület racemátjának ismert módon való rezolválásával végezhetjük el.

így például egy megfelelő, optikailag aktív savval sót képezhetünk a racemátból, a kapott izomer só elegyet például frakcionált kristályosítással a diasztereoizomer sókká választhatjuk szét, amiből az (I) általános képletű vegyület kívánt enantiomerje a szabad bázissá való alakítással izolálható.

Más eljárás szerint az (I) általános képletű vegyület enantiomerjei a megfelelő optikailag aktív köztitermékekből bármely, az előzőekben ismertetett eljárással szintetizálhatok.

Az (I) általános képletű vegyület egy meghatározott diasztereoizomerje előállítható ismert eljárással, például egy megfelelő aszimmetrikus kiindulási anyag alkalmazásával bármely, az előzőekben leírt eljárással, vagy az (I) általános képletű vegyület izomerjei elegyének a megfelelő diasztereoizomer származékokká, például sókká való alakításával, amelyek azután szokásos eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással elválaszthatók.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A „szárítjuk” megjelölésen magnézium-szulfáton vagy nátrium-szulfáton végzett szárítást értünk. A gyors oszlopkromatográfiás elválasztást (flash kromatográfia) Merck 9385 szilícium-dioxidon végezzük, az alábbi oldószer-rendszerek valamelyikének alkalmazásával: A - etil-acetát: metanol: trietil-amin, B - toluol : etanol: 0,88 ammónia.

A példákban alkalmazott rövidítések jelentése a kö4

HU 209 285 Β vetkező: DMF: dimetil-formamid, DEA: N,N-diizopropil-etil-amin.

1. példa

4- Hidroxi-a^l-[{[6-/2-(2-naftil)-etoxi/-hexil]-amino }-metil]-l ,3-benzol-dimetanol

1,31 g a¹-(amino-metil)-4-hidroxi-l,3-benzol-dimetanol, 2 g 2-[2-/(6-bróm-hexil)-oxi/-etil]-naftalin és 0,83 ml DEA 20 ml, 4 Á szitán szárított DMF-ben készült eiegyét 100 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 80 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük, majd 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. így 3,5 g sárga ragadós szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot metanolban felvéve 2 g Merck 7734 szilícium-dioxidon adszorbeáltatjuk, majd a szilícium-dioxid dugót oszlopra helyezve flash-kromatográfiás eljárást alkalmazunk. Eluensként az A oldószer rendszert (89:10:1) alkalmazzuk, így 0,95 g fehér szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot 20 ml etil-acetátból kristályosítva 0,32 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd fehér anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 112-114 °C.

Elemzési eredmények a C₂₇H₃₅NO₄x0,2 H₂O képlet alapján:

számított: C% = 73,5, H% = 8,1, N% = 3,2; talált: C% = 73,3, H% = 8,2, N% = 3,1.

2. példa

5- [ 1 -Hidroxi-2-[ {6-/ (2-naftil)-etoxi/-hexil] -amino }etil]-l,3-benzoldiol-4,4’-metilén-bisz[3-hidroxi-2naftalinkarboxilát-só] (2: 1)

1,02 g 5-(2-amino-l-hidroxi-etil)-l,3-benzol-diol, 1,34 g 2-[3-/(6-bróm-hexil)-oxi/-etil]-naftalin és 1,74 ml DEA 25 ml DMF-ben készült eiegyét 100 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában tartjuk 3 órán át. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a viszszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk B oldószer-rendszer (80:20:1) alkalmazásával.

így 0,8 g bázist nyerünk szilárd, rózsaszín, üvegszerű anyag formájában.

0,4 g fenti bázis és 0,18 g 4,4’-metilén-bisz[3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav] 30 ml metanolban készült eiegyét visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 20 ml éterrel eldörzsöljük. így 0,52 g cím szerinti vegyületet nyerünk piszkosfehér szilárd anyag formájában.

A kapott termék olvadáspontja 105-110 °C (100 °C hőmérsékleten lágyul).

Elemzési eredmények a C₂₆H₃₃NO₄)₂ C₂H_I6O₆x2,5

H₂O képlet alapján:

számított: C% = 70,35, H% = 6,85, N% = 2,2; talált: C% = 70,2, H% = 6,9, N% = 2,1.

A következőkben a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítását mutatjuk be példákban. A „hatóanyag” megjelölésen egy a találmány szerint előállított vegyületet értünk.

Tabletták előállítása (közvetlen préseléssel) mg/tabletta

Hatóanyag 2,0

Mikrokristályos cellulóz USP 196,5

Magnézium-sztearát BP 1,5

Komprimálási tömeg 200,0

A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, a segédanyagokkal elegyítjük, és 7 mm átmérőjű mintákba préseljük.

Más szilárdságú tabletták készíthetők a hatóanyagnak a mikrokristályos cellulózhoz való arányának megváltoztatásával, vagy a préselési nyomás megváltoztatásával, és megfelelő présminta alkalmazásával.

A tabletták megfelelő filmképző anyag, például hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával, ismert eljárással filmbevonattal láthatók el. Más megoldás szerint a tabletták cukorbevonattal is elláthatók.

Mért dózis adagolására alkalmas nyomás alatt lévő aeroszolos készítmény előállítása (szuszpenziós aeroszol) mg/adagolt dózis tartályonként

Mikronizált

hatóanyag	0,100	26,40 mg
Olajsav BP	0,100	2,64 mg
Triklór-fluor-
metán BP	23,64	5,67 g
Diklór-diflu-
or-metán BP	61,25	14,70 g

A hatóanyagot malomban finom szemcseméretűre mikronizáljuk. Az olajsavat a triklór-fluor-metánnal 10-15 °C hőmérsékleten elegyítjük, majd az oldatba a mikronizált hatóanyagot nagy nyíróerejű keverővei bekeverjük. A szuszpenziót alumínium aeroszol-tartályba mérjük, és megfelelő, 85 mg szuszpenziót kibocsátó adagoló szelepet erősítünk a tartályra, majd a szelepen keresztül nyomással betöltjük a diklór-difluor-metánt.

Inhalációs hüvelyek mg/hüvely

Mikronizált hatóanyag 0,200

Laktóz BP kiegészítésül

25,0 mg-ra

A hatóanyagot malomban finom részecskeméretűre mikronizáljuk, majd tabletta minőségű laktózzal nagy energiájú keverőben elegyítjük. A port No. 3 kemény zselatinkapszulákba töltjük megfelelő kapszulázógép segítségével. A hüvelyek tartalmát por-inhaláló készülék, például Glaxo Rotahaler segítségével adagoljuk.

A találmány szerint előállított p₂-adrenoceptor aktivitással bíró vegyületek aktivitását annak a képességüknek alapján határozzuk meg, hogy képesek tengerimalac izolált légcsöve elektromos stimulálással kiváltott összehúzódásainak relaxálására (R. A. Coleman és mtsai. J. Pharmacol. Methods 2/ 71-86, 1989).

A hatásértékeket (EC₅₀) izoprenalinra mint egységre vonatkoztatott azonos hatású koncentrációk formájában adjuk meg. Az időtartam értékek (RT₅₀) a vizsgálandó vegyület beadagolásának befejeztétől az EC₅₀ koncentráció 50%-ának eléréséig tartó időt jelentik percben kifejezve. Az RT₅₀ értékeket interpolálással nyerjük olyan pontok sorozatából, amelyeket az

HU 209 285 Β

50%-os válasz elérése során különböző időpontokban mért válaszok alapján vettünk fel.

A vizsgálatban szalbutamol és a találmány szerinti vegyületek hatás- és időtartam adatait mértük, az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. A hatás oszlopban szereplő alacsony számértékek nagy hatást jelölnek, míg az időtartam oszlopban szereplő nagy értékek a p₂-stimuláló aktivitás nyújtott tartamát jelölik. Azok a vegyületek az előnyösek, amelyeknél nagy hatás hosszú hatásidőtartammal jár együtt.

7. táblázat

Vizsgált vegyület	Hatás (EC50) izoprenalin-1	Időtartam (RT50) (perc)
szalbutamol*	4,1	11,4
1. példa szerinti vegyület	1,9	>565
2. példa szerinti vegyület	2,3	>600, >590, >217

OH *(3-CH₂OH-4-OH-Ph)-CHCH₂NHC(CH₃)₃

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, fiziológiás szempontból elfogadható sóik és szolvátjaik előállítására - a képletben

   Ar jelentése (a) általános képleű csoport, ahol

   Q¹ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkiléncsoport, vagy (b) képletű csoport, k értéke 1 és 8 közötti egész szám, n értéke 1 és 7 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy k és n értékének összege

   4-12; és

   Q jelentése naftilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint - a képletben lejelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, egy (III) általános képletű alkilezőszerrel - a képletben L jelentése kilépőcsoport - alkilezünk, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben - ha az (I) általános képletű vegyületet enantiomerek elegye formájában nyerjük - az elegyet a kívánt enantiomerré rezolváljuk; és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy fiziológiás szempontból elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk.
2. 2. Az, 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek -(CH₂)_k- és (CH₂)_n-csoportjaiban lévő szénatomok összege 7, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reagenseket alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a Q jelentésében álló naftilcsoport a molekula többi részéhez 1- vagy 2-helyzetben kötődik, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-hidroxi-a¹[ {[6-[2-(2-naftil)-etoxi]-hexil]-amino }-metil] -1,3 -benzol-dimetanol és fiziológiás szempontból elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-[l-hidroxi-2{[6-/(2-naftil)-etoxi/-hexil]-amino }-etil]-1,3-benzoldiol, és fiziológiás szempontból elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.
6. 6. Eljárás-gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagokat - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott-, fiziológiás szempontból elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozó és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítjük, és készítménnyé formáljuk.