CZ285602B6 - Fenethanolaminové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Fenethanolaminové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285602B6 CZ285602B6 CS914028A CS402891A CZ285602B6 CZ 285602 B6 CZ285602 B6 CZ 285602B6 CS 914028 A CS914028 A CS 914028A CS 402891 A CS402891 A CS 402891A CZ 285602 B6 CZ285602 B6 CZ 285602B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- alpha
- amino
- benzenedimethanol
- Prior art date
Links
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 189
- -1 1 - [1-ethyl-6- (2-phenylethoxy) hexyl (amino) methyl] -1,3-benzenedimethanol Chemical compound 0.000 claims description 85
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 70
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 49
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 12
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 10
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- REFZQIXMRBQVOP-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)C=CC=C1CO REFZQIXMRBQVOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 205
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 101
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 95
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 95
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 17
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YWMLORGQOFONNT-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=C1 YWMLORGQOFONNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- IGKMHCASFWMLLU-UHFFFAOYSA-N C1C(=CC=CC1(CO)C(CCCCCCOCCCCC2=CC=CC=C2)N)CO Chemical compound C1C(=CC=CC1(CO)C(CCCCCCOCCCCC2=CC=CC=C2)N)CO IGKMHCASFWMLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPZMVZIQRMVBBW-UHFFFAOYSA-N 5-Phenyl-1-pentanol Chemical compound OCCCCCC1=CC=CC=C1 DPZMVZIQRMVBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dibromoheptane Chemical compound BrCCCCCCCBr LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNUYBEOUXPOHNW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=C(CCO)C=C1 RNUYBEOUXPOHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWRBIXFTHXFQKC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanone Chemical compound OCC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O XWRBIXFTHXFQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical class N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical group CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 1,8-dibromooctane Chemical compound BrCCCCCCCCBr DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBSLECIWPPAIG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-bromopentoxy)ethyl]-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCOCCCCCBr)C=C1 VPBSLECIWPPAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJWURQFFCVWSU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-bromopentoxy)ethyl]-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCOCCCCCBr)C=C1 MCJWURQFFCVWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRVPHDQFJAJKM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CCOCCCCCCBr)=C1 FLRVPHDQFJAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUGYPVZOWTMAK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CCOCCCCCCBr)C=C1 AEUGYPVZOWTMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCUKBEBEMJRAQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCOCCCCCCBr)C=C1 MCUKBEBEMJRAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDGLPGHVZCRAW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCOCCCCCCBr)C=C1 TZDGLPGHVZCRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNCUZJCQBPTLBT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(5-bromopentoxy)propyl]-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCOCCCCCBr)C=C1 HNCUZJCQBPTLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZMJWYMLQODUOB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6-bromohexoxy)propyl]-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCCOCCCCCCBr RZMJWYMLQODUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDSQCBRIBDAPJP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-bromohexoxy)butyl]-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCCOCCCCCCBr VDSQCBRIBDAPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropropane Chemical compound CCC(Cl)Br HYOAGWAIGJXNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-M 1-hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C([O-])=O)C=CC2=C1 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVNKNFCMXHXIPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XVNKNFCMXHXIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTWNZAKBJDDAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCO UQTWNZAKBJDDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDWAVJKRSASRPH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(Cl)=C1 NDWAVJKRSASRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZZINZURZKQZLG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutoxy)oxane Chemical compound ClCCCCOC1CCCCO1 SZZINZURZKQZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFRKZWBVUJYDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Cl)C=C1 HZFRKZWBVUJYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUWDOZOUJWEPBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1 AUWDOZOUJWEPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVFJRVIVZOKKS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC=C(CCO)C=C1 DAVFJRVIVZOKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOKUNSOSDHKCTA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCOCCCCCCBr GOKUNSOSDHKCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITBRNCKPSTIQQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol Chemical compound BrCC(O)C1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 GITBRNCKPSTIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYXUPGLQCUYJS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 SJYXUPGLQCUYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CKWGTMAJQZVCTD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(3-phenylpropoxy)hex-3-yn-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C#CCCOCCCC1=CC=CC=C1 CKWGTMAJQZVCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTNHMHKMAFSQFA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-(2-phenylethoxy)heptan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)CCCCCOCCC1=CC=CC=C1 BTNHMHKMAFSQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C#C VUGCBIWQHSRQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEKKPRUDKBJNQH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1F IEKKPRUDKBJNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSWZGHHUVINHR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(F)C=C1 PJSWZGHHUVINHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIIDHUCLROLCBU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCO)C=C1 NIIDHUCLROLCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFJKMUYYBNBSMT-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzodioxol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=C2OCOC2=C1 KFJKMUYYBNBSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICCCCCCEBHYTF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCCO LICCCCCCEBHYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBHZIXCLTLNO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCCCO)C=C1 ONIBHZIXCLTLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXBLVNWGNYTHCN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-phenylhexoxy)butan-1-ol Chemical compound OCCCCOCCCCCCC1=CC=CC=C1 BXBLVNWGNYTHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanol Chemical compound OCCCCCl HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUVGXCUHWKQJE-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenethyl alcohol Chemical compound OCCC1=CC=C(F)C=C1 MWUVGXCUHWKQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEUCTXGMVLSPHY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(6-bromohexoxy)butyl]-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCCCCCCOCCCCC1=CC=C2OCOC2=C1 KEUCTXGMVLSPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIRYQHCZWJFRU-UHFFFAOYSA-N 6-(3-phenylpropoxy)hexan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCOCCCC1=CC=CC=C1 SZIRYQHCZWJFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical compound NCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXBXLTZPPGBJD-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 NUXBXLTZPPGBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQLLVHGFFWDBM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hexan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 AMQLLVHGFFWDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAWJYMPCIAHCN-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hexanal Chemical compound O=CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 REAWJYMPCIAHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEEKUDMXBXCFDH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 CEEKUDMXBXCFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXBUMXUJRZANT-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCC1=CC=CC=C1 FDXBUMXUJRZANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHQSIYEUJYATN-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]heptan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCCOCCC1=CC=C(F)C=C1 FBHQSIYEUJYATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVIAZRGKZFORW-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-methoxyphenyl)propoxy]heptan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(CCCOCCCCCC(C)=O)C=C1 NVVIAZRGKZFORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRIEPHCYHKLDY-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethoxy)octan-3-one Chemical compound CCC(=O)CCCCCOCCC1=CC=CC=C1 XCRIEPHCYHKLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVQOBPTUFKVJL-UHFFFAOYSA-N 9-(2-phenylethoxy)nonan-4-one Chemical compound CCCC(=O)CCCCCOCCC1=CC=CC=C1 JMVQOBPTUFKVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102100040794 Beta-1 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710181961 Beta-1 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- ODMQFMLDLCLWGO-UHFFFAOYSA-N CC(CCCCCOCCC1=CC=CC=C1)C(C2(CC(=CC=C2)CO)CO)N Chemical compound CC(CCCCCOCCC1=CC=CC=C1)C(C2(CC(=CC=C2)CO)CO)N ODMQFMLDLCLWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADBEMAYIIXAED-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=C(C(=C1C(C)(C)O)CCCCCCOCCC2=CC=CC=C2)N)O)CO Chemical compound CC1=C(C(=C(C(=C1C(C)(C)O)CCCCCCOCCC2=CC=CC=C2)N)O)CO PADBEMAYIIXAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQHTZYYBDIYHO-FERBBOLQSA-M [(2r)-2-hydroxy-2-(3-methoxycarbonyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].COC(=O)C1=CC([C@@H](O)C[N+](C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UAQHTZYYBDIYHO-FERBBOLQSA-M 0.000 description 1
- QZMAVDATXBANJM-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)phenyl]methyl benzoate Chemical compound OCC1=CC=CC=C1COC(=O)C1=CC=CC=C1 QZMAVDATXBANJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQOUEUIEVCLCE-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-5-[2-[benzyl(tert-butyl)amino]acetyl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(COC(=O)C)=CC(C(=O)CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C1 NCQOUEUIEVCLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMADUIWLKIGVHZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-7-(2-phenylethoxy)heptan-2-yl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)(C)CCCCCOCCC1=CC=CC=C1 OMADUIWLKIGVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMXIWNZFXTRQY-UHFFFAOYSA-N [4-amino-3-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl]methanol Chemical compound CC1=C(CO)C=CC(N)=C1CO PJMXIWNZFXTRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical group OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHGTMJOPOCQIY-UHFFFAOYSA-N benzyl benzenecarboperoxoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOCC1=CC=CC=C1 JAHGTMJOPOCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHQLYLRYQSZVLV-UHFFFAOYSA-N dioxopalladium Chemical compound O=[Pd]=O OHQLYLRYQSZVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical class [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMCQNZIRVRJRR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2,2-dihydroxyacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)C(O)O)=CC=C1O UPMCQNZIRVRJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKWQRVIQUREMOK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AKWQRVIQUREMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSDLHFSWSCHRU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(dimethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)CN(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VMSDLHFSWSCHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- FKSLYSSVKFYJKE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.CCN(CC)CC FKSLYSSVKFYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical class O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
- C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
- C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Fenethanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m je celé číslo 2 do 8 a n je celé číslo od 1 do 7 s výhradou, že celkový součet m + n je 4 až 12, Ar znamená fenylovou skupinu, která může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými z atomu halogenu, alkylových a alkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkylendiskupinou vzorce -O(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-O(CH.sub.2.n.).sub.p.n.O-, ve kterém p je 1 nebo 2 a R.sup.1 .sup..n.a R.sup.2.n., které mohou být stejné nebo různé, každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku s výhradou, že celkový součet atomů uhlíku v R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.není větší než 4,a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty. Řešení se dále týká způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.ŕ
Description
Fenethanolaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m Je celé číslo od 2 do 8 a n Je celé číslo od 1 do 7 s výhradou, že celkový součet m + n Je 4 až 12, Ar znamená fenylovou skupinu, která může být nesubstituována nebo substituována Jedním nebo dvěma substituenty vybranými z atomu halogenu, alkylových a alkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkylendioxyskupinou vzorce -O(CH2)pO(CH2)pO-, ve kterém p Je 1 nebo 2 a R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku s výhradou, že celkový součet atomů uhlíku v R1 a R2 není větší než 4, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty. Řeší se i výroba těchto látek a farmaceutických prostředků s Jejich obsahem.
CHCH2NHC(CH2)m-O-(CH2)n-Ar
OH R2
Fenethanolaminové deriváty, a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast vynálezu
Vynález se vztahuje na fenethanolaminové sloučeniny mající stimulační působení na beta— adrenoreceptory a farmaceutické prostředky s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Určité fenethanolaminové sloučeniny jsou známé tím, že mají buď stimulační, nebo blokující působení na beta-adrenoreceptoiy. Například britská patentová přihláška č. 1 200 886 popisuje skupinu takových fenethanolaminů obecného vzorce
Ή
H<
ve kterém mimo jiné, Xi je hydroxyalkyl, Rt a R2 jsou každý atom vodíku a R3 je přímý nebo rozvětvený alkyl, aralkyl nebo aryloxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. Z této skupiny jedna sloučenina byla vyvinuta pro klinické užití. Jde o salbutamol /(alfa’-terc.butylaminomethyl)-4hydroxy-m-xylen-alfa1, alfa3-diol, X! = CH2OH, R]= -H, R2 = -H, R3 = terc.butyl, svrchu/, který se v současnosti často předepisuje k léčení onemocnění jako je bronchiální asthma a chronická bronchitida. Úspěch salbutamolu pochází od jeho profilu působení, zejména jeho účinku, svázaného se selektivně stimulujícím působením na beta—adrenoreceptoiy.
Je nevýhodou všech beta2-stimulancií současně užívaných v klinické praxi, že mají relativně krátké trvání působení, jsou-li aplikovány inhalačně. Proto by beta2-stimulans s relativně dlouhým trváním působení poskytlo významnou výhodu v léčení bronchiálního asthmatu a příbuzných onemocnění.
Při hledání nových beta-stimulancií s výhodnými vlastnostmi, jsme nyní nalezli novou skupinu fenethanolaminových derivátů, které se strukturou liší od skupiny sloučenin popsaných v britské patentové přihlášce č. 1 200 886, a které v našich testech vykazují silné stimulující působení na beta—adrenoreceptory a nadto mají výhodný profil působení.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří fenethanolaminové deriváty obecného vzorce I
HOCH2, kde
R
(I)
- 1 CZ 285602 B6 m je celé číslo od 2 do 8 a n je celé číslo od 1 do 7 s výjimkou, že celkový součet m + n je 4 až 12,
Ar znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými z atomů halogenu, alkylu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkylendioxyskupinou vzorce -O(CH2)p0-, kde p je 1 nebo 2, a
Ri a R2 každý znamená atom vodíku nebo alkylovanou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, za předpokladu, že celkový součet atomů uhlíku v Ri a R2 není větší než 4, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty, například hydráty.
Je třeba zdůraznit, že sloučeniny obecného vzorce I mají jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku, zejména uhlíkový atom -CH- skupiny a, když Ri a R2 jsou odlišné skupiny;
I
OH uhlíkový atom, ke kterému jsou tyto skupiny připojeny.
Sloučeniny podle vynálezu tak zahrnují všechny enanciomery, diastereomery a jejich směsi, včetně racemátů. Výhodné jsou sloučeniny, ve kterých atom uhlíku v -CH- skupině je v R konfiguraci |
OH
V obecném vzorci I může být řetězec -<CH2)ni například -(CH2)r, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -<CH2)6nebo -(CH2)7- a řetězec -(CH2)n- může například být -(CH2)2-, (CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5~ nebo -(CH2)6-.
Výhodně součet celkového počtu atomů uhlíku v řetězcích -(CH2)m- a (CH2)n-je 6 až 12 včetně a může být například 7, 8, 9 nebo 10. Zejména jsou výhodné sloučeniny, kde celkový součet m + n je 7, 8 nebo 9.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty, ve kterých m je 3 a n je 6, nebo m je 4 a n je 3, 4 nebo 5, nebo m je 5 a n je 2, 3, 4 nebo 5, nebo m je 6 a n je 2 nebo 3.
R1 a R2 mohou každý například být methylové, ethylové, propylové nebo isopropylové skupiny vyjma, že když jedna z R1 a R2 je propylová nebo isopropylová skupina, druhý je atom vodíku nebo methylová skupina. Tak může například R1 být atom vodíku nebo methylová, ethylová nebo propylová skupina, R2 může například být atom vodíku nebo methylová skupina.
R1 a R2 jsou každý výhodně atom vodíku nebo methylová skupina.
Výhodnou skupinou sloučenin je taková, ve které R1 a R2 jsou oba atomy vodíku. V jiné výhodné skupině sloučenin R1 je atom vodíku a R2 je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, zejména methylová skupina. V ještě další výhodné skupině sloučenin, R1 a R2 jsou oba methylové skupiny.
R1
I
Řetězec -C-(CH2)mO(CH2)n- v obecném vzorci I může být
I R2 například -<CH2)4O(CH2)4-, -<CH2)5O(CH2)2-, -(CH2)5O(CH2)3-2CZ 285602 B6
-fCH2)5O(CH2)4- -CH(CH2)4OCCH2)3-, -GH(CH2)4O(CH2)4~,
II ch3ch ch3
-CH(CH2)5O(CH2)3- -CH(CH2)5O(CH2)4- -C4CH2)5O(CH2)r-, ch3 ch3ch nebo -CH(CH2)5O(CH2)2-, kde R1 je methyl, ethyl nebo propyl.
Příklady případných substituentů, které mohou být přítomny na fenylové skupině representované Ar zahrnují atom bromu, jodu nebo zejména chloru nebo fluoru nebo methylové, ethylové, methoxy nebo ethoxy skupiny.
Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami, odvozenými od anorganických nebo organických kyselin, takové, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, maleáty, tartráty, citráty, benzoáty, 4-methoxybenzoát, 2-nebo 4-hydroxybenzoáty, 4-chlorbenzoáty, p-toluensulfonáty, methansulfonáty, askorbáty, salicyláty, acetáty, fumaráty, jantarany, laktáty, glutaráty, glukonáty, trikarballyláty, hydroxynafitalenkarboxyláty, například 1-hydroxy- nebo 3-hydroxy-2-naftalenkarboxyláty nebo oleáty. Sloučeniny mohou rovněž tvořit soli s vhodnými zásadami. Příklady takových solí jsou soli alkalických kovů, například sodíku a draslíku, a soli kovů alkalických zemin, například vápníku a hořčíku.
Sloučeniny podle vynálezu mají selektivní stimulující působení, na beta2-adrenoreceptory, což nadto je zejména výhodné. Stimulující působení bylo demonstrováno u morčat, kde sloučeniny působí relaxaci PGF2aifa-kontrahované isolované trachey. V jiném testu bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu poskytují ochranu proti histaminem vyvolané bronchokonstrikci, jsou-li aplikovány inhalačně nebo orálně u bdělých morčat. V obou testech se ukázalo, že sloučeniny podle vynálezu mají dlouhodobé působení. Selektivní působení sloučenin podle vynálezu bylo prokázáno u potkanů nebo morčat, kde sloučeniny vykazovaly malé nebo žádné účinky na isolovaných levých potkaních nebo morčecích atriích (betai-adrenoreceptorové tkáně) v koncentracích působících relaxaci PGF2a]fa kontrahované izolované trachey. Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu inhibují anafylaktický výstup spasmagenů a inflammagenů ze sensibilisovaných lidských tkání, například fragmentů plic.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou užít v léčení chorob spojených s reversibilní obstrukcí dýchacích cest jako je asthma a chronická bronchitida.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž užít při léčení předčasného porodu, depresi srdce a městnavém srdečním selhání a jsou rovněž jako užitečné indikovány v léčení zánětlivých a alergických kožních onemocněních, psoriáse, proliferativních kožních chorobách, glaukomu a v léčení onemocnění, kde je výhodné snížení gastrické kyselosti, zejména u gastrických a peptických ulcerací.
Zejména důležitá skupina sloučenin pro svoje výhodně dlouhodobé působení, které měla v našich testech, má vzorec Ia
-3 CZ 285602 B6
HOCH, \____. R1
HO—$ \—CHCH2NHC(CH2)„-O-(CH2)„-Ar < la) \=/ Ah A2 kde
R1 a R2 mají význam definovaný v obecném vzorce I, m je celé číslo od 3 do 6, n je celé číslo od 2 do 6,
Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný methoxy nebo methylovou skupinou, nebo mnohem výhodněji atomem fluoru nebo chloru, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty, v každém případě celkový součet atomů uhlíku v řetězcích -(CH2)m a -(CH2)n- je celé číslo od 7 do 10 včetně, zejména 7, 8 nebo 9.
Výhodnou skupinou sloučenin vzorce laje taková, kde
R1 a R2 je každý atomem vodíku.
V jiné výhodné skupině sloučenin vzorce Ia, R1 je atom vodíku nebo methylová skupina a R2 je methylová skupina.
V další skupině sloučenin vzorce Ia, R1 a R2 každý jsou atom vodíku a Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný methoxyskupinou, nebo mnohem výhodněji atomem fluoru nebo chloru.
Zejména výhodná skupina sloučenin má vzorec Ia, ve kterém R1 a R2 je každý atom vodíku nebo methylová skupina, m je 4 nebo 5, n je 2, 3 nebo 4 a Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný atomem chloru nebo fluoru nebo methoxy nebo methylovou skupinou a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Zejména jsou důležité sloučeniny
4-hydroxy-alfaI///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4-hydroxy-alfa1///6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4-hydroxy-alfa1-///6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-I,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4-hydroxy-alfa’-///5-(4-fenylbutoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4-hydroxy-alfa1-///l-methyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4—hydroxy-alfa‘-///l-methyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
-4CZ 285602 B6
4-hydroxy-alfa'-///l-methyl-5-(4-fenylbutoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4-hydroxy-alfa1-///l-ethyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli, alfa'-///í,l-dimethyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/-methyl-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol a její fyziologicky přijatelné soli, alfa1-///6-/2-(4-fluorfenyl)ethoxy/-l-methylhexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4—hydroxy-alfa’-///6-/3-(4-methoxyfenyl)propoxy/-l-methylhexyl/amino/methyl/-l,3benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4-hydroxy-alfa1-///l-methyl-6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4-hydroxy-alfa’-///6-/2-(4-methylfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli, alfa1-///6-/2-(3-chlorfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli,
4-hydroxy-alfa1-///6-/2-(4-methoxyfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli, alfa’-///6-/3-(4-fluorfenyl)propoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol, a její fyziologicky přijatelné soli.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit k aplikaci jakoukoli vhodnou cestou. Vynález proto zahrnuje ve svém rozsahu farmaceutické prostředky tvořené při nejmenším jednou sloučeninou vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou solí nebo solvátem připraveným k užití v lidském nebo veterinárním lékařství. Takové prostředky se mohou k použití uvádět s fyziologicky přijatelnými nosiči nebo vehikuly, popřípadě s doplňujícími léčebnými činidly.
Sloučeniny se mohou připravit ve formě vhodné pro aplikaci inhalací nebo insulflací, nebo pro orální, bukální, parenterální, lokální (včetně nasální) nebo rektální aplikaci.
Pro inhalační aplikaci jsou sloučeniny podle vynálezu běžně podávány formou aerosolového sprejového přípravku z tlakových nádobek, s použitím vhodné hnací látky, takové jako dichlorfluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiné vhodné plyny, nebo z rozprašovače. V případě nátlakového aerosolu, dávková jednotka se může stanovit pomocí ventilu k dávkování odměřeného množství.
Alternativně pro aplikaci inhalaci nebo insuflací; sloučenina podle vynálezu může mít formu suchého práškového přípravku, například směs prášku sloučeniny a vhodné práškové báze, takové jako laktosa nebo škrob. Práškový přípravek může být připraven v jednotkové dávkové formě, například v kapslích nebo nábojnicích z například želatiny, nebo puchýřovitých balení, ze kterých se prášek může aplikovat pomocí inhalátoru nebo insuflátoru.
Pro orální aplikaci farmaceutický přípravek může mít formu například tablet, kapslí, prášků, roztoku, sirupů, nebo suspenzí připravených běžnými způsoby s přijatelnými vehikuly.
-5CZ 285602 B6
Pro bukální aplikaci přípravek může mít formu tablet, kapek nebo pastilek připravených běžnými způsoby.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat pro parenterální aplikaci. Přípravky k injekcím se mohou připravit v jednotkové dávkové formě vampulích, nebo mnohodávkových kontejnerech s přidanou ochrannou látkou. Přípravky mohou mít formy jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat dotvářecí činidla taková jako suspendující, stabilizující a/nebo dispergující činidla. Alternativně aktivní složka může být v práškové formě určena k rekonstituci před použitím vhodným vehikulem například sterilní bezpyrrogenní vodou.
Pro lokální aplikaci může mít farmaceutický přípravek formu mastí, lotionů nebo krémů připravených běžným způsobem s například vodným nebo olejovým základem, obecně s přidáním vhodných zahušťovadel a/nebo rozpouštědel. K nasální aplikaci, přípravek může mít formu spreje, vytvořené například jako vodný roztok nebo suspenze nebo jako aerosol s užitím vhodné hnací látky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž upravit jako rektální přípravky takové, jako čípky nebo retenční klysmata, například obsahující běžné čípkové základy takové, jako kakaové máslo, a další glyceridy.
Kde farmaceutické přípravky jsou popisovány svrchu pro orální, bukální, rektální nebo místní aplikaci, mohou být podávány běžným způsobem spojeným s formami s kontrolovaným výstupem.
Navrhované denní dávkování aktivní sloučeniny pro léčení lidí je 0,0005 mg až 100 mg, které se může běžně aplikovat vjedné nebo dvou dávkách. Přesná užitá dávka bude ovšem záviset na věku a podmínkách pacienta a na aplikační cestě. Tak vhodná dávka pro aplikaci inhalací je 0,0005 mg až 10 mg, pro orální aplikaci je 0,02 mg až 100 mg a pro parenterální aplikaci je 0,001 mg až 2 mg.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit řadou způsobů, jak je v následujícím popsáno, přičemž m, n, Ar, R1 a R2 mají význam definovaný ve vzorci I pokud není jinak specifikováno. V obecném způsobu 1 až 3 níže popsaných, konečný stupeň může být odstranění ochranné skupiny. Vhodné ochranné skupiny a jejich odstranění jsou popsány v níže uvedeném obecném způsobu 4.
Podle jednoho obecného způsobu 1 se může vyrobit sloučenina obecného vzorce I alkylací. Mohou se použít běžné alkylační postupy.
Tak například v jednom způsobu a), sloučeninu obecného vzorce I, ve které R1 je atom vodíku se získá alkylací aminu obecného vzorce II
CHCH2NR3R4
OH (H)
ve kterém R3, R5 a R6 jsou každý atom vodíku nebo ochranná skupina a R4 je atom vodíku, následovanou odstraněním jakékoli ochranné skupiny, je-li přítomna.
Alkylační reakce a) se může uskutečnit s použitím alkylačního činidla obecného vzorce III
-6CZ 285602 B6
LCH(CH2)mO(CH2)nAr (III)
I
R2 ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chlor, brom nebo jod, nebo hydrokarbylsulfonyloxyskupinu, takovou jako methansulfonyloxyskupinu nebo ptoluensulfonyloxyskupinu.
Alkylace se výhodně uskuteční v přítomnosti vhodné látky, která váže kyseliny, například anorganických zásad, takových jako uhličitan sodný nebo draselný, organických zásad takových jako triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin nebo alkylenových oxidů takových jako ethylenoxid nebo propylenoxid. Reakce se běžně uskutečňují v rozpouštědle takovém jako acetonitril nebo ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan, ketonu, například butanonu nebo methylisobutylketonu, substituovaném amidu, například dimethylformamidu nebo chlorovaném uhlovodíku, například chloroformu při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Podle jiného příkladu b) alkylačního způsobu, sloučenina obecného vzorce I, ve které R* znamená atom vodíku, se získá alkylací aminu obecného vzorce II, jak byl v předchozím definován vyjma, že R4 je atom vodíku nebo skupina na něj za podmínek reakce přeměnitelná, se sloučeninou obecného vzorce TV
R2CO(CH2)m-O-(CH2)nAr (IV) v přítomnosti redukčního činidla, následovanou, je-li to třeba odstraněním jakýchkoli ochranných skupin.
Příklady vhodných skupin znamenajících R4, které jsou přeměnitelné na atom vodíku, jsou aiylmethylové skupiny takové jako benzyl, 2-methylbenzyl a benzhydryl.
Vhodná redukční činidla zahrnují vodík v přítomnosti kovového katalyzátoru takového jako platina, oxid platičitý, paladium, Raneyův nikl nebo rhodium, na nosiči jako je aktivní uhlí, s použitím alkoholu, například ethanolu nebo esteru například ethylacetátu nebo etheru, například tetrahydrofuranu, nebo vody, jako reakčního rozpouštědla, nebo směsi rozpouštědel, například směsi dvou nebo více z právě popsaných, při normální nebo zvýšené teplotě a tlaku, například od 20 do 100 °C 0,1 MPa do 1 MPa do 1 MPa (1 do 10 atmosfér).
Alternativně, když jeden nebo oba z R3 a R4 jsou atomy vodíku, redukční činidlo může být hydrid takový jako diboran nebo hydrid kovu takový, jako borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný nebo hydrid lithnohlinitý. Vhodná rozpouštědla pro reakci s těmito redukčními činidly budou záviset na určitém použití hydridu, ale budou zahrnovat alkoholy takové, jako methanol nebo ethanol, nebo ethery takové, jako diethylether nebo terc.butylmethylether, nebo tetrahydrofuran.
Když je užita sloučenina vzorce II, ve které R3 a R4 jsou oba atomy vodíku, lze vytvořit meziproduktový amin vzorce V
R6OCH2 r5 o--# Ά—CHCH2N=C(CH2)m- O- (CH2)n Ar \____/ I I 2 '---' OH R (V)
-7CZ 285602 B6 ve kterém R6 a R5 mají význam definovaný ve vzorci II.
Redukce aminu užívající svrchu popsané podmínky, následovaná je-li třeba odstraněním jakýchkoli ochranných skupin poskytne sloučeninu obecného vzorce I.
Kde je žádoucí chráněný meziprodukt obecného vzorce Π, je zejména vhodné použít vodík a kovový katalyzátor, jak bylo popsáno svrchu s ochrannými skupinami R3, R5 a R6, které jsou schopné přeměny na atom vodíku za těchto redukčních podmínek, a tak předejít potřebě odděleného deprotekčního stupně. Vhodné ochranné skupiny tohoto typu zahrnují arylmethylové skupiny takové jako benzyl, benzhydíyl a alfa-methylbenzhydryl.
V druhém obecném způsobu 2 je sloučeninu obecného vzorce I možno vyrobit redukcí. Tak například sloučeninu obecného vzorce I je možno vyrobit redukcí meziproduktu obecného vzorce
VI
X
(VI) ve kterém R5 má význam definovaný pro obecný vzorec II a nejméně jeden z X, X1, X2, X3 a X4 znamená redukovatelnou skupinu a druhé mají přiměřený význam, a to X je CH2OR6, X*je -CH(OH)-, X2 je -CH2NR3, X3 je -CR1R2(CH2)m_1 a X4 je -(CH^, načež se, je-li třeba, odstraní ochranné skupiny.
Vhodné redukovatelné skupiny zahrnují ty, ve kterých X je skupina -CO2R7, ve které R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, nebo -CHO, X1 je skupina -€=O, X2 je skupina -CH2NY-, ve které Y znamená skupinu přeměnitelnou na vodík katalytickou hydrogenací, například arylmethylová skupina taková jako benzylová, benzhydrylová nebo alfa-methylbenzhydrylová, nebo iminová, (-CH=N-) skupina nebo skupina -CONH-, a X3 je skupina -CO(CH2)m_i, nebo skupina -CR’R2X5-, kde X5 je alkenylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkynylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, nebo X2-X3je skupina -CH2N=CR2(CH2)m-i, a X4 je alkenylenová nebo alkynylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku. V jednom vhodném hledisku redukčního způsobu, skupina R5 může být skupinou přeměnitelnou na vodík za užitých redukčních podmínek a může jít například o arylmethylovou skupinu, takovou jako benzylovou, benzhydíylovou nebo alfa-methylbenzylovou skupinu.
Redukce se může uskutečnit použitím redukčních činidel běžně užívaných k redukci karboxylových kyselin, aldehydů, esterů, ketonů, iminů, amidů, ethylenů, acetylenů a chráněných aminů. Tak například, když X v obecném vzorci VI znamená skupinu -CO2R7 nebo -CHO, ta se může redukovat na skupinu -CH2OH s použitím hydridu jako je diboran nebo komplexní hydrid kovu, takový jako hydrid lithnohlinitý, bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydrid sodný, borohydrid sodný, diisobutylaluminium hydrid nebo triethylborohydrid lithný, v rozpouštědle takovém jako ether, například tetrahydrofuran nebo diethylether, nebo halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan při teplotě od 0 °C do teploty varu pod zpětným chladičem.
V případě, že X1 v obecném vzorci VI znamená -C=0 skupinu, tak se může redukovat na -CH(OH)- skupinu s užitím vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru jak bylo v předchozím popsáno pro způsob 1 část b). Alternativně, redukční činidlo může například být hydrid takový, jako diboran nebo hydrid kovu, takový jako hydrid lithnohlinitý, bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydrid sodný, borohydrid sodný nebo hydrid hlinitý. Reakce se může realizovat
-8CZ 285602 B6 v rozpouštědle, kde je to vhodné v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, nebo v etheru takovém jako tetrahydrofuran, nebo halogenováním uhlovodíku takovém jako dichlormethanu.
V případě, že X2 v obecném vzorci VI znamená CH2NY skupinu nebo skupinu -CH=N-, -X2-X3 znamená -CH2N=CR2(CH2)m_1, mohou být redukovány na -CH2NH- nebo -CH2NHCHR2(CH2)m_i skupinu s použitím vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru, jak v předchozím popsáno pro způsob 1 část b). Alternativně když X2 nebo -X2-X3 je skupina -CH=N- nebo -CH2N=CR2(CH2)in_i mohou se redukovat na -CH2NH- nebo CH2NHCHR2(CH2)n_i skupinu s užitím redukčního činidla a podmínek jak byly právě popsány pro redukci X1, když znamená -C=O skupinu.
V případě, že X2 nebo X3 v obecném vzorci VI znamená -CONH- nebo -COfCH^n^i skupinu, mohou být redukovány na skupinu -CH2NH- nebo -CH2(CH2)n!-i s použitím hydridu jako je diboran nebo komplexního hydridu kovu, takového jako je hydrid lithnohlinitý nebo bis(2— methoxyethoxy)aluminium hydrid sodný v rozpouštědle takovém, jako ether, například tetrahydrofuran nebo diethylether.
V případě, že X3 je v obecném vzorci VI znamená skupinu -CR1R2X5-, může být redukována na skupinu -CR1R2(CH2)m_i s použitím vodíku v přítomnosti katalyzátoru takovém jako platina nebo paladium na nosiči, takovém jako aktivní uhlí, v rozpouštědle takovém jako alkohol, například ethanolu nebo methanolu, nebo esteru, například ethylacetátu, nebo etheru, například tetrahydrofuranu za normální nebo zvýšené teploty a tlaku.
V případě, že X4 je alkenylen nebo alkynylen se 2 až 6 atomy uhlíku, může být redukován na -(CH2)n_i s použitím vodíku jako katalyzátoru jak bylo právě popsáno. V tomto hledisku redukčního způsobu, vhodné výchozí materiály vzorce VI zahrnují ty, ve kterých CR’R2X5 a/nebo X4 každý obsahuje jednu -C=C- nebo -CsC- vazbu. Když oba obsahují nenasycené vazby, ty mohou být stejné nebo různé.
Zvláštními příklady redukčního způsobu jsou takové, ve kterých sloučenina obecného vzorce I, ve které -(CH2)ra- znamená -(CH2)5- se vyrobí z odpovídající sloučeniny, ve které -(CH2)mznamená -CH=CH(CH2)~, -OC(CH2)3-, -(CH2)2CH=CHCH2- nebo -<CH2)2C=CCH2-.
V dalších příkladech sloučenina obecného vzorce I, ve které -(CH2)n- znamená -(CH2)4- nebo -(CH2)3- se může vyrobit redukcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které -(CH2)nznamená -CH2CH=CH-CH2, -CH2C=CCH^-, -CH2CH2CH=CH- -CH2CH2OC-CH2CH=CH nebo -CH2OC-.
V právě popsaném redukčním způsobu skupiny X a R5 ve sloučenině vzorce VI mohou spolu vhodně znamenat skupinu
kde R8 a R9, které mohou být stejné nebo různé, každý znamená atom vodíku nebo alkylovou nebo arylovou skupinu. Potom co redukce je úplná, odštěpení této skupiny s užitím například zředěné kyseliny v rozpouštědle, jako je voda za normální teploty vede k získání sloučeniny vzorce I.
Podle dalšího obecného způsobu 3, lze sloučeninu obecného vzorce I získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
-9CZ 285602 B6
(Vil) ve kterém Z znamená skupinu -CH - CH2 nebo -CHCH2L a \ / I
O OH
L, R5 a R6 mají v předchozím definovaný význam, s aminem obecného vzorce VIII
R1
I
Y'NHC(CH2)m-O-(CH2)n-Ar ( VIII)
I
R2 ve kterém Y1 je atom vodíku nebo skupina na něj přeměnitelná katalytickou hydrogenací, následovaná odstraněním jakýchkoli přítomných ochranných skupin jak je v následujícím popsáno.
Vhodné Y1 skupiny přeměnitelné na atom vodíku zahrnují arylmethylové skupiny jako jsou benzylové, benzhydrylové nebo alfa-methylbenzylové skupiny.
Reakce se může uskutečnit v přítomnosti vhodného rozpouštědla například alkoholu, jako je ethanol, halogenovaného uhlovodíku, například chloroformu, substituovaného amidu, například dimethylformamidu nebo etheru takového jako tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotě místnosti až do teploty varu pod zpětným chladičem, popřípadě v přítomnosti zásady takové jako organického aminu, například diisopropylethylaminu nebo anorganické zásady takové jako uhličitan sodný.
Aminy obecného vzorce VIII, užité jako meziprodukty, a jejich adiční sole s kyselinami jsou nové sloučeniny a jsou předmětem patentové přihlášky č. 86 12357 (Publikační číslo 2176476A). Zejména výhodnou skupinou aminů obecného vzorce VIII jsou ty, ve kteiých celkový počet atomů uhlíku vyjádřené
R1
I
C(CH2)„, a (CH2)„ je od 7 do 13 včetně.
R2
V jiném obecném způsobu 4, lze sloučeninu obecného vzorce I získat deprotekcí chráněného meziproduktu obecného vzorce IX
-10CZ 285602 B6 ve kterém R3, R5 a R6 mají v předchozím textu definovaný význam, vyjma, že nejméně jedna z R3, R5 a R6 je ochranná skupina.
Ochrannou skupinou může být jakákoliv obvyklá ochranná skupina, jako například popsáno v protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie (Plenům Press, 1973). Příklady vhodných ochranných skupin pro hydroxyl representovaných R5 a R6 jsou aralkylové skupiny takové jako benzylové, difenylmethylové nebo trifenylmethylové a tetrahydropyranyl. Příklady vhodných ochranných skupin pro aminoskupinu representované R3 jsou aralkylové skupiny takové, jako benzylové, alfa-methylbenzylové, difenylmethylové nebo trifenylmethylové a acylové skupiny takové, jako trichloracetylové nebo trifluoracetylové skupiny.
Deprotace k získání sloučeniny obecného vzorce I se může uskutečnit s použitím běžných technik. Tak například, když R5, R6 a/nebo R3 je aralkylová skupina, ta se může odštěpit hydrogenolysou v přítomnosti kovového katalyzátoru (například paladia na aktivním uhlí).
Když R5 a/nebo R6 je tetrahydropyranyl, pak se může odštěpit hydrolýzou za kyselých podmínek. Acylové skupiny representované R3 se mohou odstranit hydrolýzou, například se zásadou, jako je hydroxid sodný, nebo skupina taková jako trichloracetyl nebo trifluoracetyl se může odstranit reakcí například se zinkem a kyselinou octovou.
V určité reakci deprotekčního způsobu 4, R5 a R6 mohou spolu znamenat ochrannou skupinu, jako ve sloučenině obecného vzorce X
ve kterém R8 a R9 mají význam v předchozím definovaný.
Sloučenina obecného vzorce I se může získat působením sloučeniny vzorce X se zředěnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou v rozpouštědle takovém, jako voda nebo alkohol, jako je ethanol za normální nebo zvýšené teploty.
Ve svrchu popsaných obecných způsobech 1 až 4, získaná sloučenina vzorce I může mít formu soli, vhodné formy fyziologicky přijatelné soli. Kde je to žádáno, může se taková sůl přeměnit na odpovídající volnou bázi s použitím obvyklých metod.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se mohou vyrobit uvedením do reakce sloučeniny obecného vzorce I se vhodnou kyselinou nebo zásadou v přítomnosti vhodného rozpouštědla, takového jako acetonitril, aceton, chloroform, ethylacetát nebo alkoholu, například methanolu, ethanolu nebo isopropanolu. Fyziologicky přijatelná sůl se může rovněž připravit z dalších solí, včetně dalších fyziologicky přijatelných solí, sloučenin obecného vzorce I s použitím běžných metod.
Když je požadován specifický enantiomer sloučeniny obecného vzorce I obsahující jeden asymetrický atom uhlíku, může se získat rozkladem směsi enantiomerů odpovídající sloučeniny obecného vzorce I s užitím běžných metod.
-11 CZ 285602 B6
Tak se v jednom příkladu může užít vhodná opticky aktivní kyselina k vytvoření solí se směsí enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I. Výsledná směs isomerických solí se může oddělit například frakcionovanou krystalizaci na diastereoisomerické soli, ze kterých požadovaný enantiomer sloučeniny obecného vzorce I se může izolovat přeměnou na požadovanou bázi.
Alternativně enantiomery sloučeniny obecného vzorce I mající jeden asymetrický atom uhlíku se mohou syntetizovat z vhodných opticky aktivních meziproduktů s použitím jakéhokoliv ze zde popsaných obecných způsobů.
Když sloučenina vzorce I obsahuje dva asymetrické atomy uhlíku, její specifické diastereoisomery nebo enantiomery se mohou získat ze vhodného asymetrického výchozího materiálu nebo oddělením vhodné směsi isomerů s užitím právě popsaných technik.
Vhodné metody přípravy meziproduktových sloučenin užitých ve svrchu uvedených obecných způsobech jsou níže popsány. V následující diskusi Ar, m, n, Rl, R2, R3, R4, Y a Y1, Z, X, X1, X2, X3 a L mají svrchu uvedený význam, vyjma pokud není jinak uvedeno. Hal znamená atom halogenu, kde se požaduje meziprodukt s chráněnými hydroxylovými a/nebo aminovými skupinami, může se získat s užitím běžných ochranných metod, například takových, jak popsal McOmie (viz svrchu uvedený způsob 4).
Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit reakcí alkoholu obecného vzorce XI
Ar(CH2)nOH (XI) s disubstituovaným alkanem obecného vzorce XII
LCH2(CH2)mL* (XII) ve kterém L1 má význam v předchozím definovaný pro L, a L a L1 mohou být stejné nebo různé, popřípadě v rozpouštědle takovém jako tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě až do teploty varu. Reakce se uskuteční nejprve generací anionu z alkoholu obecného vzorce XI přidáním například sodíku, hydridu sodného nebo silné zásady, jako je hydroxid sodný a katalyzátoru fázového přenosu takového jako síranu tetrabutylamonného. Popřípadě se může přidat rozpouštědlo takové, jako dichlormethan nebo tetrahydrofuran. Reakce se může uskutečnit při teplotě místnosti nebo zvýšených teplotách.
Sloučeniny obecných vzorců XI a XII jsou buď známé sloučeniny, nebo se mohou vyrobit metodami analogickými s užívanými k výrobě známých sloučenin.
Meziproduktové aldehydy obecného vzorce IV, ve kterých R2 znamená atom vodíku, se mohou vyrobit oxidací alkoholu obecného vzorce XIII
Ar(CH2)nO(CH2)mCH2OH (XIII) s oxidačním činidlem takovým jako pyridinium chlorchromát v rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík například dichlormethan. Alkoholy vzorce XIII se mohou vyrobit ze sloučenin vzorce ΠΙ, například reakcí sacetátem sodným, následovanou hydrolýzou produktu, například hydroxidem sodným.
Meziproduktové ketony vzorce IV, ve kterých R2 znamená alkylovou skupinu, se mohou vyrobit reakcí Grignardova komplexu halidem vzorce XIV
Ar(CH2)nO(CH2)nHal (XIV)
- 12CZ 285602 B6 s acylhalidem R2COC1 nebo anhydridem (R2CO)2O v rozpouštědle takovém jako ether, například diethylether nebo tetrahydrofuran. Halidy vzorce XIV se mohou vyrobit alkylací alkoholu vzorce XI s disubstituovaným alkanem vzorce L(CH2)mHal, jak je svrchu popsáno pro výrobu sloučenin vzorce ΠΙ. Sloučeniny L(CH2)mHal jsou buď známé sloučeniny, nebo se mohou připravit metodami analogickými metodám užívaným k výrobě známých sloučenin.
Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce VI pro použití v obecném způsobu 2 se mohou vyrobit řadou způsobů.
Tak se například meziprodukty obecného vzorce VI, ve kterých X1 je skupina -C=0 se mohou vyrobit z halogenketonu vzorce XV
COCH2Hal (W) reakcí s aminem obecného vzorce VIII. Reakce se může uskutečnit ve studeném nebo horkém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, terc.butylmethyletheru, dioxanu, chloroformu, dimethylformamidu, acetonitrilu, nebo ketonu, takovém jako butanon nebo methylisobutylketon, nebo esteru, například ethylacetátu výhodně v přítomnosti zásady, takové jako diisopropylethylamin, uhličitan sodný nebo jiná látka, která váže kyseliny, jako propylenoxid. Když ~(CH2)m a/nebo -(CH2)n- v aminu vzorce VIII obsahuje nenasycenou vazbu, může se získat u tohoto způsobu meziprodukt vzorce VI, ve kterém X3 je -CR^^5- a/nebo X4 je alkenylen nebo alkynylen se 2 až 6 atomy uhlíku.
Meziprodukty obecného vzorce VI, ve kteiých X1 je skupina -C=0 se mohou redukovat na odpovídající meziprodukty, ve kterých X1 je skupina-CH(OH)- s užitím například hydridu kovu takového jako borohydrid sodný v rozpouštědle, například ethanolu.
Iminoketony obecného vzorce VI to je ve kterém X2 je skupina -CH=N-, se mohou získat z fenylglyoxalového derivátu vzorce XVI
reakcí s aminem vzorce VIII, ve kterém Y1 znamená atom vodíku, v rozpouštědle takovém jako benzen, tetrahydrofuran nebo alkohol, například ethanol při teplotách až do teploty varu pod zpětným chladičem. Fenylgyloxalové deriváty vzorce XVI se mohou získat z halogenketonu vzorce XV působením dialkylsulfoxidu takového, jako dimethylsulfoxid.
Když X a R5 v glyoxalu vzorce XVI spolu znamenají skupinu
-13CZ 285602 B6 iminoketon takto vytvořený s použitím tohoto procesu, může být následně redukován s užitím hydridu kovu takového jako borohydrid sodný v rozpouštědle takovém jako ethanol k získání sloučeniny vzorce X.
Meziprodukty obecného vzorce VI, ve kterém X3 je skupina -CO(CH2)m- se mohou vyrobit acylací aminu vzorce XVII
X
(XVII) s užitím esteru nebo aktivovaného deriváty kyseliny vzorce XVIII
Ar(CH2)nO(CH2)mCO2H (XVIII)
Vhodné aktivované deriváty zahrnují chloridy kyseliny, anhydrid nebo imidazolid. Reakce se může popřípadě uskutečnit v rozpouštědle takovém jako tetrahydrofuran, benzen nebo chloroform, popřípadě v přítomnosti zásady, takové jako pyridin nebo triethylamin kyseliny XVIII se mohou užít přímo, jestliže se přidá vazebné činidlo takové jako dicyklohexylkarbodiimid.
Kyseliny vzorce XVIII se mohou získat působením alkoholu obecného vzorce ΧΙΠ se vhodným oxidisačním činidlem například pyridinium dichromátem v rozpouštědle takovém jako dimethylformamid.
Meziprodukty vzorce VI, ve kterých -X2-X3- znamená -CH2N=CR2(CH2)m | se mohou získat reakcí aminu vzorce XVII, ve kterém R3 je atom vodíku se sloučeninou vzorce IV v rozpouštědle takovém jako acetonitril.
Meziprodukty vzorce VI, ve kterých X2 je -CONH- se mohou vyrobit reakcí aminu vzorce VIII s kyselinou vzorce XIX
(XIX) v přítomnosti vazebního činidla takového jako dicyklohexylkarbodiimid.
Sloučeniny vzorce VII, ve kterých Z znamená skupinu -CHCHr-Hal se mohou vyrobit z halogenketonu vzorce XX
I
OH
(XX) redukcí s užitím například hydridu kovu takového jako borohydrid sodný v rozpouštědle takovém jako ethanol.
- 14CZ 285602 B6
Atom halogenu se může přemístit k získání dalších sloučenin obecného vzorce VII, ve kterých Z je skupina -CHCH2L,
I
OH jiná než atom halogenu.
Sloučeniny vzorce VII, ve kterých Z znamená -CH - CH2 \ /
O se mohou vyrobit z odpovídající sloučeniny, ve které Z je
CHCH2L působení zásady například amin,
I
OH který může být například sloučeninou obecného vzorce VIII, nebo anorganické zásady takové jako hydroxid sodný v rozpouštědle takovém jako ethanol.
Aminy obecného vzorce VIII, ve kterých Y1 je skupina přeměnitelná na vodík a R1 a R2 jsou oba atomy vodíku se mohou a R1 a R2 jsou oba atomy vodíku se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, ve které R3 je atom vodíku s aminem YNH2. Reakce se může realizovat v nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla takového jako keton, například butanon nebo methylisobutylketon, ether, například tetrahydrofuran nebo substituovaný amid, například dimethylformamid, popřípadě v přítomnosti zásady takové jako uhličitan sodný nebo organický amin, například triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin, při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem. Kde je to žádáno, následná reakce v přítomnosti kovového katalyzátoru, takového jako platina, v rozpouštědle jako je alkohol, například ethanol, poskytne sloučeninu vzorce VIII, ve které Y1 je atom vodíku.
Alternativně aminy vzorce VIII, ve které R1 je atom vodíku, se mohou vyrobit reduktivní alkylací aminu Υ’Ν^, ve kterém Y1 je skupina přeměnitelná na vodík se sloučeninou vzorce IV, je-li třeba následovanou přeměnou Y1 skupiny na atom vodíku jako bylo právě popsáno.
Reakce se může uskutečnit vodíkem v nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla, takového jako alkohol, například ethanol s kovovým katalyzátorem takovým jako platina nebo paladium, nebo použitím komplexu hydridu kovu takového jako borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný v alkoholu například ethanolu.
Způsob poskytující aminy vzorce VIII, ve kterých R1 a R2 oba mohou být alkylovými skupinami, užívá kyselinu vzorce XXI
R1
I HO2CC(CH2)mO(CH2)nAr (XXI)
I R2
Kyselina se přemění cestou svého chloridu a azidu Curtiusovou reakcí na amin vzorce VIII, ve kterém Y1 je atom vodíku. Reakce zahrnuje thermální znovuuspořádání azidu na isokyanát, který se hydrolyzuje působením anorganické zásady, například vodným hydroxidem sodným, popřípadě v rozpouštědle takovém jako ethanol.
Kyseliny vzorce XXI se mohou vyrobit alkylací kyseliny vzorce XXII
-15CZ 285602 B6
R1
I
CHCO2H (XXII)
I
R2 cestou svého dilithiového derivátu s alkylačním činidlem vzorce XIV v rozpouštědle takovém jako ether, například tetrahydrofuran při nízké teplotě, také jako 0 °C až do teploty místnosti.
Sloučeniny vzorců II, IV, XVII, XIX, XX, XXI a XXH jsou buď známé sloučeniny, nebo se mohou získat analogickými metodami jako jsou metody užívané k výrobě známých sloučenin.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují vynález. Teploty jsou ve °C. Chromatografie na tenké vrstvě (T.l.c) se uskutečňuje přes SiO2 a sušení odpovídá sušení spoužitím síranu hořečnatého, vyjma pokud není jinak uvedeno.
Jsou užity následující zkratky:
EA - ethylacetát, ER - diethylether, CX - cyklohexan, HX — hexan, BR = nasycený roztok chloridu sodného, rychlá sloupcová chromatografie (FCS) - na oxidu křemičitém (FCTS) . triethylaminem deaktivovaném oxidu T.l.c. EN - t.l.c. přes triethylaminem deaktivovaný SiO2.
Eluanty užité pro chromatografií a ΐ. 1 .c. jsou:
/A/ - CX-ER(19:1), /B/ - CX-ER(9:1), /C/- ER-CX-triethylamin (60:40:1), /£>/ - CX-ER(1:4), /E/ - CX-EA(19:1), /F/ - CX-ER(4:1), /G/ - ER. /Η/ -EA, /1/ - EA-methanoltriethylamin (9:1:0,1), /J/ - CX-ER/7:3), /K/ - CX-EA(9:1), /L/ - CX-ER(3:1). /M/ - EA-CH3OHMH3(9:l:0,l), /N/- EA-CH3OH(9:1), /O/-CX-ER(1:1).
Meziprodukt 1
Meziprodukt 1 je alfa'-(aminomethyl)-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol.
Meziprodukt 2 /2-/(6-brombenzyl)oxy/ethyl/benzen
Směs 20 g fenethylalkoholu, 195 g 1,6-dibromhexanu a 3,0 g tetrabutylamoniumbisulfátu ve 100 ml 50 % (hmotnost/objem) roztoku NaOH se 4 hodiny zahřívá na 65 až 70 °C. Zchlazená reakční směs se vlije do 400 ml H2O a extrahuje s 2 x 300 ml CX. Sušené extrakty se ve vakuu odpaří a poskytnou žlutou kapalinu, která se přečistí destilací za sníženého tlaku, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 26 g T.l.c. (EA) Rf 0,62.
Meziprodukt 3 /4-/(6-bromhexyl)oxy/butyl/benzen
6,5 g NaH (46% disperze voleji) se po dílech přidá kroztoku 15,0 g 4-fenyl-l-butanolu a 48,8 g 1,6-dibromhexanu ve 200 ml THF pod dusíkem. Výsledná suspenze se zahřívá 27 hodin pod zpětným chladičem a působí se na ní 80 ml H2O. Směs se extrahuje 2 x 200 ml ER a sušený
-16CZ 285602 B6 extrakt se odpaří a zanechá oranžový olej. Olej se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (800 ml) /A/, čímž vznikne žlutý olej, který destilací poskytne výslednou sloučeninu jako 15,0 g bezbarvého oleje, teploty varu 90 až 95 °C (0,1 mm Hg) 13,3 Pa.
Meziprodukt 4 je alfa1-//bis(fenylmethyl)amino/methyl//-l,3-benzendimethanol.
Meziprodukt 5
6-(4-fenylbutoxy)hexan-l -ol
Směs 10 g meziproduktu 3, 34,8 g trihydrátu octanu sodného, 25 ml H2O a 2 g trioktylpropyl NH4CI se silně míchá 2,5 hodiny na parní lázni. Ke zchlazení směsi se přidá 50 ml 2M NaOH a 50 ml ethanolu, směs se pak míchá při RT 30 minut. Směs se zředí 200 ml BR, extrahuje se s ER a organická fáze se promyje 200 ml vody, 200 ml BR, suší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž vznikne výsledný alkohol jako 7,16 g žlutého oleje, (T.l.c. /G/ Rf 0,73.
Meziprodukt 6
6-(4-fenylbutoxy)hexanal
4,1 g pyridinium chlorchromátu se přidá k roztoku 3 g meziproduktu 5 v 25 ml CH2C12. Směs se míchá na RT po 0,75 hodiny, trituruje se se 75 ml ER, a filtruje se přes Hyflo (R.T.M). Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml ER, filtruje přes oxid křemičitý a odpaří se za sníženého tlaku, čímž poskytne bleděžlutý olej. Přečištění pomocí 120 g FCS /B/ poskytne výslednou sloučeninu jako 1,65 g bezbarvého oleje. T.l .c. /B/ Rf 0,3.
Meziprodukt 7
N-/6-(4-fenylbutoxy)hexyl/benzenmethanim
Roztok 16,64 g benzylaminu a 11,27 g meziproduktu 3 ve 45 ml THF se udržuje na RT 4 dny, zředí se 450 ml ER, filtruje se a filtrát se odpaří, čímž poskytne bezbarvý olej, který se přečistí /FCS/ /C/, čímž vznikne, 9,94 g výsledné sloučeniny jako bezvodého oleje.
Analýza C23H33NO vypočteno C 81,35, H 9,80, N 4,15 % nalezeno C 81,60, Η 10,1, N 4,2 %.
Meziprodukt 8
1- /4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl/-2-/6-(4-fenylbutoxy)-hexyl/-(fenylmethyl)amino/ethanon
Roztok 1 g 2-brom-l-/4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl/ethanonu, 1,4 g meziproduktu 7 a 0,8 g Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 10 ml THF se udržuje 3 dny při 23 °C. Směs se zředí 60 ml ER, promyje se 50 ml 8% NaHCO3 a 50 ml BR, suší se a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne olej. Přečištění pomocí 40 g /FCS/ /D/ poskytlo výslednou sloučeninu jako 1,68 g viskosního žlutého oleje. T.l.c./D/Rf 0,42.
Meziprodukt 9
2- brom-l-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxan-6-yl)ethanon
-17CZ 285602 B6
V průběhu 15 minut se přidá 10 g 2-methoxypropenu k míchanému roztoku 5 g 2-brom-l-/4hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyI/ethanonu a 0,5 g kyseliny toluen-4-sulfonové ve 100 ml CH2CI2 při 23 °C. Směs se 3 hodiny míchá, filtruje se přes zátku triethylaminem-deaktivovaného oxidu křemičitého a odpaří se za vzniku oleje. Přečištění 300 g /FCTS//E/ poskytne výslednou 5 sloučeninu jako 4,8 g oleje, který chlazením tuhne. Malý vzorek byl krystalizován z petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž vzniknou bílé krystalky, teploty tání 47 až 80 °C.
Meziprodukt 10 l-(2,2-dimethyl-l,3-benzodioxan-6-yl}-2-/6-(4—fenylbutoxy)hexyl/-(fenylmethyl)amino/ethanon
Roztok 1,6 g meziproduktu 9, 2,1 g meziproduktu 7 a 1,2 g Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 15 ml THF se dva dny udržuje při 23 °C. Směs se zředí 80 ml EA, promyje se 50 ml 8% NaHCO3 a 15 50 ml BR, suší se (Na2SO4) a odpaří ve vakuu, čímž vznikne žlutý olej. Přečištění pomocí 150 g /FCS/ /F/ poskytne výslednou sloučeninu jako 2,2 g bleděžlutého oleje. T.l.c. /F/ Rf 0,27.
Meziprodukt 11
Kyselina 6-(4-fenylbutoxy)hexanoová
Směs 4 g meziproduktu 5 a 21,04 g pyridiniumdichromátu v 50 ml DMF se míchá při RT 15 hodin, zředí se 300 ml H2O a extrahuje se 2 x 100 ml ER. Extrakt se promyje 2 x 500 ml H2O, suší se, filtruje přes vrstvu oxidu křemičitého a odpaří se ve vakuu, čímž poskytne bezbarvý olej. 25 Přečištění pomocí 80 g /FCS/ /F/ poskytne výslednou sloučeninu jako 0,85 g bezbarvého oleje.
T.l.c./F/Rf 0,27.
Meziprodukt 12
N-/2-hydroxy-2-/4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl/ethyl/-l-(4-fenylbutoxy)hexanamid
0,003 ml DMF a 0,51 ml thionylchloridu se přidá k roztoku 0,89 g meziproduktu 11 v 17 ml bezvodého CH2C12. Výsledný roztok se 2,5 hodiny míchá při RT a odpaří se do sucha, čímž vznikne chlorid kyseliny. Na 0,934 g meziproduktu 11 v THF se působí 3,57 ml ethyl(trimethyl35 silyl)acetátu. 0,9 ml fluoridu tetrabutylamonného se k míchané suspenzi přidá po kapkách při °C. Výsledný roztok se míchá při RT 2 hodiny a přidá se k roztoku svrchu uvedeného chloridu kyseliny v 10 ml THF pod atmosférou dusíku. Pak se přidá 3,4 ml triethylaminu a roztok se míchá při RT 4 hodiny, ponechá se stát přes noc, přidá se k 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 15 minut se míchá. Produkt se extrahuje do 3 x 25 ml EA, extrakty se promyjí 25 ml H2O, 25 ml 40 roztoku 8% NaHCO3 a 25 ml BR. Sušená (NaSO4) organická vrstva se do sucha odpaří a hnědý olej, který se chromatografuje na oxidu křemičitém (Měrek art 7754, 40 g), /H/ k poskytnutí bleděžlutého oleje. Sušený tuhne k poskytnutí výsledného amidu jako 1,06 g bělavé bílé pevné látky, teploty tání 96 až 97,5 °C.
Meziprodukt 13
6-(4-fenylbutoxy)hexanamin g meziproduktu 7 v 250 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje nad 1 g paladia na aktivním 50 uhlí jako katalyzátoru. Směs se filtruje přes Hyflo a odpaří se za sníženého tlaku, čímž poskytne výsledný amin jako 16,49 g bezbarvého oleje. T.l.c. EN (CH3OH) Rf 0,3.
-18CZ 285602 B6
Meziprodukt 14
Methyl 2-hydroxy-5-///5-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/acetyl/benzoát
Roztok 0,49 g meziproduktu 13 v 5 ml methanolu se v průběhu 15 minut přidá k míchané suspenzi methyl 5-(dihydroxyacetyl)-2-hydroxybenzoátu v 10 ml methanolu při 23 °C. Směs se 10 minut míchá, odpaří se ve vakuu a zbytek se přečistí 40 g /FCTS/ /G/, čímž vznikne výsledný imin jako 0,61 g tmavěoranžového oleje. Imin je nestálý a musí se použít ihned po výrobě. T.l.c. EN /G/ Rf 0,37.
Meziprodukt 15 alfa-(brommethyl)-2,2-dimethyl—4H-l,3-benzodioxin-6-methanol
0,1 g NaBHt se přidá k míchanému roztoku 0,6 g meziproduktu 9 ve 20 ml ethanolu při 0 °C. Směs se míchá jednu hodinu při 0 °C, zředí se 50 ml H2O a extrahuje se 2 x 25 ml EA. Extrakt se promyje 25 ml BR, suší a odpaří se k poskytnutí oleje, který po trituraci s HX poskytne výsledný bromhydrin jako 0,55 bílé pevné látky, teploty tání 80 až 85 °C nezměněný po rekrystalizaci zHX.
Meziprodukt 16
2,2-dimethyl-6-oxinalyl-4H-l,3-benzodioxin
Směs 0,45 g meziproduktu 14, 10 ml methanolu a 0,25 g bezvodého K2CO3 se míchá 2 hodiny při 23 °C. Směs se zředí 50 ml ER, filtruje se přes malou zátku oxidu křemičitého a odpaří se ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v 50 ml ER, suší se a odpaří se, čímž vznikne výsledný epoxid jako 0,27 g oleje. T.l.c. (CX-AE 7:3) Rf 0,56.
Meziprodukt 17 /4-(2-propynyloxy)butyl/benzen
Směs 10,0 g propargylalkoholu, 38,0 g (4-brombutyl)benzenu, 80 ml (50% hmotnost/objem) vodného NaOH a 1,0 g bisulfátu tetrabutylamonného se silně míchá po 3 dny, působí se na ní 100 ml H2O a extrahuje se 2 x 200 ml ER. Sušený extrakt se odpaří a zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek R.T.M.) 9385, 500 ml) ZH/ k poskytnutí výsledné sloučeniny jako 18,3 g bezbarvého oleje. T.l.c. /A/ Rf 0,2.
Meziprodukt 18 //4-(6-chlor-2-hexynyl)oxy/butyl/benzen
15,0 g meziproduktu 17 se po kapkách přidá k suspenzi lithamidu z 0,61 g lithia v 50 ml kapalného amoniaku při -33 °C. Směs se 2 hodiny míchá a přidá se po kapkách 13,9 g bromchlorpropanu v 10 ml ER. Výsledná suspenze se míchá při -33 °C 3 hodiny a amoniak se nechá přes noc odpařit. Na zbytek se opatrně působí 30 ml H2O a extrahuje se 3 x 50 ml ER. Sušený extrakt se odpaří a zbytek se destiluje, Čímž poskytne výslednou sloučeninu jako 12,9 g bezbarvého oleje, teploty varu 140 až 150 °C/(0,3 mmHg) 40,0 Pa T.l.c. /A/ Rf 0,2.
Meziprodukt 19 //4—(6—j od-2-hexynyl)buty 1/benzen
-19CZ 285602 B6
Směs 12,0 g meziproduktu 18, 20,0 g jodidu sodného a 50 ml butanonu se 6 hodin zahřívá pod zpětným chladičem a dva dny se míchá při RT, filtruje se a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml ER a promyje se 50 ml H2O a 50 ml vodného thiosíranu sodného. Sušená organická fáze se odpaří a vznikne výsledná sloučenina jako 12,6 bleděžlutého oleje.
Meziprodukt 20
4-hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)-4-hexynyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
8,66 g meziproduktu 19 se po kapkách přidá k roztoku 6,7 g meziproduktu 1 a 2,9 g N,Ndiisopropylethylaminu v 250 ml DMF při 70 °C. Směs se zahřívá 2 hodiny na 70 °C a DMF se odstraní za sníženého tlaku. Na zbytek se působí 200 ml 1M vodného NaHCO3 a extrahuje se s 3 x 250 ml EA. Sušený extrakt se odpaří a zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého /Měrek 9385, 250 ml/ /1/, čímž vznikne žlutý olej. Triturace oleje sER poskytne výslednou sloučeninu jako 4,3 g bílé pevné látky, teploty tání 89 až 90 °C. T.l .c. /M/, Rf 0,2.
Meziprodukt 21
3-///(6-bromhexyl)oxy/propyl/benzen
3,00 g 3-fenylpropanolu a 16,10 g, 10,2 ml 1,6-dibromhexanu se rychle míchá při RT s 0,5 g síranu tetra-n-butylamonného a 16 ml 12.5 M vodného NaOH 30 hodin. Směs se zředí 80 ml H2O, extrahuje se 3 x 100 ml ER, a smísené organické extrakty se postupně promyjí s 80 ml H2O a 80 ml BR. Sušené extrakty se odpaří a zbylý olej se přečistí /FCS/ elucí s CX (jeden plný sloupec), následnou EA-CX (1 : 20), čímž vznikne výsledná sloučenina jako 5,35 g bezbarvého oleje.
Analýza pro Ci5H23BrO vypočteno C 60,2, H 7,75, Br 26,7 % nalezeno C 60,25, H 7,8, Br 26,45 %.
Meziprodukt 22
N-/6-(3-fenylpropoxy)hexyl/benzenmethamin hydrobromid
317 g meziproduktu 21 se přidá k 1116 ml benzylaminu při teplotě 115 až 125 °C za míchání pod dusíkem. Přebytek benzylaminu se odstraní destilací za sníženého tlaku. Na zbytek se působí 1280 ml methylisobutylketonu, teplota se upraví na 50 °C a přidá se 115 ml 48% (hmotnost/ objem) kyseliny bromovodíkové v 800 ml H2O při 50 až 55 °C. Vodná fáze se odstraní a organický roztok se promyje 3 x 800 ml H2O při 50 °C. Destilace za sníženého tlaku a krystalizace zbytku z propan-2-olu poskytne 318 g výsledné sloučeniny, teploty tání 135 až 136 °C.
Meziprodukt 23
Methyl 2-hydroxy-5-//(fenylmethyl)/6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/acetyl/benzoát
Roztok 9,93 g Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 15 ml CH2C1 se přidá k roztoku 10 g 5-bromacetyl2-hydroxybenzoátu a 14,87 g meziproduktu 2 ve 256 ml CH2C12 při 16 °C. Roztok se pod dusíkem míchá 23 hodiny při 20 °C, promyje se 5 x 100 ml H2O, suší se a filtruje. Tento roztok výsledné sloučeniny se užije bez dalšího čištění. T.l.c. (ER) Rf 0,7.
-20CZ 285602 B6
Meziprodukt 24
1- /4-/(6-bromhexyl)oxy/butyl/-2-methoxybenzen
1,69 g (46% disperze v oleji) NaH se po dílech přidá k roztoku 5,0 g 2-methoxybenzenbutanolu a 13,8 g 1,6-dibromhexanu v 50 ml THF. Suspenze se zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem a působí se na ní opatrně 20 ml H2O. Výsledná emulze se extrahuje 2 x 50 ml ER a sušený extrakt se odpaří na žlutý olej. Olej se čistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 600 ml) /A/, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 5,6 g bezbarvého oleje. T.l.c. /B/ Rf 0,2.
Meziprodukt 25
Benzenhexanol g (3-brompropyl)benzenu v 75 ml THF se po kapkách přidá k 2,43 g hořčíku rychlostí, aby se zachoval jemný reflux. Směs se dvě hodiny míchá při RT a po kapkách se přidá 10 g oxetanu. Výsledná suspenze se míchá dvě hodiny při RT a pod zpětným chladičem 16 hodin a vlije se do 100 ml nasyceného vodného NH4CI. Směs se extrahuje s 3 x 75 ml ER a sušený extrakt se odpaří na žlutý olej. Destilace oleje poskytne výslednou sloučeninu jako 6,05 g bezbarvé kapaliny, teploty varu 100 až 105 °C/(0,4 mmHg) 53,2 Pa. T.l.c. /0/ Rf 0,3.
Meziprodukt 26
2- /(4-chlorbutyl)oxy/tetrahydropyran
15,5 g dihydropyranu se po kapkách přidá ke směsi 20 g 4-chlorbutanolu a jedné kapky 18M kyseliny chlorovodíkové při RT. Směs se míchá 30 minut a promyje se 100 ml H2O, 50 ml 1M vodného NaHCO3 a 50 ml BR. Sušená kapalina se zahřívá za sníženého tlaku a zanechá výslednou sloučeninu jako 31,9 g bezbarvé kapaliny. T.l.c. /L/ Rf 0,5.
Meziprodukt 27
2-//4-/(6-fenylhexyl)oxy/butyl/oxy/tetrahydropyran
3,85 g NaH se po dílech přidá ke směsi 5,5 g meziproduktu 25, 30 g meziproduktu 26, 1 g jodidu draselného a 50 ml THF. Směs se zahřívá 28 hodin pod zpětným chladičem a působí se na ní opatrně 100 ml H2O. Výsledná emulze se extrahuje 3 x 100 ml ER a sušený extrakt se odpaří na žlutý olej. Přebytek meziproduktu 26 se oddestiluje ze směsi při 80 °C/0,4 mmHg a zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (300 ml) /B/, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 2,7 g bezbarvého oleje. T.l.c. /B/Rf 0,25.
Meziprodukt 28
4-/(6-fenylhexyl)oxy/butan-l -ol
Roztok 2,65 g meziproduktu 27 ve 20 ml methanolu a 10 ml 80% kyseliny octové se míchá při RT po 20 hodin. Roztok se zalkalizuje 2M vodným NaOH. Směs se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem a odpaří se methanol. Výsledná emulze se extrahuje 2 x 50 ml ER a sušený extrakt se odpaří a zanechá výslednou sloučeninu jako 2,0 g bezbarvého oleje. T.l.c. /0/ Rf 0,3.
Meziprodukt 29
4-/(6-fenylhexyl)oxy/butan/l-ol methansulfonát
-21 CZ 285602 B6
0,4 g methansulfonychloridu se po kapkách přidá k roztoku 0,8 g meziproduktu 28 a 0,5 g triethylaminu v 5 ml CH2C12 při 0 °C. Směs se 25 minut míchá při RT a filtruje se. Filtrát se promyje 20 ml nasyceného vodného HaHCO3 a 20 ml BR. Sušená (Na2SO4) organická fáze se odpaří a zanechá výslednou sloučeninu jako 1,0 g žlutého oleje.
Meziprodukt 30
2-/2-/(6-bromhexyl)oxy/ethyl/-l,3-dimethylbenzen
4,2 g (46 % disperze v oleji) NaH se po dílech přidá k roztoku 6,0 g 2,6-dimethylbenzenethanolu a 19,52 g 1,6-dibromhexanu v 50 ml THF pod dusíkem. Směs se 18 hodin zahřívá pod zpětným chladičem a působí se na ní opatrně 20 ml H2O. Výsledná emulze se extrahuje 3 x 100 ml BR a sušený extrakt se odpaří na žlutý olej. Přebytek 1,6-dibromhexanu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (300 ml) /B/, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 6,6 g bezbarvého oleje, teploty varu 110 až 115 °C/(0,4 mmHg) 53,2 Pa.
Následující meziprodukty se připraví podobným způsobem jako meziprodukt 21.
Meziprodukt 31
4- //(6-bromhexyl)oxy/butyl/-l-methoxybenzen (3,3 g), teplota varu 180 až 190 °C/(0,5 torr) - 66,5 Pa, z 8,0 g 1,6-dibromhexanu a 2,0 g 4-(4methoxyfenyl)butanolu.
Meziprodukt 32
5- //(5-brompentyl)oxy/pentyl/benzen (3,2 g), teplota varu 185 až 195 °C/(0,3 torr) - 39,9 Pa, z 8,5 g 1,5-dibrompentanu a 2,0 g benzenpentanolu.
Meziprodukt 33 l-/2-/(6-bronzenyl)oxy/ethyl/-4-chlorbenzen (0,4 g) teplota varu 169 °C/(0,8 torr) - 106,9 Pa, z 8,65 g 1,6-dibromhexanu a 3,0 g 4-chlorbenzenethanolu.
Meziprodukt 34
-/3-/(6-bromhexyl)oxy/propyl/-4-fluorbenzen (2,22 g), teplota varu 170 °C/(0,7 torr) - 93,1 Pa, z 8,82 g 1,6-dibromhexanu a 2,0 g meziproduktu 42.
Meziprodukt 35 /2-/(8-bromethyl)oxy/ethyl/benzen (4,3 g), T. 1 .c. /B/ Rf 0,3 g, z 13,4 g 1,8-dibromoktanu a 20,0 g benzenethanolu.
-22CZ 285602 B6
Meziprodukt 36 /5-/6-(bromhexyl)-oxy/pentyl/benzen (2,7 g), T.l.c. /B/ Rf 0,3, z 9,0 g 1,6-dibromhexanu a 2,0 benzenpentanolu.
Meziprodukt 37 l-/2-/(6-bromhexyl)oxy/ethyl/-4-ethylbenzen (2,6 g) T.l.c. /B/Rf 0,25,19,8 g 1,6-dibromhexanu a2,0 g 4-ethylbenzenethanolu.
Meziprodukt 38 /3-/(7-bromheptyl)oxy/propyl/benzen (2,05 g) z 3,83 g 1,7-dibromheptanu a 1,08 ml 3-fenylpropanolu.
Analýza pro C16H25B1O vypočteno C 61,35, H 8,05 % nalezeno C 62,6, H 8,4 %.
Meziprodukt 39
5-/4-/(6-bromhexy l)oxy/buty 1/-1,3-benzodioxolan (3,2 g) T.l.c. (CX-EA 4:1) Rf 0,43, z 9,5 g 1,6-dibromhexanu a 2,5 g meziproduktu 44.
Meziprodukt 40 l-/2-/(6-bromhexyl)oxy/ethyl/-3-chlorbenzen (4,21 g), T.l.c. (ER-HX 1 : 79) Rf 0,16, z 11,71 g, 1,6-dibromhexanu 2,5 g 3-chlorbenzenethanolu.
Meziprodukt 41 l-/3-/(6-bromhexyl)oxy/propyl/-2-fluorbenzen (4,71 g), T.l.c. (ER-CX 1 : 79), RF 0,22, ze 14,28 g 1,6-dibromhexanu a 3,0 g 3-(2-fluorfeny 1)-1 -propanolu.
Meziprodukt 42
4-fluorbenzenpropanol
Grignardovo činidlo se připraví z 8,0 g 4-brom-l-fluorbenzenu, 1,10 g hořčíkových třísek a jodu (jeden malý krystal) ve 40 ml THF. 2,3 g oxetanu v 10 ml THF se přidá při RT a reakční směs se přes noc zahřívá pod zpětným chladičem. Chlazený roztok se vlije do 100 ml vodného nasyceného NH4CI, extrahuje se 2 x 150 ml ER a smíšení, sušené (Na2SO4) extrakty se odpaří. Residuální olej se přečistí rychlou chromatografii na silikagelu (Měrek 9285, 5,0 cm široký sloupec), eluci s ER-CX (1 : 5 —> 1 : 3). Výsledný olej se dále čistí destilací, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 3,15 g bezbarvého oleje, teplota varu 150 °C/ (0,8 torr)-106,4 Pa.
-23CZ 285602 B6
Meziprodukt 43 (E/Z)-4-/l,3-benzodioxol-5-yl/-3-butanol, (E:Z = 3:2)
6,4 ml, 1,6M roztoku n-butyllithia v HX se v průběhu 5 minut přidá k míchané suspenzi 4,8 g /3-(l-methoxy-l-methylethoxy)propyl/trifenylfosfoniumbromidu ve 25 ml bezvodého THF při 0 °C pod dusíkem. Směs se při 0 °C míchá 45 minut, působí se na ní roztokem 1,2 g piperonalu v 5 ml bezvodého THF a míchá se při teplotě 0 °C až 32 °C přes jednu hodinu. Přidá se 70 ml ER, směs se filtruje přes oxid křemičitý a filtrát se ve vakuu odpaří na žlutý olej, který se rozpustí v 31 ml směsi THF-H2O-2M kyselina chlorovodíková 25 : 5 : 1 a udržuje se 0,5 hodiny při 23 °C. Směs se zředí 30 ml 8% NaHCO3, extrahuje se 2 x 50 ml ER a extrakt se promyje 50 ml BR, suší se a odpaří se ve vakuu, čímž poskytne výsledný alkohol jako 1,05 g žlutého oleje, (poměr E:Z 3:2), T.l.c./O/, Rf 0,22.
Meziprodukt 44
1,3-benzodioxol-5-butanol
Roztok 3,5 g meziproduktu 43 v 50 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje při RT a atmosférickém tlaku přes katalyzátor 200 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Absorpce vodíku (392 ml) ustala po 45 minutách, roztok se filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž vznikne výsledný alkohol jako 3,5 g bezbarvého oleje. T.l.c. (EA-CX 3 : 2), RF 0,49.
Následující meziprodukty se připraví podobným způsobem jako meziprodukt 21.
Meziprodukt 45 /4-(4-brombutoxy)butyl/benzen (2,44 g), T.l.c. /K/, Rf 0,68, z 8,6 g 1,4-dibrombutanu a 2,0 g benzenbutanolu.
Meziprodukt 46 /5-(4-brombutoxy)pentyl/benzen (2,46 g), T.l.c. /K/, Rf 0,58, z 7,89 g 1,4-dibrombutanu a 2,0 g benzenpentanolu.
Meziprodukt 47 /2-/(7-bromheptyl)oxy/ethyl/benzen (6,2 g), T.l.c. (CX-ER 40:1), Rf 0,29, z 10,5 g 1,7-dibromheptanu a 50,0 gbenzenethanolu.
Meziprodukt 48 l-/2-/(5-brompentyl)oxy/ethyl/-4-ethylbenzen (2,19 g), T.l.c. /K/, Rf 0,48, t 7,8 g 1,5-dibrompentanu a 1,7 g 4-ethylbenzenethanolu.
Meziprodukt 49 l-/2-/(6-bromhexyl)oxy/ethyl/-4-methylbenzen
-24CZ 285602 B6 (8,51 g), T.l.c. f¥J, Rf 0,56, ze 24,2 g 1,6-dibromhexanu a 4,5 g 4-methylbenzenethanolu.
Meziprodukt 50 /2-(4-brombutoxy)ethyl/benzen (2,85 g), T.l.c. f¥J, Rf 0,41, z 10,6 g 1,4-dibrombutanu a 2,0 g benzenethanolu.
Meziprodukt 51 /2-/(5-brompentyl)oxy/ethyl/benzen (3,8 g), T.l.c. /K/, Rf 0,46, z 11,3 g 1,5-dibrompentanu a 2,0 benzenethanolu.
Meziprodukt 52 /3-/(5-brompentyl)oxy/propyl/benzen (2,8 g), T.l.c. /K/, Rf 0,44, z 10,2 g 1,5-dibrompentanu a 2,0 g benzenpropanolu.
Meziprodukt 53 /4-/(5-brompentyl)oxy/butyl/benzen
5,80 g 4-fenylbutanolu se míchá v 52 ml 1,5-dibrompentanu a 50 ml 5N roztoku NaOH a přidá se 0,87 g bisulfátu tetrabutylamonného a reakční směs se míchá 72 hodin při RT. Po 42 hodinách se vrstva NaOH nahradí čerstvým roztokem. Dvě vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje 3 x 50 ml ER. Sloučené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a odpaří se, čímž vznikne čirá kapalina. Přebytek 1,5-dibrompentanu se odstraní destilací při 60 °C (1,00 mmHg)-133,3 Pa. Zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého (70 až 230 síto, 30 g) s užitím CX jako eluentu, s pomalu vyrůstajícím množstvím ER dokud se nezíská výsledná sloučenina, která po odpaření poskytne 3,26 g bezbarvého oleje. T.l.c. (CX-ER, 99 : 1) RF 0,15.
Meziprodukt 54 l-/2-/(6-bromhexyl)oxy/ethyl/-4-methoxybenzen
5,0 g 4-methoxybenzenethanolu a 23,7 g 1,6-dibromhexanu se rychle míchá při RT s 0,94 g bisulfátu tetra-n-butylamonného a 30 ml 12,5 M vodného NaOH po 16 hodin. Směs se zředí 125 ml H2O, extrahuje se 3 x 150 ml ER a smíšené organické extrakty se postupně promyjí 125 ml H2O, 125 ml BR, suší se a odpaří se, čímž vznikne 24,6 g oleje. Olej se přečistí /FCS/ elucí s ER-CX (0 : 100 - 4 : 96), čímž vznikne výsledná sloučenina jako 8,30 g bezbarvého oleje. T.l.c. (CX-ER, 40:1), Rf 0,33.
Meziprodukt 55
7-/2-(fenylethoxy)/-2-heptanon
Roztok 2,0 g meziproduktu 51 v 15 ml ER se po kapkách přidá k 0,18 g hořčíku. Směs se jednu hodinu zahřívá pod zpětným chladičem, chladí se a přidá se v průběhu 40 minut k 1,4 g anhydridu kyseliny octové v 10 ml ER při -78 °C. Suspenze se 2 hodiny míchá při -78 °C, zahřeje se na -10 °C a působí se na ní 20 ml nasyceného vodného NH4CI. Směs se extrahuje 2 x 25 ml ER a extrakt se promyje 20 ml 5% NaOH a 20 ml BR. Sušený extrakt se odpaří a zbytek se
-25CZ 285602 B6 přečistí na sloupci oxidu křemičitého (100 ml) /L/, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 0,70 g bezbarvého oleje. T.l.c. ZL/, Rf 0,25.
Následující ketony se připraví podobným způsobem. Meziprodukty 57, 62 a 64 se popisují až po meziproduktu 65.
Meziprodukt 56
7- /4-(fenylbutoxy)/-2-heptanon (1,15 g) t 3,0 g meziproduktu 53 a 2,0 g anhydridu kyseliny octové. T.l.c. /L/ Rf 0,25.
Meziprodukt 58
6-(3-fenylpropoxy)-2-hexanon (1,3 g) z 3,5 g meziproduktu 57 a 2,6 g anhydridu kyseliny octové. T.l.c. /L/ Rf 0,25.
Meziprodukt 59
6- (4-fenylbutoxy)-2-hexanon (1,3 g) z 3,0 g meziproduktu 45 a 2,3 g anhydridu kyseliny octové, T.l.c. /L/, Rf 0,35.
Meziprodukt 60
8- (2-fenylethoxy)-3-oktanon (4,35 g), ze 7,0 g meziproduktu 51a 6,53 g anhydridu kyseliny propionové. T.l.c. (CX-ER 7 : 1) Rf 0,22.
Meziprodukt 61
9- (2-fenylethoxy)—4-nonanon (2,25 g), z 5,0 g meziproduktu 51 a 6,75 g anhydridu kyseliny máselné. T.l .c. /B/, Rf 0,2.
Meziprodukt 63
7- /2-(4-fluorfenyl)ethoxy/-2-heptanon (1,88 g), z 6,0 g meziproduktu 62 a 4,2 g anhydridu kyseliny octové, teplotu varu 172 °C/(0,7torr)-93,1 Pa.
Meziprodukt 65
7-/3-(4-methoxyfenyl)propoxy/-2-heptanon (2,17 g), z 5,5 g meziproduktu 64 a 3,66 g anhydridu kyseliny octové. T. 1 .c. /F7 Rf 0,18.
Meziprodukt 57 //3-(4-brombutoxy/propyl/benzen
-26CZ 285602 B6
Směs 2,0 g 3-fenylpropanolu, 0,5 bisulfátu tetrabutylamonného, 9,5 g 1,4-dibrombutanu a 11 ml 50% NaOH se míchá při RT 22 hodin, zředí se 250 ml H2O a extrahuje se 250 ml ER. Organická fáze se postupně promyje 250 ml H2O a 250 ml BR, suší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž vznikne bezbarvý olej. Přečištění 120 g /FCS/, elucí s CX následovanou !¥J poskytne výslednou sloučeninu jako 2,72 g bezbarvého oleje. T.l.c. (CX-EA, 1 : 9), Rf 0,51.
Meziprodukt 62
1-/2-/( 5-brompentyl)oxy/ethyl/—4-fluorbenzen g 4-fluorbenzenethanolu, 29 ml 1,5-dibrompentanu, 3,2 g (9 mmol) hydrogensíranu tetra-nbutylamonného, a 109 ml vodný 12,5M NaOH se silně míchá při RT přes noc. Směs se zředí 400 ml H2O, extrahuje se 3 x 200 ml ER, a smísené organické extrakty se odpaří. Zbylý olej se přečistí /FCS/ elucí sCX-ER (100 : 0 —> 100 : 6), čímž vznikne výsledná sloučenina jako 14,37 g bezbarvého oleje. T.l.c. (ER-CX, 19 : 1) Rf 0,22.
Meziprodukt 64 l-/3-/(5-brompentyl)oxy/propyl/-4-methoxybenzen
7.5 g 4-methoxybenzenpropanolu a 30,5 g 1,5-dibrompentanu se rychle míchá při RT s 1,02 g bisulfátu tetra-n-butylamonného a 36 ml 12,5 M vodného NaOH 16 hodin. Směs se zředí 170 ml H2O, extrahuje se 3 x 200 ml ER a smísené organické extrakty se postupně promyjí 170 ml vody a 170 ml BR, suší se a odpaří se, čímž vznikne 34,8 g oleje. Olej se čistí /FCS/ elucí ER-CX (0 : 100 -> 4 : 96), čímž vznikne výsledná sloučenina jako 8,83 g bezbarvého oleje. T.l.c. (CXER, 79 : 1), Rf 0,1.
Meziprodukt 66
1, l-dimethyl-5-(3-fenylpropoxy)-2-pentynamin
8.5 g 1,1-dimethylpropargylaminu se po kapkách přidá k suspenzi lithamindu (z 1,7 g lithia ve 100 ml tekutého amoniaku) při -33 °C. Směs se 90 minut míchá a po kapkách se přidá roztok
21.5 g /3-(2-bromethoxy)propyl/benzenu ve 30 ml ER. Suspenze se 4 hodiny míchá a amoniak se ponechá přes noc odpařit. Na zbytek se působí 100 ml vody a extrahuje se 3 x 100 ml ER. Sušený extrakt se odpaří a zbytek se destiluje, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 3,0 g bezbarvého oleje, teplota varu 160 až 165 °C/ (0,2 mmHg)-26,6 Pa, T.l.c. (ER), Rf 0,3.
Meziprodukt 65 alfa’-///l,l-dimethyl-5-(3-fenylpropoxy)-2,E-pentanyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3benzendimethanol
Roztok 3,3 g methyl 5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoátu, 2,9 g meziproduktu 66 a 1,55 g N,Ndiisopropylethylenu v 50 ml EA se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem, filtruje se a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 50 ml ER, filtruje se a přidá se po kapkách k suspenzi 2,0 g LiAlH4 v 100 ml ER za 0 °C pod dusíkem. Směs se při 0 °C míchá jednu hodinu při RT a působí se na ní opatrně 10 ml H2O. Směs se okyselí na pH 1 2M kyselinou chlorovodíkovou a zalkalizuje se pevným KHC3 na pH 8. ER vrstva se slije a vodná suspenze se extrahuje 3 x 500 ml CHC13. Sušený extrakt se odpaří na oranžový olej. Olej se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (300 ml), eluováním s AE-methanoltriethylamin (93 : 7 : 1), čímž vznikne výsledná sloučenina jak 0,88 g bílo pevné látky, teploty tání 108 až 109 °C. T.l.c. /M/ Rf 0,25.
-27CZ 285602 B6
Meziprodukt 68
Kyselina 1, l-dimethyl-7-(2-fenylethoxy)heptanoová
172 ml 1,6M n—butyllithia v HX se po kapkách přidá k 27,5 g diisopropylaminu v 40 ml THF při -70 °C pod dusíkem. Směs se ohřeje na 0 °C, 45 minut se míchá a po kapkách se přidá 12,0 g kyseliny isomáselné. Výsledná suspenze se míchá 4 hodiny při RT a po kapkách se přidá 25,0 g meziproduktu 51. Směs se míchá 16 hodin při RT, působí se na ní pomalu 350 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 2 x 250 ml ER. Sušený extrakt se odpr n a zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 300 ml) /B/, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 17,0 g bezbarvého oleje. T.l.c. /L/, Rf 0,35.
Meziprodukt 69
Fenylmethylester kyseliny 1, l-dimethyl-6-(2-fenylethoxy)hexylkarbamové
Přidá se 3,26 g ethyl chlorformátu v lOml acetonu k roztoku 8,0 g meziproduktu 68 a 3,03 g triethylaminu ve 100 ml acetonu a 10 ml vody při 0 °C. Směs se 40 minut míchá při 0 °C a po kapkách se přidá 2,25 g azidu sodného ve 25 ml vody. Výsledná suspenze se 30 minut míchá při RT, zředí se 200 ml vodou a extrahuje se 2 x 200 ml toluenu. Sušený (Na2SO4) extrakt se odpaří na poloviční objem, zahřeje se na 70 až 80 °C na dvě hodiny, a toluen se za sníženého tlaku odstraní. Výsledný isokyanát ve 20 ml benzylalkoholu se zahřeje na 80 až 83 °C po 60 hodin a benzylalkohol se odstraní za sníženého tlaku (133 Pa). Zbytek se přečistí ve sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 300 ml) eluovaném s CX-ER (17:3), čímž vznikne výsledná sloučenina jako 7,45 g bezbarvého oleje. T.l.c. /L/, Rf 0,25.
Meziprodukt 70
1,1 -dimethyl-6-(2-fenylethoxy)hexanamin
Roztok 6,8 g meziproduktu 69 ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje přes 0,5 g 10% paladia na aktivním uhlí 40 minut, filtruje se a odpaří se, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 4,3 g bezbarvého oleje.
Meziprodukt 71
Methyl 5-/2-(dimethylamino)-l -hydroxyethyl/-2-(fenylmethoxy)benzoát
156 ml 33% dimethylaminu v ethanolu se přidá k míchané suspenzi 105,8 g methyl 5-(bromacetyl)-2-(fenylmethoxy)benzoátu v 1 litru absolutního ethanolu a 1 litru THF. Výsledný roztok se míchá dvě hodiny při RT, působí se na něj s 25 g NaBH» a míchá se přes noc při RT. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 500 ml vody. Směs se extrahuje 2 x 500 ml EA, smísené extrakty se promyjí vodou a BR, suší se (Na2SO4) a koncentruje se ve vakuu. Produkt se dvakrát přečistí /FCS/ eluováním s EA-methanol-triethylaminem (80 :20 : 1), čímž vznikne výsledná sloučenina jako 59,8 g hnědočervenožluté pevné látky, teploty tání 79 až 81 °C.
Meziprodukt 72 (R)-methyl 5-/2-dimethylamino)-l-hydroxyethyl/-2-(fenylmethoxy)-benzoát/S-(R*,R*)-2,3bis/(4-methylbenzoyl)oxy/butandioát (1:1) (sůl) g meziproduktu 71 ve 250 ml horkého methanolu se smísí se 60 g monohydrátu kyseliny (-)di-p-toluoyltartarové ve 250 ml horkého methanolu. Výsledný precipitát se shromáždí filtrací a
-28CZ 285602 B6 rekrystalizuje se třikrát z methanolu (25 ml/g), čímž vznikne výsledná sloučenina jako 16,4 g bílých jehliček, teploty tání 169 a 170 °C, /alfa/'8,2°D-10,3° 9c = 0,51 v CH3OH).
Meziprodukt 73 (R)-methyl 5-/2-(dimethylamino)-l-hydroxyethyl/-2-(fenylmethoxy)benzoát
16,4 g meziproduktu 72 se rozdělí mezi 174 ml EA a 8,4 ml 6N hydroxidu amonného ve 175 ml vody. Organická vrstva se promyje 2 x 100 ml 8% NaHCO3, BR, suší se (Na2SO4) a koncentruje ío se ve vakuu, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 7,9 g viskosního oleje. T.l.c. (EAmethynol-treithylamin, 80 : 20 : 1), Rf 0,23.
Meziprodukt 74 (R)-beta-hydroxy-3-(methoxykarbonyl)-N,N,N-trimethyl-4-(fenylmethoxy)benzenethanaminium jodid
7,85 g meziproduktu 73 a 17,5 ml methyljodidu v 55 ml acetonu se míchá pod zpětným chladičem 3 hodiny v atmosféře dusíku. Aceton se odstraní ve vakuu a ke zbytku se přidá 100 ml 20 CHC13. Výsledný precipitát se shromáždí filtrací a suší se ve vakuu (12,2 g). Rekrystalizace z methanolu poskytne výslednou sloučeninu jako 4,5 g bělavé pevné látky, teploty tání 85 až 120 °C, /alfa/20’2 D -32,2° (c = 0,7 v DMSO).
Meziprodukt 75 (R)-methyl 5-oxiranyl-2-(fenylmethoxy)benzoát
Na teplou suspenzi meziproduktu 75 ve 200 ml bezvodého acetonitrilu se působí 5,5 g fluoridbi-methanolového solvátu a míchá se pod zpětným chladičem, s kontinuálním odstraňováním 30 destilátu, 2,5 hodiny. Zchlazená reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu na polopevnou látku. 100 ml bezvodého ER se přidá a směs se znovu filtruje. Filtrát se koncentruje na olej, který se přečistí /FCS/ elucí s CX-EA-triethylamin 80 : 20 : 1, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 1,98 g bezbarvého oleje.
/alfa/23,3°D +19,9° 9c= 0,86 v benzenu).
T.l.c. (LX-EA-triethylamin 80 : 20 : 1), Rf 0,14.
Meziprodukt 76 (R)-methyl-5-/l-hydroxy-2-/(fenylmethyl)-76-(3-fenylpropoxy)benzyl/amino/ethyl-240 (fenylmethoxy)benzoát
1,9 g meziproduktu 75 a 2,17 g volné báze meziproduktu 22 v 50 ml methanolu se míchá pod zpětným chladičem pod dusíkem 6 hodin. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a zbylý olej se přečistí /FCS/ elucí s CX-EA-triethylaminem 75 : 25 : 1, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 45 2,1 g hněděžlutého oleje, /alfa/20,6 d -62,4° (c = 0,74 v T.l.c. (CX-EA-triethylamin 80 : 20 : 1),
Ff 0,12.
Meziprodukt 77 (R)-(-)-4-(fenylmethoxy)-alfa1-//(fenylmethyl)/6-(3-feny lpropoxy)hexy 1/amino/methy 1/-1,3— benzendimethanol
2,0 g meziproduktu 76 ve 40 ml bezvodého THF se přidá k míchané suspenzi 300 mg LÍAIH4 ve 40 ml bezvodého THF při RT pod dusíkem. Reakční směs se umístí do olejové lázně, předehřeje
-29CZ 285602 B6 se na 80 °C a míchá se pod zpětným chladičem 5 minut. Na chlazenou směs se opatrně působí se 40 ml vody a 40 ml ER. Fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje s 50 ml ER. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a BR, suší se (Na2SO4) a koncentrují se ve vakuu. /FCS/ užívající CX-EA-triethylamin 66: 33 : 1 jako eluentem poskytne výslednou sloučeninu jako 1,70 g čirého, bezbarvého oleje, /alfa/21 D -64,6° (c = 0,6 v CHCI3), T.l.c. (CX-EA-triethylamin 66:33 : l),Fr = 0,15.
V následujících příkladech produkty z příkladů 5, 7, 11, 12, 24 a 26 jsou meziprodukty, ve kterých buď atom dusíku (NR3 ve svrchu uvedeném vzorci IX), a/nebo saligeniový kruh (viz svrchu uvedený vzorec X) je chráněný. Následné odstranění ochranných skupin k poskytnutí sloučenin vzorce I je popsáno v příkladech 13, 14, a 25.
Příklad 1
4-hydroxy-alfa1-///6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/—1,3-benzendimethanol hydrát
Směs 0,93 g meziproduktu 1, 1,6 g meziproduktu 2, 1 ml pyridinu a 25 ml DMF se ponechá při RT dva týdny. Výsledný roztok se odpaří a zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385 : 250 ml) ÍM, čímž vznikne žlutý olej. Olej se trituruje s ER, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 0,20 g krémovité pevné látky, teploty tání 80 až 91 °C. T.l.c. /M/ Rf = 0,1.
Příklad 2
4-hydroxy-alfa’-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Na roztok 8,9 g meziproduktu 1, 4,0 g jodidu draselného, 5 ml triethylaminu a 250 ml DMF při 70 °C se po kapkách působí 7,5 g meziproduktu 3. Roztok se na jednu hodinu zahřeje na 65 až 70 °C a DMF se odstraní za sníženého tlaku. Na zbytek se působí 200 ml vody a výsledná emulze se extrahuje 3 x 300 ml EA. Smíšené extrakty se promyjí 2 x 50 ml vody a 50 ml BR, suší se a odpaří se. Triturace zbytku s 200 ml ER/10% EA po 16 hodin poskytne suspenzi, ze které se shromáždí výsledná sloučenina jako 2,6 g bílé pevné látky, teploty tání 75,5 až 76,5 °C. T.l.c. /M/,Rf= 0,2.
Příklad 3
4—hydroxy-alfa'-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 2,2 g meziproduktu 4 a 1,0 g meziproduktu 6 ve 25 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje při RT a atmosférickém tlaku přes 0,2 g katalyzátoru 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se filtruje přes hyflo a odpaří se za vzniku oleje. Přečištěný 40 g /FCTS/ /N/ poskytne olej, který po trituraci s ER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,77 g bílé pevné látky, teploty tání 75 až 76 °C, smíšená teplota tání 74 až 76 °C s produktem z příkladu 2. T.l ,c. ΕΝ /N/, Rf = 0,31.
Příklad 4
4-hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
0,5 g meziproduktu 6 se přidá k míchané suspenzi 0,5 g meziprodukt 1 v 5 ml methanolu při 23 °C. Směs se 0,5 hodiny míchá, přidá se 0,5 g NaBH4 a míchání pokračuje 7 hodin. Směs se zředí 50 ml vody, extrahuje se 2 x 25 ml EA a organická fáze se promyje 25 ml BR, suší a odpaří
-30CZ 285602 B6 se na olej. Přečištění 30 g /FCTS/ poskytne olej, který po trituraci studeným ER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,25 g bílé pevné látky, teploty tání 76 až 77 °C, smíšená teplota tání 75 až 76 °C s produktem z příkladu 2. T.l.c. EN/N/ Rf 0,31.
Příklad 5
4-hydroxy-alfa'-///6-(4~fenylbutoxy)hexyl/)fenylmethyl)amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 51 g meziproduktu 7 a 4-bromacetyl-2-(hydroxymethyl)fenoldiacetátu (připraveného z 36,25 g 4-acetyl-2-(hydroxymethylfenoldiacetátu) ve 410 ml CHClj se míchá pod zpětným chladičem 24 hodiny, chladí se a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytkový olej se rozpustí v 75 ml toluenu a koncentruje se. Olej se rozpustí ve 125 ml toluenu, promyje se 150 ml vody a 50 ml BR. Vodné roztoky se extrahují 30 ml toluenu a smísené extrakty se promyjí 50 ml vody a koncentruje se. Surový ketoamindiacetát se míchá ve 155 ml ethanolu přidá se po kapkách 48 ml 10N kyseliny chlorovodíkové v 58 ml vody za míchání, teplota se udržuje pod 20 °C. Po dvoudenním stání při 0 °C se na roztok působí 180 ml ethanolu a 17,6 g NaOH v 18 ml vody, přičemž se teplota udržuje pod 15 °C. Přidá se ll,06g NaBHt a 2,11 g NaOH ve vodě, následované po 24 hodinách dalšími 9,5 g NaBH4 v průběhu období 48 hodin. Směs se neutralizuje 2N kyselinou sírovou a koncentruje se na suspenzi, která se rozdělí mezi 100 ml 2N Na2CO3 a 200 ml EA. Na organickou vrstvu se působí dalším množstvím 100 ml 2N Na2CO3 a 200 ml EA. Smíšené organické extrakty se promyjí, suší se a odpaří. Surový triol se chromatografuje na Sorbsilu (R.T.M.) 700 g, /G/, čímž vznikne 26,5 g výsledné sloučeniny identifikované svým n.m.r. spektrem.
Příklad 6
4-hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/— 1,3-benzendimethanol
Roztok 0,4 g meziproduktu 8 v 25 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje při 23 °C a atmosférickém tlaku přes katalyzátory 0,2 g 10% paladia na uhlíku a 0,2 g 10% platiny na uhlíku. Směs se filtruje přes hyflo a odpaří se na olej. Přečištění 20 g /FCTS/ /N/ poskytne olej, který po trituraci s ER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,21 g bílé pevné látky, teploty tání
76,5 až 77,5 °C, smíšená teplota tání 75,5 až 76,5 °C s produktem z příkladu 2. T.l.c. ΕΝ /N/ Rf = 0,31.
Příklad 7
2,2-dimethyl-alfa-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-4H-l,3-benzodioxin-6-methanol
Roztok 1 g meziproduktu 10 ve 20 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje při 23 °C a atmosférickém tlaku na katalyzátorech 0,1 g 10% paladia na uhlíku a 0,1 g 10% platiny na uhlíku. Směs se filtruje přes hyflo a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne olej, který pomalu krystalizuje. Pevná látka se suspenduje v HX, odfiltruje se a suší se, aby poskytla výslednou sloučeninu jako 0,72 g bílých krystalků, teploty tání 68 až 70 °C. T.l.c. EN/EA - MeOH 19 : 1), Rf= 0,45.
Příklad 8
4-hydroxy-alfa’-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/l,3-benzendimethanol
-31 CZ 285602 B6
Roztok 0,3 g meziproduktu 12 v 5 ml bezvodého THF se přidá k míchané suspenzi 0,26 g LiAIH4 v 15 ml bezvodého THF při 0°C pod dusíkem. Směs se míchá 20 hodin při 23 °C, zředí se opatrně s 30 ml vody, okyselí se na pH 5 2M kyselinou chlorovodíkovou, alkalizuje se na pH 8 s NaHCO3 a extrahuje se 3 x 50 ml EA. Organická fáze se promyje 50 ml BR, suší se (Na2SO4) a odpaří se na olej, který se přečistí /FCTS/ /N/, čímž vznikne olej. Triturace se studeným ER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,064 g bílé pevné látky, teploty tání 75 až 76,5 °C, smíšená teplota tání 75 až 76 °C s produktem z příkladu 2. T.l ,c. EN/N/, Rf = 0,31.
Příklad 9
4-hydroxy-alfaI-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 0,91 g meziproduktu 13 v 10 ml THF se přidá za více než 15 minut k míchanému roztoku 1 g methyl 5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoátu a 0,85 g Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 10 ml THF při 0 °C. Směs se míchá dvě hodiny při 0 °C, zředí se 50 ml etheru, promyje se 50 ml 0,5M kyseliny chlorovodíkové, 50 ml 8% NaHCO3, 50 ml BR, suší se a odpaří se za vzniku oleje. Přečištění 60 g /FCS/ /O/ poskytne meziproduktovou glycylovou sloučeninu jako 0,6 g oleje. Roztok tohoto oleje (0,6 g) v 5 ml bezvodého THF se přidá k míchané suspenzi 0,25 g L1AIH4 ve 25 ml bezvodého THF pod dusíkem při 23 °C. Směs se 18 hodin míchá, zředí se opatrně 50 ml vody, okyselí se na pH 5 s 2M kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje se na pH 8 s NaHCO3 a extrahuje se 2 x 100 ml EA. Sušený extrakt se odpaří na olej, který se přečistí 20 g /FCTS/ /N/, čímž vznikne olej, který po trituraci sER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,12 g bílého prášku, teploty tání 75,5 až 76,5 °C, smíšená teplota tání 75 až 76 °C s produktem z příkladu 2. T.l.c. EN/N/, Rf= 0,31.
Příklad 10
4-hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 0,58 g meziproduktu 14 v 10 ml bezvodého THF se v období delším než 10 minut přidá k míchané suspenzi 0,5 g L1AIH4 v 25 ml bezvodého THF při 0 °C pod dusíkem. Směs se míchá 18 hodin při 23 °C, zředí se opatrně 50 ml vody, okyselí se na pH 5 s 2M kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje se na pH 8 s NaHCO3 a extrahuje 3 x 50 ml EA. Extrakt se promyje 50 ml BR, suší se (Na2SO4) a odpaří na olej, který se přečistí /FCTS/ /N/, čímž vznikne bleděžlutý olej. Trituraci se studeným ER vznikne výsledná sloučenina jako 0,115 g bílé pevné látky, teploty tání 76 až 77 °C, smíšená teplota tání 75,5 až 76,5 °C s produktem z příkladu 2. T.l.c. ΕΝ /N/ Rf = 0,31.
Příklad 11
2,2-dimethyl-alfa-///6-(4-feny lbutoxy)hexyl/(fenylmethyl)amino/methy 1/-4H-1,3-benzodioxin-6-methanol
Roztok 0,24 g meziproduktu 16 a 0,8 g meziproduktu 7 ve 3 ml bezvodého THF se zahřívá pod zpětným chladičem 24 hodin pod dusíkem. Směs se odpaří a zbytek se přečistí /FCS/ /J/, čímž poskytne výslednou sloučeninu jako 0,18 g bleděžlutého oleje. T.l .c. /O/ Rf = 0,49.
-32CZ 285602 B6
Příklad 12
2,2-dimethyl-2-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/(fenylmethyl)amino/methyl/-4H-l,3-benzodioxin6-methanol
Roztok 0,2 g meziproduktu 15 a 0,7 g meziproduktu 7 v 5 ml bezvodého THF se zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin pod dusíkem. Směs se zředí 15 ml ER, promyje se 8% roztokem NaHCO3, 10 ml BR, suší se a odpaří, čímž vznikne 0,8 g oleje. Přečištění 20 g /FCS/ /J/ poskytne výslednou sloučeninu jako 0,09 g bleděžlutého oleje. T. 1 .c. /O/ Rf = 0,49.
Příklad 13
4-hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 0,3 g produktu z příkladu 7 ve 2 ml methanolu se zředí 2 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a roztok se udržuje na 23 °C 5 hodin. Přidá se 15 ml EA a směs se promyje 15 ml 8% NaHCO3, 15 ml BR, suší se a odpaří ve vakuu, čímž vznikne bezbarvý olej. Triturace sER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,23 g bílé pevné látky, teploty tání 76 až 77 °C, smíšená teplota tání
75,5 až 77 °C s produktem z příkladu 2. T.l.c. ΕΝ /N/ Rf = 0,31.
Příklad 14
4-hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
230 g produktu popsaném v příkladu 5 v 1,3 litrech ethanolu se redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru 10% paladia na uhlíku (46,5% pasta ve vodě, 60 g). Katalyzátor a rozpouštědlo se odstraní a 2 litry ER se přidá ke zbytku. Roztok se slije z malého množství nerozpustné gumy a ponechá se stát přes noc. Filtrace směsi poskytne 147 g výsledné sloučeniny, teploty tání 75 až 77 °C.
Příklad 15
4-hydroxy-alfa1-///6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanolhydrát
Roztok 30 mg meziproduktu 20 ve 20 ml EA se hydrogenuje přes paladium na aktivním uhlí (10%, 20 mg) 5 hodin, filtruje se přes Hyflo a koncentruje za sníženého tlaku, čímž vznikne výsledná sloučenina jak 27 mg bleděžluté pevné látky. T.l.c. (EA - ethanol-NH3, 10 : 1 : 1), Rf = 0,3.
H.p.l.c. Sloupec: 5 μ Hypersil 5 mm x 10 mm, λ max.: 276 nm, rychlost průtoku 2 ml/ml, eluent: HX-EA-isopropanol-NH3, 10 : 1 : 1 : 0,15. Retenční čas 11,5 minuty.
Příklad 16
4-hydroxy-alfa'-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/benzendimethanolbenzoát
Roztok 2,3 g sloučeniny z příkladu 2 v 5 ml EA při 40 °C se přidá k roztoku 0,7 g kyseliny benzoové v 5 ml EA při 40 °C. Roztok se ochladí na 0 °C a EA se slije z výsledné pevné látky. Pevná látka se promyje 3 x 5 ml ER a rekrystaluje se zEA, čímž vznikne výsledná sloučenina jako bílá pevná látka, teploty tání 117 až 117,5 °C.
-33CZ 285602 B6
Příklad 17
4-hydroxy-alfa*-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol 2-hydroxybenzoát (sůl)
Roztok 0,83 g kyseliny 2-hydroxybenzoové v 10 ml teplého isopropanolu se přidá k 2,50 g sloučeniny z příkladu 2 v 10 ml isopropanolu. Směs se nechá uzrát přes noc při teplotě místnosti, jak se shromáždí produkt, promyje se 3 x 5 ml isopropanolu a suší se ve vakuu při 60 °C, čímž vznikne výsledná sůl jako bezbarvá pevná látka, teploty tání 134 až 135 °C.
Následující soli (příklady 18 až 21) se připraví podobným způsobem ze sloučeniny z příkladu 2.
Příklad 18
4-hydroxy-alfa'-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol 4-chlorbenzoát (sůl)
Produkt taje při 117 až 119 °C, částečně znovu tuhne a znovu taje při 134 °C.
Příklad 19
4~hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol 4-hydroxybenzoát (sůl), teplota tání 136,5 až 138 °C.
Příklad 20
4-hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/—1,3-benzendimethanol 1-hydroxy2-naftalenkarboxylát (sůl), teplota tání 137 až 138 °C.
Příklad 21
4-hydroxy-alfaI-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/— 1,3-benzendimethanol 3-hydroxy2-naftalenkarboxylát (sůl), teplota tání 135 až 137 °C.
Příklad 22
4-hydroxy-alfa’-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/—1,3-benzendimethanol sulfát (2 : 1) (sůl)
613 mg (98 % hmotnostně) kyseliny sírové se přidá k 10 ml ethanolu a 5,2 ml porce roztoku k teplému roztoku 2,5 g base sloučeniny z příkladu 2 v 10 ml ethanolu. Po ponechání stát 24 hodin v otevřené lahvi s hrdlem se v roztoku ukládají bílé nudličky, které se odfiltrují, promyjí se 2 x 5 ml ethanolu a suší se při 50 °C ve vakuu, čímž vznikne 1,89 g výsledné soli, teploty tání
117,5 až 119,5 °C.
-34CZ 285602 B6
Příklad 23
4-hydroxy-alfa1-///6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Směs 0,84 g meziproduktu 1, 1,0 g meziproduktu 21, 0,706 g, 0,95 ml N,N-diisopropylethylaminu a 7,3 ml DHF se zahřívá na 80 °C jednu hodinu. Čirý hnědý roztok se zředí 75 ml vody, okyselí se na pH 4 2N kyselinou chlorovodíkovou a pak se zalkalizuje na pH 8 pevným KHCO3. Kalná vodná fáze se extrahuje 2 x 75 ml EA a smíšené extrakty se postupně promyjí 75 ml vody a 35 ml BR. Smíšené sušené (Na2SO4) extrakty se odpaří a zbylý olej se čistí /FCS/ /1/, čímž po trituraci s 25 ml ER vznikne výsledná sloučenina jako 0,279 g bílé pevné látky, teploty tání 77 až 78 °C. T.l.c./1/Rf= 0,13.
Příklad 24
4-hydroxy-alfa1-///(fenylmethyl)-/6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
V průběhu 15 minut se přidá meziprodukt 23 k roztoku 33 ml (3,4M roztoku v toluenu) hydridu bis(2-methoxyethoxy)aluminium sodného a 50 ml CH2C12, při udržování teploty mezi 4 °C a °C, pod dusíkem. Po 1,75 hodinách při 15 °C se směs chladí na 5 °C a působí se na ní opatrně 10 ml vody. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a na zbytek v 250 ml EA se působí 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se postupně promyje 200 ml 2N roztoku Na2CO3 a 200 ml vody, suší se a odpaří, čímž poskytne výslednou sloučeninu jako 15,8 g oranžového oleje. T.l.c. (ER)Rf= 0,3.
Příklad 25
4-hydroxy-alfa'-///6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl-l,3-benzendimethanol g produktu z příkladu 24 v 150 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 5,2 g katalyzátoru 10% paladia na aktivním uhlí. Po 2 hodinách a 40 minutách se směs filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku a poskytne bleděžlutý olej, který krystalizuje z EA, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 10,1 g bílé pevné látky, teploty tání 82 až 84 °C.
Analýza pro C25H35NO4 vypočteno C 71,78, H 8,79, N 3,49 % nalezeno C 71,76, H 8,60, N 3,43 %.
Příklad 26
4-hydroxy-alfa1-///(fenylmethyl)-/6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Na roztok 5-bromacetyI-2-(hydroxymethyl)fenyoldeacetátu, připraveného z 30 g 4-acetyl-2(hydroxymethanol)fenoldiacetátu, ve 221 ml CHC13 se působí 16,7 g propylenoxidu a 43,4 g hydrochloridu meziproduktu 22. Směs se míchá a zahřívá se 24 hodin pod zpětným chladičem a ponechá se zchladit při RT. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní, zbytek se rozpustí ve 200 ml toluenu a promyje se 2 x 50 ml vody. Toluenový roztok se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve směsi 270 ml ethanolu, 117 ml vody a 89 ml 10N kyseliny chlorovodíkové. Směs se ponechá stát 48 hodin při RT a odpaří se do sucha za vzniku oleje. Tento surový hydrochlorid se rozpustí ve 283 ml ethanolu a na míchaný roztok se působí roztokem 3,53 g NaOH v 3,53 ml
-35CZ 285602 B6 vody při udržování teploty pod 20 °C. Roztok se chladí pod 10°C a přidá se v průběhu 0,5 hodiny při udržování teploty pod 10 °C roztok 9,15 g NaBřlt a 1,26 g NaOH ve 34,9 ml vody. Směs se míchá 24 hodin při 20 °C a pak se pH upraví na 7,3 s 5N kyselinou sírovou a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí ve směsi 291 ml EA a 176 ml 2N Na2CO3. Vodná fáze se extrahuje 2 x 117 ml EA, smíšený roztok EA se promyje 162 ml IN Na2CO3 a 8 x 162 ml vody a pak se odpaří do sucha. Výsledný olej se přečistí chromatografií na sloupci (Sorbsil, 500 g) /0/, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 17,0 g oleje. Tato sloučenina se redukuje, jak je popsáno v příkladu 25 na sloučeninu z příkladu 23.
Příklad 27
4-hydroxy-alfal-///6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol sulfát (2:1) sůl
Roztok 0,3 g koncentrované kyseliny sírové v 5 ml ethanolu se přidá k teplému roztoku 2,4 g baze z příkladu 23 v 10 ml ethanolu. Výsledná sůl precipituje jako 1,9 g bílé pevné látky, teploty tání 111 až 112 °C.
Příklad 28
4-hydroxy-alfa1-///6-/4-(methoxyfenyl)butoxy/hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
2,0 g meziproduktu 24 se přidá po kapkách k roztoku 2,13 g meziproduktu 1, 5 ml triethylaminu a 0,95 g jodidu draselného v 50 ml DMF při 70 °C. Roztok se na jednu hodinu zahřeje na 70 až 75 °C a přidá se 800 ml vody. Výsledná emulze se extrahuje 3 x 200 ml EA a sušený extrakt se odpaří na oranžový olej. Olej se čistí na sloupci oxidu křemičitého (150 ml) /1/, čímž vznikne bezbarvý olej. Olej se krystalizuje zEA, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 0,80 g bělavé pevné látky, teploty tání 52 až 54 °C. T. 1 .c. /M/ Rf = 0,2.
Příklad 29
4-hydroxy-alfa1-///4-(6-fenylhexyl)oxy/butyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Po kapkách se přidá 1,0 g meziproduktu 29 k roztoku 1,2 g meziproduktu 1 a 2 ml triethylaminu ve 30 ml DMF při 60 °C. Roztok se 4 hodiny míchá při 60 až 70 °C a přidá se k 500 ml vody. Výsledná emulze se extrahuje 3 x 150 ml EA a sušený extrakt se odpaří na hnědý olej. Olej se čistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 150 ml) /1/, čímž vznikne žlutá guma. Guma se znovu čistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 50 ml) eluovaném s EA-methanolem (93 : 7), čímž vznikne bezbarvý olej. Triturace oleje s 10 ml ER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,07 g bílé pevné látky, teploty tání 75 až 77 °C. T. 1 .c. ÍMJ RT = 0,15.
Příklad 30 alfa'-///6-/2-(2,6-dimethylfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l ,3-benzendimethanol, hemihydrát
Po kapkách se přidají 2,0 g meziproduktu 30 k roztoku 2,34 g meziproduktu 1, 0,9 g jodidu draselného a 4,0 g triethylaminu v 60 ml DMF při 60 °C. Roztok se jednu hodinu míchá při 60 až 70 °C a přidá se k 800 ml vody. Emulze se odpaří za vzniku žlutého oleje. Přečištění oleje na sloupci oxidu křemičitého (100 ml) fU poskytne bezbarvý olej. Triturace tohoto oleje s 25 ml ER
-36CZ 285602 B6 poskytne bílou pevnou látku, která se krystalizuje zEA a poskytne výslednou sloučeninu jako 0,43 g bílé pevné látky, teploty tání 83 až 96 °C. T.l.c. /M/ Rf = 0,15.
Následující příklady se připraví podobným způsobem jako popsaném v příkladu 23 z meziproduktu 1 a ostatních meziproduktů ukázaných v tabulce.
Příklad 31
4-hydroxy-alfa1-///6-/4-(4-methoxyfenyl)butoxy/hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 32
4-hydroxy-alfa1-///5-/(5-fenylpentyl)oxy/pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 33 alfa1-///6-/2-(4-chlorfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol.
Příklad 34 alfa‘-///6-/3-(4-fluorfenyl)propoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol.
Příklad 35
4-hydroxy-alfa1-//8-/(2-fenylethoxy)oktyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Příklad 36
4-hydroxy-alfa1-///6-/(5-fenylpentyI)oxy/hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 37 alfa*-///6-/2-(4-ethy lfenyl)ethoxy/hexy 1/amino/methyl/—4-hydroxy-1,3-benzendimethanol.
Příklad 38
4-hydroxy-alfa1-///7-(3-fenylpropoxy)heptyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 39 alfa1 -///6-/4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)butoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l ,3-benzendimethanol.
-37CZ 285602 B6
Příklad 40 alfa'-///6-/2-(3-chlorfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol.
Příklad 41
4-hydroxy-alfa'-///6-(fenylmethoxy/hexyl/aniino/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 42 alfa'-///6-/3-(2-fluorfenyl)propoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol.
Příklad 43
4-hydroxy-alfal-///(4-fenylbutoxy)butyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 44 4-hydroxy-alfa1-////4-(5-fenylpentyl)oxy/butyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 45
4-hydroxy-alfa1-//7-/(2-fenylethoxy)heptyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 46 alfa1-///5-/2-(4-ethylfenyl)ethoxy/pentyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol.
Příklad 47
4-hydroxy-alfa1-///6-/2-(4-methylfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 48 4-hydroxy-alfa1-///4-(2-fenylethoxy)butyl/annno/methyl/-l,3-benzendimethanol.
Příklad 49 4-hydroxy-alfa’-///5-(2-fenylethoxy)pentyl/aniino/methyl/-l,3-benzendimethanolhydrochlorid.
Příklad 50
4-hydroxy-alfa’-///5-{3-fenylpropoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol hydrochlorid.
-38CZ 285602 B6
příklad | meziprodukt | chromatografické eluenty EA-methanol-Net3 | teplota tání °C |
31 | 31 | 90:10:1* | 81-82 |
32 | 32 | 85:15:1* | 66-67 |
33 | 33 | 89:10:1 | 89-91 |
34 | 34 | 89:10:1 | 63-67 |
35 | 35 | žádná chromatografie | 97-99 |
36 | 36 + KI | 89:10:1 | 75-77 |
37 | 37 + KI | 89:10:1 | 96-99 |
38 | 38 | 89:10:1 | 72-75 |
39 | 39 | 4:1:0* | 68-70 |
40 | 40 | 89:10:1 | 76-78 |
41 | + | 79:20:1 | 69-70 |
42 | 41 | 89:10:1 | 79-81 |
43 | 45 | 3:1:0* | 63-68 |
44 | 46 | 7:10:1 | 66-71 |
45 | 47 | 90:10:1 | 80-81 |
56 | 48 | 3:1:0* | 75-78 |
47 | 49 | 3:1:0* | 88,5-93,5 |
48 | 50 | 4:1:0* | 75-78 |
49 | 51 | 3:1* | 66-67 (hydrochlorid) |
50 | 52 | 3:1* | 50-56 (hydrochlorid) |
* Oxid křemičitý byl deaktivován s NEt3 + /1-/( 6-bromhexyl)oxy/methyl/benzen.
Příklad 51
4-hydroxy-alfa’-///5-(4-fenylbutoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Směs 1,15 g meziproduktu 1, 10 ml DMF, 1,2 g Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 0,9 g meziproduktu 53 se zahřívá dvě hodiny na 75 °C. Směs se zředí 150 ml vody, okyselí se na pH 4 a 2M kyselinou chlorovodíkovou, zalkalizuje se na pH 8 pevným KHCO3 a extrahuje se 2 x 80 ml EA. Extrakty se promyjí 50 ml vody, 50 ml BR, suší se (Na2SO4) a odpaří ve vakuu, čímž vznikne olej, který se přečistí /FCTS/ s užitím EA-methanolu-triethylaminu (85 : 15:1), jako eluentu, čímž vznikne produkt jako olej. Ten se rozpustí v 15 ml teplého EA a chladí se, čímž poskytne výslednou sloučeninu jako 0,35 g bělavé pevné látky, teploty tání 117 až 119 °C. T.l.c. EN (EA-CH3OH, 17 : 3), Rf = 0,32.
Příklad 52
4-hydroxy-alfa1-///6-/2-(4-methoxyfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Směs 0,95 g meziproduktu 1, 1,50 g meziproduktu 54 a 1,35 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 11 ml DMF (sušeném molekulárním sítem) se zahřeje na jednu hodinu na 80 °C pod dusíkem. Čirý hnědý roztok se zalkalizuje 36 ml 8% roztoku NaHCO3 a zakalená směs se extrahuje 3 x 110 ml EA. Smíšené organické extrakty se postupně promyjí se 110 ml vody a 50 ml BR, suší se (Na2SO4) a odpaří se. 2,43 g výsledného oleje se přečistí /FCS/ /1/, čímž vznikne pevná látka,
-39CZ 285602 B6 která po trituraci s 25 ml ER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,582 g bílé pevné látky, teploty tání 101 až 102 °C.
Analýza pro C24H35NO5 vypočteno C 69,05, H 8,45, N 3,35 % nalezeno C 68,65, H 8,55, N 3,35 %.
Příklad 53
4-hydroxy-alfa’-///l-methyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 0,94 g meziproduktu 4 až 0,6 g meziproduktu 55 ve 40 ml ethanolu se hydrogenuje přes 0,25 g 10% paladia na aktivním uhlí a 0,25 g 5% platiny na aktivním uhlí 20 hodin, filtruje se a odpaří. Zbytek se přečistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 50 ml) /1/, čímž vznikne bezbarvý olej. Triturace oleje s 10 ml ER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,3 g bílé pevné látky, teplota tání 68 až 76 °C. T.l.c. /M/ Rf = 0,2.
Příklad 54
4-hydroxy-alfa1-///l-methyl-6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 1,39 g meziproduktu 4 a 1,0 g meziproduktu 56 ve 40 ml ethanolu se hydrogenuje přes 0,2 g 10% paladia na aktivním uhlí a 0,2 g 5% platiny na aktivním uhlí 26 hodin, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 100 ml) /1/, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 0,62 g bílé pevné látky, teploty tání 57 až 60 °C. T.l.c. /M/ Rf = 0,2.
Příklad 55
4-hydroxy-alfa1—///l-methyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 1,6 g meziproduktu 4 a 1,0 g meziproduktu 58 v 60 ml ethanolu se hydrogenuje přes 0,3 g 10% paladia na aktivním uhlí a 0,3 g 5% platiny na aktivním uhlí po 20 hodin, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 90 ml) /1/, čímž vznikne bezbarvý olej. Triturace oleje s 20 ml ER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,8 g bílé pevné látky, teploty tání 86 až 93 °C. T.l.c. /M/, Rf = 0,25.
Příklad 56
4-hydroxy-alfa1-///l-ethyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 1,0 g meziproduktu 60 a 2,19 g meziproduktu 4 v 60 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje nad směsí katalyzátoru 200 mg paladia na uhlíku a katalyzátoru 200 mg platiny na uhlí při RT a atmosférickém tlaku. Po 18 hodinách se směs filtruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž vznikne žlutá pevná látka. Přečištění 120 g /FCTS/ s EA-methanolem-triethylaminem (95 : 5 : 1), jako eluentem poskytne výslednou sloučeninu jako 480 mg bílé pevné látky, teploty tání 82 až 84 °C. T.l.c. EN (EA-methanol, 19 : 1), Rf = 0,37.
-40CZ 285602 B6
Příklad 57
4-hydroxy-alfa‘-///l-methyl-5-(4-fenylbutoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok 1,45 g meziproduktu 4 a 1,0 g meziproduktu 59 v 60 ml ethanolu se hydrogenuje přes 0,3 g 10% paladia na aktivním uhlí a 0,3 g 5% platiny na aktivním uhlí po 20 hodin, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 100 ml) /1/, čímž vznikne bezbarvý olej. Triturace oleje s 20 ml ER poskytne výslednou sloučeninu jako 0,9 g bílé pevné látky, teploty tání 64 až 66 °C. T.l.c. /M/, Rf = 0,2.
Příklad 58
4-hydroxy-alfa'-///5-(2-fenylethoxy)-l-propylpentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanolbenzoát
Roztok 2,77 g meziproduktu 4 a 2,0 g meziproduktu 61 ve 120 ml ethanolu se hydrogenuje přes 0,25 g 10% paladia na aktivním uhlí a 0,45 g 5% platiny na aktivním uhlí po 22 hodin, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 150 ml) eluovaném v EAmethanolem-triethylaminem (19 : 1 : 0,1), čímž vznikne 0,5 g bezbarvého oleje. Olej v 5 ml CHC13 se přidá k 0,2 g kyseliny benzoové v 5 ml CHCI3 a CHCI3 se odpaří. Zbytek se trituruje 3 x 25 ml ER, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 0,36 g bílé pevné látky, teploty tání 67 až 69 °C. T.l.c./M/Rf= 0,35.
Příklad 59 alfa1-///6-/2-(fluorfenyl)ethoxy/-l-methylhexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol
623 mg meziproduktu 63 a 896 mg meziproduktu 4 v 20 ml ethanolu se hydrogenuje nad předem redukovaném 0,3 g 5% oxidu platičitém na uhlíku a 0,35 g 10% oxidu paladičitém na uhlíku (50% pasta s H2O) dokud vychytávání vodíku nepřestane. Katalyzátor se odstraní filtrací (Hyflo) a zbytek se čistí ZFCS/ eluováním s EA-methanolem-triethylaminem (94 : 5 : 1 —> 89 : 10 : 1), čímž vznikne po trituraci s ER výsledná sloučenina jako 652 mg krémovité pevné látky, teploty tání 60 až 62 °C.
Analýza pro C24H34FNO4 vypočteno C 68,7, H 8,15, N 3,35 % nalezeno C 68,75, H 8,45, N 3,25 %.
Příklad 60
4-hydroxy-alfa1-///6-/3-(4-methoxyfenyl)propoxy/-l-methylhexyl/amino/methyl/-l,3benzendimethanol
Roztok 1,45 g meziproduktu 1 a 0,954 g meziproduktu 65 v 0,311 g kyseliny octové a 22 ml methanolu se zpracuje s 0,228 g kyanoborohydridu sodného při RT. Směs se 16 hodin míchá a vlije se do 30 ml 8% vodného NaHCO3 a extrahuje se 3 x 30 ml EA. Smíšené sušení (Na2SO4) extrakty se odpaří na 1,06 g oleje, který se čistí /FCS/ /1/. Výsledný olej se trituruje s 25 ml ER a odpaří se, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 0,713 g bílé pevné látky, teploty tání 75 až 77 °C. T.l.c. /1/, Rf= 0,19.
-41 CZ 285602 B6
Příklad 61 alfa‘-///l,l-dimethyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl/amino/methylM-hydroxy-l,3-benzendimethanol
Roztok 0,70 g meziproduktu 67 v 35 ml ethanolu se hydrogenuje nad 0,2 g 5% platiny na aktivním uhlí po 30 minut, filtruje se a odpaří. Zbytek se trituruje s CX-ER 9:1, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 0,51 g bílé pevné látky, teploty tání 67 až 69 °C. T.l.c. /M/, Rf = 0,3.
Příklad 62 alfa1-///l,l-dimethyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol
Roztok 2,2 g methyl 5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoátu, 2,0 g meziproduktu 70 a 1,16 g N,Ndiisopropylethylaminu ve 40 ml EA se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem, filtruje se a odpaří. Zbytek v 50 ml ER se filtruje a filtrát se po kapkách přidá k suspenzi 1,6 g L1AIH4 ve 100 ml ER při 0 °C. Směs se míchá při RT dvě hodiny, působí se na ní opatrně 10 ml vody, okyselí se na pH 1 s 2M kyselinou chlorovodíkovou, a zalkalizuje se na pH 8 s pevným K2CO3. Výsledná suspenze se extrahuje 4 x 200 ml CHC13 a sušený extrakt se odpaří. Zbytek se čistí na sloupci oxidu křemičitého (Měrek 9385, 150 ml), čímž vznikne výsledná sloučenina jako 0,3 g béžové pevné látky, teploty tání 68 až 71 °C. T.l.c. /M/, Rf = 0,2.
Příklad 63 (R)-(-)-4-hydroxy-alfal-///6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
750 ml meziproduktu 77 se hydrogenuje v 60 ml absolutního ethanolu nad 150 mg předem redukovaného 10% oxidu paladičitého na uhlíku (50 % pasta). Po dvou hodinách, vychytávání vodíku (70 ml) přestane. Katalyzátor se odstraní filtrací přes Hyflo a filtrát se ve vakuu koncentruje. Surový produkt se čistí /FCS/ s užitím EA-methanolu-triethylaminu 80:20:1 jako eluent, čímž vznikne výsledná sloučenina jako 270 mg velmi vískozního oleje. Specifické rotace /alfa/2I 589 = -25,7° (c = 0,3 CHC13). T.l.c. (EA-methanol-triethylamin 80:20:1), RF = 0,22.
Analýza pro C24H35NO4 vypočteno C 71,79, H 8,79, N 3,49 % nalezeno C 71,44, H 8,34, N 3,40 %.
Příklad 64
4-hydroxy-alfa‘-///6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
a) l-/4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl/-2-/6-(3-fenylpropoxy)hexyl/(fenylmethyl)amino/ethanon
2,77 g Ν,Ν-diisopropylethylaminu v 5 ml CH2CI2 se přidá k míchané suspenzi 2,5 g 2-brom-l/4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl/ethanonu a 4,15 g meziproduktu 22 ve 30 ml CH2CI2. Roztok se 24 hodin udržuje na 23 °C, promyje se 5 x 17,5 ml vody a odpaří se ve vakuu, čímž vznikne surový produkt A) jako olej. T.l.c. (isopropylacetát : lehký petrolether, teplota varu 60 až 80 °C, 1 : 1), Rf = 0,4.
-42CZ 285602 B6
b) 4-hydroxy-alfa’-///6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol
Roztok surového produktu a) ve 120 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje při 40 °C a atmosférickém tlaku nad katalyzátory 0,1 g 10% paladia na uhlíku a 0,1 g 10% platiny na uhlíku. Směs se filtruje přes Hyflo a odpaří se na olej. Olej se rozpustí vEA, roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se trituruje s 5 ml EA, čímž vznikne výsledná sloučenina jako bílá pevná látka, teploty tání 81 až 82,5 °C. T.l.c. (EA : CH3OH : NH3, 30 : 10: l),Rf= 0,35.
Stimulační působení na beta2-adrenoreceptoiy sloučenin podle vynálezu bylo stanoveno s použitím následujícího postupu:
Preparát morčecího tracheálního proužku
Tracheální prstence se namontují do superfusního aparátu a kontinuálně promývají okysličeným fyziologickým (Krebsovým) roztokem obsahujícím 2,4 x ΙΟ'6 M imdomethacinu a 4 x 10‘7 m atropinu, o teplotě 37 °C a rychlostí 2 ml/min. Změny v trasi preparátu se měří s použitím isometrického tensometru. Preparáty se kontrahují po dobu trvání testu přidáním 2,9 x ΙΟ-6 M prostaglandinu F2alfa v superfusním roztoku. Na začátku každého testu se získají dvě křivky vztahu dávka-účinek, na aplikaci bolu standardu-isoprenalinu (1 x 10'12 - 1 x 10’9 mol) kumulativním způsobem, dovolující relaxaci na každou dávku dosáhnout svého vlastního maxima, před dalším podáním. Po dokončení této křivky dávka-účinek, se ponechá dostatečný čas pro dosažení retovery tkáně (15 až 30 minut). Po tomto období byly konstruovány sekvenční křivky koncentrace-účinek nejprve pro isoprenalin a potom pro testovanou sloučeninu. Ty se konstruují takto: infunduje se nízká koncentrace (isoprenalin 3 x 10’1Ď M, testovaná sloučenina 1 x 10'10 M) dokud jakákoliv získaná odpověď nedosáhne svého maxima, pak se infuse zastaví a tkáň se nechá zotavit maximálně po 30 minut. Po tomto období se postup opakuje s použitím zvyšující se koncentrace agonisty, a tímto způsobem, se získá celá křivka koncentrace-ůčinku. Potence byla určena srovnáním křivky koncentrace-ůčinku takto konstruované s předtím získanou pro isoprenalin a vyjádřenou jako ekvipotentní koncentrace (isoprenalin =1) to je: byla vypočtena
EC50 testované sloučeniny
EC50 isoprenalinu.
Bylo rovněž měřeno trvání působení pro každou odpověď a je to čas měřený od zastavení infuse do 50 % návratu. Byly konstruovány grafy pro časy trvání proti velikosti odpovědi a z těch byly určeny časy trvání pro 50 % maximální odpovědi.
Schopnost sloučenin podle vynálezu poskytnout ochranu proti histaminem vyvolané bronchokonstrikce byla demonstrována s užitím následujícího postupu:
Test na bdělých morčatech
Principem této metody je, že bronchokonstrikce vede k poklesu proudového plynu a tak ke vzestupu v respirační iychlosti. Morčata se umístí do pletyemografu pro celé tělo, to je do komory oddělené prostřednictvím límce na dvě části - hlavovou komoru a tělovou komoru. Tlakové změny v tělové komoře se monitorují pomocí nízkotlakého transduceru, za kterého se derivuje kontinuální záznam respirační lychlosti pomocí okamžitého měřiče rychlosti spojeného se zapisovacím přístrojem. Hlavová komora je spojena s expansní komorou, do které se zavede histaminový aerosol ze sady koncentrací (obvykle 5 mg/ml) po předem určené období (obvykle 10 až 15 sekund). Na konci tohoto období se aerosol vypne, ale morče se ponechá v kontaktu s aerosolisovaným histaminem ještě v expansní komoře, dokud jeho respirační rychlost se nezvýší o 40 % nebo celkově po 4 minuty. Stupeň bronchokonstrikce byl vyjádřen v termínech plochy pod křivkou respirační rychlosti. Morčata byla zkoušena v intervalech dokud jejich
-43 CZ 285602 B6 rychlosti odpovědí byly konstantní, potom dostaly dávku testované sloučeniny buď aerosolovou, nebo orální cestou, a odpověď na histamin byla znovu stanovena nejprve za 30 minut po aplikaci a pak v následujících intervalech až do 24 hodin po aplikaci. Testováním rozsahu dávek na testovanou sloučeninu, byl určen dávkový vztah v maximální ochraně, a daný čas (do 24 hodin) pro odpověď na histaminový podnět do návratu na stanovenou pretestovní sloučeninovou ochrannou úroveň. Každá dávka pro každou testovanou sloučeninu byla testována nejméně na čtyřech zvířatech.
V následujícím jsou příklady vhodných přípravků sloučenin podle vynálezu. Pojem aktivní složka je zde užit k označení sloučeniny podle vynálezu a může to například být sloučenina z příkladu 2.
Tablety
Tyto se mohou připravit normálními metodami jako je vlhká granulace nebo přímá komprese.
A. Přímá komprese mg/tableta aktivní složka2,0 mikrostatická celulóza USP196,5 stearan hořečnatý BP1,5
200,0
Aktivní složka se prošije přes vhodné síto, smísí se s vehikuly a stlačí se s užitím razidla o průměru 7 mm.
Tablety jiné síly se mohou připravit změněním poměru aktivní složky k mikrokrystalické celulóze nebo kompresní hmotnosti a použitím vhodných razidel.
B. Vlhká granulace mg/tableta aktivní složka2,0 laktosaB.P.151,5 škrob B.P.30,0 pregelitisovaný kukuřičný škrob Β .P.15,0 stearan hořečnatý B.P.1,5 kompresní hmotnost200,0
Aktivní složka se prošije přes vhodné síto a smísí se s laktosou, škrobem, a pregelitisovaným kukuřičným škrobem. Přidají se vhodné objemy přečištěné vody a prášky se granulují. Po vysušení, granule se prošiji a smísí se se stearanem hořečnatým. Granule se pak stlačí na tablety se použitím razidel průměru 7 mm.
Mohou se připravit jiné síly změnou poměru aktivní složky k laktose nebo kompresní hmotnosti a použitím vhodných razidel.
-44CZ 285602 B6
C. Pro bukální aplikaci | me/tableta |
aktivní složka laktosa BP sacharosa Bp hydroxypropylmethylcelulóza stearan hořečnatý BP kompresní hmotnost | 2,0 94,8 86,7 15,0 1,5 200,0 |
Aktivní složka se prošije přes vhodné síto a smísí se s laktosou, sacharosou a hydroxypropylmethylcelulózou. Přidají se vhodné objemy purifikované vody a prášky se granulují. Po sušení se granule prošijí a smísí se stearanem hořečnatým. Granule se pak stlačí na tablety užitím vhodných raznic.
Tablety mohou být povlečeny filmem vhodnými filmy tvořícími materiály, takovými jako hydroxypropylmethylcelulóza, s užitím standardních technik. Alternativně se tablety mohou potáhnout cukrem.
Kapsle mg/kapsle
aktivní složka | 2,0 |
*škrob 1500 | 97,0 |
stearan hořečnatý BP | 1.0 |
plnicí hmotnost | 100,0 |
*Forma přímo stlačitelného škrobu.
Aktivní složka se prošije a smísí s vehikuly. Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí č. 2 s použitím vhodného zařízení. Jiné dávky se mohou připravit změnou plnicí hmotnosti a je-li třeba vhodnou změnou velikosti kapsle.
Sirup
Ten může být přípravkem buď sacharosovým, nebo bezsacharosovým.
A. Sacharosový sirup mg/5 ml dávka
aktivní složka | 2,0 |
sacharosa B.P. | 2750,0 |
glycerin B.P. | 600,0 |
pufr Ί | |
aromatizující látka > | jak je třeba |
barvivo | |
ochranná látka | |
purifikovaná voda BP | 5,0 ml. |
Aktivní složka, pufr, aromatizující látka, barvivo a ochranná látka se rozpustí v části vody a přidá se glycerin. Zbytek vody se zahřeje k rozpuštění sacharosy a pak se zchladí. Dva roztoky se smísí, objemově se upraví a míchají se. Vytvořený sirup se vyčeří filtrací.
-45CZ 285602 B6
B. Bezsacharosový sirup mg/5 ml dávka
aktivní složka | s2,0 | ||
hydroxypropylmethylcelulóza USP | |||
(typ viskosity 4000) | 22,5 | ||
pufr | |||
aromatizující látka | |||
barvivo | ► | jak je třeba | |
ochranná látka | |||
sladidlo | |||
purifikovaná voda BP | do 5,0 ml. |
Hydroxypropylmethylcelulóza se disperguje v horké vodě, chladí se a pak se smísí s vodným roztokem obsahujícím aktivní složku a ostatní složky přípravku. Výsledný roztok se upraví objemově a míchá se. Vytvořený sirup se vyčeří filtrací.
Odměřeně dávkovaný natlakovaný aerosol
A. Suspensní aerosol mg/odměřenou dávku na nádobku mikronisovaná aktivní složka0,100 kyselina olejová BP0,010 trichlorfluormethan BP23,64 dichlordifluormethan BP 61,2 5
26,40 mg
2,64 mg
5,67 g
14,70 g
Aktivní složka se nitronisuje v kapalinovém energetickém mlýnu na jemný rozsah velikosti částic. Kyselina olejová se smísí s trichlorfluormethanem za teploty kolem 10 až 15°C a nitronisovaná aktivní složka se zamíchá do roztoku pomocí vysokosmykového mixeru. Suspenze se odměří do hliníkových aerosolových nádobek a na ty jsou namontovány vhodné odměmé ventily dodávající 85 mg suspenze a přes ventily se do nádobek tlakově naplní dichlordifluormethan.
B. Roztok aerosolu na nádobku mg/odměřenou dávku
aktivní složka | 0,100 | 24,0 mg |
ethanol BP | 7,500 | 1,80 g |
trichlorfluormethan BP | 18,875 | 4,35 g |
dichlordifluormethan BP | 48,525 | 11,65 g |
Mohou se rovněž zahrnout kyselina olejová BP nebo vhodné povrchově aktivní činidlo například Spán 85 (sorbitan trioleát).
Aktivní složka se rozpustí v ethanolu spolu s kyselinou olejovou nebo jsou-li užity s povrchově aktivními činidly. Alkoholický roztok se odměří do vhodných aerosolových kontejnerů a potom se přidá trichlorfluormethan. Na kontejnery se namontují vhodné odměmí ventily a přes ventily se do kontejnerů tlakově naplní dichlordifluormethan.
-46CZ 285602 B6
Čípky aktivní složka 2,0 mg *Witepsol (R.T.H.) Η 15 do 1,0 g * Chráněný stupeň jakosti Adeps Solidus Ph. Eur.
Připraví se suspenze aktivní složky v roztaveném Witepsolu a plní se s použitím vhodného zařízení do čípkových forem velikosti 1 g.
Injekce pro intravenosní aplikaci mg/ml aktivní složka 0,5 chlorid sodný B.P. jak je třeba voda k injekci B.P. do 1,0 ml
Může-li se přidat chlorid sodný k úpravě tonicity roztoku a také se může upravit pH s použitím kyseliny nebo zásady, tak, aby se zajistila optimální stabilita a/nebo usnadnilo rozpuštění aktivní složky. Alternativně se mohou užít vhodné pufrové soli. Roztok se připraví, vyčeří se a plní se do ampulí vhodné velikosti uzavíraných fusí sklad. Injekce se sterilizují zahříváním v autoklávu s užitím přiměřených cyklů. Alternativně se roztok může sterilizovat filtrací a plnit do sterilních ampulí za aseptických podmínek. Roztok se může plnit pod inertní atmosférou dusíku nebo jiných vhodných plynů.
Inhalační kapsle mg/kapsle mikronizovaná aktivní složka 0,200 laktosa BP do 25,0
Aktivní složka se mikronizuje na kapalinovém energetickém mlýnu na rozsah jemné velikosti částic před smíšením s laktosou normálního tabletovacího stupně ve vysokoenergetickém mixeru. Prášek se plní do č. 3 tvrdých želatinových kapslí na vhodném plnicím přístroji. Obsahy kapslí se aplikují s použitím práškového inhalátoru takového jako Glaxo Rotahaler (R.T.M.).
Claims (10)
1. Fenethanolaminové deriváty obecného vzorce I
R* 1
I
CHCH2NHC(CH2)m- O- (CH2)n- Ar
I 2
RZ
I OH ve kterém m je celé číslo od 2 do 8 a (I)
-47CZ 285602 B6 n je celé číslo od 1 do 7 s výhradou, že celkový součet m + n je 4 až 12,
Ar znamená fenylovou skupinu, která může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými z atomu halogenu, alkylových a alkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkylendioxyskupinou vzorce -O(CH2)P -O(CH2)PO~, ve kterém p je 1 nebo 2, a
R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku s výhradou, že celkový součet atomů uhlíku v R1 a R2 není větší než 4, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
2. Deriváty podle nároku 1, ve kterých m je 3 a n je 6, nebo m je 4 a n je 3, 4 nebo 5, nebo m je 5 a n je 2, 3, 4 nebo 5, nebo m je 6 an je 2 nebo 3.
3. Deriváty podle nároku 1, ve kteiých celkový součet m + n je 7, 8, 9 nebo 10.
4. Deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterých R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, každý znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
5. Deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterých Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním substituentem vybraným z atomů chloru a fluoru, methoxy a methylových skupin.
6. Deriváty obecného vzorce Ia
CHCH2NHC(CH2)m- O- (CH2)n- Ar
Ah A2 (la) ve kterém
R1 a R2 mají význam definovaný pro obecný vzorec I v nároku 1, m je celé číslo od 3 do 6 a n je celé číslo od 2 do 6, s výhradou, že celkový součet m + n je 7 až 10, a
Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný methylovou nebo methoxyskupinou nebo atom fluoru nebo chloru, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
7. Deriváty obecného vzorce Ia podle nároku 6, ve kterých R1 je atom vodíku a R2 je atom vodíku nebo methylová skupina.
-48CZ 285602 B6
8. Deriváty obecného vzorce Ia podle nároku 6, ve kteiých R1 a R2, které mohou být stejné nebo různé, je každý atom vodíku nebo methylová skupina, m je 4 nebo 5, n je 2, 3 nebo 4 a Ar je fenyl nebo fenyl substituovaný atomem chloru nebo fluoru nebo methoxy nebo methylovou skupinou.
9. 4-Hydroxy-alfa1-///6-(4—fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol a jeho fyziologicky přijatelné soli.
10. 4-Hydroxy-alfa1-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol-lhydroxy-2-naftalenkarboxylát.
11. Deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 vybrané z: 4-hydroxy-alfa1-///6-(3-fenylpropoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-///6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-///5-(4-fenylbutoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-///l-methyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-///l-methyl-5-(3-fenylpropoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-7//l-methyl-5-(4-fenylbutoxy)pentyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-///l-ethyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, alfa1—///1, l-dimethyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l ,3benzendimethanol, alfa’-///6-/2-(4-fluorfenyl)ethoxy/-l-methylhexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-///6-/3-(4-methoxyfenyl)propoxyl/-l-methylhexyl/amino/methyl-l,3benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-7//l-methyl-6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-///6-/2-(4—methylfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, alfa’-///6-/2-(3-chlorfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol, 4-hydroxy-alfa1-///6-/2-(4-methoxyfenyl)ethoxy/hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol, alfa’-///6-/3-(4-fluorfenyl)propoxy/hexyl/amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzendimethanol, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
12. Farmaceutický prostředek se stimulačním působením na beta—adrenoreceptory, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 11 nebo soli nebo solváty těchto látek, přijatelné
-49CZ 285602 B6 z farmaceutického hlediska spolu s fyziologicky přijatelným nosičem nebo jinou látkou.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, 5 formě, vhodné pro inhalaci nebo insuflaci.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, formě, vhodné pro perorální, bukální, parenterální, místní nebo rektální podání.
10 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, formě suchého prášku, aerosolového spreje nebo ve formě, vhodné pro rozprašování.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838310477A GB8310477D0 (en) | 1983-04-18 | 1983-04-18 | Chemical compounds |
GB838317087A GB8317087D0 (en) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Chemical compounds |
GB838329568A GB8329568D0 (en) | 1983-11-04 | 1983-11-04 | Chemical compounds |
GB848401889A GB8401889D0 (en) | 1984-01-25 | 1984-01-25 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ402891A3 CZ402891A3 (en) | 1993-05-12 |
CZ285602B6 true CZ285602B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=27449465
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS914028A CZ285602B6 (cs) | 1983-04-18 | 1991-12-23 | Fenethanolaminové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US4992474A (cs) |
JP (2) | JPS63264443A (cs) |
KR (1) | KR920004186B1 (cs) |
AR (3) | AR244199A1 (cs) |
AT (1) | AT390611B (cs) |
AU (1) | AU573212B2 (cs) |
BE (1) | BE899448A (cs) |
BG (1) | BG61490B2 (cs) |
CA (2) | CA1335999C (cs) |
CH (2) | CH661497A5 (cs) |
CY (1) | CY1482A (cs) |
CZ (1) | CZ285602B6 (cs) |
DE (4) | DE3448452C2 (cs) |
DK (2) | DK167493B1 (cs) |
ES (2) | ES531722A0 (cs) |
FI (1) | FI85011C (cs) |
FR (1) | FR2545482B1 (cs) |
GB (2) | GB2140800B (cs) |
GR (1) | GR79925B (cs) |
HK (1) | HK36889A (cs) |
HU (1) | HU200160B (cs) |
IE (1) | IE57237B1 (cs) |
IL (1) | IL71569A (cs) |
IT (1) | IT1199112B (cs) |
KE (1) | KE3864A (cs) |
LU (2) | LU85329A1 (cs) |
MX (1) | MX9203226A (cs) |
MY (1) | MY102087A (cs) |
NL (2) | NL188406C (cs) |
NO (2) | NO159016C (cs) |
NZ (2) | NZ221999A (cs) |
PH (1) | PH21574A (cs) |
PT (1) | PT78443B (cs) |
SE (1) | SE462594B (cs) |
SG (1) | SG12289G (cs) |
SK (1) | SK278120B6 (cs) |
ZW (1) | ZW6584A1 (cs) |
Families Citing this family (181)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
IL74940A (en) | 1984-04-17 | 1988-06-30 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB8525321D0 (en) * | 1985-10-15 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4943591A (en) * | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
EP0223410A3 (en) * | 1985-10-16 | 1987-11-19 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine derivatives |
EP0220054A3 (en) * | 1985-10-16 | 1987-12-02 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine derivatives |
GB8525483D0 (en) * | 1985-10-16 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8525484D0 (en) * | 1985-10-16 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JPS63290852A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-11-28 | グラクソ、グループ、リミテッド | 化合物 |
EP0286242A3 (en) * | 1987-03-12 | 1989-08-09 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB8718940D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8718938D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU609209B2 (en) * | 1987-11-13 | 1991-04-26 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
ZA889405B (en) * | 1987-12-18 | 1989-12-27 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine derivatives |
PT89239B (pt) * | 1987-12-18 | 1993-07-30 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de drivados de etanolamina |
GB8909273D0 (en) * | 1989-04-24 | 1989-06-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB2230775A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-31 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds |
EP1078629A3 (en) * | 1989-09-07 | 2001-05-23 | Glaxo Group Limited | Use of Salmeterol and salts for the treatment of inflammation and allergy |
US5290815A (en) * | 1989-09-07 | 1994-03-01 | Glaxo Group Limited | Treatment of inflammation and allergy |
US5270305A (en) | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
IL95590A (en) * | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
US5208226A (en) * | 1989-09-08 | 1993-05-04 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
IT1241997B (it) * | 1989-09-08 | 1994-02-02 | Glaxo Group Ltd | Composizione farmaceutica per il trattamento di disturbi respiratori e metodo per la sua applicazione. |
NZ235605A (en) * | 1989-10-10 | 1992-12-23 | Glaxo Group Ltd | (r)-(-)-4-hydroxy-alpha 1 -(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol and pharmaceutical compositions |
US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
HU213221B (en) | 1990-03-02 | 1997-03-28 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device and medicine packet for device |
TW197380B (cs) | 1990-03-02 | 1993-01-01 | Glaxo Group Ltd | |
US5919827A (en) * | 1990-07-11 | 1999-07-06 | Sepracor Inc. | Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol |
GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
WO1993016031A1 (en) * | 1992-02-11 | 1993-08-19 | Glaxo Group Limited | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation |
CN1056974C (zh) * | 1992-02-11 | 2000-10-04 | 格拉克索公司 | 适宜于微粒化的药物材料的制备方法 |
AP323A (en) * | 1992-05-08 | 1994-03-07 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation. |
GB9215274D0 (en) * | 1992-07-17 | 1992-09-02 | Scras | Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine |
ES2065269B1 (es) * | 1993-05-11 | 1995-10-01 | S A L V A T Lab Sa | 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
ATE171169T1 (de) * | 1993-12-10 | 1998-10-15 | Novartis Ag | Substituierte oxazolidine mit stimulierende wirkung auf beta-adrenergic rezeptoren |
GB9507768D0 (en) | 1995-04-13 | 1995-05-31 | Glaxo Group Ltd | Method of apparatus |
ES2214536T3 (es) * | 1995-04-14 | 2004-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Inhalador dosificador de dipropionato de beclometasona. |
CA2391617A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutical preparation and use |
EP1547636A1 (en) | 1995-04-14 | 2005-06-29 | SmithKline Beecham Corporation | Metered dose inhaler for salmeterol |
WO1996032151A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for fluticasone propionate |
EP0947498B1 (en) * | 1996-12-02 | 2004-09-15 | Chisso Corporation | Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same |
US6254882B1 (en) | 1997-09-16 | 2001-07-03 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol |
TR200003593T2 (tr) * | 1998-06-01 | 2001-04-20 | J. Verbiscar Anthony | Topikal transdermal tedaviler |
ES2142771B1 (es) * | 1998-09-28 | 2001-01-01 | Vita Invest Sa | Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol. |
ES2193069T3 (es) | 1999-04-14 | 2003-11-01 | Glaxo Group Ltd | Formulacion farmaceutica en aerosol. |
CZ302882B6 (cs) * | 1999-08-21 | 2012-01-04 | Nycomed Gmbh | Farmaceutický prostredek |
GB0009609D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic compositions |
GB0009613D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0014546D0 (en) | 2000-06-14 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | A novel process |
GB0015043D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
ATE416184T1 (de) | 2000-08-05 | 2008-12-15 | Glaxo Group Ltd | 17.beta.-carbothioat 17.alpha.- arylkarbonyloxyloxy androstanderivate als anti- phlogistische medikamente |
US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
JP2004509031A (ja) | 2000-09-18 | 2004-03-25 | グラクソ グループ リミテッド | フルオロカーボンポリマーで2回以上コーティングした定量式吸入缶 |
GB0103630D0 (en) * | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2002070490A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoceptors |
WO2002080859A2 (en) * | 2001-03-20 | 2002-10-17 | Glaxo Group Limited | Inhalation drug combinations |
WO2002076933A1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Glaxo Group Limited | Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists |
UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
ES2314052T3 (es) * | 2001-04-30 | 2009-03-16 | Glaxo Group Limited | Derivados de ester de 17beta-carbotioato de androstano con un grupo ester ciclico en la posicion 17alfa. |
NZ530278A (en) * | 2001-06-01 | 2006-06-30 | Tendskin Company | Topical composition containing a salicylate derivative for veterinary use in treating dermatological disorders |
MXPA04002400A (es) * | 2001-09-14 | 2004-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Sales de acidos salicilicos, metodos para su preparacion y su uso como medicamentos. |
US6680345B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-01-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Salicylic acid salts of salmeterol |
BRPI0212455B8 (pt) | 2001-09-14 | 2021-05-25 | Glaxo Group Ltd | composto derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias, formulação farmacêutica, combinação, e, uso do mesmo |
US20030229058A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
TWI249515B (en) * | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
WO2003042160A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
US6756508B2 (en) | 2002-03-04 | 2004-06-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments |
EP1483231A1 (de) * | 2002-03-04 | 2004-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE10209583B4 (de) * | 2002-03-05 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol |
US6835857B2 (en) | 2002-03-05 | 2004-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene |
JP2005533013A (ja) * | 2002-04-19 | 2005-11-04 | イスム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブライ ユニバーシティ オブ エルサレム | 一酸化窒素供与基および反応性酸素種捕捉基を含有するβ作用薬化合物、ならびに呼吸障害の治療における該化合物の使用 |
ES2298511T3 (es) | 2002-04-25 | 2008-05-16 | Glaxo Group Limited | Derivados de fenetanolamina. |
JP2005527618A (ja) | 2002-05-28 | 2005-09-15 | セラヴァンス インコーポレーテッド | アルコキシアリールβ2アドレナリン作動性レセプターアゴニスト |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
DE10249576B3 (de) * | 2002-10-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol |
CA2503588A1 (en) | 2002-10-28 | 2004-05-06 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases |
GB0225030D0 (en) * | 2002-10-28 | 2002-12-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0225535D0 (en) * | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
US20040109826A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Dey, L.P. | Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof |
WO2004060260A2 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-22 | Glaxo Group Limited | Drug delivery system with vented mouthpiece |
PE20040950A1 (es) * | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
GB0303396D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
EP1615881A2 (en) * | 2003-04-01 | 2006-01-18 | Theravance, Inc. | Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
US20040226556A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
ATE435862T1 (de) * | 2003-05-28 | 2009-07-15 | Theravance Inc | Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten |
TWI359675B (en) * | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
US20050026884A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20090285900A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-19 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050113318A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-26 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US8198354B2 (en) | 2003-08-11 | 2012-06-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
GB0319826D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Glaxo Group Ltd | Process |
AU2004268847A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
TW200526547A (en) * | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
GB0324654D0 (en) * | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0324886D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
EP1694655A2 (en) * | 2003-11-26 | 2006-08-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
AU2004294889B2 (en) * | 2003-12-03 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical product containing tiotropium |
GB0329182D0 (en) * | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TW200531692A (en) * | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
AP2006003734A0 (en) * | 2004-03-12 | 2006-10-31 | Cipla Ltd | Inhalation formulation |
EP1751086A2 (en) * | 2004-06-03 | 2007-02-14 | Theravance, Inc. | DIAMINE ß2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
US7317023B2 (en) * | 2004-07-21 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists |
JP2008512470A (ja) * | 2004-09-10 | 2008-04-24 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | アミジン置換アリールアニリン化合物 |
US9808423B2 (en) | 2004-10-12 | 2017-11-07 | Generics [Uk] Limited | Preparation of suspension aerosol formulations |
EP1949891A1 (en) | 2004-10-12 | 2008-07-30 | Generics (UK) Limited | Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister |
GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
ES2265276B1 (es) * | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
DE102005033732B4 (de) * | 2005-05-27 | 2014-02-13 | Grünenthal GmbH | Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane |
WO2007008427A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Xemplar Pharmaceuticals, Llc | Aerosol compositions and methods |
US8429052B2 (en) * | 2005-07-19 | 2013-04-23 | Lincoln National Life Insurance Company | Method and system for providing employer-sponsored retirement plan |
TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
WO2007031838A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
EP2641893A1 (en) | 2005-10-17 | 2013-09-25 | Generics [UK] Limited | Process for the preparation of salmeterol and its salts |
CA2626612A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
JP2009512677A (ja) * | 2005-10-19 | 2009-03-26 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ホスホジエステラーゼタイプiv阻害剤の組成物 |
US7731106B2 (en) * | 2006-01-04 | 2010-06-08 | Nano Mist International, Llc | Air driven delivery system for sprayable media |
GB0602778D0 (en) * | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
JP2009529539A (ja) * | 2006-03-07 | 2009-08-20 | エンダセア, インコーポレイテッド | 呼吸器障害を治療するための方法および組成物 |
ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
CL2007002427A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-03-14 | Ranbaxy Lab Ltd | Compuestos derivados heterociclicos, inhibidores de metaloproteinasa de matriz; proceso de preparacion; composicion farmaceutica, util para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias o desordenes autoinmunes. |
WO2008035316A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
CN101616901A (zh) * | 2006-09-22 | 2009-12-30 | 兰贝克赛实验室有限公司 | Iv型磷酸二酯酶的抑制剂 |
ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2306595B1 (es) | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
EP2124943A1 (en) * | 2007-03-14 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
EA018670B9 (ru) * | 2007-03-14 | 2014-01-30 | Ранбакси Лабораториз Лимитед | Производные пиразоло[3,4-в]пиридина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы |
US20080319086A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Protia, Llc | Deuterium-enriched salmeterol |
US20090048155A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Endacea, Inc. | Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection |
ES2320961B1 (es) | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
CA2709772A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
NZ587561A (en) | 2008-02-26 | 2012-10-26 | Elevation Pharmaceuticals Inc | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist) |
US20100055045A1 (en) * | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
JP2011519699A (ja) | 2008-05-09 | 2011-07-14 | インノブアトイブエ プルモナルイ ソルウトイオンス,インコーポレイティッド | 気管支樹の治療のためのシステム、アセンブリ、及び方法 |
EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
EP2221055A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
PT3111926T (pt) * | 2009-05-29 | 2020-02-28 | Pearl Therapeutics Inc | Composições, métodos e sistemas para entrega respiratória de dois ou mais agentes ativos |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
CN107049479B (zh) | 2009-10-27 | 2020-10-16 | 努瓦拉公司 | 具有可冷却的能量发射组件的递送装置 |
US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
EP2842510B1 (en) | 2009-11-11 | 2022-08-24 | Nuvaira, Inc. | Device for treating tissue and controlling stenosis |
TR201000685A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar. |
UY33372A (es) | 2010-05-10 | 2011-12-30 | Gilead Sciences Inc | ?análogos de quinolina bi?funcionales, su uso en la manufactura de medicamentos,composiciones que los comprenden y procesos de preparacion?. |
WO2011143106A1 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Bi - functional pyrazolopyridine compounds |
AU2011284397A1 (en) | 2010-07-30 | 2013-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Matrix metalloproteinase inhibitors |
WO2012032546A2 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of salmeterol and its intermediates |
WO2012038942A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Matrix metalloproteinase inhibitors |
EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
CN103864629A (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | 天津金耀集团有限公司 | 昔萘酸沙美特罗的精制方法 |
US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
PT2815739T (pt) | 2013-06-17 | 2020-01-13 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Método de enchimento de composição de inalação |
CN104744271B (zh) * | 2013-12-26 | 2016-08-31 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种合成维兰特罗的新工艺 |
US9447067B2 (en) | 2014-10-03 | 2016-09-20 | Amphastar Pahmaceuticals, Inc. | Method of preparing intermediate of salmeterol |
WO2016142582A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Fermion Oy | Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt |
CN114685291B (zh) * | 2020-12-30 | 2025-06-17 | 天津药业研究院股份有限公司 | 沙美特罗的制备方法和应用 |
DK4175619T3 (da) | 2021-07-09 | 2024-05-06 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Sammensætninger, fremgangsmåder og systemer til indgivelse af medicin med aerosol |
US20250057764A1 (en) | 2021-12-20 | 2025-02-20 | Astrazeneca Ab | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
WO2024006226A1 (en) * | 2022-06-26 | 2024-01-04 | Alexander Shulgin Research Institute, Inc. | N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1451357A (fr) * | 1965-07-01 | 1966-01-07 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation |
GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
AT310146B (de) * | 1971-04-26 | 1973-09-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen |
US3879442A (en) * | 1972-07-27 | 1975-04-22 | Warner Lambert Co | 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols |
GB1511159A (en) * | 1975-07-10 | 1978-05-17 | Leo A | Amines preparation |
GB1529972A (en) * | 1975-07-29 | 1978-10-25 | Allen & Hanburys Ltd | Basic alcohols |
US4160036A (en) * | 1975-07-29 | 1979-07-03 | Allen & Hanburys Limited | 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives |
US4154761A (en) * | 1976-02-09 | 1979-05-15 | Allen & Hanburys Limited | Pharmacologically active compounds |
JPS52113934A (en) * | 1976-03-19 | 1977-09-24 | Eisai Co Ltd | Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same |
US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE2833140A1 (de) * | 1978-07-28 | 1980-02-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-substituierte heterocyclen |
US4160367A (en) * | 1978-09-11 | 1979-07-10 | General Motors Corporation | Dual container additive dispenser for appliance |
EP0021636B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-01 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
FR2460919A1 (fr) * | 1979-07-11 | 1981-01-30 | Prod Synthese Ste Indle | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US4288456A (en) * | 1980-09-19 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions |
US4379166A (en) * | 1981-08-03 | 1983-04-05 | Schering Corporation | Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols |
EP0103830A3 (de) * | 1982-09-22 | 1985-07-31 | Bayer Ag | Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
US4985459A (en) * | 1984-02-08 | 1991-01-15 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
IL74940A (en) * | 1984-04-17 | 1988-06-30 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1984
- 1984-04-17 ZW ZW65/84A patent/ZW6584A1/xx unknown
- 1984-04-18 LU LU85329A patent/LU85329A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1984-04-18 IT IT48064/84A patent/IT1199112B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1984-04-18 PH PH30586A patent/PH21574A/en unknown
- 1984-04-18 DE DE3448452A patent/DE3448452C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-18 NZ NZ221999A patent/NZ221999A/xx unknown
- 1984-04-18 AT AT0129184A patent/AT390611B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 FI FI841548A patent/FI85011C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 KR KR1019840002030A patent/KR920004186B1/ko not_active Expired
- 1984-04-18 GR GR74450A patent/GR79925B/el unknown
- 1984-04-18 IE IE965/84A patent/IE57237B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 SE SE8402188A patent/SE462594B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 AR AR84296363A patent/AR244199A1/es active
- 1984-04-18 NL NLAANVRAGE8401258,A patent/NL188406C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 ES ES531722A patent/ES531722A0/es active Granted
- 1984-04-18 DE DE19843414752 patent/DE3414752A1/de active Granted
- 1984-04-18 FR FR8406115A patent/FR2545482B1/fr not_active Expired
- 1984-04-18 CH CH1977/84A patent/CH661497A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 DE DE1995175029 patent/DE19575029I2/de active Active
- 1984-04-18 AU AU27064/84A patent/AU573212B2/en not_active Expired
- 1984-04-18 BE BE0/212786A patent/BE899448A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 IL IL71569A patent/IL71569A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 LU LU88265C patent/LU88265I2/xx unknown
- 1984-04-18 HU HU841498A patent/HU200160B/hu unknown
- 1984-04-18 NO NO841568A patent/NO159016C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 GB GB08410124A patent/GB2140800B/en not_active Expired
- 1984-04-18 CA CA000452288A patent/CA1335999C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-18 DK DK201784A patent/DK167493B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 DE DE3448338A patent/DE3448338C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-18 NZ NZ207885A patent/NZ207885A/xx unknown
- 1984-04-18 CH CH4750/86A patent/CH667084A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 PT PT78443A patent/PT78443B/pt unknown
-
1985
- 1985-01-16 ES ES539625A patent/ES8609209A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-21 GB GB08612357A patent/GB2176476B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-02-25 AR AR87306841A patent/AR245687A1/es active
- 1987-09-29 MY MYPI87002277A patent/MY102087A/en unknown
-
1988
- 1988-02-25 JP JP63043277A patent/JPS63264443A/ja active Granted
-
1989
- 1989-02-08 AR AR89313169A patent/AR247721A1/es active
- 1989-02-17 KE KE3864A patent/KE3864A/xx unknown
- 1989-02-24 SG SG122/89A patent/SG12289G/en unknown
- 1989-05-04 HK HK368/89A patent/HK36889A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-08-23 US US07/397,664 patent/US4992474A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-08 CY CY1482A patent/CY1482A/en unknown
-
1990
- 1990-06-21 US US07/541,631 patent/US5091422A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 US US07/619,899 patent/US5126375A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-19 US US07/810,183 patent/US5243076A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-23 SK SK4028-91A patent/SK278120B6/sk unknown
- 1991-12-23 CZ CS914028A patent/CZ285602B6/cs unknown
-
1992
- 1992-02-19 US US07/837,783 patent/US5225445A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 MX MX9203226A patent/MX9203226A/es unknown
- 1992-08-18 JP JP4219484A patent/JPH0729997B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-18 CA CA000616467A patent/CA1336004C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-30 DK DK199201580A patent/DK175083B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930066C patent/NL930066I2/nl unknown
- 1993-08-20 BG BG098059A patent/BG61490B2/bg unknown
-
1994
- 1994-09-22 NO NO1994017C patent/NO1994017I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ285602B6 (cs) | Fenethanolaminové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
EP0162576B1 (en) | Ethanolamine compounds | |
JP3981357B2 (ja) | 第4級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用 | |
EP0181709B1 (en) | Dichloroaniline derivatives | |
CH670636A5 (cs) | ||
DE3880628T2 (de) | Phenethanolamin-derivate. | |
DE3524990A1 (de) | Aminophenolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
EP0220878A2 (en) | Ethanolamine compounds | |
EP0679647B1 (en) | Novel antifungal triazole compound and production and use thereof | |
JPH03858B2 (cs) | ||
DE69006107T2 (de) | Phenethanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
HU209285B (hu) | Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
NO861370L (no) | Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater. |