SE462594B - Fenetanolaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner - Google Patents
Fenetanolaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositionerInfo
- Publication number
- SE462594B SE462594B SE8402188A SE8402188A SE462594B SE 462594 B SE462594 B SE 462594B SE 8402188 A SE8402188 A SE 8402188A SE 8402188 A SE8402188 A SE 8402188A SE 462594 B SE462594 B SE 462594B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- mixture
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
- C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
- C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
- C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
462 594 z HOCHZ Rl Ho CHCHZNHC (C212 > m-o- (cnz _» n-Ar (I) on 122 vari m är ett heltal från 2 till 8 och n är ett heltal från 1 till 7, med den begränsningen att summan av m + n är 4 - 12; där Ar betecknar en fenylgrupp, eventuellt substituerad med en eller tvâ substituenter valda bland halogenatomer, C1_3-alkylgrup- per och C1_3-alkoxigrupper, eller med en alkylendioxigrupp med formeln -0(CH2)pO-, där p är lika med 1 eller 2; och där R1 och R2 alkylgrupp, med den begränsningen att det totala antalet kol- atomer i R1 och R2 är högst 4; vardera betecknar en väteatom eller en C1_3- samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav.
Det bör inses att föreningarna med den allmänna formeln (I) innehåller en eller tvâ asymmetriska kolatomer, nämligen kol- atomen i gruppen -ICH-y och när 31 och Rz är olika grupper, den kol- OH atom vid vilken dessa grupper är fästade.
Föreningarna enligt uppfinningen innefattar sålunda alla enantiomerer, diastereoisomerer och blandningar därav, inklusive racemat. Man föredrar de föreningar, vari kolatomen i gruppen -CH- har R-konfiguration.
H I den allmänna formeln (I) kan kedjan -(CH2)m- t.ex. vara -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- eller -(CH2)7-, och kedjan -(CH2)n- kan t.ex. vara -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- eller -(CH2)6-.
Summan av antalet kolatomer i kedjorna -(CH2)m- och -CH2)n- är företrädesvis 6-12 och kan t.ex. vara 7, 8, 9 eller 10. Man föredrar särskilt de föreningar, där summan av m + n är 7, 8 eller 9.
Föredragna föreningar med den allmänna formeln (I) är sådana föreningar, där m är 3 och n är 6, eller m är 4 och n är 3, 4 eller 5, eller m är 5 och n är 2, 3, 4 eller 5, eller m är 6 och n är 2 eller 3. 462 594 3 R1 och R2 kan t.ex. beteckna metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgrupper, med den begränsningen att om en av sym- bolerna R1 och R2 betecknar en propyl- eller isopropylgrupp så betecknar den andra en väteatom eller en metylgrupp. R1 kan t.ex.' vara en väteatom eller en metyl-, etyl- eller propylgrupp. R kan t.ex. vara en väteatom eller en metylgrupp.
Var och en av symbolerna R1 och R2 betecknar företrädes- vis en väteatom eller en metylgrupp.
En föredragen grupp av föreningar är de föreningar, där både R och R2 betecknar väte. I en annan föredragen grupp av föreningar betecknar R1 en väteatom och R2 en C1_3-alkylgrupp, särskilt en metylgrupp. I en annan föredragen grupp av föreningar betecknar både R1 och R2 metylgrupper. 1 1 Kedjan -â(CH I 2)mO(CH2)n- i den allmänna formeln (I) R2 kan t.ex. vara -(CH2)4O(CH2)4-, (CH2)50(CH2)2-, -(CH2)50(CH2)3-, ÉHB FH3 -(CH2)5O(CH2)4-, -CH(CH2)4O(CH2)3", -CH(CH2)4O(CH2)4-, EH: fHs _ FH: - ?(CH2)5O(CH2)3-, -CH(CH2)5O(CH2)4-, - á:H2)5O(CH2)2' eller ß -CH(CH2)5O(CH2)2- där R1 är metyl, etyl eller propyl.
Såsom exempel på valfria substituenter som kan vara när- varande på fenylgruppen Ar kan man nämna brom, jod och särskilt klor, fluor, metyl, etyl, metoxi och etoxi. Symbolen Ar betecknar företrädesvis en osubstituerad fenylgrupp. Enligt en annan före- dragen utföringsform betecknar Ar en fenylgrupp substituerad med en substituent, särskilt en fluor- eller kloratom eller en metoxi- eller metylgrupp.
Lämpliga fysiologiskt godtagbara salter av föreningarna med den allmänna formeln (I) innefattar syraadditionssalter bil- dade med oorganiska och organiska syror, såsom hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, bensoater, 4-metoxi-bensoater, 2- eller 4-hydroxibensoater, 4-klor- bensoater, p-toluensulfonater, metansulfonater, askorbater, sali- cylater, acetater, fumarater, succinater, laktater, glutarater, glukonater, trikarballylater, hydroxinaftalenkarboxylater, t.ex. "4e2 594 4 1-hydroxi- eller 3-hydroxi-2-naftalenkarboxylater, eller oleater.
Föreningarna kan även bilda salter med lämpliga baser. Såsom exempel på dylika salter kan man nämna alkalimetallsalter (t.ex. natrium- och kaliumsalter) och jordalkalimetallsalter (t.ex. kalcium- och magnesiumsalter).
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en selektivt stimulerande verkan vid ßà-adrenoreceptorer, och denna verkan har dessutom en särskilt fördelaktig profil. Den stimulerande verkan har påvisats vid försök med isolerade luftstrupar från marsvin, varvid föreningarna har visat sig åstadkomma avslappning av dylika luftstrupar underkastade PGF2“-kontraktion. Vid ett annat försök har föreningarna enligt uppfinningen visat sig ge skydd mot hist- amin-framkallad bronkokonstriktion, när de administreras oralt eller genom inhalering till vakna marsvin. Vid båda försöken har föreningarna enligt uppfinningen visat sig ha en särskilt lång verkningstid. Den selektiva verkan av föreningar enligt uppfin- ningen har påvisats vid försök med råttor eller marsvin. Före- ningarna visades ha obetydlig eller ingen verkan på isolerade vänstra förmak från råtta eller marsvin (fiä-adrenoreceptorvävna- der) vid koncentrationer där de framkallade avslappning av iso- lerade luftstrupar underkastade PGF2x-kontraktion. Föreningarna enligt uppfinningen har också visat sig hämma det anafylaktiska frigörandet av spasmagener och inflammagener från sensibiliserade humanvävnader, t.ex. lungfragment.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas vid behandling av sjukdomar förbundna med reversibel tilltäppning av luftvägarna, såsom astma och kronisk bronkit.
Föreningarna enligt uppfinningen kan också användas för behandling av värkar före förlossning, depression och kongestiv hjärtåkomma. Vidare kan föreningarna vara användbara vid behand- ling av inflammatoriska och allergiska hudsjukdomar, psoriasis, proliferativa hudsjukdomar och glaukom samt vid behandling av tillstånd där det är fördelaktigt att sänka aciditeten i mag- säcken, särskilt magsår.
En särskilt viktig grupp av föreningar, vilka vid försök har uppvisat en fördelaktig lång verkningstid, är föreningar med följande formel (Ia): 462 594 UI HOCHZ l H0 cHcH2NH oH (cH2)m-0-(CH2)n-Ar (Ia) 2 äü-O-flü där R1 och R2 har de betydelser som anges för den allmänna for- meln (I); där m är ett heltal från 3 till 6; där n är ett heltal från 2 till 6; och där Ar betecknar fenyl eller fenyl substitue- rad med en metoxi- eller metylgrupp eller företrädesvis med en fluor- eller kloratom; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav; varvid i samtliga fall det totala antalet kolatomer i kedjorna -(CH2)m- och -(CH2)n- är ett heltal från 7 till 10,sär- skilt 7, 8 eller 9.
En föredragen grupp av föreningar med formeln (Ia) är de föreningar, där både R1 och R2 betecknar en väteatom.
I en annan föredragen grupp av föreningar med formeln (Ia) betecknar R1 en väteatom eller en metylgrupp, och R2 betecknar en metylgrupp.
I ytterligare en grupp av föreningar med formeln (Ia) betecknar både R1 och R2 en väteatom, och Ar betecknar fenyl eller fenyl substituerad med en metoxigrupp eller företrädesvis med en fluor- eller kloratom.
En särskilt föredragen grupp av föreningar har formeln (Ia), där R1 och R2 vardera betecknar en väteatom eller en metylgrupp, m betecknar 4 eller 5, n betecknar 2, 3 eller 4, och Ar betecknar fenyl eller fenyl substituerad med en klor- eller fluoratom eller med en metoxi- eller metylgrupp, samt fysiologiskt godtagbara sal- ter och solvat därav.
Särskilt viktiga föreningar anges nedan: 4-hydroxi-afl/ZZE-(4-fenylbutoxi)hexyl]amino]metyl]-1,3-bensendime- tanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxiw%1[fZÉ-(3-fenylpropoxi)hexyl7aminq7metyl]-1,3-bensen- dimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxi~X1°[YZÉ-(2-fenyletoxi)hexyl]aming7metyl]-1,3-bensen- dimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxi-&Ü-[ZZÉ-(4-fenylbutoxi)pentyl]aminQ]-metyl]-1,3-bensen- dimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; I 462 594 6 4-hydroxi-xfl-jYXfi-metyl-6-(2-fenyletoxi)hexyl]aminq7metyl7- 1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxi1(1-[IXÉ-metyl-5-(3-fenylpropoxi)pentyl]aminq]metyl]- 1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxi-då-11211-metyl-5-(4-fenylbutoxi)pentyl]aminQ]metyl]- 1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxi1x1-[zzï-etyl-6-(2-fenyletoxi)hexyl]aminq7metyl]-1,3- bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; dl-[YZ31,1-dimetyl-6-(2-fenyletoxi)hexyl7aminQ]metyl-4-hydroxi- 1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; &J-ZIYÉ-[2-(4-fluorofenyl)etoxi]-1-metylhexylYaminQ7metyl]-4- hydroxi-1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxi-æa-/YYö-[§-(4-metoxifenyl)propoxi]-1-metylhexyL7aminq7- metyl]-1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxi-ag-jYZï-metyl-6-(4-fenylbutoxi)hexyl]aming]metyl7-1,3- bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxi-g?-jÉ2É-ZÉ-(4-metylfenyl)etoxifhexyljaminqymetylj- 1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; xfl-j22É-/2-(3-klorofenyl)etoxfl7hexyl]aminq]metYLY-4-hydroxi- 1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; 4-hydroxi-;2-/22É-[É-(4-metoxifenyl)etoxi]hexyl7aminq7metyLf- 1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav; a?-[22É-[ä-(4-fluorofenyl)propoxi7hexyl7aminq7metyl]-4-hydroxi- 1,3-bensendimetanol; samt fysiologiskt godtagbara salter därav.
Uppfinningen avser vidare föreningar med formeln (I) samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav för använd- ning vid terapi eller profylax av sjukdomar förbundna med rever- sibel tilltäppning av luftvägarna hos människor eller djur. Upp- finningen avser också föreningar med formeln (I), fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav samt kompositioner innehållan- de desamma i kombination med instruktioner för användning vid terapi eller profylax av sjukdomar förbundna med reversibel till- täppning av luftvägarna hos människor eller djur.
Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas för admini- strering pâ vilket som helst lämpligt sätt. Uppfinningen avser därför även farmaceutiska kompositioner innefattande minst en före- 7 462 594 ning med formeln (I) eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav för användning inom humanmedicin eller veterinärmedi- cin. Dylika kompositioner kan innehålla fysiologiskt godtagbara bärare eller utdrygningsmedel och eventuellt ytterligare läkemedel.
Föreningarna kan beredas i en form lämpad för administre- ring genom inhalering eller inandning eller för oral, buccal, paren- teral, topisk (inklusive nasal) eller rektal administrering. Admi- nistrering genom inhalering eller inandning föredrages.
För administrering genom inhalering användes föreningarna enligt uppfinningen lämpligen i form av en inhalationsaerosol i en tryckbehållare, vilken även innehåller ett lämpligt drivmedel, såsom diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluor- etan, koldioxid eller någon annan lämplig gas. Man kan även använ- da en finfördelningsapparat. Vid användning av en aerosolbehâllare under tryck kan en doseringsenhet administreras med hjälp av en ventil som ger en uppmätt mängd.
Alternativt kan föreningarna enligt uppfinningen admini- streras genom inhalering eller inandning i form av en torr pulver- kcmposition, t.ex. en pulverblandning av en förening enligt upp- finningen och en lämplig pulverbas, såsom laktos eller stärkelse.
Pulverkompositionen kan föreligga i form av en enhetsdos i exem- pelvis en kapsel eller patron av gelatin eller en blåsförpackning, varifrån pulvret kan administreras med hjälp av en inhalator el- ler insufflator.
För oral administrering kan den farmaceutiska komposi- tionen ha formen av t.ex. tabletter, kapslar, pulver, lösningar, siraper ellersuspensioner framställda på konventionellt sätt med hjälp av godtagbara utdrygningsmedel.
För buccal administrering kan kompositionerna ha formen av tabletter, droppar eller små kakor framställda på vanligt sätt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan även beredas för parenteral administrering. Kompositioner avsedda att injiceras kan ha formen av enhetsdoser i ampuller, eller man kan använda fler- dosbehâllare innehållande ett tillsatt konserveringsmedel. Kompo- sitionerna kan ha sådana former som suspensioner, lösningar eller emulsioner i oljiga eller vattenhaltiga bärare, och de kan inne- hålla beredningsmedel, såsom suspenderingsmedel, stabiliserings- medel och/eller dispergeringsmedel. Alternativt kan den aktiva be- stândsdelen föreligga i form av ett pulver, vilket före användning rekonstitueras med en lämplig bärare, t.ex. sterilt pyrogenfritt 0462 594 vatten.
För topisk administrering kan den farmaceutiska komposi- tionen ha formen av salvor, tinkturer eller krämer framställda på vanligt sätt, t.ex. med användning av en vattenhaltig eller oljig bas, vanligen under tillsättning av lämpliga förtjockningsmedel och/eller lösningsmedel. För nasalt anbringande kan kompositionen ha formen av ett spraypreparat, t.ex. framställt såsom en vatten- lösning eller vattensuspension eller såsom en aerosol med använd- ning av ett lämpligt drivmedel.
Föreningarna enligt uppfinningen kan också användas i rektala kompositioner, såsom suppositorier eller retentionslave- mang, t.ex. innehållande konventionella suppositoriebaser, såsom kakaosmör eller någon annan glycerid.
De ovan beskrivna farmaceutiska kompositionerna för oral, buccal, rektal eller topisk administrering kan på vanligt sätt föreligga i en form med reglerat frigörande.
En föredragen dygnsdos aktiv förening för behandling av människor är från 0,0005 mg till 100 mg, och denna dos kan lämpli- genadministreras i en eller två doser. Den exakta dosen beror naturligtvis på patientens ålder och tillstånd och på administre- ringssättet. En lämplig dos för administrering genom inhalering är sålunda 0,0005 - 10 mg, en lämplig dos för oral administrering är 0,02 - 100 mg, och en lämplig dos för parenteral administrering är 0,001 - 2 mg.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt ett antal olika förfaranden, såsom beskrives nedan. I de nedan angivna formlerna har symbolerna m, n, Ar, R1 och R2 samma bety- delse som i den allmänna formeln (I) om inget annat anges. I de nedan beskrivna förfarandena (1) till (3) kan det sista reaktions- steget vara avlägsnande av en skyddsgrupp. Lämpliga skyddsgrupper och avlägsnande därav beskrives i samband med förfarandet (4) nedan.
Enligt förfarande (1) kan en förening med den allmänna formeln (I) framställas genom alkylering. Vanliga alkyleringsme- toder kan användas.
Enligt en utföringsform (a) kan sålunda en förening med den allmänna formeln (I), där R1 betecknar en väteatom, framstäl- las genom alkylering av en amin med den allmänna formeln (II): 462 594 R OCH2 R 0 --cHcH2NR3R4 (II) OH där R3, R5 och R6 vardera betecknar en väteatom eller en skydds- grupp, och där R4 betecknar en väteatom. Därefter avlägsnas eventuellt närvarande skyddsgrupper.
Alkyleringsreaktionen (a) kan genomföras med användning av ett alkyleringsmedel med den allmänna formeln (III): LcH(cH2)mo(cH2)nAr“ (III) R2 där L betecknar en avspjälkbar grupp, t.ex. en halogenatom, så- som klor, brom eller jod, eller en hydrokarbylsulfonyloxigrupp, såsom metansulfonyloxi eller p-toluensulfonyloxi.
Alkyleringen genomföres företrädesvis i närvaro av ett lämpligt syrabindande mede-, t.ex. en oorganisk bas, såsom natrium- eller kaliumkarbonat, en organisk bas, såsom trietylamin, diiso- propyletylamin eller pyridin, eller en alkylenoxid, såsom etylen- oxid eller propylenoxid. Reaktionen genomföras lämpligen i ett lösningsmedel, såsom acetonitril eller en eter, t.ex. tetrahydro- furan eller dioxan, en keton, t.ex. butanon eller metylisobutyl- keton, en substituerad amid, t.ex. dimetylformamid, eller ett klorerat kolväte, t.ex. kloroform, vid en temperatur mellan rums- temperatur och lösningsmedlets återflödestemperatur.
Enligt en annan utföringsform (b) av alkyleringsförfaran- det kan en förening med den allmänna formeln (I),där R betecknar en väteatom, framställas genom att en amin med den allmänna formeln (II) enligt ovan, där dock R4 betecknar en väteatom eller en grupp som kan omvandlas därtill under reaktionsbetingelserna, alkyleras med en förening med den allmänna formeln (IV): 2 .
R c0(CH2)m o (cH2)nAr (Iv) i närvaro av ett reduktionsmedel, varefter eventuella skyddsgrup- per avlägsnas när så erfordras. *4e2 594 10 Såsom exempel på lämpliga grupper R4 som kan omvandlas till en väteatom kan man nämna arylmetylgrupper, såsom bensyl, 1-metylbensyl och benshydryl. D Såsom exempel på lämpliga reduktionsmedel kan man nämna väte i närvaro av en metallkatalysator, såsom platina, platina- oxid, palladium, Raney-nickel eller rodium, på en bärare, såsom träkol. Såsom reaktionslösningsmedel användes en alkohol, t.ex. etanol, en ester, t.ex. etylacetat, en eter, t.ex. tetrahydrofuran, eller vatten eller en blandning av lösningsmedel, t.ex. en bland- ning av två eller flera av de ovan beskrivna lösningsmedlen. Reak- tionen genomföres vid normal eller förhöjd temperatur och vid nor- malt eller förhöjt tryck, t.ex. vid en temperatur från 20 till 100°C och under ett tryck av 1 - 10 atmosfärer.
När den ena av eller båda symbolerna R3 och R4 beteck- nar väte, kan reduktionsmedlet såsom alternativ utgöras av en hydrid, såsom diboran, eller en metallhydrid, såsom natriumbor- hydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. De lösningsmedel som är lämpliga att använda tillsammans med dessa reduktionsmedel beror på vilken speciell hydrid som användes, men lämpliga lösningsmedel är alkoholer, såsom metanol eller etanol, etrar, såsom dietyleter eller tert-butylmetyleter, och tetrahydro- furan. 3 När man använder en förening med formeln (II), där både R imin med formeln (V): och R4 betecknar väte, kan man såsom mellanprodukt bilda en R°0cH2 5 R 0 cHcH2N=ï(CH2)m-0-(CH2)nAr (v) on R2 6 och R5 har samma betydelse som i formeln (II).
Efter reduktion av iminen under de ovan angivna betingel- serna och efterföljande avlägsnande av eventuella skyddsgrupper, när så erfordras, erhålles en förening med den allmänna formeln (I). där R Om man önskar använda en skyddad mellanprodukt med den allmänna formeln (II), är det särskilt lämpligt att använda väte och en metallkatalysator tillsammans med skyddsgrupper R3, R° och í O 462 594 11 R6, vilka kan omvandlas till väteatomer under dessa reducerande betingelser. Härigenom undvikes sålunda behovet av ett separat steg för avlägsnande av skyddsgrupper. Lämpliga skyddsgrupper av denna typ är arylmetylgrupper, såsom bensyl, benshydryl och på-metylbensyl.
Enligt ett andra förfarande (2) kan en förening med den allmänna formeln (I) framställas genom reduktion. En förening med den allmänna formeln (I) kan sålunda framställas genom reduk- tion av en mellanprodukt med den allmänna formeln (VI): x - _ \ .
RSG-Q- xl-xz-xïl-cflzøcnzxš-Ar (VI) s vari R har samma betydelse som i den allmänna formeln (II), och där minst en av symbolerna X, X1, X2, X3 och X4 betecknar en reducerbar grupp och den eller de andra symbolerna har lämpliga betydelser enligt följande: X är CHZORS; X1 är -CH(OH)-; X2 är -CHZNR3; X3 är-CR1R2(CH2)ñ_1 ; X4 är -(CH2)5_1 . När så erfordras avlägsnas därefter eventuella skyddsgrupper.
Lämpliga reducerbara grupper innefattar de följande: 7 X är en grupp -COZR (där R7 betecknar en väteatom eller en alkyl-, aryl- eller aralkylgrupp) eller en grupp -CHO; X1 är en grupp -C=O; X2 är en grupp -CH2NY- (där Y betecknar en grupp som kan omvandlas till väte genom katalytisk hydrering, t.ex. en arylme- tylgrupp, såsom bensyl, benshydryl eller=%¿metylbensyl) eller en imingrupp -CH=N- eller en grupp -CONH-; X3 är en grupp -CO(CH2)ñ_1 eller en grupp -CR1R2X5-, där X5 är C2_7-alkenylen eller Cå_7-alkynylen; eller-X2-X3- är en grupp -CH2N=CR2(CH2)à_1; och X är C2_6-alkenylen eller C2_6-alkynylen. Enligt Én lämpligt ut- föringsform av reduktionsförfarandet kan gruppen R vara en grupp som kan omvandlas till en väteatom under de reducerande betingel- ser som användes, och denna grupp kan t.ex. vara en arylmetyl- 'grupp, såsom bensyl, benshydryl eller«¥@metylbensyl.
Reduktionen kan genomföras med användning av reduktions- medel som lämpligen användes för reduktion av karboxylsyror, al- dehyder, estrar, ketoner, iminer, amider, etylener, acetylener och skyddade aminer. När t.ex. symbolen X i den allmänna formeln (VI) betecknar en grupp -COZR7 eller en grupp -CHO, kan denna ' 462 594 12 grupp reduceras till en grupp -CHZOH med användning av en hydrid, såsom diboran, eller en komplex metallhydrid, såsom litiumalumi- niumhydrid, natrium-bis(2-metoxietoxi)aluminiumhydrid, natrium- borhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller litiumtrietylborhydrid, i ett lösningsmedel, såsom en eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dietyleter, eller ett halogenerat kolväte, t.ex. diklormetan, vid en temperatur från 0°C till återflödestemperatur.
När X1 i den allmänna formeln (VI) betecknar en grupp -C=O, kan denna grupp reduceras till en grupp -CH(OH)- med använd- ning av väte i närvaro av en metallkatalysator såsom ovan har angi- vits för förfarande (1) (b). Alternativt kan reduktionsmedlet t.ex. vara en hydrid, såsom diboran, eller en metallhydrid, så- som litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoxietoxi)aluminium- hydrid, natriumborhydrid eller aluminiumhydrid. Reaktionen kan genomföras i ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. metanol eller etanol, en eter, såsom tetrahydrofuran, eller ett halogene- rat kolväte, såsom diklormetan.
När X2 i den allmänna formeln (VI) betecknar en grupp CHZNY elšer en grupp -CH=N-, eller när -X2-X3-betecknar en grupp -CH2N=CR (CH2)ñ_1, kan denna grupp reduceras till en grupp -CH2NH- eller en grupp -CH2NHCHR2(CH2)à_1 med användning av väte i närvaro av en metallkatalysator såsom ovan har beskrivits för förfarandet (1) (b). När X2 betecknar gruppen -CH=N- eller -X2-X3-betecknar gruppen -CH2N=CR2(CH2)í_1, kan denna grupp enligt en alternativ metod reduceras till en grupp -CH2NH- eller -CH2NHCHR2(CH2)à_1 med användning av ett reduktionsmedel och de betingelser som ovan har beskrivits för reduktion av en grupp X1 bestående av en grupp -C=0.
När X2 eller X3 i den allmänna formeln (V)) betecknar en grupp -CONH- eller -CO(CH2)m_1-, kan denna grupp reduceras till en grupp-CH2NH- eller -CH2(CH2)m_1- med användning av en hydrid, såsom diboran, eller en komplex metallhydrid, såsom litiumalu- miniumhydrid eller natrium-bis(2-metoxietoxi)aluminiumhydrid, i ett lösningsmedel, såsom en eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dietyleter.
När X i den allmänna formeln (VI) betecknar en grupp -CR1R2X5-, kan denna grupp reduceras till en grupp -CR1R2(CH2)m_1- med användning av väte i närvaro av en katalysator, såsom platina eller palladium, på en bärare, såsom träkol, i ett lösningsmedel, 3 462 594 13 såsom en alkohol, t.ex. etanol eller metanol, en ester, t.ex. etylacetat, eller en eter, t.ex. tetrahydrofuran, vid normal el- ler förhöjd temperatur och vid normalt eller förhöjt tryck.
När X4 betecknar C2_6-alkenylen eller C2_6-alkynylen, kan denna grupp reduceras till -(CH2)n_1- med användning av väte och en katalysator enligt ovan. Lämpliga utgångsmaterial med for- meln (VI) utgöres i denna utföringsform av reduktionsförfarandet av sådana föreningar, där CR1R2X5 och/eller X4 vardera innehål- ler en bindning -C=C- eller -CsC-. När båda innehåller omättade bindningar, kan dessa vara lika eller olika.
Såsom specifika exempel på reduktionsförfarandet kan man nämna framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där -(CH2)m- betecknar -(CH2)5-, utgående från en motsvarande förening, där -(CH2)m- betecknar -CH=CH(CH2)3-, -CaC(CH2)3-, -(CH2)2CH=CHCH2- eller -(CH2)2C=CCH2-. Enligt en annan utförings- form kan en förening med den allmänna formeln (I), där -(CH2)n- betecknar -(CH2)4- eller -(CH2)3-, framställas genom reduktion av en motsvarande förening med den allmänna formeln (I), där -(CH2)n- betecknar -CH2CH=CH-CH2 , -CHzCë-CCHZ, -CIí2CH2CH=CEi-, -CHZCHZCEC-, -CH2CH=CH eller -CHZCEC-.
Vid de ovan beskrivna reduktionsförfarandena kan grupper- na X och Rs i en förening med formeln (VI) tillsammans lämpligen R där R8 och R9, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en alkylgrupp eller en arylgrupp. Efter avslutad reduktion leder avspjälkning av denna grupp med användning av t.ex. en utspädd syra i ett lösningsmedel, såsom vatten, vid normal temperatur till bildning av en förening med formel (I).
Enligt ytterligare ett förfarande (3) kan en förening med den allmänna formeln (I) framställas genom att en förening bilda en grupp med den allmänna formeln (VII): 6 R °CH2 (VII) 1250 Z 462 594 14 där Z betecknar en grupp -CH - CH2 eller -CHCHZL, och L, R5 och \\ // I O OH R6 har de ovan angivna betydelserna, omsättes med en amin med den allmänna formeln (VIII): 1 1 Y NHC(CH2)m-O-(CH2)n-Ar (VIII) I Rz där Y1 betecknar en väteatom eller en grupp som kan omvandlas där- till genom katalytisk hydrering. Därefter avlägsnas eventuella skyddsgrupper på nedan beskrivet sätt.
Såsom exempel på lämpliga grupper Y1 som kan omvandlas till en väteatom kan man nämna arylmetylgrupper, såsom bensyl, bens- hydryl eller oá-metylbensyl.
Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett lämpligt lös- ningsmedel, t.ex. en alkohol, såsom etanol, ett halogenerat kol- väte, t.ex. kloroform, en substituerad amid, t.ex. dimetylformamid, eller en eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan, vid en tempera- tur mellan rumstemperatur och återflödestemperatur, eventuellt i närvaro av en bas, såsom en organisk amin, t.ex. diisopropyletyl- amin, eller en oorganisk bas, såsom natriumkabonat.
Amin-mellanprodukterna med den allmänna formeln VIII och deras syraadditionssalter är nya föreningar som också omfattas av föreliggande uppfinning. En särskilt föredragen grupp av aminer med den allmänna formeln VIII är de föreningar, vari det totala antalet kolatomer i grupperna R1 %(CH2)m och (CH2)n är från 7 till 13.
R2 Enligt ytterligare ett förfarande (4) kan en förening med den allmänna formeln I erhållas genom avlägsnande av skyddsgrupper från en slyddad mellanprodukt med den allmänna formeln (IX): l R6Ü 2 IR // \\___.CHCH2NR3$(CH2)m-0-(CH2)n'År (IX) 2 -fl on R R 0 462 594 15 där R3, R5 och R6 har de ovan angivna betydelserna, varvid dock minst en av symbolerna R3, R5 och R6 betecknar en skyddsgrupp.
Skyddsgruppen kan vara vilken som helst vanlig skyddsgrupp, t.ex. en sådan grupp som beskrives i "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, (1973). Såsom exempel på lämpliga hydroxylskyddande grupper Rs och R6 kan man nämna aral- kylgrupper, såsom bensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, och tetrahydropyranyl, Såsom exempel på lämpliga aminoskyddande grupper R3 kan man nämna aralkylgrupper, såsom bensyl,!!-metylbensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, och acylgrupper, såsom triklor- acetyl eller trifluoracetyl. a Avlägsnandet av skyddsgrupper till bildning av en förening med formeln (I) kan genomföras enligt konventionella metoder. När RS, R6 och/eller É3 betecknar en aralkylgrupp, kan denna t.ex. av- spjälkas genom hydrogenolys i närvaro av en metallkatalysator (t.ex. palladium på träkol). När R5 och/eller R6 betecknar en tetrahydro- pyranylgrupp, kan denna avspjälkas genom hydrolys under sura be- tingelser. Acylgrupper R3 kan avlägsnas genom hydrolys, t.ex. med en bas, såsom natriumhydroxid. Alternativt kan en sådan grupp som trikloracetyl eller trifluoracetyl avlägsnas genom reduktion med exempelvis zink och ättiksyra.
Enligt en speciell utföringsform av förfarandet (4) kan Rs och R6 tillsammans beteckna en skyddsgrupp, såsom i en förening med den allmänna formeln (X): R8 OC ><É Rl R9 ° cxcn NH¿(cH ) Q 2 2 m' "(CH2)nAr (X) .. s 9 OH. å* dar R och R har de ovan angivna betydelserna.
En förening med den allmänna formeln I kan erhållas genom behandling av en förening med formeln X med en utspädd syra, t.ex. saltsyra, i ett lösningsmedel, såsom vatten eller en alkohol, så- som etanol, vid normal eller förhöjd temperatur.
Vid de ovan beskrivna förfarandena (1) till (4) kan före- ningen med formeln I erhållas i form av ett salt, lämpligen i form av ett fysiologiskt godtagbart salt. Om så önskas kan dylika salter " 462 594 16 omvandlas till motsvarande fria baser med användning av konventio- nella metoder.
Fysiologiskt godtagbara salter av föreningar med den all- männa formeln I kan framställas genom att en förening med formeln I omsättes med en lämplig syra eller has i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såscm acetonitril, aceton, kloroform, etylacetat eller en alkohol, t.ex. metanol, etanol eller isopropanol.
Fysiologiskt godtagbara salter kan också framställas ut- gående från andra salter av föreningarna med den allmänna formeln I, inklusive andra fysiologiskt godtagbara salter, varvid man an- vänder konventionella metoder.
När man önskar erhålla en specifik enantiomer av en före- ning med den allmänna formeln I innehållande en asymmetrisk kol- atom, kan denna förening framställas genom uppdelning av en bland- ning av enantiomerer av en motsvarande förening med den allmänna formeln I med användning av konventionella metoder.
Enligt en utföringsform kan sålunda en lämplig, optiskt aktiv syra användas för att bilda salter med en blandning av enantio- merer med en förening med den allmänna formeln I. Den resulterande blandningen av isomera salter kan separeras, t.ex. genom fraktio- nerad kristallisation, i de diastereoisomera salterna, från vilka den önskade enantiomeren av en förening med den allmänna formeln I kan isoleras genom omvandling till den fria basen.
Alternativt kan enantiomerer av en förening med den all- männa formeln I innehållande en asymmetrisk kolatom syntetiseras utgående från lämpliga, optiskt aktiva mellanprodukter enligt något av de ovan beskrivna förfarandena.
När en förening med formeln I innehåller två asymmetriska kolatomer, kan specifika diastereoisomerer eller enantiomerer därav erhållas utgående från ett lämpligt asymmetriskt utgångsmaterial eller genom separation av en lämplig blandning av isomerer med an- vändning av de ovan beskrivna metoderna.
Nedan beskrives lämpliga metoder för framställning av de mellanprodukter som användes vid de ovan beskrivna förfarandena.
I de nedan angivna formlerna har symbolerna Ar, m, n, R1, R2, R3, R4, Y, Y1, Z, X, X1, X2, X3 och L de ovan angivna betydelserna om inget annat anges. "Hal" betecknar en halogenatom. Om man önskar använda en mellanprodukt med skyddade hydroxyl- och/eller amino- grupper, kan denna mellanprodukt erhållas med användning av konven- 4e2 594 17 tionella skyddsmetoder, t.ex. sådana som har beskrivits av McOmie; se förfarande (4) ovan.
Mellanprodukterna med den allmänna formeln III kan fram- ställas genom att en alkohol med den allmänna formeln (XI): Ar omsättes med en disubstituerad alkan med den allmänna formeln (XII): 1 LCH2(CH2)mL (XII) där L1 har samma betydelse som ovan har angivits för L, och där L och L1 kan vara lika eller olika. Reaktionen genomföres even- tuellt i ett lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran eller dimetyl- formamid, och vid en temperatur upp till kokpunkten. Reaktionen genomföras genom att man först alstrar anjonen av alkoholen med den allmänna formeln XI genom tillsättning av t.ex. natrium, natrium- hydrid eller en stark bas, såsom natriumhydroxid, och en fasöver- föringskatalysator, såsom tetrabutylammoniumsulfat. Eventuellt kan man tillsätta ett lösningsmedel, såsom diklormetan eller tetrahyd- rofuran. Reaktionen kan genomföras vid rumstemperatur eller vid förhöjda temperaturer.
Föreningarna med de allmänna formlerna XI och XII är an- tingen kända föreningar eller kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som användes för framställning av de kända föreningar- na.
Aldehyd-mellanprodukter med den allmänna formeln IV, där R2 betecknar en väteatom, kan framställas genom att en alkohol med den allmänna formeln (XIII): Ar (CHZ ) no (CHZ ) mcnzon . (XIII) oxideras med ett oxidationsmedel, såsom pyridiniumklorokromat, i ett lösningsmedel, såsom ett halogenerat kolväte, t.ex. diklor- metan. Alkoholerna med formeln XIII kan framställas utgående från föreningarna med formeln III, t.ex. genom omsättning med natrium- acetat, varefter den resulterande produkten hydrolyseras med t.ex. natriumhydroxid. _ Keton-mellanprodukter med formeln IV, där R2 betecknar en alkylgrupp, kan framställas genom att ett Grignard-komplex av en halid med formeln (XIV): Ar (C212 ) no (šHZ ) mHaI (xivà omsättes med en acylhalid R COCl eller en anhydrid (R CO)2O i ett lösningsmedel, såsom en eter, t.ex. dietyleter eller tetrahydro- furan. Haliderna med formeln XIV kan framställas genom att en alko- 462 594 ,8 hol med formeln XI alkyleras med en disubstituerad alkan med formeln L(CH2)mHal på det sätt som ovan beskrivits för framställ- ning av föreningar med formeln III. Föreningarna L(CH2)mHal är antingen kända föreningar eller kan framställas enligt metoder ana- loga med de metoder som användes för framställning av de kända föreningarna.
Mellanprodukter med den allmänna formeln VI för användning vid förfarandet (2) kan framställas enligt ett antal olika metoder.
Mellanprodukter med den allmänna formeln VI, där X1 beteck- nar en grupp -C=O, kan t.ex. framställas genom att en haloketon med formeln (XV): X R 0 cocr-rznal (xv) omsättes med en amin med den allmänna formeln VIII. Denna reaktion kan genomföras i ett kallt eller varmt lösningsmedel, t.ex. tetra- hydrofuran, tert-butylmetyleter, dioxan, kloroform, dimetylform- amid, acetonitril eller en keton, såsom butanon eller metylisobu- tylketon, eller en ester, t.ex. etylacetat, företrädesvis i när- varo av en bas, såsom diisopropyletylamin, natriumkarbonat eller något annat syrabindande medel, såsom propylenoxid. När -(CH2)m- och/eller -(CH2)n- i aminen med formeln VIII innehåller en omättad bindning, kan man vid detta förfarande erhålla en mellanprodukt med formeln VI, där X3 betecknar -CR1R2X5- och/eller X4 betecknar C2_6- alkenylen eller C2_6-alkynylen.
Mellanprodukter med den allmänna formeln VI, där X1 beteck- nar en grupp -C=O, kan reduceras till motsvarande mellanprodukt, där X1 betecknar en grupp -CH(0H)- med användning av t.ex. en metallhydrid, såsom natriumborhydrid, i ett lösningsmedel, t.ex. etanol.
Iminoketoner med den allmänna formeln VI, dvs. föreningar där X2 betecknar en grupp -CH=N-, kan framställas genom att ett fenylglyoxalderivat med formeln (XVI): X msn cocno (xvl) 19 462 594 omsättes med en amin med formeln VIII, där Y1 betecknar en väte- atom, i ett lösningsmedel, såsom bensen, tetrahydrofuran eller en alkohol, t.ex. etanol, vid temperaturer upp till återflödestempe- ratur. Fenylglyoxalderivaten med formeln XVI kan erhållas genom att en haloketon med formeln XV omsättes med en dialkylsulfoxid, såsom dimetylsulfoxid.
När X och RS i glyoxalen med formeln XVI tillsammans be- tecknar en grupp R?> R9 kan den bildade iminoketonen med formeln VI i ett efterföljande steg reduceras med användning av en metallhydrid, såsom natrium- borhydrid, i ett lösningsmedel, såsom etanol, till bildning av en förening med formeln X.
Mellanprodukter med den allmänna formeln VI, där X3 be- tecknar en grupp -CO(CH2)m-, kan framställas genom att en amin med formeln XVII): x \ 12.50 -® x1crf2NHR3 (xvII) acyleras med användning av en ester eller ett aktiverat derivat av en syra med formeln (XVIII): Ar (CHz ) nO (CH2)mCO2H (XVIII) Lämpliga aktiverade derivat är syrakloriden, en anhydrid eller imddazflid; Reaktionen kan eventuellt genomföras i ett lös- ningsmedel, sâsom tetrahydrofuran, bensen eller kloroform, even- tuellt i närvaro av en bas, såsom pyridin eller trietylamin.
Syrorna med formeln XVIII kan användas direkt, om man tillsätter ett kopplingsmedel, såsom dicyklohexylkarbodiimid.
Syror med formeln XVIII kan erhållas genom att en alkohol med den allmänna formeln XIII behandlas med ett lämpligt oxidations- medel, t.ex. pyridiniumdikromat, i ett lösningsmedel, såsom dimetyl- formamid.
Mellanprodukter med formeln VI, där -X2-X3- betecknar -CH2N=CR2(CH2)ñ_1, kan framställas genom att en amin med formeln XVII, där R betecknar väte, omsättes med en förening med formeln IV i ett lös- 462 594 20 ningsmedel, såsom acetonitril.
Mellanprodukter med formeln VI, där X2 betecknar -CONH-, kan framställas genom att en amin med formeln VIII omsättes med en syra med formeln (XIX) X R o x co H (xxx) i närvaro av ett kopplingsmedel, såsom dicyklohexylkarbodiimid.
Föreningar med formeln VII, där Z betecknar en grupp -FHCH2Hal , OH kan framställas genom att en haloketon med formeln (XX): 6 R OCHZ R5 cocuznal (xx) reduceras med användning av t.ex. en metallhydrid, såsom natrium- borhydrid, i ett lösningsmedel, såsom etanol.
Halogenatomen kan förträngas till bildning av andra före- ningar med den allmänna formeln VII, där Z betecknar en grupp -FHCHZL, oH U där L betecknar en annan avspjälkbar grupp än en halogenatom.
Föreningar med formeln VII, där Z betecknar -CH - CH 2 I \w3/ kan framställas genom att motsvarande förening, där Z betecknar FHCHZL, OH behandlas med en bas, t.ex. en amin, vilken kan vara en förening med den allmänna formeln VIII, eller en oorganisk bas, såsom nat- riumhydroxid, i ett lösningsmedel, såsom etanol.
De aminer med den allmänna formeln VIII, där Y1 betecknar en grupp som kan omvandlas till en väteatom, och både R1 och R2 betecknar väteatomer, kan framställas genom att en förening med den allmänna formeln III, där R2 betecknar en väteatom, omsättes med en amin YNH2. Reaktionen kan genomföras antingen i frånvaro av 462 594 21 lösningsmedel eller i närvaro av ett lösningsmedel, såsom en keton, t.ex. butanon eller metylisobutylketon, en eter, t.ex. tetrahydro- furan, eller en substituerad amid, t.ex. dimetylformamid, eventuellt i närvaro av en bas, såsom natriumkarbonat eller en organisk amin, t.ex. trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin, vid temperaturer mellan OOC och âterflödestemperatur. Efterföljande reaktion med väte i närvaro av en metallkatalysator, såsom platina, i ett lös- ningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. etanol, ger en förening med formeln VIII, där Y1 betecknar en väteatom.
'Alternativt kan aminer med formeln VIII, där R1 betecknar en väteatom, framställas genom reducerande alkylering av en amin Y1NH2, där Y1 betecknar en grupp som kan omvandlas till en väte- atom, med en förening med formeln IV, varefter gruppen Y1 eventuellt omvandlas till en väteatom på ovan beskrivet sätt.
Reaktionen kan genomföras med väte, antingen i frånvaro av lösningsmedel eller i närvaro av ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. etanol, och i närvaro av en metallkatalysator, såsom platina eller palladium, eller man kan använda en komplex metallhydrid, så- som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, i en alkohol, t.ex. etanol. I Aminer med formeln VIII, där både R1 och R2 kan beteckna alkylgrupper, kan framställas utgående från en syra med formeln XXI: 1 R I HO2C$(CH2)m0(CH2)nAr (XXI) R2 Syran omvandlas via kloriden och aziden genom en Curtius- reaktion till aminen med formeln VIII, där Y1 betecknar en väteatom.
Reaktionen innefattar termisk omlagring av aziden till ett isocya- nat, vilket hydrolyseras genom behandling med en oorganisk bas, t.ex. vattenhaltig natriumhydroxid, eventuellt i ett lösningsmedel, såsom etanol.
Syrorna med formeln XXI kan framställas genom att en syra med formeln XXII: ß I CHCO H (XXII) via dilitiumderivatet'alkyleras med ett alkyleringsmedel med formeln 462 594 22 XIV i ett lösningsmedel, såsom en eter, t.ex. tetrahydrofuran, vid låg temperatur, såsom en temperatur från OOC till rumstemperatur.
Föreningarna med formlerna II, IV, XVII, XIX, XX, XXI och XXII är antingen kända föreningar eller kan framställas enligt me- toder analoga med de metoder som användes för framställning av de .lända föreningarna.
Uppfinningen illustreras genom följande exempel, vari tem- peraturerna anges i °C. Tunnskiktskromatografi genomfördes över SiO2. Med torkning avses torkning över magnesiumsulfat om inget annat anges.
Följande förkortningar användes: DMF = dimetylformamid; THF = tetrahydrofuran; EA = etylacetat; ER = dietyleter; CX = cyklo- hexan; HX = hexan; BR = saltlösning; FCS = flash-kolonnkromatografi på kiseldioxid; FCTS = flash-kolonnkromatografi på trietylamin- deaktiverad kiseldioxid; T.l.c.EN = tunnskiktskromatografi över trietylamin-deaktiverad Si02.
Följande elueringsmedel användes för kolonnkromatografierna och tunnskiktskromatografierna: [A13 cx-Eansm; Aïa] cx-Enwm: Lëj: BR-cx-trietylamirueouzon); fiaj: cx-szunm; [E]; cx-mnsn), fy; cx-znunn; [GL ma; (HI: EA; [ï]: EA-metanol-trietylamin(9:1:0,1); ÅII: CX-ER(7:3); ¿i<]= cx-smsnn (TJ: cx-mrusnn Zï-U: EA-cH3cH-NH3(9=1=o,1); [N]= EA-cH3oH(9=1): LÖJ: cx-ER/nn.
Mellanprodukt 1 är x1-(aminometyl)-4-hydroxi-1,3-bensen- dimetanol.
Mellanprodukt 2. 15-ÅI§fbromhexyl)oxifetylfbensen En blandning av 20 g fenetylalkohol, 195 g 1,6-dibromhexan och 3,0 g tetrabutylammoniumbisulfat i 100 ml 50-procentig (vikt/ volym) NaOH-lösning upphettades vid 65-70°C under 4 timmar. Den kylda reaktionsblandningen hälldes i 400 ml vattenoch extraherades med CX (2x300 ml). De torkade extrakten indunstades i vakuum till en gul vätska, vilken renades genom destillation under förminskat tryck. Härvid erhölls 26 g titelförening såsom enfärglös vätska med en kokpunkt av 110°C vid 0,1 mm Hg. Vid tunnskiktskromatografi med användning av etylacetat såsom elueringsmedel gav produkten ett Rf-värde av 0,62. 462 594 23 Mellanprodukt 3 14-[16-bromhexyl)oxifbutylfbensen 6,5 g NaH (46 %-procentig dispersion i olja) sattes portions- vis till en lösning av 15,0 g 4-fenyl-1-butanol och 48,8 g 1,6-di- bromhexan i 200 ml THF under kvävgasatmosfär. Den resulterande sus- pensionen kokades under âterflöde i 27 timmar och behandlades sedan med 80 ml vatten. Blandningen extraherades med dietyleter (2x200 ml), och det torkade extraktet indunstades till en orangefärgad olja.
Denna olja renades på en kolonn av 800 ml kiseldioxid, varvid man eluerade med elueringsmedel A. Härvid erhölls en gul olja, vilken vid destillation gav 15,0 g titelförening såsom färglös olja med en kokpunkt av 9o-9s°c vid 0,1 mm Hg.
Mellanprodukt 4 är aa-[Zbis(fenylmetyl)aming7metyl7-1,3- bensendimetanol.
Mellanprodukt 5. 3~ZZT6-bromhexyl(oxifpropylfbensen 3,00 g 3-fenylpropanol och 16,10 g (10,2 ml) 1,6-dibrom- hexan omrördes snabbt vid rumstemperatur med 0,5 g tetra-n-butyl- ammoniumvätes lfat och 16 ml 12,5M vattenlösning av Haüš under 30 timmar. Blandningen utspäddes med 80 ml vatten och extraherades med dietyleter (3x100 ml), och de förenade organiska extrakten _ tvättades först med 80 ml H20 och sedan med 80 ml saltlösning. De torkade extrakten indunstades, och den kvarvarande oljan renades genom FCS, varvid man eluerade med en kolonnvolym CX och därefter med EA-CX (1:20). Härvid erhölls 5r35 g titelförening såsom en färglös olja.
Analys: Funnet: C, 60,25; H, 7,8; Br, 26,45 %.
C15H23BrO: Beräknat: C, 60,2; H, 7,75; Br, 26,7 %.
Mellanprodukt 6. 1-[Ä-[16-bromhexyl)oxifbutylf-2-metoxibensen 1,36 g NaH (45-procentig dispersion i olja) sattes portions- vis till en lösning av 5,0 g 2-metoxibensenbutanol och 13,8 g 1,6-dibromhexan i 50 ml THF. Suspensionen kokades under âterflöde i 20 timmar och behandlades därefter försiktigt med 20 ml H20.
Den resulterande emulsionen extraherades med dietyleter (2x50 ml), och det torkade extraktet indunstades till en gul olja. Denna olja renades på en kolonn av 600 ml kiseldioxid (Merck 9385), varvid man eluerade med elueringsmedel A. Härvid erhölls 5,6 g titelföre- ning såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B. '4e2 594 24 Mellanprodukt 7.
Bensenhexanol. 20 g (3-brompropyl)bensen i 75 ml THF sattes droppvis till 2,43 g magnesium med sådan hastighet att försiktig återflödeskok- ning upprätthölls. Blandningen omrördes under 2 timmar vid rumstem- peratur, varpå 10 g oxietan tillsattes droppvis. Den resulterande suspensionen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar och vid återflödestemperatur under 16 timmar, varpå den hälldes i 100 ml mättad vattenlösning av NH4Cl. Blandningen extraherades med dietyl- eter (3x75 ml), och det torkade extraktet indunstades till en gul olja. Vid destillation av denna olja erhölls 6,05 g titelförening såsom en färglös vätska med en kokpunkt av 100-105°C vid 0,4 mm Hg.
Produkten gav ett Rf-värde av 0;~3vid tunnskiktskromatografi under användning av elueringsmedel O.
Mellanprodukt 8. lzéïâ-klorbutyl)oxijtetrahydropyran. 15,5 g dihydropyran sattes droppvis till en blandning av 20 g 4-klorbutanol och en droppe 18M saltsyra vid rumstemperatur.
Blandningen omrördes under 30 minuter och tvättades med 100 ml H20, med 50 ml 1M vattenlösning av NaHC03 och med 50 ml saltlösning.
Den torkade vätskan upphettades'under förminskat tryck, varvid man erhöll 31,9 g titelförening såsom en färglös vätska. Produkten gav ett Rf-värde av 0,5 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L.
Mellanprodukt 9. 2-[ZX-LÉ6-fenylhexyl)o§iZbutXlz9xi7tetrahydropyran. 3,85 g NaH sattes portionsvis till en blandning av 5,5 g av mellanprodukt 25, 30 g av mellanprodukt 8, 1 g kaliumjodid och 50 ml THF. Blandningen kokades under återflöde i 24 timmar och be- handlades sedan försiktigt med 100 ml vatten. Den resulterande emulsionen extraherades med dietyleter (3x100 ml), och det torkade extraktet indunstades till en gul olja. överskott av mellanprodukt 8 destillerades från blandningen vid 80°C under ett tryck av 0,4 mm Hg. Återstoden renades på en kolonn av 300 ml kiseldioxid, varvid man eluerade med elueringsmedel B. Härvid erhölls 2,7 g titelföre- ning såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B. 462 s94e 25 Mellanprodukt 10. 4-[76-fenylhexyl)oxifbutan-1-ol.
En lösning av 2,65 g av mellanprodukt 9 i 20 ml metanol och 10 ml 80-procentig ättiksyra omrördes vid rumstemperatur under 20 timmar. Lösningen alkaliserades med ZM vattenlösning av natrium- hydroxid. Blandningen kokades under återflöde i 2 timmar, och meta- nolen avdunstades. Den resulterande emulsionen extraherades med dietyleter (2x50 ml), och det torkade extraktet indunstades. Härvid erhölls 2,0 g titelförening såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel 0.' Mellanprodukt 11. 4-[76-fenylhexyl)oxifbutan-1-ol-metansulfonat. 0,4 g metansulfonylklorid sattes droppvis till en lösning av 0,8 g av mellanprodukt 10 och 0,5 g trietylamin i 5 ml CH2Cl2 vid 0°C. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 25 minuter och filtrerades därefter. Filtratet tvättades med 20 ml mättad vattenlösning av NaHCO3 och med 20 ml saltlösning. Den organiska fasen torkades över Na SO och indunstades. Härvid erhölls 1,0 g 2 4 titelförening såsom en gul olja.
Mellanprodukt 12. j 2-L2-[TG-bromhexvl)oxifetylf-1,3-dimetylbensen. 4,2 g NaH (46-procentig dispersion i olja) sattes portions- vis till en lösning av 6,0 g 2,6-dimetylbensenetanol och 19,52 g 1,6-dibromhexan i 50 ml THF under kvävgasatmosfär. Blandningen koka- des under återflöde i 18 timmar och behandlades försiktigt med 20 ml H20. Den resulterande emulsionen extraherades med dietyleter (3x100 ml), och det torkade extraktet indunstades till en gul olja. överskott av 1,6-dibromhexan avlägsnades under förminskat tryck, och återstoden renades på en kolonn av 300 ml kiseldioxid, varvid man eluerade med elueringsmedel B. Härvid erhölls 6,6 g titelföre- ning såsom en färglös olja med en kokpunkt av 110-115°C vid 0,4 mm Hg.
De nedan angivna mellanprodukterna framställdes på ungefär samma sätt som mellanprodukt 5.
Mellanprodukt 13.
Utgående från 8 g 1,6-dibromhexan och 2 g 4-(4-metoxifenyl)- butanol framställdes 3,3 g 4-ÄZT6-bromhexyl)oxifbutylf-1-metoxi- bensen med en kokpunkt av 180-190°C vid 0,5 torr. '462 594 26 Mellangrodukt 14.
Utgående från 8,5 g 1,5-dibrompentan och 2 g bensenpentanol framställdes 3,2 g 5-1775-brompentyl)oxifpentylfbensen med en kok- punk: av 1as-19o°c vid 0,3 torr.
Mellangrodukt 15.
Utgående från 8,65 g 1,6-dibromhexan och 3,0 g 4-klorben- senetanol framställdes 4,0 g 1-12-ÅÉG-bromhexyl)oxi7etyl7-4-klor- bensen med en kokpunkt av 169°C vid 0,8 torr.
Mellangrodukt 16.
Utgående från 8,82 g 1,6-dibromhexan och 2,0 g av mellan- produkt 24 framställdes 2,22 g 1-[šïéïfi-bromhexyl)oxi]propyl7-4- fluorbensen med en kokpunkt av 170°C vid 0,7 torr.
Mellangrodukt 17.
Utgående från 1~$4 g 1,8-dibromoktan och 20 g bensenetanol framställdes 4,3 g [2:é:§-bromoktyl)oxifetylzhensen. Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B.
Mellangrodukt 18. - Utgående från 9,0 g 1,6-dibromhexan och 2,0 g bensenpenta- nol framställdes 2,7 g 15-16-(bromhexyl)oxifpentylfbensen. Produk-A ten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatografi under an- vändning av elueringsmedel B.
Mellangrodukt 19.
Utgående från 9,8 g 1,6-dibromhexan och 2,0 g 4-etylbensen- etanol framställdes 2,6 g 1-¿ä:¿I6-bromhexyl)oxifetylf-4-etvlbensen.
Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatografi under användning av elueringsmedel B.
Mellangrodukt 20.
Utgående från 3,83 g 1,7-dibromheptan och 1,08 ml 3-fenyl- propanol framställdes 2,05 g éš-LT?-bromheptyl)ogšzpropylfbensen.
Analys: Funnet: C, 62,6; H, 8,4 %.
C16H25BrO: Beräknat: C, 61,35; H, 8,05 %.
Mellangrodukt 21.
Utgående från 9,5 g 1,6-dibromhexan och 2,5 g av mellan- produkt 26 framställdes 3,2 g 5-[Ä-[TG-bromhexyl)oxifbutylf-1,3- bensodioxolan. Produkten gav ett Rf-värde av 0,43 vid tunnskikts- kromatografi med användning av CX-EA (4:1) såsom elueringsmedel. 462 594 27 Mellangrodukt 22.
Utgående från 11,71 g 1,6-dibromhexan och 2,5 g 3-klor- bensenetanol framställdes 4,12 g 1-12-[TG-bromhexyl)oxi7etyl7-3- klorbensen. Produkten gav ett Rf-värde av 0,16 vid tunnskiktskro- matografi under användning av ER-HX (1:79) såsom elueringsmedel.
Mellangrodukt 23.
Utgående från 14,28 g 1,6-dibromhexan och 3[0 g 3-(2-fluor- fenyl)-1-propanol framställdes 4,71 g 1-Lä-LY6-bromhexyl)oxifpropylf- 2-fluorbensen. Produkten gav ett Rf-värde av 0,22 vid tunnskikts- kromatografi med användning av ER-CX (1á79) såsom elueringsmedel.
Mellangrodukt 24. 4-fluorbensenpropanol.
Ett Grignard-reagens framställdes av 8,0 g 4-brom-1-fluor- bensen, 1,10 g magnesiumspàn och en liten jodkristall i 40 ml THF.
Vid rumstemperatur tillsattes 2,3 g oxetan i 10 ml THF, och reaktions- blandningen kokades under återflöde över natten. Den kylda lösningen hälldes i 100 ml mättad vattenlösning av NH4Cl och extraherades med dietyleter (2x150 ml). Extrakten förenades, torkades över Na2SO4 och indunstades. Den kvarvarande oljan renades genom flash-kromato- grafi över silikagel (Merck 9285; kolonndiameter 5,0 cm). Man elue- rade med en blandning av ER och CX (1:5-è1:3). Den resulterande oljan renades ytterligare genom destillation. Härvid erhölls-+,15 g titelförening såsom en färglös olja med en kokpunkt av 150°C vid 0,8 torr.
Mellangrodukt 25.
(E/z>-4-11,3-bensodiøxo1-s-yr]-3-butenol (E=z=3=2>. 6,5 ml av en 1,6M lösning av n-butyllitium i hexan sattes på en tid av 5 minuter till en omrörd suspension av 4,8 g ¿3-(1- metoxi-1-metyletoxi)propyl]trifenylfosfoniumbromid i 25 ml torr THF, varvid tillsättningen genomföres vid OOC under kvävgasatmos- fär. Blandningen omrördes vid 0°C under 45 minuter, behandlades med en lösning av 1,2 g piperonal i 5 ml torr THF och omrördes vid O- 23°C under en timme. 70 ml dietyleter tillsattes, blandningen filt- rerades genom kiseldioxid, och filtratet indunstades i vakuum till en gul olja, vilken löstes i 31 ml av en blandning av THF, H20 och 2M saltsyra (25:5:1). Den erhållna lösningen hölls vid 23°C under O 0,5 timmar. Blandningen utspäddes med 30 ml 8 a-ig NaHC03-lösning 462 594 28 och extraherades med dietyleter (2x50 ml). Extraktet tvättades med 50 ml saltlösning, torkades och indunstades i vakuum. Härvid er- hölls 1,05 g titelalkohol såsom en gul olja (förhållande E:Z=3:2).
Produkten gav ett Rf-värde av 0,22 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel 0.
Mellanprodukt 26. 1,3-bensodioxol-5-butanol.
En lösning av 3,5 g av mellanprodukt 25 i 50 ml absolut etanol hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck över 200 mg av en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Väteabsorptio- nen (392 ml) upphörde efter 45 minuter. Lösningen filtrerades, och filtratet indunstades i vakuum. Härvid erhölls 3,5 g titelalkohol såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,49 vid tunn- skiktskromatografi med användning av en blandning av EA och CX (3:2) såsom elueringsmedel. ' De nedan angivna mellanprodukterna framställdes på ungefär samma sätt som mellanprodukt 5.
Mellanprodukt 27.
Utgående från 8,6 g 1,4-dibrombutan och 2 g bensenbutanol framställdes 2,44 g ÄÃ-(4-brombutoxi)butylybensen. Produkten gav ett Rf-värde av 0,68 vid tunnskiktskromatografi under användning av elueringsmedel K.
Mellanprodukt 28.
Utgående från 7,89 g 1,4-dibrombutan och 2 g bensenpentanol framställdes 2,46 g ÅÉ-(4-brombutoxi)pentylfbensen. Produkten gav ett Rf-värde av 0,58 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel K.
Mellanprodukt 29.
Utgående från 10,5 g 1,7-dibromheptan och 50,0 g bensen- etanol framställdes 6,2 g L2-[Y7-bromheptyl)oxifetylfbensen. Pro- dukten gav ett Rf-värde av 0,29 vid tunnskiktskromatografi med an- vändning av en blandning av CX och ER (40:1) såsom elueringsmedel.
Mellanprodukt 30.
Utgående från 7,8 g 1,5-dibrompentan och 1,7 g 4-etylbensen- etanol framställdes 2,19 g 1:42-[15-brompentyl)oxi7etyl7-4-etvl- bensen. Produkten gav ett Rf-värde av 0,48 vid tunnskiktskromato- grafi med användning av elueringsmedel K. 462 594 « 29 Mellangrodukt 31.
Utgående från 24,2 g 1,6-dibromhexan och 4,5 g 4-metyl- bensenetanol framställdes 8,51 g 1-12-[76-bromhexyl)oxi7etyl7-4- metzlbensen. Produkten gav ett_Rf-värde av 0,56 vid tunnskiktskro- matografi med användning av elueringsmedel K.
Mellangrodukt 32.
Utgående från 10,6 g 1,4-dibrombutan och 2 g bensenetanol framställdes 2,85 g 12-(4-brombutoxi)etylfbensen. Produkten gav ett Rf-värde av 0,41 vid tunnskiktskromatografi med användning av elue- ringsmedel K.
Mellangrodukt 33.
Utgående från 11,3 g 1,5-dibrompentan och 2 g bensenetanol framställdes 3,8 g 12-[Y5-bromoentyl)oxifetylfbensen. Produkten gav ett Rf-värde av 0,46 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel K.
Mellangrodukt 34.
Utgående från 10,2 g 1,5-dibrompentan och 2 g bensenpropanol framställdes 2,8 g 13-LTS-brompentyl)oxifpropylfbensen. Produkten gav ett Rf-värde av 0,44 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel K.
Mellangrodukt 35. [Ä-LTS-brompentyl)oxi7butXlZpensen. 5,80 g 4-fenylbutanol omrördes i 52 ml 1,5-dibrompentan och 50 ml SN Na0H-lösning. 0,87 g tetrabutylammoniumbisulfat till- sattes, och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 72 timmar. (Efter 42 timmar ersattes Na0H-skiktet med en färsk lösning). De två skikten separerades, och vattenfasen extraherades med dietyleter (3x50 ml). De förenade organiska skikten torkades över Na2SO4 och indunstades till en klar vätska. överskott av 1,5-dibrompentan avlägsnades genom destillation vid 60°C under ett tryck av 1,00 mm Hg. Återstoden kromatograferades på 30 g kisel- dioxid (0,062-0,21 mm). Såsom elueringsmedel användes cyklohexan med en långsamt ökande mängd dietyleter. Vid indunstning av eluatet erhölls 3,26 g titelförening såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,15 vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandning av CX och ER (99:1) såsom elueringsmedel. 462 594 . 30 Mellangrodukt 36. 1-L2-176-bromhexyl)oxifetylf-4-metoxibensen. 5,0 g 4-metoxibensenetanol och 23,7 g 1,6-dibromhexan om- rördes snabbt vid rumstemperatur med 0,94 g tetra-n-butylammonium- bisulfat och 30 ml 12,5M vattenlösning av natriumhydroxid under en tid av 16 timmar. Blandningen utspäddes med 125 ml vatten och extraherades med dietyleter (3x150 ml). De förenade organiska ex- trakten tvättades först med 125 ml vatten och sedan med 125 ml saltlösning, torkades och indunstades till en olja (24,6 g). Denna olja renades genom FCS, varvid man eluerade med en blandning av ER och CX (0:100'* 4:96). Härvid erhölls 8,30 g titelförening såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,33 vid tunnskikts- kromatografi med användning av en blandning av CX och ER (40:1) såsom elueringsmedel.
Mellangrodukt 37. _ Zzéš-(fenyletoxi)7-2-heptanon.
En lösning av 2,0 g av mellanprodukt 33 i 15 ml dietyleter sattes droppvis till 0,18 g magnesium. Den erhållna blandningen kokades under återflöde i en timme, kyldes och sattes under en tid av 40 minuter till 1,4 g ättiksyraanhydrid i 10 ml dietyleter vid -78°C. Suspensionen omrördes vid -78°C under två timmar, värmdes till -10°C och behandlades med 20 ml mättad vattenlösning av NH4Cl.
Blandningen extraherades med dietyleter (2x25 ml), och extraktet tvättades med 20 ml 5-proeentig NaOH-lösning och med 20 ml salt- lösning. Det torkade extraktet indunstades, återstoden renades på en kolonn av 100 ml kiseldioxid, varvid man eluerade med eluerings- medel L. Härvid erhölls 0,70 g titelförening såsom en färglös olja.
Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L.
Mellangrodukt 38.
Utgående från 3,0 g av mellanprodukt 35 och 2 g ättiksyra- anhydrid framställdes 1,15 g 7-14-(fenylbutoxiL7-2-heptanon. Pro- dukten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L.
Mellangrodukt 39.
Utgående från 3,5 g av mellanprodukt 45 och 2,6 g ättiksyra- anhydrid framställdes 1,3 g 6-(3-fenylpropoxi)-2-hexanon. Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L. 462 594 ' 31 Mellangrodukt 40.
Utgående från 3,0 g av mellanprodukt 27 och 2,3 g ättiksyra- anhydrid framställdes 1,3 g 6-(4-fenylbutoxi)-2-hexanon. Produkten gav ett Rf-värde av 0,35 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L.
Mellangrodukt 41.
Utgående från 7,0 g av mellanprodukt 33 och 6,53 g propion- syraanhydrid framställdes 4,35 g 8-(2-fenyletoxi)-3-oktanon. Produk- ten gav ett Rf-värde av 0,22 vid tunnskiktskromatografi med använd- ning av en blandning av CX och ER (7:1) såsom elueringsmedel.
Mellangrodukt 42. 4 Utgående från 5,0 g av mellanprodukt 33 och 6,75 g smör- syraanhydrid framställdes 2,25 g 9-(2-fenyletoxi)-4-nonanon. Produk- ten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatografi med använd- ning av elueringsmedel B.
Mellangrodukt 43.
Utgående från 6,0 g av mellanprodukt 46 och 4,2 g ättiksyra- anhydrid framställdes 1,88 g 7-12-(4-fluorfenvl)etoxif-2-hentanon.
Produkten hade en kokpunkt av 172°C vid 0,7 torr.
Mellangrodukt 44.
Utgående från 5,5 g av nieilanprgaukt 47 och. 3,66 g ättik- syraanhydrid framställdes 2,17 g 7-13-(4-metoxifenyl)propoxi7-2-hepta- E95. Produkten gav ett Rf-värde av 0,18 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel F.
Mellangrodukt 45. [23-(4-brombutoxil7Propyl7bensen.
En blandning av 2 g 3-fenylpropanol, 0,5 g tetrabutylammo- niumbisulfat, 9,5 g 1,4-dibrombutan och 11 ml 50-procentig NaOH- lösning omrördes vid rumstemperatur under 22 timmar, utspäddes där- efter med 250 ml vatten och extraherades med 250 ml dietyleter.
Den organiska fasen tvättades först med 250 ml vatten och sedan med 250 ml saltlösning, torkades och indunstades under förminskat tryck till en färglös olja. Denna olja renades genom FCS på 120 g kiseldioxid. Man eluerade först med cyklohexan och därefter med elueringsmedlet K. Härvid erhölls 2,72 g titelförening såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,51 vid tunnskiktskro- matografi med användning av en blandning av CX och EA (1:9) såsom elueringsmedel. Ü462 594 Mellanprodukt 46. 1-12-[TS-brompentyl)oxi7etyl7-4-fluorbensen.
En blandning av 10,0 g 4-fluorbensenetanol, 29 ml 1,5-di- brompentan, 3,2 g (9 mmol) tetra-n-butylammoniumvätesulfat och 109 ml 12,5M vattenlösning av Na0H omrördes kraftigt vid rumstempe- ratur över natten. Blandningen utspäddes med 400 ml vatten och extraherades med dietyleter (3x200 ml). De förenade organiska extrak- 32 ten indunstades. Den kvarvarande oljan renades genom FCS, varvid man eluerade med en blandning av CX och ER (100:0 100:6). Härvid erhölls 14,37 g titelförening såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,22 vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandning av ER och CX (19:1) såsom elueringsmedel.
Mellanprodukt 47. 1-13-LTS-brompentyl)oxizpropylf-4-metoxibensen. 7,5 g 4-metoxibensenpropanol och 30,5 g 1,5-dibrompentan omrördes snabbt vid rumstemperatur med 1,02 g tetra-n-butylammonium- bisulfat och 36 ml 12,5M vattenlösning av NaOH under en tid av 16 timmar. Blandningen utspäddes med 170 ml vatten och extraherades med dietyleter (3x200 ml). De fören de organiska extrakten tvätta- des först med 170 ml vatten och sedan med 170 ml saltlösning, torka- des och indunstades till en olja (34,8 g). Denna olja renades genom FCS, varvid man eluerade med en blandning av ER och CX (0:100-94:96).
Härvid erhölls 8,83 g titelförening såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,1 vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandning av CX och ER (79:1) såsom elueringsmedel.
Mellanprodukt 48. 1,1-dimetyl-5-(3-fenylpropoxi)-2-pentynamin. 8,5 g 1,1-dimetylpropargylamin sattes droppvis vid -33°C till en suspension av litiumamid (framställd av 1,7 g litium) i 100 m1 flytande ammoniak, Blandningen omrördes under 90 minuter, och en lösning av 21,5 g 13-(2-brometoxi)propyl]bensen i 30 ml dietyl- eter tillsattes droppvis. Suspensionen omrördes under 4 timmar, och ammoniak fick avdunsta över natten. Återstoden behandlades med 100 ml vatten och extraherades med dietyleter (3x100 ml). Det torkade extrak-. tet indunstades, och återstoden destillerades. Härvid erhölls 3,0 g titelförening såsom en färglös olja med en kokpunkt av 160-165°C vid 0,2 mm Hg. Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskro- matografi med användning av dietyleter såsom elueringsmedel. 462 594 33 Mellanprodukt 49. d1-¿7Zï,1-dimetyl-5-(3-fenylpropoxi)-2,E-pentenyl7aminQ7metyl7-4- hydroxi-1,3-bensendimetanol.
En lösning av 3,3 g metyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxibensoat, 2,9 g av mellanprodukt 48 och 1,55 g N,N-diisopropyletylamin i 50 ml etylacetat kokades under âterflöde i 3 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades därefter, och filtratet indunstades, Återstoden löstes i 50 ml dietyleter. Lösningen filtrerades och sattes droppvis till en suspension av 2 g LiAlH4_i 100 ml dietyleter vid OOC under kväv- gasatmosfär. Blandningen omrördes vid 0°C under en timme och vid rumstemperatur under en timme och behandlades därefter försiktigt med 10 ml vatten. Blandningen surgjordes till pH 1 med 2M saltsyra och alkaliserades därefter med fast KHCO3 till pH 8. Eterskiktet av- dekanterades, och den vattenhaltiga uppslamningen extraherades med CHCl3 (3x500 ml). Det torkade extraktet indunstades till en orange- färgad olja. Denna olja renades på en kolonn av 300 ml kiseldioxid, varvid man eluerade med en blandning av etylacetat, metanol och trietylamin (93:7:1). Härvid erhölls 0,88 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 108-109°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatografi med användning av elue- ringsmedel M. ' Mellanprodukt 50. 1,1-dimetyl-7-(2-fenyletoxi)heptansyra 172 ml av en 1,6M lösning av n-butyllitium i hexan sattes droppvis till 27,5 g diisopropylamin i 40 ml THF vid -78°C under kvävgasatmosfär. Blandningen värmdes till OOC och omrördes under 45 minuter, och 12,0 g isosmörsyra tillsattes droppvis. Den resulte- rande suspensionen omrördes vid rumstemperatur under 4 timmar, och 25,0 g av mellanprodukt 33 tillsattes droppvis. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 16 timmar, behandlades långsamt med 350 ml 2M saltsyra och extraherades med dietyleter (2x250 ml). Det torkade extraktet indunstades, och återstoden renades på en kolonn av 300 ml kiseldioxid (Merck 9385), varvid man eluerade med elueringsmedel B.
Härvid erhölls 17,0 g titelförening såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,35 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L. 462 594 3, Mellanprodukt 51. 1,1-dimetyl-6-(2-fenyletoxi)hexvlkarbaminsyra-fenylmetylester En lösning av 3,26 g etylklorformiat i 10 ml aceton sattes' vid 0°C till en lösning av 8,0 g av mellanprodukt 50 och 3,03 g trietylamin i 100 ml aceton och 10 ml vatten. Blandningen omrördes vid 0°C under 40 minuter, och en lösning av 2,25 g natriumazid i 25 ml vatten tillsattes droppvis. Den resulterande suspensionen om- rördes vid rumstemperatur under 30 minuter, utspäddes med 200 ml vatten och extraherades med toluen (2x200 ml). Extraktet torkades över Na2SO4 och indunstades till halva volymen. Koncentratet upp- hettades vid 70-80°C under 2 timmar, och toluen avlägsnades under förminskat tryck. Det resulterande isocyanatet upptogs i 20 ml ben- sylalkohol och upphettades vid 80-83°C under 60 timmar, varefter bensylalkoholen avlägsnades under förminskat tryck (1 Torr). Ater- stoden renades på en kolonn av 300 ml kiseldioxid (Merck 9385), var- vid man eluerade med en blandning av CX och ER (17:3). Härvid er- hölls 7,45 g titelförening såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatografi med användning av elue- ringsmedel L.
Mellanprodukt 52. 1,1-dimetyl-6-(2-fenyletoxi)hexanamin En lösning av 6,8 g av mellanprodukt 51 i 100 ml etanol hydrerades under 40 minuter över 0,5 g av en katalysator bestående av 10 % palladium på träkol. Blandningen filtrerades därefter, och filtratet indunstades. Härvid erhölls 4,3 g titelförening såsom en färglös olja.
Mellanprodukt 53.
Metyl-5-¿2-(dimetylamino)-2-hydroxietylZ;2-(fenylmetoxi)bensoat. 156 ml av en 33-procentig lösning av dimetylamin i etanol sattes till en omrörd suspension av 105,8 g metyl-5-(bromacetyl)- 2-(fenylmetoxi)bensoat i 1 liter absolut etanol och 1 liter THF.
Den rffulterande lösningsn omrördes vid rumstemperatur under 2 tim- mar, behandlades med 25 g NaBH4 och omrördes vid rumstemperatur över natten. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, och 500 ml vatten sat- tes till återstoden. Den erhållna blandningen extraherades med etylacetat (2x500 ml), och de förenade extrakten tvättades med vat- ten och med saltlösning, torkades över Na2SO4 och koncentrerades i vakuum. Produkten renades tvâ gånger genom FCS, varvid man eluerade 462 594 35 med en blandning av etylacetat, metanol och trietylamin (80:20:1).
Härvid erhölls 59,8 g titelförening såsom ett ljust gulbrunt fast ämne med en smältpunkt av 79-81°C.
Mellangrodukt 54.
(R)~metyl-5-L§-(dimetylamino)~2-hydroxietyl7-2-(fenylmetoxi)-bensoat- Lš-(R*,R*)-2,3-bis1Y4-metylbensoyl)oxifbutandioat (1:1) (salt). 50 g av mellanprodukt 53 i 250 ml varm metanol blandades med 60 g (-)-di-p-toluoylvinsyra-monohydrat i 250 ml varm metanol.
Den resulterande fällningen uppsamlades genom filtrering och omkris- talliserades tre gånger i metanol (25 ml/gram). Härvid erhölls 16,4 g titelförening såsom vita nålar med en smältpunkt av 169- 17o°c. ¿q7;8'2o = -1o3,3° (c = 0,51 1 cH3oH).
Mellangrodukt 55.
(R)-metyl-5-¿§-(dimetylamino)-1-hydroxietyl7-2-(fenylmetoxi)- bensoat. 16,4 g av mellanprodukt 54 fördelades mellan 175 ml etyl- acetat och 8,4 ml 6N ammoniumhydroxid i 175 ml vatten. Det organis- ka skiktet tvättades med 8-procentig NaHCO3-lösning (2x100 ml), och med saltlösning, torkades över Na2SO4 och koncentrerades i vakuum.
Härvid erhölls 7,9 g titelförening såsom en viskös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,23 vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandning av etylacetat,metanol och trietylamin (80:20:1) såsom elueringsmedel.
I Mellangrodukt 56.
(R)-ß-hydroxi-3-(metoxikarbonyl)-N,N,N-trimetyl-4-(fenylmetoxi)- bensenetanaminiumjodid.
En lösning av 7,85 g av mellanprodukt 55 och 17,5 ml metyl- jodid i 55 ml aceton kokades under återflöde och under omrörning i kvävgasatmosfär under 3 timmar. Acetonen avlägsnades i vakuum, och 100 ml CHCI3 sattes till återstoden. Den resulterande fällningen upp- samlades genom filtrering och torkades i vakuum (12,2 q). vid om- kristallisation i metanol erhölls 4,5 g titelförening såsom ett vit- aktigt fast ämne med en smältpunkt av 85-120°C. fiz/š°'2 = -32,2° (c = 0,7 1 nmso). 1462 594 Mellangrodukt 57.
(R)-metyl-5-oxiranyl-2-(fenvlmetoxilbensoat. 36 En varm suspension av mellanprodukt 56 i 200 ml torr aceto- nitril behandlades med 5,5 g tetrametylammoniumfluorid-bimetanol- solvat och omrördes vid âterflödestemperatur under kontinuerligt av- lägsnande av destillatet på en tid av 2,5 timmar. Den kylda reak- tionsblandningen filtrerades, och filtratet koncentrerades i vakuum till ett halvfast ämne. Till detta ämne sattes 100 ml torr dietyl- eter, och den erhållna blandningen filtrerades. Filtratet koncentre- rades till en olja, vilken renades genom FCS, varvid man eluerade med en blandning av cyklohexan, etylacetat och trietylamin (80:20:1).
Härvid erhölls 1,98 g titelförening såsom en färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,14 vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandningav cyklohexan, etylacetat och trietylamin (80:20:1) såsom elueringsmedel. [q7â3'3° = +19,9° (c -= 0,86 1 beneen).
Mellengreaukt ss. ' (R)-metyl-5-11-hydroxi-2:¿Ifenylmetyl)[É-(3-fenylproooxi)hekXlZ: aminQ?etyL7-2- fenylmetcxi benscat.
En blandning av 1,9 g av mellanprodukt 57 och 2,17 g av mellanprodukt 22 i form av fri bas i 50 ml metanol omrördes vid åter- flödestemperatur under kvävgasatmosfär i 6 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, och den kvarvarande oljan renades genom FCS, varvid man eluerade med en blandning av cyklohexan, etylacetat och trietylamin (75:25:1). Härvid erhölls 2,1 g titelförening såsom en ljusgul olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,12 vid tunnskikts- kromatografi under användning av en blandning av cyklohexan, etyl- acetaš och trietylamin (80:20:1) såsom elueringsmedel. /fijšö = -62,4° (c=o,74 i cHc13).
Mellangrodukt 60.
(R)-fi-hydroxi-3-(metoxikarbonyl)-N,N,N-trimetyl-4-(fenvlmetoxi)- bensenetanaminiumjodid.
En lösning av 7,85 g av mellanprodukt 55 och 17,5 ml metyl- jodid i 55 ml aceton kokades under âterflöde och under omrörning i kvävgasatmosfär under 3 timmar. Acetonen avlägsnades i vakuum, och 100 ml CHCI3 sattes till återstoden. Den resulterande fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades i vakuum (12,2 9). Vid omkristallisation ur metanol erhölls 4,5 g titelförening såsom ett vitektigt feet ämne med en emältpunk: av ss-12o°c. 37 462 594 ¿äyš°'2 = -32,2° (c=o,7 1 nmso).
Mellanprodukt 61.
(R)-metyl-5-oxiranyl-2-(fenylmetoxi)bensoat.
En varm suspension av mellanprodukt 60 i 200 ml torr aceto- nitril behandlades med 5,5 g tetrametylammoniumfluorid-bimetanol- solvat och omrördes vid återflödestemperatur under kontinuerligt avlägsnande av destillat på en tid av 2,5 timmar. Den kylda reak- tionsblandningen filtrerades, och filtratet koncentrerades i vakuum till ett halvfast ämne. Till detta ämne sattes 100 ml torr dietyl- eter, och blandningen filtrerades. Filtratet koncentrerades till en olja, vilken renades genom FCS, varvid man eluerade med en bland- ning av cyklohexan, etylacetat och trietylamin (80:20.1). Härvid erhöllso 1,98 g tåtelförening såsom en färglös olja. Éz723,3. = + 19,9 (c=0,86 i bensen).
D Produkten gav ett Rf-värde av 0,14 vid tunnskiktskromatogra- fi med användning av en blandning av cyklohexan, etylacetat och trietylamin (80:20:1) såsom elueringsmedel.
Mellanprodukt 62.
(R)-metyl-5:éï-hydroxi-2-1Tfenylmetyl)[6-(3-fenylpropoxi)hexyl7- aminQ7etyl7-2-(fenylmetoxi)bensoat.
En blandning av 1,9 g av mellanprodukt 61 och 2,17 g av mellanprodukt 64 i form av fri bas i 50 ml metanol kokades under återflöde och under omrörning i kvävgasatmosfär under 6 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum, och den kvarvarande oljan renades genom PCS, varvid man eluerade med en blandning av cyklohexan, etylacetat och trietylamin (75:25:1). Härvid erhölls 2,1 g titel- förening såsom en ljusgul olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,12 vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandning av cyklo- hexan etylacetat och trietylamin (80:20:1) såsom elueringsmedel. Ö ¿ä7š6 = -e2,4° (C = ø,74 1 cHc13).
Mellanprodukt 63.
(R)-(-)-4-(fenylmetoxi)-q?-ÅZ:§envlmetvllé§-(3-fenvlprop9xi)hexyl7- aminqfmetylf-1,3-bensendimetanol.
En lösning av 2,0 g av mellanprodukt 62 i 40 ml torr THF sattes till en omrörd suspension av 300 mg LiAlH4 i 40 ml torr THF vid rumstemperatur under kvävgasatmosfär. Reaktionsblandningen pla- cerades i ett oljebad, förvärmdes till 80°C och kokades under åter- .flöde och under omröring i 5 minuter. Den kylda blandningen behand- lades försiktigt med 40 ml vatten och 40 ml dietyleter. Faserna sepa- '4e2 594 38 rerades, och vattenfasen extraherades på nytt med 50 ml dietyleter.
De förenade organiska faserna tvättades med vatten och saltlösning, torkades över Na2SO4 och koncentrerades i vakuum. Aterstoden rena- des genom FCS, varvid man eluerade med en blandning av cyklohexan, etylacetat och trietylamin (66:33:1). Härvid erhölls 1,70 g titel- förening såsom en klar, färglös olja. Produkten gav ett Rf-värde av 0,15 vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandning av cyklohexan, etylacetat och trietylamin (66:33:1) såsom eluerings- medel. [flg7š1 = -a4,s° (c = 0,6 i cHc13).
Mellanprodukt 64.
N-¿É-(3-fenylpropoxi)hexylfbensenmetanamin-hydrobromid. 317 g av mellanprodukt 5 sattes till 1116 ml bensylamin vid en temperatur av 115-125°C under omröring i kvävgasatmosfär. överskott av bensylamin avlägsnades genom destillation under för- minskat tryck. Aterstoden behandlades med 1280 ml metylisobutyl- keton, temperaturen inställdes på 50°C, och 115 ml 47-procentig (vikt/volym) bromvätesyra i 800 ml vatten tillsattes vid en tempe- ratur av 50-55°C. Vattenfasen avlägsnades, och den organiska lös- ningen tvättades med vatten (3x800 ml) vid 50°C. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under förminskat tryck, och återstoden kristalliserades i propan-2-ol. Härvid erhölls 318 g hydrobromidsalt med en smältpunkt av 135-136°C.
Exempel 1 4-hydroxi-qí:éZZš-(2-fenyletoxi)hexylfamingzmetylf-1;3-bensen- dimetanol-hydrat 0 _ En blandning av 0,93 g av mellanprodukt 1, 1,6 g av mellan- produkt 2, 1 ml pyridin och 25 ml DMF fick stå vid rumstemperatur under 2 veckor. Den resulterande lösningen indunstades, och återsto- den renades på en kolonn av 250 ml kiseldioxid (Merck 9385), varvid man eluerade med elueringsmedel I. Härvid erhölls en gul olja, vilken revs med dietyleter. Man erhöll 0,20 g titelförening såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av 89-91°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,1 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M. 462 594 39 Exempel 2 _ 4-hydroxi-&?-[2ZÉ-(4-fenylbutoxi)hexylfaminqzmetylf-1,3-bensen- dimetanol.
En lösning av 8,9 g av mellanprodukt 1, 4,0 g kaliumjodid och 5 ml trietylamin i 250 ml DMF behandlades droppvis med 7,5 g av mellanprodukt 3 vid 70°C. Lösningen upphettades vid 65-70oC under en timme, och DMF avlägsnades under förminskat tryck. Aterstoden be- handlades med 200 ml vatten, och den resulterande emulsionen extra- herades med etylacetat (3x300 ml). De förenade extrakten tvättades med 2x50 ml vatten och med 50 ml saltlösning, torkades och induns- tades. Aterstoden revs under 16 timmar med 200 ml dietyleter inne- hållande 10 % etylacetat. Härvid erhölls en suspension, från vilken man uppsamlade 2,6 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smäitpunkt av 75,5-7s,s°c. Produkten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M.
Exempel 3 4-hydroxi-qg-[ZZ§-(4-fenylbutoxi)hexylfaminofmetylj-1;3ëbensen- dimetanol-bensoatsalt En lösning av 2,3 g av föreningen enligt exempel 2 i 5 ml etylacetat med temperaturen 40°C sattes till en lösning av 0,7 g bensoesyra i 5 ml etylacetat med temperaturen 40°C. Den erhållna lösningen kyldes till 0°C, och etylacetatet dekanterades från det resulterande fasta ämnet. Det fasta ämnet tvättades med dietyl- eter (3x5 ml) och omkristalliserades i etylacetat. Härvid erhölls titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 117-117,s°c.
Exempel 4 4-hydroxi-af-[ZZÉ-(4-fenylbutoxi)hexvlfaminofmetylf-1,1%bensen- dimetanol-2-hydroxibensoat (salt).
En lösning av 0,83 g 2-hydroxibensoesyra i 10 ml varm iso- propanol sattes till 2,50 g av föreningen enligt exempel 2 i 10 ml isopropanol. Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur, varefter den bildade produkten uppsamlades, tvättades med isopropa- nol (3x5 ml) och torkades i vakuum vid 60°C. Härvid erhölls titelsal- tet såsom ett färglöst fast ämne med en smältpunkt av ¶34-135°C.
De nedan angivna salterna (exemplen 5-8) framställdes på liknande sätt utgående från föreningen enligt exempel 2. 462 594 40 Exemgel 5 4-hydroxi-08-¿ZZÉ-(4-fenvlbutoxi)hexyl7aminQ7metvlf-1,3-bensen- dimetanol-4-klorbensoat (salt).
Produkten smälte vid 117-119oC, stelnade delvis på nytt och smälte igen vid 134°C.
Exempel 6 4-hvdroxi-Qa-1ZZš-(4-fenylbutoxi)hexylfaminofmetylf-1;Efbensen- dimetanol-4-hydroxibensoat (salt). Smältpunkt 136,5-138°C.
Exemgel 7 4-hvdroxi-42-Åzzšf(4-fenvlbutoxi)hexylfaminqfmetylf-1,3-bensen- dimetanol-1-hydroxi-2-naftalenkarboxylat (salt). Smältpunkt 137-13s°c.
Exemgel 8 4-hydroxi-yg-4ZZ§-(4-fenylbutoài)hexylzaminofmetvlf-1,3-bensen- dimetanol-3-hydroxi-2-naftalenkarboxylat (salt). Smältpunkt 135-137°c.
Exemoel 9 4-hvdroxi-Qä-1ZZš-(4-fenvlbutoxi)hexvl]aminq7metv;Z;j,3-bensen- dimetanol-sulfat (2:1) (salt) 613 mg 98-procentig (viktprocent) svavelsyra sattes till 10 ml etanol, och en del av lösningen (5,2 ml) sattes till en varm lösning av 2,5 g av föreningen enligt exempel 2 (bas) i 10 ml etanol. När lösningen fick stå i en öppen kolv under 24 timmar, avsattes vita nålar. Dessa avfiltrerades, tvättades med etanol (2x5 ml) och torkades vid 50°C i vakuum. Härvid erhölls 1,89 g titelsalt med en smältpunkt av 117,5-119,5°C.
Exemgel 10 4-hydroxi-q?-[ZZš-(3-fenylpropoxi)hexylfaminqfmetylf-1,3-bensen- dimetanol.
En blandning av 0,84 g av mellanprodukt 1, 1,0 g av mellanprodukt 5, 0,706 g (O,95 ml) N,N-diisopropyletylamin och 7,3 ml DMF upphettades vid 80°C under en timme. Den klarbruna lös- ningen utspäddes med 75 ml vatten, surgjordes till pH 4 med 2N saltsyra och alkaliserades sedan till pH 8 med fast KHCO3. Den grumliga vattenfasen extraherades med etylacetat (2x75 ml), och de förenade extrakten tvättades först med 75 ml vatten och sedan med 35 ml saltlösning. Extrakten torkades över Na2SO4 och indunstades, och den kvarvarande oljan renades genom RCS, varvid man eluerade 462 594 41 med elueringsmedel I. Efter rivning med 25 ml dietyleter erhölls 0,279 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 77-78°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,13 vid tunnskiktskro- matografi med användning av elueringsmedel I.
Exemgel 11 4-hydroxi-ag-lZZÉ-(3-fenylnropoxi)hexylfaminofmetylf-1,3-bensen- dimetanol-sulfat (2:1) (salt).
En lösning av 0,3 g koncentrerad svavelsyra i 5 ml etanol sattes till en varm lösning av 2,4 g av basen enligt exempel 10 i 10 ml etanol. Titelsaltet utföll härvid såsom ett vitt fast ämne.
Man erhöll 1,9 g titelsalt med en smältpunkt av 111-112°C.
Exemgel 12 4-hydroxi-a¿-¿ZZš{Ä-(2-metoxifenvl)butoxifhexylfaminojmetylf-1,3- bensendimetanol. 2,0 g av mellanprodukt 6 sattes droppvis till en lösning av 2,13 g av mellanprodukt 1, 5 ml trietylamin och 0,95 g kaliumjodid i 50 ml DMF vid 70°C. Lösningen upphettades vid 70-75°C under en timme och sattes till 800 ml vatten. Den resulterande emulsionen extraherades med etylacetat (3x200 ml), och det torkade extr ktet indunstade till en orangefärgad olja. Denna olja renades på en kolonn av 150 ml kiseldioxid, varvid man eluerade med elueringsmedel I.
Härvid erhölls en färglös olja, vilken kristalliserades i etylacetat.
Man erhöll 0,80 g titelförening såsom ett ytaktivt fast ämne med en smältpunkt av 52-54°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M.
Exemgel 13 2 4-hydroxi-må-[ZZÃ-[(6-fenylhexyl)oxifbutylfaminofmetvlf-1,3- bensendimetanol. 1,0 g av mellanprodukt 11 sattes droppvis till en lösning av 1,2 g av mellanprodukt 1 och 2 ml trietylamin i 30 ml DMF vid 60°C. Lösningen omrördes vid 60-70°C under 4 timmar och sattes sedan till 500 ml vatten. Den resulterande emulsionen extraherades med etylacetat (3x150 ml), och det torkade extraktet indunstades till en brun olja. Denna olja renades på en kolonn av 150 ml kiseldi- oxid (Merck 9385), varvid man eluerade med elueringsmedel I. Här- vid erhölls ett gult gummi, vilket renades på nytt på en kolonn av 50 ml kiseldioxid (Merck 9385), varvid man eluerade med en bland- ning av etylacetat och metanol (93:7). Den resulterande färglösa 462 594 42 oljan revs med 10 ml dietyleter. Härvid erhölls 0,07 g titelföre- ning såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 75-77°C. Pro- dukten gav ett Rf-värde av 0,15 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M.
Exempel 14 a1-ÅZZÉ-¿2-(2,6-dimetylfenyl)etoxifhexylfamingzmetylf-4-hydroxi- 1,3-bensendimetanol-hemihydrat. 2,0 g av mellanprodukt 12 sattes droppvis till en lösning av 2,34 g av mellanprodukt 1, 0,9 g kaliumjodid och 4 g trietylamin i 60 ml DMF vid 60°C. Lösningen omrördes vid 60-70°C under en timme och sattes sedan till 800 ml vatten. Emulsionen indunstades till en gul olja. Denna olja renades på en kolonn av 100 ml kiseldioxid, varvid man eluerade med elueringsmedel I. Den resulterande färglösa oljan revs med 25 ml dietyleter. Det härvid erhållna vita fasta ämnet kristalliserade i etylacetat. Härvid erhölls 0,43 g titelföre- ning såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 83-86°C. Pro- dukten gav ett Rf-värde av 0,15 vid tunnskiktskromatografi med an- vändning av elueringsmedel M.
Exempel 15-34 De nedan angivna föreningarna framställdes på samma sätt som beskrives i exempel 10 utgående från mellanprodukt 1 och ytter- ligare en mellanprodukt, vilken anges i nedanstående tabell.
Exempel 15: 4-hydroxi-&Û-¿ZZš-¿Ã-(4-metoxifenyl)butoxi7hexyl7- aming7metyl7-1,3-bensendimetanol.
Exempel 16: 4-hydroxi-11-[ZZ5-[TS-fenylpentyl)oxi7pentyl7aming7- metylf-1,3-bensendimetanol.
Exempel 17: :x1-[ZZÉ-¿2-(4-klorfenyl)etoxi7hexyl7amin97metyl7-4- hydroxi-1,3-bensendimetanol.
Exempel 18: .X1-¿ZZÉ-¿§-(4-fluorfenyl)propoxifhexyl7aming7metyl7- 4-hydroxi-1,3-bensendimetanol.
Exempel 19: 4-hydroxi-då-¿Z§-172-fenyletoxi)oktyl7aming7metyl7- 1,3-bensendimetanol.
Exempel 20: 4-hydroxi-Q1-ÅZZÉ-[TS-fenylpentyl)oxi7hexyl7amin97- metyl7-1,3-bensendimetanol.
Exempel 21: “J-¿ZZÉ-¿2-(4-etylfenyl)etoxi7hexyl7aminQ7metyl7-4- hydroxi-1,3-bensendimetanol.
Exempel 22: 4-hydroxi-ga-[ZZ7-(3-fenylpropoxi)heptyl7aming7metyl7- 1,3-bensendimetanol.
Exempel Exempel Exempel Exempel Exempel Exempel Exempel Exempel Exempel "F" ... '! Lkcmpêl Exempel Exempel 24: 25: 26: 27: 28: 29: 30: 31: 33: 34: 462 594 43 : M1-[ZZÉ-1 -(1,3-bensodioxol-5-yl)butox;7hexyl7aming7- 4- 4 metyl- hydroxi-1,3-bensendimetanol. aÜ-¿ZZÉ-[§-(3-klorfenyl)etox¿7hexyl7aming7metyl7-4- hydroxi-1,3-bensendimetanol. 4-hydroxi-g¿-[ZZÉ-(fenylmetoxi)hexyl7aminQ7metyl7-1,3- bensendimetanol.
¿?-¿ZZÉ-¿§-(2-fluorfenyl)propox§7hexyl7aming7metyl7-4- hydroxi-1,3-bensendimetanol. 4-nyaroxi-X1-QZM-fenylbutoxi) butyflamingjmetyyq , 3- bensendimetanol. 4-hydroxi-a¶1ZZZÃ-(5-fenylpentyl)ox;7butyl7aming7metyl7- 1,3-bensendimetanol. 4-hydroxi-då-[27-[YZ-fenyletoxi)heptyl7aming7metyl7- 1,3-bensendimetanol. 98-1ZZš-1§-(4-etylfenyl)etox;7pentyl7aming7metyl7-4- hydroxi-1,3-bensendimetanol. 4-hydroxi-2J-1ZZš-¿§-(4-metylfenyl)etox§7hexyl7aming7- metyl7-1,3-bensendimetanol. . - - - 1 ... - - - - - 1 1 . : 4-nyaroxl-gg-¿¿¿a-(2-zenyleuoxl)butyl/am1n9/metyl/-|¿3- bensendimetanol. 4-hydroxi-¿fl-¿ZZš-(2-fenyletoxi)pentyl7aming7metyl7- 1,3-bensendimetanol-hydroklorid. 4-hydroxi-a¿-¿ZZš-(3-fenylpropoxi)pentyl7aming7metyl7- 1,3-bensendimetanol-hydroklorid. 462 594 44 !' i çElueringsmedel vid kroma-1 Exempel; Mellanprodukt É:Éš:í:åol_NEt I Smp., OC 15 13 9o=1o=1* I 81-82 16 14 8s=1s=1* 66-67 17 15 89=1o=1 F 89-91 18 16 89=1o=1 ; 63-67 É 19 17 Ingen kromatografi 1 97-99 § zo 18 + KI 89=1o=1 § 75-77 § 21 19 + K: 89=1o=1 § 96-99 § 22 20 ; 89=1o=1 i 72-75 § 23 21 É 4=1=o* 68-70 š 24 22 å 89=1o=1 ä 76-78 ä 25 + ä 79:20:1 E 69-70 1 26 23 § 89=1o=1 3 79-81 § 27 27 f 3=1=o* 5 63-68 É 28 28 7=1o=1 66-71 § 29 29 9o=1o=1 80-81 š 30 É 30 3=1=o* _ 75-78 § 31 f 31 3=1=o* ' 88,5-93,5 § 32 § 32 4=1=o* 75-78 - § 33 I 33 É 3:1* 66-67(hydr6k1øridX É 34 P 34 É 3:1* so-s6(hy8r6k16ria» * Kiseldiøxiden deaktiverades med NEt + Äï-[TG-bromhexyl)ox;7mety;7bensen 3 462 s§4 45 Exemgel 35 4-hydroxi-a2-ÅzZ5-(4-fenylbutoxi)pentylfaminofmetvlf-1,3- bensendimetanol.
En blandning av 1,15 g av mellanprodukt 1, 10 ml DMF, 1,2 g N,N-diisopropyletylamin och 0,9 g av mellanprodukt 35 upp- hettades vid 75°C under 2 timmar. Blandningen utspäddes med 150 ml vatten, surgjordes till pH 4 med 2M saltsyra, alkaliserades till pH 8 med fast KHC03 och extraherades med etylacetat (2x80 ml).
Extrakten tvättades med 50 ml vatten och med 50 ml saltlösning, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum till en olja, vil- ken renades genom FCTS, varvid man eluerade med en blandning av etylacetat, metanol och trietylamin (85:15:1). Produkten erhölls härvid såsom en olja, vilken löstes i 15 ml varmt etylacetat, varefter lösningen kyldes. Härvid erhölls 0,35 g titelförening såsom ett vitaktigt fast ämne med en smältpunkt av 117-119°C.
Produkten gav ett Rf-värde av 0,32 vid tunnskiktskromatografi över trietylamin-deaktiverad SiO2, när man eluerade med en bland- ning av etylacetat och CHBOH (17:3).
Exemsel 36 4-hydroxi-Qa-[ZZÉ:ŧ-(4-metoxifenyl)etoxifhexylyaminofmetylf-1,3- bensendimetanol. , En blandning av 0,95 g av mellanprodukt 1, 1,50 g av mel- lanprodukt 36 och 1,35 ml N,N-diisopropyletylamin i 11 ml DMF (torkad över molekylsilar) upphettades vid 80°C i kvävgasatmosfär under en timme. Den klarbruna lösningen alkaliserades med 36 ml 8-procentig NaHCO3-lösning, och den grumliga blandningen extrahe- rades med etylacetat (3x110 ml). De förenade organiska extrakten tvättades först med 110 ml vatten och sedan med 50 ml saltlösning, torkades över Na2SO4 och indunstades. Den resulterande oljan (2,43 g) renades genom FCS med användning av elueringsmedel I. Det re- sulterande fasta ämnet revs med 25 ml dietyleter. Härvid erhölls 0,582 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 101-1o2°c.
Analys: Funnet: C, 68,65; H, 8,55; N, 3,35 % Beräknat C H35NO5: C, 69,05; H, 8,45; N, 3,35 %.
Exemgel 37 4-hydroxi-aa-[2Z1-metyl-6-(2-fenyletoxi)hexvl7aminQ7metyl7-1,3- bensendimetanol.
En lösning av 0,94 g av mellanprodukt 4 och 0,6 g av mel- 24 4 6 2 5 9 4 216 lanprodukt 37 i 40 ml etanol hydrerades under 20 timmar över 0,25 g av en katalysator bestående av 10 % palladium på träkol och 0,25 g av en katalysator bestående av 5 % platina på träkol. Efter filtre- ring indunstades filtratet. Återstoden renades på en kolonn av 50 ml kiseldioxid (Merck 9385), varvid man eluerade med eluerings- medel I. Den resulterande färglösa oljan revs med 10 ml dietyleter.
Härvid erhölls 0,3 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 68-76°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M.
Exemnel 38 4-hyarøxi-oc1-¿Z'¿ï-mety1-s- (4-feny1butoxi ) haxyljaminojmetvfl-1 , 3- bensendimetanol.
En lösning av 1,39 g av mellanprodukt 4 och 1,0 g av mellanprodukt 38 i 40 ml etanol hydrerades under 26 timmar över 0,2 g av en katalysator bestående av 10 % palladium på träkol och 0,2 g av en katalysator bestående av 5 % platina på träkol. Efter filtrering indunstades filtratet. Aterstoden renades på en kolonn av 100 ml kiseldioxid (Merck 9385), varvid man eluerade med elue- ringsmedel I. Härvid erhölls 0,62 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 57-60°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M.
Exemnel 39 4-hydroxifikñ-[2YT-metyl-5-(3-fenylpropoxi)pentylZaminQ7metyl7-1,3- bensendimetanol.
En lösning av 1,6 g av mellanprodukt 4 och 1,0 g av mel- lanprodukt 39 i 60 ml etanol hydrerades under 20 timmar över 0,3 g av en katalysator bestående av 10 % palladium på träkol och 0,3 g av en katalysator bestående av 5 % platina på träkol. Efter filt- rering indunstades filtratet. Aterstoden renades på en kolonn av 90 ml kiseldioxid (Merck 9385), varvid man eluerade med eluerings- medel I. Den resulterande färglösa oljan revs med 20 ml dietyl- eter. Härvid erhölls 0,8 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 86-93°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,25 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M.
Exemgel 40 4-hydroxi1X1-[ZZï-etvl-6-(2-fenyletoxi)hexyljaminqjmetylf-1,3- bensendimetanol.
En lösning av 1,0 g av mellanprodukt 41 och 2,19 g av 462 594 . 47 mellanprodukt 4 i 60 ml absolut etanol hydrerades över en blandning av 200 mg av en katalysator bestående av palladium på kol och 200 ml av en katalysator bestående av platina på kol vid rumstem- peratur och atmosfärstryck. Efter 18 timmar filtrerades blandningen, och filtratet indunstades i vakuum till ett gult fast ämne. Detta ämne renades genom FCTS på 120 g trietylamin-dekativerad kiseldi- oxid. Såsom elueringsmedel användes en blandning av etylacetat, metanol och trietylamin (95:5:1). Härvid erhölls 480 mg titelföre- ning såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 82-84°C. Pro- dukten gav ett Rf-värde av 0,37 vid tunnskiktskromatografi över trietylamin-deaktiverad SiO2, när man eluerade med en blandning av etylacetat och metanol (19:1).
Exempel 41 4-hydroxi1aâ:ÅZZ1-metyl-5-(4-fenylbutoxi)pentyl7aminQ]metyl7-1,3- bensendimetanol.
En lösning av 1,45 g av mellanprodukt 4 och 1,0 g av mel- lanprodukt 40 i 60 ml etanol hydrerades under 20 timmar över 0,3 g av en katalysator bestående av 10 g palladium på träkol och 0,3 g av en katalysator bestående av 5 % platina på träkol. land- ningen filtrerades därefter, och filtratet indunstades. Återsto- den renades på en kolonn av 100 ml kiseldioxid (Merck 9385), var- vid man eluerade med elueringsmedel I. Den resulterande färglösa oljan revs med 20 ml dietyleter. Härvid erhölls 0,9 g titelföre- ning såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 64-66°C. Pro- dukten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatografi med an- vändning av elueringsmedel M.
Exempel 42 4-hvdroxi-Qfl-[ZZ5-(2-fenyletoxi)-1-propylpentyl7aminQ7metvl7-1,3- bensendimetanol-bensoatsalt.
En lösning av 2,77 g av mellanprodukt 4 och 2,0 g av mel- lanprodukt 42 i 120 ml etanol hydrerades under 22 timmar över 0,25 g av en katalysator bestående av 10 % palladium på träkol och 0,45 g av en katalysator bestående av 5 % platina på träkol. Blandningen filtrerades därefter, och filtratet indunstades. Återstoden rena- des på en kolonn av 150 ml kiseldioxid (Merck 9385), varvid man eluerade med en blandning av etylacetat, metanol och trietylamin (19:1:0,1). Härvid erhölls 0,5 g av en färglös olja. Denna olja upptogs i 5 ml CHCl3 och sattes till 0,2 g bensoesyra i 5 ml CHCI3.
Kloroformen avdunstades. Återstoden revs med dietyleter (3x25 ml), 462 594 45 varvid man erhöll 0,36 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunktaN'67-69°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,35 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M.
Exempel 43 0¿1-¿ZZ§-¿2-(4-fluorfenyl)eto§iZ;1-metylhexvl7aminQ]metvl7-4- hvdroxi-1,3-bensendimetanol.
En blandning av 623 mg av mellanprodukt 43 och 896 mg av mellanprodukt 4 i 20 ml etanol hydrerades över 0,3 g av en för- reducerad katalysator bestående av 5 % platinaoxid på kol och 0,35 g av en katalysator bestående av 10 % palladiumoxid på kol (50-procentig pasta med vatten) till dess att vätgasupptagningen upphörde. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering (Hyflo), och återstoden renades genom FCS, varvid man eluerade med en bland- ning av etylacetat, metanol och trietylamin (94:5:1 -> 89:10:1).
Efter rivning av produkten med dietyleter erhölls 652 mg titel- förening såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av so-62°c.
Analys: Funnet; C, 68,75; H, 8,45; N, 3,25 % Beräknat C24H34FNO4: C, 68,7; H, 8,15; N, 3,35 %.
Exempel 44 4-hydroxi¶xfl-/ZZÉ-437(4-metoxifenyl)propoxil;j-metylhexyl]aminq7- metYL7-1,3-bensendimetanol.
En lösning av 1,45 g av mellanprodukt 1 och 0,954 g av mellanprodukt 4 i 0,311 g ättiksyra och 22 ml metanol behandlades med 0,228 g natriumcyanoborhydrid vid rumstemperatur. Blandningen omrördes under 16 timmar, hälldes sedan i 30 ml 8-procentig vat- tenlösning av NaHC03 och extraherades med etylacetat (3x30 ml).
Extrakten förenades, torkades över Na2SO4 och indunstades till en gul olja (1,06 g). Denna olja renades genom FCS med användning av elueringsmedel I. Den resulterande oljan revs med 25 ml dietyleter och indunstades. Härvid erhölls 0,713 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 75-77°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,19 vid tunnskiktskromatografi med användning av elue- ringsmedel I.
Exempel 45 &Ü-[zZï,1-dimetyl-5-(3-fenylproooxi)pentylfaminqfmetvlj-4-hvdroxi- 1,3-bensendimetanol.
En lösning av 0,70 g av mellanprodukt 49 i 35 ml etanol hydrerades under 30 minuter över 0,2 g av en katalysator bestående 462 594 49 av 5 % platina på träkol. Blandningen filtrerades därefter, och filtratet indunstades. Återstoden revs med en blandning av cyklo- hexan och dietyleter (9:1). Härvid erhölls 0,51 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 67-69°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel M.
Exempel 46 _&Ü-[ZZï,1-dimetvl-6-(2-fenyletoxi)hexylfaminqfmetylf-4-hvdroxi- 1,3-bensendimetanol.
En lösning av 2,2 g metyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxibensoat, 2,0 g av mellanprodukt 52 och 1,16 g N,N-diisopropyletylamin i 40 ml etylacetat kokades under âterflöde i 3 timmar, filtrerades och indunstades. Återstoden upptogs i 50 ml dietyleter. Bland- ningen filtrerades, och filtratet sattes droppvis till en suspen- sion av 1,6 g LiAlH4 i 100 ml dietyleter vid 0°C. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur i 2 timmar, behandlades försiktigt med 10 ml vatten, surgjordes till pH 1 med 2 M saltsyra och alkalise- rades till pH 8 med fast KZCO3. Den resulterande uppslamningen extraherades med CHCI3 (4x200 ml), och det torkade extraktet in- dunstades. Aterstoden renades på en kolonn av 150 ml kiseldioxid (Merck 9385). Härvid erhölls 0,3 g titelförening såsom ett beige- färgat fast ämne med en smältpunkt av 68-71°C. Produkten gav ett Rf-värde av 0,2 vid tunnskiktskromatografi med användning av elue- ringsmedel M.
Exempel 47 (R)-(-)-4-hydroxi-&J-[2ZÉ-(3-fenvlproooxi)hexyl7amino]metyl7-1,3- bensendimetanol. 750 mg av mellanprodukt 63 hydrerades i 60 ml absolut etanol över 150 mg av en för-reducerad katalysator bestående av 10 % palladiumoxid på kol (50-procentig pasta). Efter 2 timmar upphörde upptagningen av väte (70 ml). Katalysatorn avlägsnades genom filtrering (Hyflo), och filtratet koncentrerades i vakuum.
Den orena produkten renades genom FCS, varvid man eluerade med en blandning av etylacetat, metanol och trietylamin (80:20:1). Här- vid erhölls 270 mg titelförening såsom en mycket viskös olja.
Produkten gav ett Rf-värde av 0,22 vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandning av etylacetat, metanol och trietyl- amin (80:20:1) såsom elueringsmedel. l4e2 594 50 Analys: Funnet: C, 71,44; H, 8,34; N, 3,40 % Beräknat C24H35NO4: _Eš171,79; H,o8,79; N, 3,49 % Specifik vridning: ág/589 = -25,7 (c = 0,3 i CHCI3) Den stimulerande verkan av föreningarna enligt uppfin- ningen vid Åë-adrenoreceptorer bestämdes genom följande försök.
FÖRSÖK MED PREPARAT AV LUFTSTRUPE FRÅN MARSVIN Ringar av luftstrupe monterades i.en övergjutningsapparat och övergöts kontinuerligt med syrsatt fysiologisk Kreb's lösning innehållande indemetaein (2,4x1o'6M) den atrepin <4n1o'7m> vid 37°C med en hastighet av 2 ml/min. Förändringar i preparatets lflänning mättes med användning av en isometrisk spänningsmätare. :eparaten underkastades kontraktion under försöket genom inbland- ning av prostaglandin Fä! (2,9x10-GM) i övergjutningsvätskan.
Två bolusdos-effekt-kurvor för standarden isoprenalin (1x10-12- 1x10-9 mol) konstruerades vid starten av varje försök på kumula- :ivt sätt, varvid den avspänning som erhölls med varje dos fick nå sitt eget maximum innan nästa tillsättning gjordes. Efter upp- rättande av denna dos-effekt-kurva fick tillräckligt med tid för- flyta för att vävnaden skulle återhämta sig (15-30 min). Efter denna tid konstruerades seriekoncentration-effekt-kurvor, först för isoprenalin och sedan för provförening. Kurvorna konstruera- dee pa följande sätt. En lag koncentration (isoprenalin 3x1o'1°M; -10M) infunderades till dess att eventuellt gen- provförening 1x1O svar hade nått sitt maximum, varefter infusionen avbröts och väv- naden fick återhämta sig under högst 30 minuter. Efter denna tids- period upprepades proceduren med användning av successivt ökande koncentrationer av agonist, och på detta sätt erhölls hela koncen- tration-effekt-kurvor. Verkan bestämdes genom att den sålunda kon- struerade koncentration-effekt-kurvan för provförening jämfördes med den tidigare konstruerade kurvan för isoprenalin, och verkan ut- trycktes såsom ekvipotent koncentration (isoprenalin = 1), dvs. man beräknade förhållandet mellan EC50 för provförening och EC50 för isoprenalin. Verkans varaktighet mättes också för varje gen- svar, och varaktigheten anges med den tid som förflyter från det att infusionen avbrytes till dess att en 50-procentig återhämtning erhålles. Man uppritade kurvor över varaktigheten som funktion av gensvarets storlek, och med hjälp av dessa kurvor bestämdes varak- tigheten av ett minst 50-procentigt gensvar. 462 594 51 Förmågan av föreningarna enligt uppfinningen att åstad- komma skydd mot histamin-framkallad bronkokonstriktion visades med hjälp av följande försök.
FÖRSÖK MED VAKNA MARSVIN Försöksprincipen är baserad på det faktum att bronkokon- striktion leder till en minskning av volymen andningsluft och följ- aktligen till en ökning av andningshastigheten. Marsvin placerades i en helkropps-plesytmograf, dvs. en kammare som med hjälp av en krage är separerad i två delar, nämligen en huvudkammare och en kroppskammare. Tryckförändringar i kroppskammaren mättes med hjälp av en lågtrycksomvandlare, från vilken en kontinuerlig, linjär registrering av andningshastigheten härledes med hjälp av en momen- tan-hastighetsmätare ansluten till en skrivare. Huvudkammaren var ansluten till en expansionskammare, i vilken en histamin-aerosol insprutades från en lösning med bestämd koncentration (vanligen 5 mg/ml) under en förutbestämd tidsperiod (vanligen 10-15 sekun- der). vid slutet av denna tidsperiod avbröts aerosoltillförseln, men marsvinet hölls i kontakt med den histamin-aerosol som fanns kvar i expansionskammaren till dess att andningshastigheten hade ökat med 40 %, eller under högst 4 minuter om andningshastigheten icke hade ökat till nämnda värde efter denna tid. Graden av bronko- konstriktion uttrycktes medelst arean under kurvan över andninge- hastigheten. Marsvin utsattes för histaminbehandling med tidsmel- lanrum till dess att hastighetsgensvaren var konstanta, varefter de gavs en dos av provföreningen, antingen oralt eller i form av aerosol. Gensvaret på histaminbehandling bestämdes därefter på nytt, först 30 minuter efter den givna dosen och sedan med tids- mellanrum upp till 24 timmar efter den givna dosen. Genom att pro- va olika doser av provföreningen bestämdes sambandet mellan dos och maximalt skydd, och man bestämde den tid (upp till 24 timmar) som erfordrades för att gensvaret på histaminbehandling skulle återgå till nivåerna före administrering av provförening. Varje dos av varje provförening testades hos minst 4 djur.
Nedan angives exempel på lämpliga kompositioner innehål- lande föreningar enligt uppfinningen. Med termen "aktiv bestånds- del" avses en förening enligt uppfinningen, och denna förening kan t.ex. vara föreningen enligt exempel 2. -4-62 594 52 Tabletter Tabletter kan framställas enligt vanliga metoder, såsom våtgranulering eller direkt sammanpressning.
(A) Direkt sammanpressning. mg/tablett Aktiv beståndsdel 2,0 Mikrokristallin cellulosa USP 196,5 Magnesiumstearat BP 1,5 Totalvikt 200,0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med utdrygningsmedlen. Den resulterande blandningen pressas till tabletter med användning av en tablettstans med dia- metern 7 mm. _ Tabletter med annan styrka kan framställas genom föränd- ring av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och mikrokristallin cellulosa eller förändring av den totala vikten samt användning av lämpliga stansar.
(B) Våtgranulering. mg/tablett Aktiv beståndsdel B 2,0 Laktos BP 151,5 Stärkelse BP 30,0 Förgelatinerad majsstärkelse BP 15,0 Magnesiumstearat BP 1,5 Totalvikt 200,0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med laktosen, stärkelsen och den förgelatinerade majsstär- kelsen. Lämpliga volymer av renat vatten tillsättes, och den resul- terande blandningen granuleras. Efter torkning siktas granulerna och blandas med magnesiumstearatet. Granulerna pressas sedan till tabletter med användning av en tablettstans med diametern 7 mm.
Tabletter med annan styrka kan framställas genom föränd- ring av förhâllandet mellan aktiv beståndsdel och laktos eller förändring av den totala vikten samt användning av lämpliga stan- sar. 462 594 -53 (C) Tabletter förlnmkal administrering. mg/tablett Aktiv beståndsdel 2,0 Laktcs BP 94,8 Sackaros BP 86,7 Hydroxipropylmetylcellulosa 15,0 Magnesiumstearat BP 1,5 Total vikt 200,0 Den aktiva bestândsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med laktosen, sackarosen och hydroxipropylmetylcellu- losa. Lämpliga volymer renat vatten tillsättes, och den resulte- rande blandningen granuleras. Efter torkning siktas granulerna och blandas med magnesiumstearatet. Granulerna pressas sedan till tabletter med användning av lämpliga stansar.
Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande material, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, varvid standardmeto- der användes. Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas.
Kapslar . mg/kapsel Aktiv beståndsdel 2,0 Stärkelse 1500* 97,0 Magnesiumstearat BP 1,0 Total vikt 100,0 *En form av direkt komprimerbar stärkelse.
Den aktiva bestândsdelen siktas och blandas med utdryg- ningsmedlen. Den erhållna blandningen fylles i hårda gelatinkaps- lar av storlek nr 2 med användning av lämplig maskin. Andra doser kan framställas genom förändring av den totala vikten och even- tuellt förändring av kapselstorlek. íå-Eêß- Sirapen kan vara antingen sackaroshaltig eller sackaros- fri. 5462 594 _64 (A) Sackarossirap mg/5 ml dos Aktiv beståndsdel 2,0 5 Sackaros BP 2750,0 Glycerol BP 500,0 Buffert, smakämne, färgämne och konserveringsmedel efter behov Renat vatten BP till 5,0 ml Den aktiva beståndsdelen, bufferten, smakämnet, färg- ämnet och konserveringsmedlet löses i en del av vattnet, varef- ter glycerolen tillsättes. Resten av vattnet upphettas för upp- lösning av sackarosen, varefter den erhållna lösningen kyles. De två lösningarna blandas med varandra, och volymen inställes på önskat värde. Den framställda sirapen klaras genom filtrering.
(B) Sackarosfri sirap. mg/5 ml dos Aktiv beståndsdel 2,0 mg Hydroxipropylmetylcellulosa USP (viskositetstyp 4000) 22,5 mg Buffert, smakämne, färgämne, konserve- ringsmedel och sötningsmedel efter behov Renat vatten BP till 5,0 ml Hydroxipropylmetylcellulosan dispergeras i varmt vatten.
Den erhållna dispersionen kyles och blandas med en vattenlösning innehållande den aktiva beståndsdelen och de andra komponenterna i kompositionen. Den resulterande lösningens volym inställes på önskat värde. Den framställda sirapen klaras genom filtrering.
Aerosol i tryckbehâllare för avgivande av uppmätt dos.
(A) Suspensionsaerosol mg/uoomätt dos Per behållare Finfördelad aktiv beståndsdel 0,100 26,40 mg Oljesyra BP 0,010 2,64 mg Triklorfluormetan BP 23,64 5,67 g Diklordifluormetan BP 61,25 14,70 g Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidenergikvarn till en fin partikelstorlek. Oljesyran blandas med triklorfluor- 462 594 55 metanen vid en temperatur av 10-15°C, och den finfördelade aktiva beståndsdelen inblandas i lösningen medelst en blandare med hög skjuvpåkänning. Suspensionen uppmätes i aerosolbehållare av alumi- nium. Lämpliga mätventiler, vilka ger 85 mg suspension, krympes på behållarna. Diklordifluormetanen tryckfylles därefter på behål- larna genom ventilerna.
(B) Lösningsaerosol. mg/uppmätt dos Per behållare Aktiv beståndsdel 0,100 24,0 mg Etanol BP 7,500 1,80 g Triklorfluormetan BP 18,875 4,53 g Diklordifluormetan BP 48,525 11,65 g Oljesyra BP eller ett lämpligt ytaktivt ämne, t.ex. Span 85 (sorbitantrioleat) kan också tillsättas.
Den aktiva beståndsdelen löses i etanolen tillsammans med eventuell oljesyra eller eventuellt ytaktivt ämne. Den alkoholis- ka lösningen uppmätes i lämpliga aerosolbehállare, varefter tri- klorfluormetanen införes i behâllarna. Lämpliga mätventiler krym- pes på behållarna, och diklordifluormetan tryckfylles på behållar- na genom ventilerna.
Suopositorier.
Aktiv beståndsdel 2,0 mg Witepsol H15* till 1,0 g *En kvalitet av Adeps Solidus Ph.Eur.
Man framställer en suspension av den aktiva beståndsdelen i smält Witepsol, och suspensionen fylles med användning av en lämplig maskin i suppositorieformar av storleken 1 g.
Injektionsprenarat för intravenös administrering. mi/.Lfll Aktiv beståndsdel 0,5 mg Natriumklorid BP efter behov Vatten för injektionsända- ' mål BP till 1,0 ml Natriumklorid kan tillsättas för reglering av lösningens osmotiska tryck, och pH-värdet kan inställas med användning av syra eller alkali på ett värde som ger optimal stabilitet och/el- ler underlättar upplösning av den aktiva beståndsdelen. Alterna- tivt kan lämpliga buffertsalter användas. 462 594 56 Lösningen framställes, klaras och fylles i ampuller av lämplig storlek, vilka därefter förseglas genom hopsmältning av glaset. Injektionslösningen steriliseras genom upphettning i en autoklav enligt någon vedertagen metod. Alternativt kan lösningen steriliseras genom filtrering och fyllas i sterila ampuller under aseptiska betingelser. Lösningen kan förpackas under en inert atmosfär av kväve eller annan lämplig gas.
Inhalationsnatroner. mg/patron Finfördelad aktiv beståndsdel 0,200 Laktos BP till 25,0 Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidumenergi- kvarn till en finpartikelstorlek, varefter den blandas med laktos av vanlig tablettkvalitet i en högenergiblandare. Pulverblandningen fylles i hårda gelatinkapslar nr 3 med hjälp av en lämplig maskin.
Innehållet i patronerna administreras med användning av en pulver- inhalator, såsom Glaxo Rotahaler.
H <4
Claims (6)
1. Föreningar med den allmänna formeln (I): 1 HOCHZ R- H cncnzßzficl:(cnzym-ø-(QEZMPA, (I, H R2 aa: m ä: et: heltal fran 2 till s och n är et: heltai från 1 till 7, med den begränsningen att summan av m och n är 4 - 12; är Ar betecknar en fenylgrupp, vilken kan vara osubstituerad d eller vara substituerad med en eller två substituenter valda bland halogenatomer, Cl_3-alkylgrupper och Cl_3-alkoxigrupper, eller med en alkylendioxigrupp med formeln fO(CH2)pO-, där p är lika med 1 eller 2; och där Rl och R2, som kan vara lika eller o ar er väteatom eller en Cl_3-alkylg upp att summan av kolatomerna i R och R är hög t 4; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln (Ia): HOCH2 Rl i ÜH --cacfí2Nacm-0-n-Ar (Ia) I on R? där R1 och R2 har samma betydelse som i den allmänna formeln I i krav 1; där m är ett heltal från 3 till 6 och n är ett heltal från 2 till 6, med den begränsningen att summan av m och n är 7 - 10; och där Ar betecknar fenyl eller fenyl substituerad med en metyl- eller metoxigrupp eller med en fluor- eller kloratom; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav. 462 594 58
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 4-hydroxi-aï-[[[6-(4-fenylbutoxi)hexyl]amino]metyl]-1,3- -bensendimetanol eller ett fysiologiskt godtagbart salt därav.
4. - Förening efllí9t krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att den föreligger i form av 1-hydroxi-2-naftalenkarboxylatsalt. 3
5. Farmaceutisk komposition, .k ä n n e t e c k n a d av att den såsom aktiv komponent innefattar en förening med den allmänna formeln Hccaz R / \ ca -_ ÅH ltel från 2 till a can n är ett heital från 1 tili en begränsningen att summan av m och n är 4 - 12; etackna- en fenylgrupp, vilken kan vara osubstituerad Ho- caznacçcnzym-o-ççg2;n-A, (f) 2 (D n! *I 0; n” \ Ino W f w à D' fi: ID fi' al' D' m le: vara sub tituerad med en eller tvâ substituenter valda D' |-; |-.» s ëflå hal0§Enêt=me#f Cl_3-alkylgrupper och Cl_3-alkoxigrupçer, eller med en alkylendioxigrupp med formel f0(CH2)p0-, där p är lika med 1 eller 2; _ och där R; och R2, som kan vara lika eller olika, vardera beteck- nar en väteatcm eller en Cl_,-alkylgrupp, med den begränsningen att summan av kolatomerna i šï och R2 är högst 4; eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, till- sammans med en fysiologiskt godtagbar bärare eller ett fysiolo- giskt godtagbart utdrygningsmedel.
6. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln l 5 HOCH2 R Ho cHcH2NHg(cn2)m-0-(ca2)n-Ar (1) ' H R2 där m är ett heltal från 2 till 8 och n är ett heltal från 1 till 7, med den begränsningen att summan av m och n är 4 - 12; där Ar betecknar en fenylgrupp, vilken kan vara osubstituerad 462 594 59 eller vara substituerad med en eller tvâ substituenter valda bland halogenatomer, Cl_3-alkylgrupper och Cl_3-alkoxigrupper, eller med en alkylendioxigrupp med formeln fO(CH2)pO-, där p är lika med 1 eller 2; där R; och R2, som kan vara lika eller olika, vardera beteck- -alkylgrupp, med den begränsningen 2 och nar en väteatom eller en Cl_3 att summan av kolatomerna i R och R eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, är högst 4: k ä n n e t e c k n a t av att (1) en förening med den allmänna formeln (I), där R1 beteck- .nar en väteatom, framställesfgenom att en amin med den allmänna -formeln (II): Röocnz (II) 5 3 4 R 0 ïacnzmn R “OH där var och en av symbolerna R3, Rs och R6 betecknar en väteatom ._ 4 ~ eller en skyccsgrupp, och R' betecknar en väteatom, alkvleras ' med ett alkyleringsmedel med den allmänna formeln (III : LCH2(CH2)mO(CH2)nAr (133) R2 där m, n, R2 och Ar har de i krav l angivna betvdelserna, och L betecknar en avspjälkbar grupp, u eller med en förening med den allmänna formeln (IV): Rzcom > -ø-(ca > A; av °2 m '2 n ) r 2 _ . . dar R , m, n och Ar har de i krav l angivna bet=delserna, i när- skyddsgrupper avlägsnas; eller att 462 594 60 (2) man reducerar en mellanprodukt med den allmänna formeln (VI) : __ X Rso- xl-xz-x3-cn2ocH2x4-Ar (vr) där Ar har den i krav l angivna betydelsen, Rs betecknar en väte- atom eller en skyddsgrupp, och minst en av symbolerna X, X1, X2, 3 4 - . . _ X och X betecknar en reducerbar grupp ocn den eller de andra symbolerna har följande betydelser: X är -CH2OR5; X1 är -CH(OH)-; xz är fcxznnâ; X3 är -cR1R?(cH2)¿_l} X4 är -(cH2)- 6, R3, R2, R1 och m har de i krav l angivna betydelserna, n-l ' där R eller ett skyddat derivat därav, varefter eventuellt närva- rande skyddsgrupper avlägsnas; eller att (3) en förening med den allmänna formeln (VII): Rßocnz \ (VII) R50 z där Z betecknar en grupp -Që\-/CH2 ellerd -$HCH2L , där Rs och R6, O OH som kan vara lika eller lika, vardera betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp, och där L betecknar en avspjälkbar grupp, omsät- tes med en amin med den allmänna formeln (VIII): R1 'IH Y1NHc(cH2)m-o-(cH2)n-Ar ~ , (VIII) z I R2 1 där Y betecknar en väteatom eller en grupp som kan omvandlas där- 2 till genom katalytisk hydrering, och R1, R , m, n och Ar har de i 462 594 61 krav l angivna betydelserna, varefter eventuellt närvarande skydds- grupper avlägsnas; eller att (4)_ skyddsgrupperna avlägsnas från ett skyddat derivat med den allmänna formeln (IX): s R ocnz Rl 1250 3' lcncazun |c(cxz2)m-o-(cx2>n-Ar (IX) ou 32 ° där R1, R2, m, n och Ar har de i krav l angivna betydelserna,.och 5 och R6 betecknar en skydds-_ där var och en av symbolerna R3, R grupp eller en väteatom, varvid minst en av dessa symboler beteck- nar en skyddsgrupp; ' varefter eventuellt den resulterande föreningen med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav omvandlas till ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838310477A GB8310477D0 (en) | 1983-04-18 | 1983-04-18 | Chemical compounds |
GB838317087A GB8317087D0 (en) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Chemical compounds |
GB838329568A GB8329568D0 (en) | 1983-11-04 | 1983-11-04 | Chemical compounds |
GB848401889A GB8401889D0 (en) | 1984-01-25 | 1984-01-25 | Chemical compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8402188D0 SE8402188D0 (sv) | 1984-04-18 |
SE8402188L SE8402188L (sv) | 1984-10-19 |
SE462594B true SE462594B (sv) | 1990-07-23 |
Family
ID=27449465
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8402188A SE462594B (sv) | 1983-04-18 | 1984-04-18 | Fenetanolaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US4992474A (sv) |
JP (2) | JPS63264443A (sv) |
KR (1) | KR920004186B1 (sv) |
AR (3) | AR244199A1 (sv) |
AT (1) | AT390611B (sv) |
AU (1) | AU573212B2 (sv) |
BE (1) | BE899448A (sv) |
BG (1) | BG61490B2 (sv) |
CA (2) | CA1335999C (sv) |
CH (2) | CH661497A5 (sv) |
CY (1) | CY1482A (sv) |
CZ (1) | CZ285602B6 (sv) |
DE (4) | DE3448452C2 (sv) |
DK (2) | DK167493B1 (sv) |
ES (2) | ES8505641A1 (sv) |
FI (1) | FI85011C (sv) |
FR (1) | FR2545482B1 (sv) |
GB (2) | GB2140800B (sv) |
GR (1) | GR79925B (sv) |
HK (1) | HK36889A (sv) |
HU (1) | HU200160B (sv) |
IE (1) | IE57237B1 (sv) |
IL (1) | IL71569A (sv) |
IT (1) | IT1199112B (sv) |
KE (1) | KE3864A (sv) |
LU (2) | LU85329A1 (sv) |
MX (1) | MX9203226A (sv) |
MY (1) | MY102087A (sv) |
NL (2) | NL188406C (sv) |
NO (2) | NO159016C (sv) |
NZ (2) | NZ207885A (sv) |
PH (1) | PH21574A (sv) |
PT (1) | PT78443B (sv) |
SE (1) | SE462594B (sv) |
SG (1) | SG12289G (sv) |
SK (1) | SK278120B6 (sv) |
ZW (1) | ZW6584A1 (sv) |
Families Citing this family (180)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
GR850936B (sv) * | 1984-04-17 | 1985-11-25 | Glaxo Group Ltd | |
GB8525321D0 (en) * | 1985-10-15 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4943591A (en) * | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
GB8525484D0 (en) * | 1985-10-16 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8525483D0 (en) * | 1985-10-16 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP0220054A3 (en) * | 1985-10-16 | 1987-12-02 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine derivatives |
EP0223410A3 (en) * | 1985-10-16 | 1987-11-19 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine derivatives |
JPS63290852A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-11-28 | グラクソ、グループ、リミテッド | 化合物 |
JPS6485964A (en) * | 1987-03-12 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compound |
GB8718938D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8718940D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU609209B2 (en) * | 1987-11-13 | 1991-04-26 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
PT89239B (pt) * | 1987-12-18 | 1993-07-30 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de drivados de etanolamina |
ZA889405B (en) * | 1987-12-18 | 1989-12-27 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine derivatives |
GB8909273D0 (en) * | 1989-04-24 | 1989-06-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB2230775A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-31 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds |
US5290815A (en) * | 1989-09-07 | 1994-03-01 | Glaxo Group Limited | Treatment of inflammation and allergy |
EP1078629A3 (en) * | 1989-09-07 | 2001-05-23 | Glaxo Group Limited | Use of Salmeterol and salts for the treatment of inflammation and allergy |
DK0416950T3 (da) * | 1989-09-08 | 1993-10-11 | Glaxo Group Ltd | Medikamenter |
US5270305A (en) * | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
US5208226A (en) * | 1989-09-08 | 1993-05-04 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
IL95590A (en) * | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
JPH03133946A (ja) * | 1989-10-10 | 1991-06-07 | Glaxo Group Ltd | フェンエタノールアミン化合物 |
SK280968B6 (sk) | 1990-03-02 | 2000-10-09 | Glaxo Group Limited | Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji |
US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
MY105368A (en) | 1990-03-02 | 1994-09-30 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device. |
US5919827A (en) * | 1990-07-11 | 1999-07-06 | Sepracor Inc. | Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol |
GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
WO1993016031A1 (en) * | 1992-02-11 | 1993-08-19 | Glaxo Group Limited | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation |
CN1056974C (zh) * | 1992-02-11 | 2000-10-04 | 格拉克索公司 | 适宜于微粒化的药物材料的制备方法 |
AP323A (en) * | 1992-05-08 | 1994-03-07 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation. |
GB9215274D0 (en) * | 1992-07-17 | 1992-09-02 | Scras | Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine |
ES2065269B1 (es) * | 1993-05-11 | 1995-10-01 | S A L V A T Lab Sa | 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
AU692809B2 (en) * | 1993-12-10 | 1998-06-18 | Novartis Ag | Novel substituted oxazolidines |
GB9507768D0 (en) | 1995-04-13 | 1995-05-31 | Glaxo Group Ltd | Method of apparatus |
ATE297773T1 (de) * | 1995-04-14 | 2005-07-15 | Smithkline Beecham Corp | Dosierinhalator für salmeterol |
EE03997B1 (et) * | 1995-04-14 | 2003-04-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Albuterooli doseeriv inhalaator |
HUP9800641A3 (en) | 1995-04-14 | 2001-04-28 | Glaxo Wellcome Inc Res Triangl | Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate |
JPH11503352A (ja) | 1995-04-14 | 1999-03-26 | グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド | プロピオン酸フルチカゾン用計量投与用吸入器 |
AU4967997A (en) * | 1996-12-02 | 1998-06-29 | Chisso Corporation | Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivates, and process for preparing the same |
US6254882B1 (en) | 1997-09-16 | 2001-07-03 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol |
EA003741B1 (ru) * | 1998-06-01 | 2003-08-28 | Энтони Дж. Вербискар | Местное трансдермальное лечение |
ES2142771B1 (es) * | 1998-09-28 | 2001-01-01 | Vita Invest Sa | Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol. |
WO2000061108A1 (en) | 1999-04-14 | 2000-10-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
MXPA02001830A (es) * | 1999-08-21 | 2002-08-12 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor. |
GB0009609D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic compositions |
GB0009613D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0014546D0 (en) | 2000-06-14 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | A novel process |
GB0015043D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
AR032471A1 (es) * | 2000-08-05 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Derivado de androstano y solvatos del mismo, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, procesos para preparar tales derivados, intermediarios utiles en la preparacion de tales derivados, procesos para preparar tales intermediarios, y compuestos inter |
GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
AU2001289126A1 (en) | 2000-09-18 | 2002-04-02 | Glaxo Group Limited | Metered dose inhaler can coated two or more times with fluorocarbon polymers |
GB0103630D0 (en) * | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2002070490A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoceptors |
WO2002080859A2 (en) * | 2001-03-20 | 2002-10-17 | Glaxo Group Limited | Inhalation drug combinations |
ATE381537T1 (de) | 2001-03-22 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten |
UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
CA2445839A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
WO2002098404A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Tendskin Company | Topical compositions for veterinary uses |
KR100912324B1 (ko) | 2001-09-14 | 2009-08-14 | 글락소 그룹 리미티드 | 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체 |
US6680345B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-01-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Salicylic acid salts of salmeterol |
JP4199114B2 (ja) * | 2001-09-14 | 2008-12-17 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | サリチル酸塩、その製法及び医薬組成物としての使用 |
WO2003042160A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
US20030229058A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
TWI249515B (en) * | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
JP2005519110A (ja) * | 2002-03-04 | 2005-06-30 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規なケイ皮酸塩、その調製方法及び医薬品としての使用 |
US6756508B2 (en) | 2002-03-04 | 2004-06-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments |
DE10209583B4 (de) * | 2002-03-05 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol |
US6835857B2 (en) | 2002-03-05 | 2004-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene |
WO2003088961A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders |
US7271197B2 (en) | 2002-04-25 | 2007-09-18 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
US6747043B2 (en) | 2002-05-28 | 2004-06-08 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
DE10249576B3 (de) * | 2002-10-24 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol |
SI1556342T1 (sl) | 2002-10-28 | 2008-08-31 | Glaxo Group Ltd | Fenetanolaminski derivat za zdravljenje respiratornih bolezni |
GB0225030D0 (en) * | 2002-10-28 | 2002-12-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0225535D0 (en) * | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
US20040109826A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Dey, L.P. | Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof |
WO2004060260A2 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-22 | Glaxo Group Limited | Drug delivery system with vented mouthpiece |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
GB0303396D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
US7317102B2 (en) * | 2003-04-01 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Diarylmethyl and related compounds |
US20040226556A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Deem Mark E. | Apparatus for treating asthma using neurotoxin |
WO2004106333A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Theravance, Inc. | Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists |
TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
US20050026884A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20090285900A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-11-19 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050113318A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-05-26 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
EP2275479A1 (en) | 2003-08-11 | 2011-01-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
GB0319826D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Glaxo Group Ltd | Process |
EP1663999A2 (en) * | 2003-08-29 | 2006-06-07 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
TW200526547A (en) * | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
GB0324654D0 (en) * | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0324886D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
WO2005051931A2 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
SE0303270L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Metod för administration av tiotropium |
CA2547782A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Microdrug Ag | Medical product containing tiotropium |
GB0329182D0 (en) * | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TW200531692A (en) * | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
EP1732526A2 (en) * | 2004-03-12 | 2006-12-20 | Cipla Ltd. | Salmeterol inhalation formulations |
EP1751086A2 (en) * | 2004-06-03 | 2007-02-14 | Theravance, Inc. | DIAMINE ß2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
JP2008507532A (ja) * | 2004-07-21 | 2008-03-13 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ジアリールエーテルβ2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト |
JP2008512470A (ja) * | 2004-09-10 | 2008-04-24 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | アミジン置換アリールアニリン化合物 |
EP1949891A1 (en) | 2004-10-12 | 2008-07-30 | Generics (UK) Limited | Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister |
ATE404186T1 (de) | 2004-10-12 | 2008-08-15 | Generics Uk Ltd | Verfahren zur herstellung von suspensionsaerosolformulierungen, worin die partikel durch präzipition in einem aerosolbehälter gebildet werden |
GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
DE102005033732B4 (de) * | 2005-05-27 | 2014-02-13 | Grünenthal GmbH | Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane |
WO2007008427A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Xemplar Pharmaceuticals, Llc | Aerosol compositions and methods |
US8429052B2 (en) * | 2005-07-19 | 2013-04-23 | Lincoln National Life Insurance Company | Method and system for providing employer-sponsored retirement plan |
TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
ES2570597T3 (es) * | 2005-10-17 | 2016-05-19 | Generics Uk Ltd | Proceso e intermedios para la preparación de Salmeterol |
AU2006305620A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
CA2626612A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
US7731106B2 (en) * | 2006-01-04 | 2010-06-08 | Nano Mist International, Llc | Air driven delivery system for sprayable media |
GB0602778D0 (en) * | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
EP2001881A2 (en) * | 2006-03-07 | 2008-12-17 | Endacea, Inc. | Compositions and methods for treating respiratory disorders |
ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
JO2868B1 (en) | 2006-08-22 | 2015-03-15 | رانبكسي لابوراتوريز ليمتد | Inhibitors of metabolic protein protein enzyme |
EP2066661A2 (en) * | 2006-09-22 | 2009-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
CN101616901A (zh) * | 2006-09-22 | 2009-12-30 | 兰贝克赛实验室有限公司 | Iv型磷酸二酯酶的抑制剂 |
ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2306595B1 (es) | 2007-02-09 | 2009-09-11 | Laboratorios Almirall S.A. | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
CN103497185A (zh) | 2007-03-14 | 2014-01-08 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物 |
US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
US20080319086A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Protia, Llc | Deuterium-enriched salmeterol |
US20090048155A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Endacea, Inc. | Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection |
ES2320961B1 (es) | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
US9522916B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-12-20 | Constance Neely Wilson | A1 adenosine receptor antagonists |
US8483831B1 (en) | 2008-02-15 | 2013-07-09 | Holaira, Inc. | System and method for bronchial dilation |
US20100055045A1 (en) * | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
EP3311820A1 (en) | 2008-02-26 | 2018-04-25 | Sunovion Respiratory Development Inc. | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
WO2009137819A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Innovative Pulmonary Solutions, Inc. | Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree |
EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
UY32297A (es) | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
EP2221055A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
ES2774391T3 (es) * | 2009-05-29 | 2020-07-20 | Pearl Therapeutics Inc | Composiciones, métodos y sistemas para la administración respiratoria de dos o más agentes activos |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
KR101722290B1 (ko) | 2009-10-27 | 2017-03-31 | 호라이라 인코포레이티드 | 냉각 가능한 에너지 에미팅 어셈블리를 갖는 전달 장치 |
EP4111995A1 (en) | 2009-11-11 | 2023-01-04 | Nuvaira, Inc. | Device for treating tissue and controlling stenosis |
US8911439B2 (en) | 2009-11-11 | 2014-12-16 | Holaira, Inc. | Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same |
TR201000685A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar. |
UY33372A (es) | 2010-05-10 | 2011-12-30 | Gilead Sciences Inc | ?análogos de quinolina bi?funcionales, su uso en la manufactura de medicamentos,composiciones que los comprenden y procesos de preparacion?. |
US8367829B2 (en) | 2010-05-10 | 2013-02-05 | Gilead Sciences, Inc. | Bi-functional pyrazolopyridine compounds |
JP2013537533A (ja) | 2010-07-30 | 2013-10-03 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
WO2012032546A2 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of salmeterol and its intermediates |
CN103228634A (zh) | 2010-09-24 | 2013-07-31 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 基质金属蛋白酶抑制剂 |
EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
CN103864629A (zh) * | 2012-12-13 | 2014-06-18 | 天津金耀集团有限公司 | 昔萘酸沙美特罗的精制方法 |
US9398933B2 (en) | 2012-12-27 | 2016-07-26 | Holaira, Inc. | Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation |
RU2696582C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-08-05 | Перл Терапьютикс, Инк. | Способы и системы кондиционирования дисперсных кристаллических материалов |
US20160129207A1 (en) | 2013-06-17 | 2016-05-12 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation composition filling method |
CN104744271B (zh) * | 2013-12-26 | 2016-08-31 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种合成维兰特罗的新工艺 |
US9447067B2 (en) | 2014-10-03 | 2016-09-20 | Amphastar Pahmaceuticals, Inc. | Method of preparing intermediate of salmeterol |
WO2016142582A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | Fermion Oy | Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt |
IL309888A (en) | 2021-07-09 | 2024-03-01 | Astrazeneca Pharmaceuticals Lp | Aerosol drug delivery compounds, methods and systems |
WO2023119093A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Astrazeneca Ab | Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery |
WO2024006226A1 (en) * | 2022-06-26 | 2024-01-04 | Alexander Shulgin Research Institute, Inc. | N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1451357A (fr) * | 1965-07-01 | 1966-01-07 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation |
GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
AT310146B (de) * | 1971-04-26 | 1973-09-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen |
US3879442A (en) * | 1972-07-27 | 1975-04-22 | Warner Lambert Co | 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols |
GB1511159A (en) * | 1975-07-10 | 1978-05-17 | Leo A | Amines preparation |
GB1529972A (en) * | 1975-07-29 | 1978-10-25 | Allen & Hanburys Ltd | Basic alcohols |
US4160036A (en) * | 1975-07-29 | 1979-07-03 | Allen & Hanburys Limited | 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives |
US4154761A (en) * | 1976-02-09 | 1979-05-15 | Allen & Hanburys Limited | Pharmacologically active compounds |
JPS52113934A (en) * | 1976-03-19 | 1977-09-24 | Eisai Co Ltd | Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same |
US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE2833140A1 (de) * | 1978-07-28 | 1980-02-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue n-substituierte heterocyclen |
US4160367A (en) * | 1978-09-11 | 1979-07-10 | General Motors Corporation | Dual container additive dispenser for appliance |
ATE1899T1 (de) * | 1979-06-16 | 1982-12-15 | Beecham Group Plc | Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen. |
FR2460919A1 (fr) * | 1979-07-11 | 1981-01-30 | Prod Synthese Ste Indle | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US4288456A (en) * | 1980-09-19 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions |
US4379166A (en) * | 1981-08-03 | 1983-04-05 | Schering Corporation | Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols |
EP0103830A3 (de) * | 1982-09-22 | 1985-07-31 | Bayer Ag | Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
US4985459A (en) * | 1984-02-08 | 1991-01-15 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
GR850936B (sv) * | 1984-04-17 | 1985-11-25 | Glaxo Group Ltd |
-
1984
- 1984-04-17 ZW ZW65/84A patent/ZW6584A1/xx unknown
- 1984-04-18 PH PH30586A patent/PH21574A/en unknown
- 1984-04-18 NZ NZ207885A patent/NZ207885A/xx unknown
- 1984-04-18 AU AU27064/84A patent/AU573212B2/en not_active Expired
- 1984-04-18 LU LU85329A patent/LU85329A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1984-04-18 HU HU841498A patent/HU200160B/hu unknown
- 1984-04-18 FR FR8406115A patent/FR2545482B1/fr not_active Expired
- 1984-04-18 CH CH1977/84A patent/CH661497A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 AT AT0129184A patent/AT390611B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 DE DE3448452A patent/DE3448452C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-18 GR GR74450A patent/GR79925B/el unknown
- 1984-04-18 IE IE965/84A patent/IE57237B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 KR KR1019840002030A patent/KR920004186B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 SE SE8402188A patent/SE462594B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 BE BE0/212786A patent/BE899448A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 CH CH4750/86A patent/CH667084A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 GB GB08410124A patent/GB2140800B/en not_active Expired
- 1984-04-18 PT PT78443A patent/PT78443B/pt unknown
- 1984-04-18 CA CA000452288A patent/CA1335999C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-18 IL IL71569A patent/IL71569A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 NZ NZ221999A patent/NZ221999A/xx unknown
- 1984-04-18 LU LU88265C patent/LU88265I2/xx unknown
- 1984-04-18 DE DE1995175029 patent/DE19575029I2/de active Active
- 1984-04-18 FI FI841548A patent/FI85011C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 DK DK201784A patent/DK167493B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 NO NO841568A patent/NO159016C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 IT IT48064/84A patent/IT1199112B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1984-04-18 ES ES531722A patent/ES8505641A1/es not_active Expired
- 1984-04-18 AR AR84296363A patent/AR244199A1/es active
- 1984-04-18 DE DE3448338A patent/DE3448338C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-18 NL NLAANVRAGE8401258,A patent/NL188406C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-18 DE DE19843414752 patent/DE3414752A1/de active Granted
-
1985
- 1985-01-16 ES ES539625A patent/ES8609209A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-21 GB GB08612357A patent/GB2176476B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-02-25 AR AR87306841A patent/AR245687A1/es active
- 1987-09-29 MY MYPI87002277A patent/MY102087A/en unknown
-
1988
- 1988-02-25 JP JP63043277A patent/JPS63264443A/ja active Granted
-
1989
- 1989-02-08 AR AR89313169A patent/AR247721A1/es active
- 1989-02-17 KE KE3864A patent/KE3864A/xx unknown
- 1989-02-24 SG SG122/89A patent/SG12289G/en unknown
- 1989-05-04 HK HK368/89A patent/HK36889A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-08-23 US US07/397,664 patent/US4992474A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-08 CY CY1482A patent/CY1482A/xx unknown
-
1990
- 1990-06-21 US US07/541,631 patent/US5091422A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 US US07/619,899 patent/US5126375A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-19 US US07/810,183 patent/US5243076A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-23 CZ CS914028A patent/CZ285602B6/cs unknown
- 1991-12-23 SK SK4028-91A patent/SK278120B6/sk unknown
-
1992
- 1992-02-19 US US07/837,783 patent/US5225445A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 MX MX9203226A patent/MX9203226A/es unknown
- 1992-08-18 CA CA000616467A patent/CA1336004C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-18 JP JP4219484A patent/JPH0729997B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-30 DK DK199201580A patent/DK175083B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930066C patent/NL930066I2/nl unknown
- 1993-08-20 BG BG98059A patent/BG61490B2/bg unknown
-
1994
- 1994-09-22 NO NO1994017C patent/NO1994017I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE462594B (sv) | Fenetanolaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner | |
EP0162576B1 (en) | Ethanolamine compounds | |
EP0181709B1 (en) | Dichloroaniline derivatives | |
SE462562B (sv) | Dikloranilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
LU85856A1 (fr) | Composes de phenethanolamine | |
DE3880628T2 (de) | Phenethanolamin-derivate. | |
US4853381A (en) | Ethanolamine compounds | |
JP2000504004A (ja) | 選択的な5―HT▲1Dβ▼レセプター拮抗薬としての1―/(ピペラジン―1―イル)アリール―(オキシ/アミノ)カルボニル/―4―アリール―ピペリジンから誘導される新規ピペリジン | |
EP0220878A2 (en) | Ethanolamine compounds | |
FR2567510A1 (fr) | Composes d'aminophenol et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JPH03133946A (ja) | フェンエタノールアミン化合物 | |
JPH03858B2 (sv) | ||
PT93844A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de fenetanolamina | |
NO861370L (no) | Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater. | |
HU209285B (hu) | Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Application for supplementary protection certificate filed |
Free format text: 8402188 |
|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8402188-0 Format of ref document f/p: F |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9490028, 920317, EXPIRES: 20051024 |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9490028, 920317, EXPIRES: 20070316 |
|
NUG | Patent has lapsed |