NO159016B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159016B
NO159016B NO841568A NO841568A NO159016B NO 159016 B NO159016 B NO 159016B NO 841568 A NO841568 A NO 841568A NO 841568 A NO841568 A NO 841568A NO 159016 B NO159016 B NO 159016B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
group
methyl
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
NO841568A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159016C (no
NO841568L (no
Inventor
Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO159016(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO841568L publication Critical patent/NO841568L/no
Publication of NO159016B publication Critical patent/NO159016B/no
Publication of NO159016C publication Critical patent/NO159016C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling
av fenetanolaminforbindelser med en stimulerende virkning på 32~adrenoreseptorer og som har medisinsk anvendelse.
Visse fenetanolaminforbindelser er kjent for å ha enten stimulerende eller blokkerende virkning på 3-adrenoreseptorer.
Britisk patent nr. 1200886 beskriver således en gruppe fen-etanolaminer med den generelle struktur:
hvor, bl.a. er hydroksyalkyl, R- og R2 hver er et hydrogen-
atom og R 3 er rett eller forgrenet C^^alkyl, aralkyl eller aryloksyalkyl. En forbindelse innenfor denne spesielle gruppe er utviklet for klinisk anvendelse. Det dreier seg om salbutamol [(a 1 -tert-butylaminometyl)-4-hydroksy-m-xylen-a 1,a 3-
diol; X1 = CH2OH, R1 = -H; R2 = -H; R3 = t-butyl, ovenfor]
som for tiden ofte foreskrives for behandling av bronchial astma og kronisk bronkitt. Grunnen til salbutamol's suksess skyldes dens virkningsprofil, spesielt dens kraftige virkning,
sammen med en selektivt stimulerende virkning på 32~adreno-
reseptorer.
Alle 32-stimulantia som f°r tiden benyttes klinisk, har
den ulempe at de har relativt kort virkningstid ved inhalasjonsadministrering. En 32-stimulant med relativt lang virknings-
tid vil derfor bety et betydelig fremskritt ved behandling av bronchial astma og beslektede lidelser.
Gjennom søken etter nye fJ-stimulantia med fordelaktige
egenskaper, har vi nå funnet en ny gruppe fenetanolamin-
derivater som strukturelt adskiller seg fra gruppen av for-
bindelser beskrevet i Britisk patent nr. 1200886, og som i våre undersøkelser har vist en potent selektivt stimulerende virkning på 32~adrenoreseptorer og som dessuten har en fordel-
aktig virkningsprofil.
Gjennom foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)
hvor
m er et heltall fra 2 til 8 og
n er et heltall fra 1 til 7, idet det forutsettes at summen av m + n er 4 til 12;
Ar betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra halogenatomer, Cj_3alkyl eller C1_3alkoksygrupper, °9
R id1 et og deR t 2hfvoerur tbseettyter s eat t hyddert ogteontaatloe m kaerlbloenr aeton mCan1t_a3alll kyi lgRr1 upopge,
2
R ikke er mer enn 4;
og fysiologisk akseptable salter og solvater (f.eks. hydrater) derav.
Forbindelsene med den generelle formel (I) har ett eller to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet i -CH-gruppen
OH
og, når R 1 og R 2 er forskjellige grupper, karbonatomet som disse gruppene er festet til.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen inkluderer samtlige enantiomerer, diastereoisomerer og blandinger av disse, innbefattet racemater. Forbindelser hvor karbonatomet i -CH-gruppen har R-konfigurasjon er foretrukket.
OH
I den generelle formel (I), kan kjeden ~(CH2^m~ ^or eksempel være -(CH2>3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)g- eller -(CH2)^-, og kjeden "(CH2^n~ for e'csemPel være -(CH2)2~,
-(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- eller -(CH2)6~.
Totalsummen av karbonatomene i kjedene ~(CH2'm~°^~'CH2^n er 6-12, eksempelvis 7, 8, 9 eller 10. Forbindelser hvor summen m + n er 7, 8 eller 9 er spesielt foretrukket.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) er slike hvor m er 3 og n er 6 eller m er 4 og n er 3, 4 eller 5, eller ,m er 5 og n er . 2, 3, 4 eller 5, eller m er 6 og n er 2 eller 3.
R 1 og R <2>kan for eksempel være metyl-, etyl-, propyl-eller isopropylgrupper, bortsett fra at når en av dem er en propyl- eller isopropylgruppe, er den annen et hydrogenatom eller en metylgruppe. R 1 kan således for eksempel være et hydrogenatom eller en metyl-, etyl- eller propylgruppe. R<2 >kan for eksempel være et hydrogenatom eller en metylgruppe.
1 2
R og R er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe.
I en foretrukket gruppe av forbindelser er både R 1 og R<2 >hydrogenatomer. I en annen foretrukket gruppe er R i et hydrogenatom og R 2 en ^alkylgruppe, spesielt en metylgruppe.. I nok en foretrukket gruppe av forbindelser er både
1 2
R og R metylgrupper.
etyl eller propyl.
Eksempler på eventuelle substituenter som kan forekomme på fenylgruppen representert ved Ar, er brom-, jod- eller, spesielt, klor- eller fluoratomer, eller metyl-, etyl-, metoksy- eller etoksygrupper. Fortrinnsvis er Ar en usubstituert fenylgruppe, eller en fenylgruppe med en substituent, spesielt et fluor- eller kloratom eller en metoksy- eller metylgruppe.
Egnede fysiologisk akseptable salter av forbindelsene
med den generelle formel (I) innbefatter syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, så som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, benzoater, 4-metoksybenzoater, 2- eller 4-hydroksy-benzoater, 4-klorbenzoater, p-toluensulfonater, metansulfo-nater, askorbater, salisylater, acetater, fumarater, suksinater, laktater, glutarater, glukonater, trikarbalylater, hydroksy-naftalenkarboksylater, f.eks. 1-hydroksy- eller 3-hydroksy-2-naftalenkarboksylater, eller oleater. Forbindelsene kan også danne salter med egnede baser. Eksempler på slike salter er alkalimetall (f.eks. natrium og kalium) og jordalkali-metall (f.eks. kalsium og magnesium)-salter.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en selektiv stimulerende virkning på &2~ac*renc,resePtorer > som dessuten har en spesielt fordelaktig virkningsprofil. Den stimulerende virkning ble vist på marsvin, hvor slike forbindelser forårsaket relaksering av PGF2a~kontraherte isolerte trakea. I en annen undersøkelse viste forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen seg å gi beskyttelse mot histamin-indusert bronkokonstriksjon ved inhalasjon eller per-oral administrasjon i bevisste marsvin. I begge forsøk har forbindelsene oppvist en spesielt langvarig virkning. Den selektive virkning ble demonstrert på rotter eller marsvin, hvor forbindelsene viste seg å ha liten eller ingen effekt på dyrenes isolerte venstre atrium (&^-adrenoreseptorvev) i konsentrasjoner hvor de forårsaker relaksering av PGF2Q-kontraherte isolerte trakea. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har også vist seg å inhibere den anafylaktiske frigjøring av spasmogener og inflammagener fra sensitivisert humanvev, for eksempel lungefragmenter.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes i behandlingen av lidelser forbundet med reversible luftveisobstruksjoner, så som astma og kronisk bronkitt.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også benyttes til behandling av for tidlige fødselsrier, depresjoner og medfødt hjertefeil, samt behandling av inflam-matoriske og allergiske hudlidelser, psoriasis, proliferative hudsykdommer og glaukom, og ved behandling av tilstander hvor det er fordelaktig å senke mavesaftens aciditet, spesielt ved gastrisk og peptisk ulcerasjon.
En spesielt viktig forbindelsesgruppe på grunn av den fordelaktige lange virketid, som er funnet i våre under-søkelser, har formelen (Ia):
hvor
R 1 og R 2 er som angitt for den generelle formel (I);
m er et heltall fra 3 til 6,
n er et heltall fra 2 til 6,
og Ar er fenyl eller fenyl substituert med en metoksy- eller metylgruppe eller fortrinnsvis et fluor- eller kloratom, og de fysiologisk akseptable salter og solvater derav, hvor antallet av karbonatomer i kjedene -(CH-) - og -(CH_) - til-^ m zn sammen er et heltall fra 7 til 10, spesielt 7, 8 eller 9.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formel (Ia) er 1 2
den hvor R og R begge er hydrogenatomer.
I en annen foretrukket gruppe av forbindelser med
1 2 formel (Ia) er R et hydrogenatom eller en metylgruppe og R en metylgruppe.
I nok en foretrukket gruppe av forbindelser med formel (Ia) er både R <1> og R 2 et hydrogenatom og Ar ér fenyl eller fenyl substituert med en metoksygruppe eller fortrinnsvis med et fluor- eller kloratom.
En spesielt foretrukket forbindelsesgruppe har formelen 12 (Ia), hvor R og R begge er et hydrogenatom eller en metylgruppe, m er 4 eller 5, n er 2, 3 eller 4 og Ar er fenyl eller fenyl substituert med et klor- eller fluoratom eller en metoksy- eller metylgruppe, og de fysiologisk akseptable salter og solvater derav.
Spesielt viktige forbindelser er de følgende, inkludert deres fysiologisk akseptable salter: 4-hydroksy-a 1-[[[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]aminolmetyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[6-(3-fenylpropoksy)heksyl]amino]metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[6-(2-fenyletoksy)heksyl]amino]metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a -[[[5-(4-fenylbutoksy)pentyl]amino]metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[1-metyl-6-(2-fenyletoksy)heksyl]amino]-metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a -[[[1-metyl-5-(3-fenylpropoksy)pentyl]amino]-metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a1-[[[1-metyl-5-(4-fenylbutoksy)pentyl]amino]-metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a1-[[[1-etyl-6-(2-fenyletoksy)heksyl]amino]-metyl]-1,3-benzendimetanol;
a<1->[[[1,1-dimetyl-6-(2-fenyletoksy)heksyl]amino]metyl]-4-hydroksy-1,3-benzendimetanol;
a -[[[6-[2-(4-fluorfenyl)etoksy]-1-metylheksyl]amino]-metyl]-4-hydroksy-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[6-[3-(4-metoksyfenyl)propoksy]-1-metylheksyl]amino]metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a -[[[1-metyl-6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino]-metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a1-[[[6-[2-(4-métylfenyl)etoksy]heksyl]amino]-metyl]-1,3-benzendimetanol;
a -[[[6-[2-(3-klorfenyl)etoksy]heksyl]amino]metyl]-4-hydroksy-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a1-[[[6-[2-(4-metoksyfeny1)etoksy]heksyl]amino]-metyl]-1,3-benzendimetanol;
a<1->[[[6-[3-(4-fluorfenyl)propoksy]heksyl]amino]metyl]-4-hydroksy-1,3-benzendimetanol.
Forbindelsene med formel (I) og deres fysiologisk akseptable salter og solvater kan benyttes innen human-
eller veterinærmedisinen for terapeutisk eller profylaktisk behandling av sykdommer som har forbindelse med reversible luftveisobstruksjoner.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen
kan tilberedes i enhver hensiktsmessig administrasjonsform. Disse preparatene kan omfatte minst en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav, og kan inneholde fysiologisk akseptable bæremidler eller hjelpestoff, eventuelt sammen med supplerende virkestoff.
Forbindelsene kan inngå i en form som er egnet for inhalerings- eller forstøvningsadministrasjon eller for oral, bukkal, parenteral, topisk (inkludert nasal) eller rektal administrasjon. Inhalerings- eller forstøvningsadministrasjon er å foretrekke.
Ved inhalasjonsadministrering gis forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, i form av en aerosol-spray fra trykkbeholdere med passende drivstoff, så som diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller andre hensiktsmessige gasser, eller fra en nebulisator. Enhetsdosen for et aerosol kan bestemmes ved at trykkbeholderen forsynes med en ventil som leverer en avmålt mengde.
For inhalasjons- eller forstøvningsadministrasjon kan forbindelsene ha form av et tørt pulverpreparat, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen og en hensiktsmessig pulver-basis som laktose eller stivelse. Pulverpreparatet kan tilberedes i form av avdelte doser i form av for eksempel kapsler eller hylser, for eksempel av gelatin, eller "blister packs" som pulveret kan gis fra ved hjelp av en inhalerings-eller forstøvnings-innretning.
For oral administrasjon kan preparatet ha form av
tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger, siruper eller suspensjoner fremstillet på konvensjonell måte med akseptable hjelpestoffer.
For bukkal administrering kan preparatene ha form av
tabletter eller pastiller som er produsert på vanlig måte.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen
kan også være formet for parenteral administrasjon. Injeksjonsformene kan utgjøre enhetsdoser i form av ampuller eller foreligge på hetteglass med tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bæremidler, og kan inneholde suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergerings-midler. Virkestoffet kan alternativt foreligge i pulverform for rekonstituering med et egnet bæremiddel, for eksempel sterilt pyrdgenfritt vann, før bruk.
For utvortes bruk kan preparatet ha form av salver, lotions eller kremer fremstillet på konvensjonell måte, for eksempel på vann- eller oljegrunnlag, i alminnelighet ved tilsetning av passende fortykningsmidler og/eller oppløsnings-midler. For nasal administrasjon kan preparatet benyttes som spray i form av en vandig oppløsning eller suspensjon, eller som et aerosol med et passende drivmiddel.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan også tilberedes for rektal tilførsel, som suppositorier eller retensjonsklyster, for eksempel inneholdende vanlig suppositoriegrunnlag, som kakaosmør eller et annet glycerid.
Preparatene for oral, bukkal, rektal eller topisk administrering kan fremstilles på konvensjonell måte for kontrollert frigjøring av virkestoff.
Døgndosen for human behandling kan være 0,0005 mg til 100 mg virkestoff, som hensiktsmessig kan gis i en eller to doser. Den nøyaktige dose vil selvsagt avhenge av pasientens alder og tilstand og av administrasjonsmåten. En passende dosering for inhalasjonsadministrasjon er 0,0005 mg til 10 mg, for oral administrasjon 0,02 mg til 100 mg og for parenteral administrasjon 0,001 mg til 2 mg.
De nye forbindelsene kan i henhold til oppfinnelsen, fremstilles etter flere fremgangsmåter som skal beskrives i
1 2
det følgende, og hvor m, n, Ar, R og R er som definert for den generelle formel (I) om intet annet er angitt. I de generelle fremgangsmåter (1) til (3), kan siste trinn i reaksjonen bestå i å fjerne en beskyttende gruppe. Passende beskyttelsesgrupper og fjerningen av disse er beskrevet i den generelle fremgangsmåte (4).
I henhold til en generell fremgangsmåte (1), kan en forbindelse med den generelle formel (I) fremstilles ved alkylering. Vanlige alkyleringsmetoder kan benyttes.
I en prosess (a) kan for eksempel en forbindelse (I), hvor R<1> er et hydrogenatom, fremstilles ved alkylering av et amin med den generelle formel (II):
(hvor R 3 , R 5 og R hver er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe og R 4 er et hydrogenatom), etterfulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper.
Alkyleringsreaksjonen (a) kan utføres med et alkyleringsmiddel med den generelle formel (III):
(hvor L betyr en utgående gruppe, for eksempel et halogenatom, så som klor, brom eller jod, eller en hydrokarbyl-sulfonyloksygruppe, så som metansulfonyloksy eller p-toluen-sulfonyloksy).
Alkyleringen foretas fortrinnsvis i nærvær av et egnet syreoppfangende middel, for eksempel uorganiske baser så som natrium- eller kaliumkarbonat, organiske baser så som trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin, eller alkylenoksyder så som etylenoksyd eller propylenoksyd. Reaksjonen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel som acetonitril eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan, et keton, for eksempel butanon eller metylisobutylketon, et substituert amid, for eksempel dimetylformamid eller et klorert hydrokarbon, for eksempel kloroform, ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt.
I henhold til et annet eksempel (b) på en alkylerings-prosess, kan en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R1 betyr et hydrogenatom, fremstilles ved alkylering av et amin med den generelle formel (II), med den tidligere angitte definisjon bortsett fra at R<4> er et hydrogenatom eller en gruppe som under reaksjonsbetingelsene kan omdannes til et hydrogenatom, med en forbindelse med den generelle formel (IV):
i nærvær av et reduksjonsmiddel, etterfulgt av eventuell fjerning av beskyttelsesgrupper.
Eksempler på egnede R^-grupper som kan omdannes til et hydrogenatom, er arylmetylgrupper, så som benzyl, ot-metylbenzyl og benzhydryl.
Egnede reduksjonsmidler omfatter hydrogen i nærvær av en metallkatalysator, så som platina, platinaoksyd, palladium, Raney-nikkel eller rhodium, på en bærer, så som kull, med en alkohol, for eksempel etanol eller en ester, for eksempel etylacetat eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller vann eller en blanding av oppløsningsmidler som reaksjons-medium, idet omsetningen foretas ved normale eller høyere temperatur- og trykkforhold, for eksempel fra 20 til 100°C
og fra 1 til 10 atmosfærer.
Når en eller begge R 3 og R 4-gruppene er hydrogenatomer, kan reduksjonsmidlet alternativt være et hydrid, så som diboran, eller et metallhydrid, så som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Egnede opp-løsningsmidler ved bruk av disse reduksjonsmidler avhenger av det anvendte hydrid, men utgjøres av alkoholer, så som metanol eller etanol, eller etere, så som dietyleter eller tert-butylmetyleter eller tetrahydrofuran.
Ved anvendelse av en forbindelse med formel (II) , hvor
3 4
R og R begge er hydrogenatomer, kan det dannes et inter-mediaert imin med formel (V) :
(hvor R 6 og R 5 er som angitt for formel (II)) .
Reduksjon av iminet under de ovenfor beskrevne betingelser, etterfulgt.av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper, gir en forbindelse med den generelle formel (I).
Dersom det ønskes å benytte et beskyttet mellomprodukt med den generelle formel (II), er det særlig hensiktsmessig å benytte hydrogen og en metallkatalysator, som beskrevet
3 5 6
ovenfor, med beskyttelsesgruppene R , R og R , som kan omdannes til et hydrogenatom under disse reduksjonsbetingelsene, hvorved behovet for et separat avblokkeringstrinn unngås. Passende beskyttelsesgrupper av denne type innbefatter arylmetylgrupper, så som benzyl, benzhydryl og a-metylbenzyl.
Etter en annen generell prosess (II) kan en forbindelse med den generelle formel (I), fremstilles ved reduksjon. Forbindelse (I) kan for eksempel fremstilles ved å redusere et mellomprodukt med den generelle formel (VI):
(hvor R 5 er som angitt for (II), og hvor minst en av X, X 1,
2 3 4
X , X og X betyr en reduserbar gruppe og de andre får følgende betydninger, nemlig at X er CI^OR^, X1 er -CH(OH)-,
X2 er -CH0NR3, X3 er -CR1 R2 (CH~)- -i og X4 er -(CH-)-.-,) etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgrupper.
Egnede reduserbare grupper innbefatter de hvor X er
a-CryOl„R - <7> el(hlevor r arR a7lkbeytlygrr upept eh) yderloleger na-CtoHm O, eX ll1er er en -C=a0lk, v*X l2-,er
-CI^NY- (hvor Y betyr en gruppe som ved katalytisk hydrogenering
omdannes til hydrogen, for eksempel en arylmetylgruppe, så som benzyl, benzhydryl eller a-metylbenzyl), eller et imin e-(CClHR le=1Nr R -2 X X) 5 2e--Xl, 3lhe- vr oer r en X en -5CeO-Cr NHH-C2Ng^r=uC^apRp2 lek(eC, Hnoy2g l) men X_3 -,e-gelr rluepr -pCeOC2, (C_oH7ag 9l)-Xky4 _n-t eyr elelnCle2,r_g-
alkenylen eller C2_galkynylen. Det kan også være hensiktsmessig at R^-gruppen er en gruppe som kan omdannes til hydrogen under de anvendte reduksjonsbetingelsene, som for eksempel en arylmetylgruppe som benzyl, benzhydryl eller a-metylbenzyl.
Reduksjonen kan foretas med reduksjonsmidler som hensiktsmessig benyttes for reduksjon av karboksylsyrer, aldehyder, estere, ketoner, iminer, amider, etylener, acetylener og beskyttede aminer. Når X i formel (VI) betyr -C02R 7 eller -CHO, kan den således reduseres til -CH2OH ved hjelp av et hydrid, så som diboran eller et metallhydridkompleks, så som litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller litiumtrietylborhydrid i en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller dietyleter, eller i et halogenert hydrokarbon, for eksempel diklormetan, ved temperaturer fra 0°C til kokepunktet.
Når X<1> i den generelle formel (VI) betyr -C=0, kan gruppen reduseres til en -CH(OH)-gruppe med hydrogen i nærvær av en metallkatalysator som beskrevet for prosess (1), del (b). Reduksjonsmidlet kan for eksempel også være et hydrid som diboran eller et metallhydrid, så som litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, natriumborhydrid eller aluminiumhydrid. Reaksjonen kan utføres med en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, en eter, så som tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon, så som diklormetan, som oppløsningsmiddel.
Når X<2> i den generelle formel (VI) betyr CH2NY eller
-CH=N-, eller -X<2->X<3> betyr -CH2N=CR<2>(CH2)m_i, kan gruppen reduseres til en -CH2NH- eller -CH2NHCHR<2>(CH2)m_1-gruppe med hydrogen i nærvær av en metallkatalysator som beskrevet for prosess (1), del (b). Som et alternativ, når X 2 eller -X 2 -X3 står for -CH=N- eller -CH2N=CR2(CH2) ^, kan gruppen reduseres til -CH-NH- eller -CH„NHCHR2(CH„) n ved bruk av
2 2 i m 1 reduksjonsmiddel og betingelser som beskrevet for reduksjon av X 1, når den står for en -C=0-gruppe.
Når X<2> eller X<3> i den generelle formel (VI) betyr -CONH-eller -CO(CH2), kan gruppen reduseres til -CH2NH- eller -CH2 (CH2^m-1 me<^ et hybrid som diboran eller et metallhydridkompleks, så som litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, i en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dietyleter, som oppløsningsmiddel.
Når X<3> i den generelle formel (VI) betyr -CR<1>R<2>X<5->, kan gruppen reduseres til CR 1 R 2(CH2^m""1 me<^ ^Y^ro9en ^ nærvær av en katalysator, f.eks. platina eller palladium, på en bærer, f.eks. kull, i en alkohol, f.eks. etanol eller metanol, eller en ester, f.eks. etylacetat, eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran, ved normale eller høyere temperatur- og trykkbetingelser.
Når X<4> er C2_galkenylen eiler C2_galkynylen, kan gruppen reduseres til -(CH2)-^_-| med hydrogen og en katalysator av nettopp beskrevet type. Ved denne reduksjon innbefatter utgangs-12 5 4 materialet (VI) forbindelser hvor CR R X og/eller X hver inneholder en -C=C- eller -C=C- binding. Når begge inneholder umettede bindinger, kan de være like eller forskjellige.
Spesielle eksempler på reduksjonsprosessen er de hvor en forbindelse (I), hvor -(CH0) - betyr -(CH_)C-, fremstilles
z m z o
fra en korresponderende forbindelse hvor ~(CH2)m- representerer
-CH=CH(CH2)3-, -C=C(CH2)3-, -(CH2)2CH=CHCH2" eller -(CH2)2C=CCH2-. I andre eksempler kan en forbindelse (I), hvor -(CH2)n- betyr -(CH2>4- eller -(CH2)3-, fremstilles ved reduksjon av en korresponderende forbindelse med formel (I), hvor -(CH2)n~ representerer -CH2CH=CH-CH2, -CH2C=CCH2,
-CH2CH2CH=CH-, -CH2CH2-C=C, -CH2CH=CH eller -CH^C-.
I de nettopp beskrevne reduksjoner kan gruppene X og R^
i en forbindelse med formel (VI) tilsammen bety Rg\<>^OCH<2>
(hvor R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller arylgruppe). Etter fullført reduksjon fører spalting av gruppen for eksempel med fortynnet syre, i et oppløsningsmiddel, så som vann, ved normal temperatur, til en forbindelse med formel (I).
I henhold til ytterligere en generell prosess (3), kan
en forbindelse med formel (I) oppnås ved omsetning av en
forbindelse med den generelle formel (VII):
(hvor Z betyr gruppen eller
, og
5 6
L, R og R er som tidligere angitt) med et amin med den generelle formel (VIII):
(hvor Y<1> er et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering), hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes som beskrevet senere.
Passende Y -grupper som kan omdannes til et hydrogenatom, innbefatter arylmetylgrupper så som benzyl, benzhydryl eller a-metylbenzyl.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, for eksempel en alkohol, så som etanol, et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, et substituert amid, f.eks. dimetylformamid, eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, ved en temperatur fra romtemperatur til oppløsnings-midlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en base så som et organisk amin, f.eks. diisopropyletylamin, eller en uorganisk base som natriumkarbonat.
De intermediære aminene (VIII) og deres syreaddisjonssalter er nye forbindelser. En spesielt foretrukket gruppe av aminer med formel (VIII) utgjøres av forbindelser hvor total-antallet karbonatomer i gruppene representert ved
er fra 7 til 13.
I en annen generell prosess (4) oppnås en forbindelse med formel (I) ved deblokkering (fra~kobling av beskyttelsesgrupper! ) av et beskyttet mellomprodukt med den generelle formel (IX):
(hvor R<3>, R<5> og R^ er som tidligere angitt, bortsett fra at minst en av R<3>, R5 og R** er en beskyttelsesgruppe) .'
Beskyttelsesgruppen kan være en hvilken som helst konvensjonell beskyttelsesgruppe, for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", red. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Eksempler på passende hydroksyl-' beskyttelsesgrupper, representert ved R^ og R^, er aralkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, og tetrahydropyranyl. Eksempler på passende aminobeskyttelses-grupper, representert ved R 3, er aralkylgrupper så som benzyl, a-metylbenzyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, og acyl-grupper så som trikloracetyl eller trifluoracetyl.
Deblokkeringen for å oppnå en forbindelse med formel (I) kan foretas ved hjelp av konvensjonell teknikk. Når R^, R** og/eller R<3> ér en aralkylgruppe, kan den således spaltes fra ved hydrogenolyse i nærvær av en metallkatalysator (f.eks. palladium på kull). Hvis R^ og/eller R^ er tetrahydropyranyl, kan de fraspaltes ved hydrolyse under sure betingelser. Acyl-grupper, representert ved R .3, kan fjernes ved hydrolyse, for eksempel med en base som natriumhydroksyd, mens en gruppe som trikloracetyl eller trifluoracetyl, kan fjernes ved reduksjon for eksempel med sink og eddiksyre.
I en spesiell utførelsesform av deblokkeringsprosessen (4), kan R og R sammen bety en beskyttelsesgruppe som i følgende forbindelse (X):
8 9
(hvor R og R er som tidligere angitt).
En forbindelse med formel (I) kan oppnås ved behandling av forbindelse (X) med en fortynnet syre, for eksempel saltsyre, i et oppløsningsmiddel som vann eller en alkohol,
f.eks. etanol, ved normal eller høyere temperatur.
I de ovenfor beskrevne generelle prosesser (1) til (4) kan forbindelse (I) oppnås i form av et salt, fortrinnsvis et fysiologisk akseptabelt salt. Slike salter kan omdannes til deres korresponderende frie baser ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter.
Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved at forbindelsen (I) omsettes med en passende syre eller base i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, så som acetonitril, aceton, kloroform, etylacetat eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol.
Fysiologisk akseptable salter kan også oppnås fra andre salter, inkludert andre fysiologisk akseptable salter, av forbindelsene (I) ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter.
Når det er behov for en bestemt enantiomer av en forbindelse (I) som har et asymmetrisk karbonatom, kan dette oppnås ved å spalte en blanding av enantiomerer av en korresponderende forbindelse med formel (I) ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter.
Som eksempel kan en passende optisk aktiv syre benyttes til å danne salter med en blanding av enantiomerer av (I). Den resulterende blanding av isomere salter kan separeres, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon, i diastereoisomere salter og den nødvendige enantiomer av forbindelse (I) isoleres etter omdannelse til den ønskede frie base.
Som et alternativ kan enantiomerer av en forbindelse (I) med et asymmetrisk karbonatom syntetiseres fra passende optisk aktive mellomprodukter ved hjelp av en hvilken som helst av de her beskrevne generelle prosesser.
Når en forbindelse med formel (I) inneholder to asymmetriske karbonatomer, kan bestemte diastereoisomerer eller enantiomerer derav oppnås fra et passende asymmetrisk utgangsmateriale eller ved separasjon av en passende blanding av isomerer ved å anvende de nettopp beskrevne teknikker.
Egnede metoder for fremstilling av mellomprodukter benyttet i de generelle fremgangsmåter ovenfor, er beskrevet nedenfor.
12 3 4
I den følgende diskusjon har Ar, m, n, R , R , R , R , Y og
1 12 3
Y,Z,X,X,X,X og L den betydning som er gitt ovenfor, dersom intet annet er angitt. "Hal" betyr et halogenatom. Et mellomprodukt med beskyttede hydroksyl- og/eller aminogrupper kan oppnås ved bruk av konvensjonelle beskyttelsesmetoder, for eksempel de beskrevet av McOmie (se prosess (4) ovenfor).
Mellomproduktene med den generelle formel (III) kan fremstilles ved omsetning av en alkohol (XI): med et disubstituert alkan (XII):
(hvor L 1 er som tidligere angitt for L, og hvor L og L 1 kan være like eller forskjellige), i et oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller dimetylformamid, ved temperaturer opptil kokepunktet. Reaksjonen utføres ved at anionet av alkoholen (XI) først dannes ved tilsetning for eksempel av natrium, natriumhydrid eller en sterk base, så som natriumhydroksyd, og en fase-overføringskatalysator, så som tetra-butylammoniumsulfat. Eventuelt kan det tilsettes et opp-løsningsmiddel så som diklormetan eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller høyere temperaturer.
Forbindelsene med formel (XI) og (XII) er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles analogt med disse.
Intermediære aldehyder med formel (IV) (hvor R 2 betyr et hydrogenatom) kan fremstilles ved oksydasjon av en alkohol
(XIII) :
med et oksydasjonsmiddel, så som pyridiniumklorkromat, i et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, som oppløsnings-middel. Alkoholene med formel (XIII) kan fremstilles fra forbindelsene (III), for eksempel ved omsetning med natrium-acetat og påfølgende hydrolyse av produktet med f.eks. natriumhydroksyd.
Intermediære ketoner med formel (IV) (hvor R 2 betyr en alkylgruppe), kan fremstilles ved omsetning av et Grignard halogenidkompleks (XIV):
med et acylhalogenid R 2 C0C1 eller anhydrid (R 2CO) i en eter, for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran som opp-løsningsmiddel. Halogenidene (XIV) kan fremstilles ved alkylering av en alkohol (XI) med et disubstituert alkan med formel L(CHz _) m Hal som ovenfor beskrevet for fremstilling J av forbindelser med formel (III). Forbindelsene L(CH l ~) mHal er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles analogt med disse.
Mellomprodukter med den generelle formel (VI) til bruk
i den generelle prosess (2) kan fremstilles etter flere fremgangsmåter. Således kan mellomprodukter (VI), hvor X<1> er -C=0, for eksempel fremstilles fra et halogenketon (XV):
ved omsetning med et amin (VIII). Reaksjonen kan utføres i et kaldt eller varmt oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, tert-butylmetyleter, dioksan, kloroform, dimetyl-
formamid, acetonitril eller et keton, så som butanon eller metylisobutylketon, eller en ester, for eksempel etylacetat, fortrinnsvis i nærvær av en base, så som diisopropyletylamin, natriumkarbonat eller andre syreoppfangende midler, så som propylenoksyd. Når ~(CH2)m og /eiler ~*CH2'n~ * aminet med formel (VIII) inneholder en umettet binding, kan det ved denne fremgangsmåte oppnås et mellomprodukt med formel (VI), hvor X<3> er -CR<1>R<2>X<5-> og/eller X<4> er C2_6alkenylen eller C2_g-alkynylen.
Mellomprodukter med den generelle formel (VI), hvor X er ^C=0, kan reduseres til det korresponderende mellomprodukt, hvor X i er.-CH(OH)- ved bruk av f.eks. et metallhydrid så
som natriumborhydrid, i f .eks. etanol som oppløsningsmiddel.
Iminoketoner med formel (VI) dvs. hvor X 2 er -CH=N-, kan oppnås fra et fenylglyoksalderivat med formel (XVI):
ved omsetning av et amin (VIII), hvor Y i betyr et hydrogenatom, i et oppløsningsmiddel som benzen, tetrahydrofuran eller en alkohol, f.eks. etanol, ved temperaturer opptil kokepunktet. Fenylglyoksalderivatene med formel (XVI) kan oppnås fra et halogenketon (XV) ved hjelp av et dialkylsulfoksyd så som dimetylsulfoksyd. Når X og R 5 i glyoksalet med formel (XVI) tilsammen ut-gjør en -gruppe, kan iminoketonet med formel (VI) som derved oppnås under prosessen, etterpå reduseres til en forbindelse (X) med et metallhydrid, så som natriumborhydrid i et oppløsningsmiddel, så som etanol. 3 Mellomprodukter med formel (VI), hvor X er en -CO(CH2)m~ gruppe kan fremstilles ved acylering av et amin (XVII): med en ester eller et aktivert derivat av en syre (XVIII):
Egnede aktiverte derivater innbefatter syrekloridet,
et anhydrid eller imidazolid. Reaksjonen kan eventuelt utføres i et oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, benzen eller kloroform, eventuelt i nærvær av en base, så som pyridin eller trietylamin. Syrene (XVIII) kan benyttes direkte hvis et koblingsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid tilsettes.
Syrer med formel (XVIII) kan oppnås ved behandling av en alkohol (XIII) med et passende oksydasjonsmiddel, for eksempel pyridiniumdikromat i f.eks. dimetylformamid som oppløsnings-middel .
2 3 Mellomprodukter med formel (VI), hvor -X -X - betyr
-CH2N=CR 2(CH2^m~'' ^an °PPn^s ve(^ omsetning av et amin (XVII) , hvor R3 er et hydrogenatom, med en forbindelse med formel (IV) i et oppløsningsmiddel, så som acetonitril. Mellomprodukter med formel (VI), hvor X <2>er -CONH-, kan fremstilles ved omsetning av et amin (VIII) med en syre (XIX) i nærvær av et koblingsmiddel, så som dicykloheksylkarbodiimid . Forbindelser med formel (VII), hvor Z betyr en -CHCH„Hal-gruppe, kan fremstilles fra et halogenketon (XX):
OH
ved reduksjon med f.eks. et metallhydrid, så som natriumborhydrid, i f.eks. etanol som oppløsningsmiddel. Halogenatomet kan byttes ut slik at andre forbindelser med formel (VII), hvor Z er en -gruppe, hvor L er en annen utgående gruppe enn et halogenatom. Forbindelser med formel (VII), hvor Z betyr
kan fremstilles fra den korresponderende forbindelse hvor Z
er CHCH2L, ved behandling med en base, for eksempel et amin,
OH
som for eksempel kan være en forbindelse med formel (VIII) eller en uorganisk base, så som natriumhydroksyd, i f.eks. etanol som oppløsningsmiddel.
Aminene med generell formel (VIII), hvor Y1 er en gruppe
1 9
som kan omdannes til hydrogen og både R og R er hydrogenatomer, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse (III), hvor R 2 er et hydrogenatom, med et amin YNH2. Reaksjonen kan foretas i eller uten et oppløsningsmiddel, så som et keton, f.eks. butanon eller metylisobutylketon, en eter, f.eks. tetrahydrofuran, eller et substituert amid, f.eks. dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en base, så som natriumkarbonat eller et organisk amin, f.eks. trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin, ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet. Om ønskes, kan etterfølgende reaksjon med hydrogen i nærvær av en metallkatalysator så som platina, i et opp-løsningsmiddel, så som en alkohol, f.eks. etanol, gi en forbindelse med formel (VIII), hvor Y<1> er et hydrogenatom.
Som et alternativ, kan aminer med formel (VIII), hvor R1 er et hydrogenatom, fremstilles ved reduktiv alkylering av et amin Y 1 NH2, hvor Y 1 er en gruppe som kan omdannes til hydrogen, med en forbindelse (IV), om nødvendig, etterfulgt av omdannelse av Y i-gruppen til et hydrogenatom slik som nettopp beskrevet.
Reaksjonen kan foretas med hydrogen uten eller med et oppløsningsmiddel så som en alkohol, f.eks. etanol,, med en metallkatalysator som platina eller palladium, eller ved bruk av et metallhydridkompleks, så som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, i en alkohol, f.eks. etanol.
En fremgangsmåte som gir aminer med formel (VIII), hvor både R 1 og R 2kan være alkylgrupper, benytter en syre med formel (XXI):
Syren omdannes via dens klorid og azid etter en Curtius-reaksjon, til aminet med formel (VIII), hvor Y1 er et hydrogenatom. Reaksjonen innebærer en termisk omleiring av azidet til et isocyanat, som hydrolyseres ved behandling med en uorganisk base, for eksempel vandig natriumhydroksyd, eventuelt i et oppløsningsmiddel som etanol.
Syrene med formel (XXI) kan fremstilles ved alkylering av syren (XXII):
via dens dilitiumderivat, med et alkyleringsmiddel (XIV) i en eter, for eksempel tetrahydrofuran, som oppløsningsmiddel ved lav temperatur, f.eks. fra 0°C til romtemperatur.
Forbindelsene med formel (II) , (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) og (XXII) er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles analogt med disse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i °C. Tynnskiktkromatografi (TLC) ble foretatt på Si02 og "tørket" refererer til tørking med magnesiumsulfat om intet annet er angitt. Følgende for-kortelser er benyttet: DMF - dimetylformamid; THF - tetrahydrofuran? EA - etylacetat; ER - dietyleter; CX - cykloheksan; HX - heksan; BR - saltoppløsning; "flash" søyle-kromatografi (FCS) - på kiselgel (FCTS) - på trietylamin-deaktivert kiselgel; TLC.EN - TLC på trietylamin-deaktivert Si02.
Elueringsmidler benyttet for kromatografi og TLC er:
[A] - CX-ER (19:1); [B] - CX-ER (9:1); [C] - ER-CX-trietylamin (60:40:1); [D] - CX-ER (1:4); [E] - CX-EA (19:1);
[F] - CX-ER (4:1); [G] - ER; [H] - EA; [i] - EA-metanol-trietylamin (9:1:0,1); [j] - CX-ER (7:3); [K] - CX-EA (9:1); [L] - CX-ER (3:1); [M] - EA-CH3OH-NH3 (9:1:0,1);
[N] - EA-CH3OH (9:1); [O] - CX-ER (1:1).
Mellomprodukt 1 er a<1->(aminometyl)-4-hydroksy-1,3-benzendimetanol .
Mellomprodukt 2
[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl 3benzen
En blanding av fenetylalkohol (20 g), 1,6-dibromheksan (195 g) og tetrabutylammoniumdisulfat (3,0 g) i 50 % vekt/ volum NaOH-oppløsning (100 ml) ble oppvarmet til 65-70° i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble heilt over i H20 (400 ml) og ekstrahert med CX (2 x 300 ml). De tørkede ekstraktene ble inndampet under vakuum til en gul væske som ble renset ved destillasjon under redusert trykk og som førte til tittelforbindelsen i form av en farveløs væske (26 g) k.p. 110°/0,1 mm. TLC (EA) Rf 0,62.
Mellomprodukt 3
[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl] benzen
NaH (46 % dispersjon i olje; 6,5 g) ble porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av 4-fenyl-1-butanol (15,0 g) <p>g 1,6-dibromheksan (48,8 g) i THF (200 ml) under nitrogen. Den resulterende suspensjon ble tilbakeløpsbehandlet i 27 timer og behandlet med H20 (80 ml). Blandingen ble ekstrahert med ER (2 x 200 ml) og det tørkede ekstrakt inndampet til en orange olje. Oljen ble renset på en kiselgelsøyle (800 ml)
[A] til en gul olje som etter destillasjon ga tittelforbindelsen som en farveløs olje (15,0 g) k.p. 90-95°/0,1 mm Hg.
Mellomprodukt 4 er a<1->[[bis(fenylmetyl)amino]metyl]4-hydroksy-1,3-benzendimetanol.
Mellomprodukt 5
6-( 4- fenylbutoksy) heksan- 1- ol
En blanding av mellomprodukt 3 (10 g) natriumacetat-trihydrat (34,8 g), H20 (25 ml) og trioktylpropyl-NH4Cl (2 g) ble kraftig omrørt på et dampbad i 2,5 timer. 2M NaOH (50 ml) og etanol (50 ml) ble tilsatt til den avkjølte blanding som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble fortynnet med BR (200 ml), ekstrahert med ER og den organiske fase vasket med H20 (200 ml), BR (200 ml), tørket og inndampet under redusert trykk, hvorved tittelalkoholen ble oppnådd som en gul olje (7,16 g). TLC [G] Rf 0,73.
Mellomprodukt 6
6-( 4- fenylbutoksy) heksanal
Pyridiniumklorkromat (4,1 g) ble tilsatt til en opp-løsning av mellomprodukt 5 (3 g) i CH2C12 (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,75 timer, utgnidd med ER
(75 ml) og filtrert gjennom Hyflo. Filtratet ble inndampet og residuet oppløst i ER (50 ml), filtrert gjennom kiselgel og inndampet under redusert trykk til en blekgul olje. Opp-rensning ved [FCS] (120 g) [B] ga tittelforbindelsen som en farveløs olje (1,65 g). TLC [B] Rf 0,3.
Mellomprodukt 7
N-[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] benzenmetanamin
En oppløsning av benzylamin (16,64 g) og mellomprodukt 3 (11,27 g) i THF (45 ml) ble holdt ved romtemperatur i 4 dager, fortynnet med ER (450 ml) og filtrert, hvorpå filtratet ble
inndampet til en farveløs olje som ble renset ved [FCS] [C] til tittelforbindelsen (9,94 g) som en farveløs olje.
Analyse beregnet for C^H^NC-
C, 81,35; H, 9,80; N, 4,15
Funnet: C, 81,60; H, 10,1; N, 4,2 %
Mellomprodukt 8
1- [ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2-[ 6-( 4- fenylbutoksy)-heksyl]( fenylmetyl) amino] etanon
En oppløsning av 2-brom-1-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)-fenyl]etanon (1 g), mellomprodukt 7 (1,4 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,8 g) i THF (10 ml) ble holdt ved 23° i 3 dager. Blandingen ble fortynnet med ER (60 ml), vasket med 8 %
NaHC03 (50 ml) og BR (50 ml), tørket og inndampet under
vakuum til en olje. Rensing ved [FCS] (40 g) [D] ga tittelforbindelsen som en viskøs gul olje (1,68 g) TLC [D] Rf 0,42
Mellomprodukt 9
2- brom-1-( 2, 2- dimetyl- 1, 3- benzodioksan- 6- yl) etanon
2-metoksypropen (10 g) ble i løpet av 15 min. tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-brom-1-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)-fenyljetanon (5 g) og toluen-4-sulfonsyre (0,5 g) i CH2C12
(100 ml) ved 23°. Blandingen ble omrørt i 3 timer, filtrert gjennom en plugg trietylamin-deaktivert kiselgel og inndampet til en olje. Rensing ved [FCTS] (300 g) [E] ga tittelforbindelsen som en olje (4,8 g) som gikk over i fast form ved avkjøling. En liten prøve som ble utkrystallisert fra petrol-eter (k.p. 60-80°), ga hvite krystaller, smp. 47-48°.
Mellomprodukt 10
1-( 2, 2- dimetyl- 1, 3- benzodioksan- 6- yl)- 2-[ 6-( 4- fenylbutoksy)-heksyl]( fenylmetyl) amino] etanon
En oppløsning av mellomprodukt 9 (1,6 g), mellomprodukt
7 (2,1 g) og N,N-diisopropyletylamin (1,2 g) i THF (15 ml)
ble holdt ved 23° i 2 dager. Blandingen ble fortynnet med EA (80 ml), vasket med 8 % NaHC03 (50 ml) og BR (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum til en gul olje. Rensing ved [FCS] (150 g) [F] ga tittelforbindelsen i form av en blekgul olje (2,2 g) TLC [F] Rf 0,27.
Mellomprodukt 11
6-( 4- fenylbutoksy) heksansyre
En blanding av mellomprodukt 5 (4 g) og pyridiniumdikromat (21,04 g) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer, fortynnet med H20 (300 ml) og ekstrahert med ER
(2 x 100 ml). Ekstraktet ble vasket med H20 (2 x 250 ml), tørket, filtrert gjennom et kiselgel-lag og inndampet under vakuum til en farveløs olje. Rensing ved [FCS] (80 g) [F] ga tittelforbindelsen som en farveløs olje (0,85 g).
TLC [F] Rf 0,27
Mellomprodukt 12
N-[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl] etyl]- 1-( 4- fenylbutoksy) heksanamid
DMF (0,003 ml) og tionylklorid (0,51 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomprodukt 11 (0,89 g) i tørr CH2C12
(17 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og inndampet til tørrhet, hvorved syrekloridet ble oppnådd. Mellomprodukt 1 (0,934 g) i THF ble behandlet med etyl(trimetylsilyl)acetat (3,57 ml). Tetra-butylammoniumfluorid (0,9 ml) ble dråpevis tilsatt til den omrørte suspensjon ved 0°. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og tilsatt til en opp-løsning av det ovenfor oppnådde syreklorid i THF (10 ml) under en nitrogenatmosfære. Trietylamin (3,4 ml) ble deretter tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 4 timer, hensatt over natten, tilsatt til 2N saltsyre (30 ml) og omrørt i 15 min. Produktet ble ekstrahert over i EA (3 x 25 ml) og
ekstraktene vasket med H20 (25 ml),..8 % NaHCO^-oppløsning (25 ml) og BR (25 ml). Det tørkede (Na2S04) organiske lag ble inndampet til tørrhet til en brun olje som ble kromatografert på kiselgel (Merck art. 7754, 40 g) [H], hvorved en blekgul olje ble oppnådd. Den tørkede olje gikk over i fast form og ga tittelamidet som et gråhvitt faststoff (1,06 g),
smp. 96-97,5°.
Mellomprodukt 13
6-( 4- fenylbutoksy) heksanamin
Mellomprodukt 7 (25 g) i absolutt etanol (250 ml) ble hydrogenert over palladium på kull (1 g) og platina på kull
(1 g) katalysator. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og inndampet under redusert trykk, hvorved tittelaminet ble oppnådd som en farveløs olje (16,49 g). TLC. EN(CH3OH) Rf 0,3
Mellomprodukt 14
Metyl- 2- hydroksy- 5-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] imino] acetyl] - benzoat
En oppløsning av mellomprodukt 13 (0,49 g) i metanol
(5 ml) ble tilsatt i løpet av 15 min. til en omrørt suspensjon av metyl-5-(dihydroksyacetyl)-2-hydroksybenzoat i metanol (10 ml) ved 2 3°. Blandingen ble omrørt i 10 min., inndampet
under vakuum og residuet renset ved [FCTS] (40 g) [G] , hvorved titteliminet ble oppnådd som en mørkorange olje (0,61 g). Iminet er ustabilt og må benyttes omgående etter fremstilling. TLC. EN [G] Rf 0,37.
Mellomprodukt 15
a-( brommetyl)- 2, 2- dimetyl- 4H- 1, 3- benzodioksin- 6- metanol
NaBH^ (0,1 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av mellomprodukt 9 (0,6 g) i etanol (20 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved 0° i 1 time, fortynnet med 1^0 (50 ml) og ekstrahert med EA (2 x 25 ml). Ekstraktet ble vasket med BR (25 ml), tørket og inndampet til en olje som etter utgnidning med HX førte til tittelbromhydrinet som et hvitt faststoff (0,55 g), smp. 84-85°, uendret etter omkrystallisasjon fra HX.
Mellomprodukt 16
2, 2- dimetyl- 6- oksiranyl- 4H- 1, 3- benzodioksin
En blanding av mellomprodukt 15 (0,45 g), metanol (10 ml) og vannfri K2C03 (0,25 g) ble omrørt ved 23° i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med ER (50 ml), filtrert gjennom en liten plugg kiselgel og inndampet under vakuum. Den gjenværende olje ble løst opp i ER (50 ml), tørket og inndampet, hvorved tittelepoksydet ble oppnådd som en olje (0,27 g).
TLC (CX-EA 7:3) Rf 0,56.
Mellomprodukt 17
[ 4-( 2- propynyloksy) butyl] benzen
En blanding av propargylalkohol (10,0 g), (4-brombutyl)-benzen (38,0 g), vandig NaOH (80 ml, 50 % vekt/volum),
og tetrabutylammoniumdisulfat (1,0 g) ble kraftig omrørt i 3 dager, behandlet med H20 (100 ml) og ekstrahert med ER
(2 x 200 ml). Det tørkede ekstrakt ble inndampet og residuet renset på en kiselgelsøyle (Merck 9385; 500 ml) [H], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (18,3 g). TLC [A] Rf 0,2.
Mellomprodukt 18
[[ 4-( 6- klor- 2- heksynyl) oksy] butyl] benzen
Mellomprodukt 17 (15,0 g) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av litiumamid fra litium (0,61 g) i flytende' ammoniakk (50 ml) ved -33°. Blandingen ble omrørt i 2 timer og dråpevis tilsatt bromklorpropan (13,9 g) i ER (10 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved -33° i 3 timer, hvorpå ammoniakken fikk fordampe over natten. Residuet ble behandlet forsiktig med H20 (30 ml) og ekstrahert med ER (3 x 50 ml). Det tørkede ekstrakt ble inndampet og residuet destillert, hvoved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (12,9 g) , k.p. 140-150°/(),3 mm Hg.
TLC [A] Rf 0,2.
Mellomprodukt 19
[[ 4-( 6- jod- 2- heksynyl) oksy] butyl] benzen
En blanding av mellomprodukt 18 (12,0 g) , natriumjodid (20,0 g) og butanon (50 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer og omrørt ved romtemperatur i 2 dager, filtrert og
inndampet. Residuet ble løst opp i ER (50 ml) og vasket med H20 (50 ml) og vandig natriumtiosulfat (50 ml). Den tørkede organiske fase ble inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble tilbake som en blekgul olje (12,6 g) .
Mellomprodukt 20
4- hydroksy- a -[[[ 6-( 4- fenylbutoksy)- 4- heksynyl] amino] metyl]-1, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 19 (8,66 g) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av mellomprodukt 1 (6,7 g) og N,N-diisopropyletylamin (3,9 g) i DMF (250 ml) ved 70°. Blandingen ble oppvarmet til 70° i 2 timer og DMF fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vandig NaHC03 (1M; 200 ml) og ekstrahert med EA (3 x 250 ml). Det tørkede ekstrakt ble inndampet og residuet renset på en kiselgelsøyle (Merck 9385;
250 ml) [i], hvorved en gul olje ble oppnådd. Utgnidning av oljen med ER ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4,3 g), smp. 89-90°. TLC [M] Rf 0,2.
Mellomprodukt 21
3-[[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzen
3-fenylpropanol (3,00 g) og 1,6-dibromheksan (16,10 g, 10,2 ml) ble hurtig omrørt ved romtemperatur med tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (0,5 g) og 12,5 M vandig NaOH
(16 ml) i 30 timer. Blandingen ble fortynnet med H20 (80 ml), ekstrahert med ER (3 x 100 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter vasket suksessivt med f^O (80 ml) og BR (80 ml).
De tørkede ekstraktene ble inndampet.og den gjenværende olje renset ved [FCS], eluering med CX (et søylevolum), etterfulgt av EA-CX (1:20) ga tittelforbindelsen (5,35 g) som en farveløs olje.
Analyse beregnet for Cjt-<H>^<B>rO
C, 60,2; H, 7,75; Br, 26,7
Funnet: C, 60,25; H, 7,8; Br, 26,45 %
Mellomprodukt 22
N-[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl] benzenmétanamin- hydrobr omid
Mellomprodukt 21 (317 g) ble under omrøring i nitrogenatmosfære tilsatt til benzylamin (1116 ml) ved en temperatur på 115-125°. Benzylaminoverskuddet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble behandlet med metylisobutylketon (1280 ml), temperaturen regulert til 50° og 47 %
(vekt/volum) hydrogenbromidsyre (115 ml) i H20 (800 ml) tilsatt ved 50-55°. Den vandige fase ble fjernet og den organiske
oppløsning vasket med H20 (3 x 800 ml) ved 50°. Destillasjon under redusert trykk og krystallisasjon av residuet fra propan-2-ol førte til tittelforbindelsen (318 g),
smp. 135-136°.
Mellomprodukt 23
Metyl- 2- hydroksy- 5-[[( fenylmetyl)[ 6-( 3- fenylpropoksy)-heksyl3 amino] acetyl] benzoat
En oppløsning av N,N-diisopropyletylamin (9,93 g) i Cf^Cl.^ (15 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metyl-5-bromacetyl-2-hydroksybenzoat (10 g) og mellomprodukt 22
(14,87 g) i CH2C12 (256 ml) ved 16°. Oppløsningen ble omrørt under nitrogen i 23 timer ved 20°, vasket med H20 (5 x 100 ml), tørket og filtrert. Denne oppløsning av tittelforbindelsen ble benyttet uten videre opprensing. TLC (ER) Rf 0,7.
Mellomprodukt 24
1- [ 4-[( 6- bromheksyl) ok sy] butyl]- 2- metoksybenzen
NaH (46 % dispersjon i olje; 1,36 g) ble porsjonsvis
tilsatt til en oppløsning av 2-metoksybenzenbutanol (5,0 g) og 1,6-dibromheksan (13,8 g) i THF (50 ml). Suspensjonen ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer og forsiktig behandlet med H20 (20 ml). Den resulterende emulsjon ble ekstrahert med ER
(2 x 50 ml) og det tørkede ekstrakt inndampet til en gjenværende gul olje. Oljen ble renset på en kiselgelsøyle (Merck 9385, 600 ml) [A], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (5,6 g). TLC [B] Rf 0,2
Mellomprodukt 25
2- [( 4- klorbutyl) oksy] tetrahydropyran
Dihydropyran (15,5 g) ble dråpevis tilsatt til en
blanding av 4-klorbutanol (20 g) og saltsyre (18M, 1 dråpe)
ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 30 min. og vasket med H20 (100 ml), vandig NaHC03 (1M, 50 ml) og BR (50 ml).
Den tørkede væske ble oppvarmet under redusert trykk og etter-lot tittelforbindelsen som en farveløs væske (31,9 g).
TLC [L] Rf 0,5.
Mellomprodukt 26
2- [ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl]- 1, 3- dimetylbenzen
NaH (46 % dispersjon i olje; 4,2 g) ble porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av 2,6-dimetylbenzenetanol (6,0 g) og 1,6-dibromheksan (19,52 g) i THF (50 ml) under nitrogen. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og forsiktig behandlet med H20 (20 ml). Den resulterende emulsjon ble ekstrahert med ER (3 x 100 ml) og det tørkede ekstrakt inndampet til en gjenværende gul olje. Overskuddet åv 1,6-dibromheksan ble fjernet under redusert trykk og residuet renset på en kiselgelsøyle (300 ml) [B], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (6,6 g),
k.p. 110-115°/0,4 mm Hg.
De følgende mellomprodukter ble fremstillet på lignende måte som mellomprodukt 21.
Mellomprodukt 27
1-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl]- 4- fluorbenzen (2,22 g),
k.p. 170°/0,7mm Hg, fra 1 ,6-dibromheksan (8,82 g) og mellomprodukt 29 (2,0 g).
Mellomprodukt 28
1-[ 2-[ ( 6- bromheksyl) oksy] etyl]- 3- klorb enzen (4,12 g) , TLC (ER-HX 1:79) Rf 0,16, fra 1,6-dibromheksan (11,71 g) og 3- klorbenzenetanol (2,5 g).
Mellomprodukt 29
4- fluorbenzenpropanol
Et Grignard-reagens ble fremstillet fra 4-brom-1-fluorbenzen (8,0 g), magnesiumspon (1,10 g) og jod (1 liten krystall) i THF (40 ml). "Oxetane" (2,3 g) i THF (10 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling over natten. Den avkjølte oppløsning ble heilt over i mettet, vandig NH4C1 (100 ml), ekstrahert med ER (2 x 150 ml) og de kombinerte, tørkede (Na2S04)-ekstraktene inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved kromatografi over kiselgel (Merck 9285, 5,0 cm vid kolonne) ved eluering med ER-CX (1:5->1:3). Den resulterende olje ble ytterligere renset ved destillasjon, hvorved tittelforbindelsen
(3,15 g) ble oppnådd som en farveløs olje, k.p. 150°/0','..8.' mm Hg.
Mellomprodukt 30
( E/ Z)- 4-[ 1, 3- benzodioksol- 5- yl]- 3- butenol, ( E:Z=3:2)
En oppløsning av n-butyllitium i HX (1,6M, 6,5 ml) blé tilsatt i løpet av 5 min. til en omrørt suspensjon av 3-(1-metoksy-1-metyletoksy)propyl-trifenylfosfoniumbromid (4,8 g) i tørr THF (25 ml) ved 0° under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 0° i 45 min., behandlet med en oppløsning av pipérbnal'
(1,2 g) i tørr THF (5 ml) og ved 0-23° omrørt i 1 time. ÉR
(70 ml) ble tilsatt, blandingen filtrert gjennom kiselgel og filtratet inndampet under vakuum til en gul olje som ble løst opp i en blanding av THF-H20-2M-saltsyre 25:5:1 (31 ml) og holdt ved 23° i 0,5 timer. Blandingen ble fortynnet med 8 % NaHC03 (30 ml), ekstrahert med ER (2 x 50 ml) og ekstraktet vasket med BR (50 ml), tørket og inndampet under vakuum til tittelalkoholen som utgjorde en gul olje (1,05 g) (E:Z-forholdet var 3:2). TLC [0] Rf = 0,22.
Mellomprodukt 31 1, 3- benzodioksol- 5- butanol
En oppløsning av mellomprodukt 30 (3,5 g) i absolutt', etanol (50 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og.atmosfæretrykk over 10 % palladium på kull som katalysator (200 mg). Hydrogenabsorbsjonen (392 ml) stanset etter 45 min., og'opp-løsningen ble filtrert og filtratet inndampet under vakuum til tittelalkoholen som utgjorde en farveløs olje (3,5. g)'.; 1 TLC (EA-CX) (3:2) Rf = 0,49. : De følgende mellomprodukter ble fremstillet på lignende måte som mellomprodukt 21.
Mellomprodukt 32 . r\ e^! j: 1-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl]- 4- metylbenzen (8, 51 g) < TLC''[K] Rf = 0,56 fra 1 ,6-dibromheksan (24,2 g) og 4-metylbénzén^f etanol (4,5 g) . <1>'!.' i.-™
•l ,'livr .-••-:>''?
vi I bB-- : i'.''- J.'.!. L'^ j . i y
Mellomprodukt 33
[ 2-[( 5- brompentyl) oksy] etyl] benzen (3,8 g), TLC [K] Rf 0,46 fra 1,5-dibrompentan (11,3 g) og benzenetanol (2 g).
Mellomprodukt 34
[ 4-[( 5- brompentyl) oksy] butyl] benzen
4-fenylbutanol (5,80 g) ble omrørt i 1,5-dibrompentan (52 ml) og 5N NaOH-oppløsning (50 ml) og tetrabutylammoniumdisulfat (0,87 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen' ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. (Etter 42 timer ble NaOH-laget erstattet med en frisk oppløsning). De to lag ble separert og den vandige fase ekstrahert med ER (3 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04) og inndampet til en gjenværende klar væske. Overskuddet av 1,5-dibrompentan ble fjernet ved destillasjon ved 60°/1,00 mm Hg. Residuet ble kromatografert på en kiselgelsøyle (70-230 mesh, 30 g) med CX som eluent og med svakt økende mengde ER inntil tittelforbindelsen ble oppnådd, og som etter inndampning utgjorde en farveløs olje (3,26 g) . TLC (CX-ER (99 :1)) Rf 0 ,15 .
Mellomprodukt 35
1-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl]- 4- metoksybenzen
4-metoksybenzenetanol (5,0 g) og 1,6-dibromheksan (23,7 g) ble hurtig omrørt ved romtemperatur med tetra-n-butyl-ammoniumdisulfat (0,94 g) og 12,5M vandig NaOH (30 ml) i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med H20 (125 ml), ekstrahert med ER (3 x 150 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket suksessivt med H20 (125 ml) og BR (125 ml), tørket og inndampet til en olje (24,6 g). Oljen ble renset ved [FCS] under eluering med ER-CX (0:100->4 :96), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (8,30 g). TLC (CX-ER (40:1)) Rf 0,33.
Mellomprodukt 36
7-[ 2-( fenyletoksy)]- 2- heptanon
En oppløsning av mellomprodukt 33 (2,0 g) i ER (15 ml) ble dråpevis tilsatt til magnesium (0,18 g) . Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time, avkjølt og i løpet av 40 min. tilsatt til eddiksyreanhydrid (1,4 g) i ER (10 ml) ved -78°. Suspensjonen ble omrørt ved -78° i 2 timer, oppvarmet1 til'\ -10° og behandlet med mettet vandig NH^Cl (20 ml). Blandingen ble ekstrahert med ER (2 x 25 ml) og ekstraktet vasket med 5 % NaOH (20 ml) og BR (20 ml). Det tørkede ekstrakt ble inndampet og residuet renset på en kiselgelsøyle (100 ml) /, [l] ', hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (0,70 g). TLC [L] Rf 0,25.
De følgende ketoner ble fremstillet på lignende måte:
Mellomprodukt 37
7- [ 4-( fenylbutoksy)]- 2- heptanon (1,15 g) fra mellomprodukt 34 (3,0 g) og eddiksyreanhydrid (2 g). TLC [L] Rf 0,25.
Mellomprodukt 38
6-( 3- fenylpropoksy)- 2- heksanon (1,3 g) fra mellomprodukt 43 (3,5 g) og eddiksyreanhydrid (2,6 g). TLC [L] Rf 0,25.
Mellomprodukt 39
6- ( 4- fenylbutoksy)- 2- heksanon (1,3 g) fra mellomprodukt 56 (3,0 g) og eddiksyreanhydrid (2,3 g). TLC [L] Rf 0,35.
Mellomprodukt 40
8- ( 2- fenyletoksy)- 3- oktanon (4,35 g) fra mellomprodukt 33 (7,0 g) og propionsyreanhydrid (6,53 g). TLC (CX-ER 7:1))
Rf 0,22.
Mellomprodukt 41 7- [ 2-( 4- fluorfenyl) etoksy]- 2- heptanon (1,88 g) fra mellomprodukt 44 (6,0 g) og eddiksyreanhydrid (4,2 g),
k.p. 172 /0,7 mm Hg.
".■ 'i i r Mellomprodukt 42 7-[3-( 4- metoksyfenyl) propoksy]- 2- heptanon (2,17 g) fra
, ,..[V v .- j"' r.Jft mellomprodukt 45 (5,5 g) og eddiksyreanhydrid (3 ,66 'gf ;-1'"-' TLC. [F] Rf 0,18. :iZ^ S:. :.
:K- bd >. H
Mellomprodukt 43
[[ 3-( 4- brombutoksy)] propyl] benzen
En blanding av 3-fenylpropanol (2 g), tetrabutylammoniumdisulfat (0,5 g), 1,4-dibrombutan (9,5 g) og 50 % NaOH (11 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer, fortynnet med H20 (250 ml) og ekstrahert med ER (250 ml). Den organiske fase ble vasket suksessivt med H20 (250 ml) og BR (250 ml), tørket og inndampet under redusert trykk, hvorved en farveløs olje ble oppnådd. Rensing ved [FCS][120.g] , under eluering med CX, etterfulgt av [K] førte til tittelforbindelsen i form av en farveløs olje (2,72 g). TLC (CX-EA 1:9) Rf 0,51.
Mellomprodukt 44
1-[ 2-[( 5- brompentyl) oksy] etyl]- 4- fluorbenzen
4-fluorbenzenetanol (10,0 g), 1,5-dibrompentan (29 ml),
tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (3,2 g, 9 mmol) og vandig 12,5M NaOH (109 ml) ble kraftig omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med H20 (400 ml), ekstrahert med ER (3 x 200 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene
inndampet. Den gjenværende olje ble renset ved [FCS] under eluering med CX-ER (100:0->100:6), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (14,37 g). TLC (ER-CX, 19:1) Rf 0,22.
Mellomprodukt 45
1 -[ 3-[( 5- brompentyl) oksy] propyl]- 4- metoksybenzen
4-metoksybenzenpropanol (7,5 g) og 1,5-dibrompentan (30,5 g) ble hurtig omrørt ved romtemperatur med tetra-n-butylammoniumdisulfat (1,02 g) og 12,5M vandig NaOH (36 ml)
i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med H20 (170 ml), ekstrahert med ER (3 x 200 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket suksessivt med H20 (170 ml) og BR
(170 ml), tørket og inndampet til en olje (34,8 g). Oljen ble renset ved [FCS] under eluering med ER-CX (0:100->4 :96) hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (8,83 g). TLC (CX-ER 79:1) Rf 0,1.
Mellomprodukt 46
1, 1- dimetyl- 7-( 2- fenyletoksy) heptansyre
n-butyllitium i HX (1,6M; 172 ml) ble dråpevis tilsatt til diisopropylamin (27,5 g) i THF (40 ml) ved -78° under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til 0°, omrørt i 4 5 min. og dråpevis tilsatt isosmørsyre (12,0 g). Den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og dråpevis tilsatt mellomprodukt 33 (25,0 g) . Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, langsomt behandlet med saltsyre (2M; 350 ml) og ekstrahert med ER (2 x 250 ml). De tørkede ekstraktene ble inndampet og residuet renset på en kiselgel-søyle (Merck 9385; 300 ml) [B], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (17,0 g) TLC [L] Rf 0,35.
Mellomprodukt 47
1, 1- dimetyl- 6-( 2- fenyletoksy) heksylkarbamidsyre- fenylmetyl-ester
Etylklorformiat (3,26 g) i aceton (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomprodukt 46 (8,0 g) og trietylamin (3,03 g) i aceton (100 ml) og H20 (10 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt i 40 min. ved 0° og dråpevis tilsatt natriumazid (2,25 g) i H20 (25 ml). Den resulterende suspensjon ble om-rørt ved romtemperatur i 30 min., fortynnet med H20 (200 ml) og ekstrahert med toluen (2 x 200 ml). De tørkede (Na2S04>-ekstraktene ble inndampet til det halve volum, oppvarmet til 70-80° i 2 timer og befridd for toluen under redusert trykk. Det resulterende isocyanat i benzylalkohol (20 nil) ble oppvarmet til 80-83° i 60 timer og benzylalkoholen f jernet:" under redusert trykk (1 mm Hg). Residuet ble renset på en kisélgel-søyle (Merck 9385; 300 ml) under eluering med CX-ER (17:3), hvorved tittelforbindelsen blé oppnådd som en farveløs olje (7,45 g) . TLC [L] Rf 0,25. ' ' f)
Mellomprodukt 48 ' Jl 1, 1 - dimetyl- 6- ( 2- fenyletbksy) heksanamin 1
En oppløsning av mellomprodukt. 47 (6,8 g) i etanol
(100 ml) ble hydrogenert over 10 % palladium på kull (0,5 g)
1 40 min. og filtrert og inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (4,3 g). Mellomprodukt 49 Metyl- 5-[ 2-( dimetylamino)- 1- hydroksyetyl]- 2-( fenylmetoksy)-benzoat Dimetylamin (33 % i etanol, 156 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av metyl-5-(bromacetyl)-2-(fenylmetoksy)-benzoat (105,8 g) i absolutt etanol (1000 ml) og THF (1000 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, behandlet med NaBH^ (25 g) og omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet tilsatt H20 (500 ml). Blandingen ble ekstrahert med BA (2 x 500 ml), de kombinerte ekstraktene ble vasket med H20 og BR, tørket (Na-jSO^) og konsentrert under vakuum. Produktet ble renset 2 ganger ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (80:20:1), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysebrunt faststoff (59,8 g), smp. 79-81°.
Mellomprodukt 50
( R)- metyl- 5-[ 2-( dimetylamino)- 1- hydroksyetyl]- 2-( fenylmetoksy) - benzoat[ S-( R*, R*)- 2, 3- bis[( 4- metylbenzoyl) oksy] butandioat ( 1:1)
( salt) .
Mellomprodukt 49 (50 g) i varm metanol (250 ml) ble blandet med (-)-di-p-toluyl-vinsyre, monohydrat (60 g) i varm metanol (250 ml). Den resulterende utfelling ble frafiltrert og omkrystallisert 3 ganger fra metanol (25 ml/g), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd i form av hvite nåler (16,4 g), k.p. 169-170° [a]D<8>'<2>° - 103,3° (c 0,51 i CH3OH).
Mellomprodukt 51
( R)- metyl- 5-[ 2-( dimetylamino)- 1- hydroksyetyl]- 2-( fenylmetoksy) benzoat
Mellomprodukt 50 (16,4 g) ble fordelt mellom EA (175 ml) og 6N ammoniumhydroksyd (8,4 ml) i H20 (175 ml). Det organiske lag ble vasket med 8 % NaHC03 (2 x 100 ml), BR, tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs olje (7,9 g). TLC (EA-metanol-trietylamin 80:20:1) Rf = 0,23.
Mellomprodukt 52
( R)- 3- hydroksy- 3-( metoksykarbonyl)- N, N, N- trimetyl- 4-( fenylmetoksy) benzenetanaminiumjodid
Mellomprodukt 51 (7,85 g) og metyljodid (17,5 ml) i aceton (55 ml) ble omrørt med tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 timer. Acetonet ble fjernet under vakuum og CHC13 (100 ml) tilsatt til residuet. Den resulterende utfelling ble frafiltrert og tørket under vakuum (12,2 g). Omkrystallisasjon fra metanol ga tittelforbindelsen som et gråhvitt faststoff (4,5 g) , smp. 85-120° [a]2,0'2 -32,2°
(c 0,7 i DMSO).
Mellomprodukt 53
( R)- metyl- 5- oksiranyl- 2-( fenylmetoksy) benzoat
En varm suspensjon av mellomprodukt 52 i tørr acetonitril (200 ml) ble behandlet med tetrametylammoniumfluorid-bi-metanolsolvat (5,5 g) og omrørt under koking, med kontinuerlig fjerning av destillatet, i 2,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum til et semi-faststoff. Tørr ER (100 ml)
ble tilsatt og blandingen refiltrert. Filtratet ble konsentrert til en olje som ble renset ved [FCS] under eluering med CX-EA-trietylamin 80:20:1, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en farveløs olje (1,98 g).
[a]§<3>'<3>° + 19,9° (c 0,86 i benzen).
TLC (CX-EA-trietylamin 80 :20 :1) Rf = 0,14.
Mellomprodukt 54
( R)- metyl- 5-[ 1- hydroksy- 2-[( fenylmetyl)[ 6-( 3- fenylpropoksy)-heksyl] amino] etyl]- 2-( fenylmetoksy) benzoat
Mellomprodukt 53 (1,9 g) og mellomprodukt 22, fri base (2,17 g) i metanol (50 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling under nitrogen, i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og den gjenværende olje renset ved [FCS] under eluering med CX-EA-trietylamin 75:25:1, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje (2,1 g).
[a]f)6° - 62,4° (c 0,74) TLC (CX-EA-trietylamin 80:20:1.)" Rf = 0,12.
Mellomprodukt 55
( R)-(-)- 4-( fenylmetoksy)- a1-[[( fenylmetyl)[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 54 (2,0 g) i tørr THF (40 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av LiAlH^ (300 mg) i tørr THF
(40 ml) ved romtemperatur under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et oljebad, på forhånd oppvarmet til 80°, og omrørt under tilbakeløpskjøling i 5 min. Den avkjølte blanding ble forsiktig behandlet med H2O (40 ml) og ER
(40 ml). Fasene ble adskilt og den vandige fase ekstrahert om igjen med ER (50 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med H20 og BR, tørket (Na-jSO^) og konsentrert under vakuum. [FCS] med CX-EA-trietylamin 66:33:1 som eluent ga tittelforbindelsen som en klar, farveløs olje (1,70 g).
[a]<2> - 64,6° (c 0,6 i CHC13) TLC (CX-EA-trietylamin 66:33:1) Rf = 0,15.
Mellomprodukt 56
[ 4-( 4- brombutoksy) butyl] benzen (2,44 g), TLC (cykloheksan-EA 9:1) Rf = 0,68, fremstillet på lignende måte som mellomprodukt 21 fra 1,4-dibrombutan (8,6 g) og benzenbutanol (2 g).
Eksempel 1
4- hydroksy- a -[[[ 6-( 2- fenyletoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol, hydrat
En blanding av mellomprodukt 1 (0,93 g) , mellomprodukt
2 (1,6 g), pyridin (1 ml) og DMF (25 ml) ble hensatt ved romtemperatur i 2 uker. Den resulterende oppløsning ble inndampet og residuet renset på en kiselgelsøyle (Merck 9385; 250 ml) [I] til en gul olje. Oljen ble utgnidd med ER og førte til tittelforbindelsen i form av et kremgult faststoff (0,20 g), smp. 89-91°. TLC [M] Rf = 0,1.
Eksempel 2
4- hydroksy- a1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 1 (8,9 g), kaliumjodid (4,0 g), trietylamin (5 ml) og DMF (250 ml) ble ved 70° dråpevis behandlet med mellomprodukt 3 (7,5 g). Oppløsningen ble oppvarmet til 65-70° i 1 time og DMF fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med H20 (200 ml) og den resulterende emulsjon ekstrahert med EA (3 x 300 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med H^ O (2 x 50 ml) og BR (50 ml), tørket og inndampet. Utgnidning av residuet med ER/10 % EA (200 ml) i 16 timer førte til en suspensjon, hvor-fra tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt faststoff (2,6 g), smp. 75,5-76,5°. TLC [M] Rf = 0,2.
Eksempel 3
4- hydroksy- a -[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1,3-benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 4 (2,2 g) og mellomprodukt 6 (1,0 g) i absolutt etanol (25 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk over 10 % palladium på kull (0,2 g) som katalysator. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og inndampet til en olje. Rensing ved [FCTS] (40 g) [N] ga en olje som ved utgnidning med ER førte til tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff (0,77 g), smp. 75-76°, blandings-smeltepunkt med produktet fra eksempel 2 74-76°. TLC. EN [N] Rf = 0,31.
Eksempel 4
4- hydroksy- a1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol
Mellomprodukt 6 (0,5 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av mellomprodukt 1 (0,5 g) i metanol (5 ml) ved 23°. Blandingen ble omrørt i 0,5 timer, tilsatt NaBH^ (0,5 g) og omrøringen fortsatt i 7 timer. Blandingen ble fortynnet med H20 (50 ml), ekstrahert med EA (2 x 25 ml) og den organiske fase vasket med BR (25 ml), tørket og inndampet til én olje. Rensing ved [FCTS] (30 g) førte til en olje som ved 'utgnidning med kald ER ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,25 g), smp. 76-77 , blandings-smeltepunkt med produktet
o '■ fra eksempel 2 75-76 . TLC. EN [N] Rf = 0,31.
Eksempel 5 ( mellomprodukt) 4- hydroksy- ot1-[ [ [ 6- ( 4- fenylbutoksy) heksyl] ( fenylmetyl) amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 7 (51 g) og 4-bromacetyl-2-(hydroksymetyl)fenol-diacetat [fremstillet fra 36,25 g 4-acetyl-2-(hydroksymetyl)fenol-diacetat] i CHC13 (410 ml), ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 24 timer, avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Den gjenværende olje ble løst opp i toluen (75 ml) og konsentrert. Oljen blé løst opp i toluen (125 ml), vasket med H20 (150 ml) og BR (50 ml).
Den vandige oppløsning ble ekstrahert med toluen (30 ml) og de kombinerte ekstraktene vasket med H20 (50 ml) og konsentrert. Det rå ketoamin-diacetat ble omrørt i etanol (155 ml) og under omrøring dråpevis tilsatt 10N saltsyre (48 ml) i H20 (58 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 20°. Etter 2 dagers henstand ved 0°, ble oppløsningen behandlet med etanol (180 ml) og NaOH (17,6 g) i H20 (18 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 15°. NaBH^ (11,06 g) og NaOH (2,11 g) i H20 ble tilsatt, hvorpå det etter 24 timer ble tilsatt mer NaBH^ (9,5 g) over et tidsrom på 48 timer. Blandingen ble nøytralisert med 2N svovelsyre og konsentrert til en oppslemming som ble fordelt mellom 2N Na2C03 (100 ml) og EA (200 ml). Det organiske lag ble behandlet med en ny porsjon 2N Na2C0.j (100 ml) og EA (200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket, tørket og inndampet. Det rå triol ble kromatografert på Sorbsil (700 g), [G], hvorved tittelforbindelsen (26,5 g) ble oppnådd og identifisert ved hjelp av dens NMR-spektrum.
Eksempel 6
4- hydroksy- a^-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 8 (0,4 g) i absolutt etanol (25 ml) ble hydrogenert under atmosfæretrykk ved 23° over 10 % palladium på kull (0,2 g) og 10 % platina på kull (0,2 g) som katalysatorer. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og inndampet til en olje. Rensing ved [FCTS] (20 g) [N] førte til en olje som ved utgnidning med ER ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,21 g) , smp. 76,5-77,5°, blandings-smeltepunkt med produktet fra eksempel 2 75,5-76,5°. TLC.EN [N] Rf = 0,31.
Eksempel 7 ( mellomprodukt)
2. 2- dimetyl- a-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 4H-1. 3- benzodioksin- 6- metanol
En oppløsning av mellomprodukt 10 (1 g) i absolutt etanol (20 ml) ble hydrogenert under atmosfæretrykk ved 2 3° over 10 % palladium på kull (0,1 g) og 10 % platina på kull (0,1 g) som katalysatorer. Blandingen ble filtrert gjennom Hyflo og inndampet under vakuum til en olje som langsomt krystalliserte. Faststoffet ble oppslemmet i HX, frafiltrert og tørket, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller (0,72 g), smp. 68-70°.
TLC.EN (EA-MeOH 19:1) Rf = 0,45.
Eksempel 8
4- hydroksy- a -[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 12 (0,3 g) i tørr THF
(5 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av LiAlH^ (0,26 g) i tørr THF (15 ml) ved 0 under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 23° i 20 timer, forsiktig fortynnet med H20
(30 ml), surgjort til pH 5 med 2M saltsyre, alkalisert til pH.8 med NaHC03 og ekstrahert med EA (3 x 50 ml). Den organiske fase ble vasket med BR (50 ml), tørket (Na^O^) og inndampet til en olje som ble renset ved [FCTS] [N] til en olje. Utgnidning med kald ER førte til tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,064 g), smp. 75-76,5° blandings-smeltepunkt med produktet fra eksempel 2 75-76°. TLC.EN [N] Rf =0<:>,31.
Eksempel 9 4- hydroksy- a 1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol ..-•-<<>-En oppløsning av mellomprodukt 13 (0,91 g) i THF (i'6 ml) ble i løpet av 15 min. tilsatt til en omrørt oppløsning av metyl-5-(bromacetyl)-2-hydroksybenzoat (1 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,85 g) i THF (10 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved 0° i 2 timer, fortynnet med eter (50 ml), vasket med 0 ,l5M saltsyre (50 ml), 8 % NaHCC>3 (50 ml), BR (50 ml), tørket og inndampet til en olje. Rensing ved [FCS] (60 g) [0] førte til den intermediære glycylforbindelse i form av en olje (0,6 g). En oppløsning av denne olje (0,6 g) i tørr THF (5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppslemming av LiAlH^ (0,25 g) i tørr THF (25 ml) under nitrogen ved 23°. Blandingen ble omrørt i 18 timer, forsiktig fortynnet med H2O (50 ml), surgjort til pH 5 med 2M saltsyre, alkalisert til pH 8 med NaHC03 og ekstrahert med EA (2 x 100 ml). Det tørkede ekstrakt ble inndampet til en olje som ble renset ved [FCTS] (20 g) [N] til en olje som etter utgnidning med ER førte til tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver (0,12 g), smp. 75,5-76,5°, blandings-smeltepunkt med produktet fra eksempel 2 7 5-76°.
TLC. EN [N] Rf = 0,31.
Eksempel 10
4- hydroksy- a -[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 14 (0,58 g) i tørr THF
(10 ml) ble i løpet av 10 min. tilsatt til en omrørt suspensjon av LiAlH^ (0,5 g) i tørr THF (25 ml) ved 0° under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 23° i 18 timer, forsiktig fortynnet med ^0 (50 ml) , surgjort til pH 5 med 2M saltsyre, alkalisert til pH 8 med NaHC03 og ekstrahert med EA (3 x 50 ml). Ekstraktet ble vasket med BR (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet til en olje som ble renset ved [FCTS][N] til en blekgul olje. Utgnidning med kald ER ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,115 g) , smp. 76-77° blandings-smeltepunkt med produktet fra eksempel 2 75,5-76,5°. TLC. EN [N] Rf.= 0,31.
Eksempel 11 ( mellomprodukt)
2, 2- dimetyl- g-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl]( fenylmetyl) amino]-metyl] 4H- 1, 3- benzodioksin- 6- metanol
En oppløsning av mellomprodukt 16 (0,24 g) og mellomprodukt 7 (0,8 g) i tørr THF (3 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble inndampet og residuet renset ved [FCS][J], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje (0,18 g). TLC [0] Rf = 0,49.
Eksempel 12 ( mellomprodukt)
2, 2- dimetyl- g-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl]( fenylmetyl) amino]-metyl]-4H-1, 3- benzodioksin- 6- metanol
En oppløsning av mellomprodukt 15 (0,2 g) og mellomprodukt 7 (0,7 g) i tørr THF (5 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med ER
(15 ml), vasket med 8 % NaHCC^-oppløsning (15 ml), BR (10 ml), tørket og inndampet til en olje (0,8 g), opprensing ved [FCS]
(20 g) [J] førte til tittelforbindelsen i form av en blekgul olje (0,09 g). TLC [O] Rf = 0,49.
Eksempel 13
4- hydroksy- a1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol
En oppløsning av produktet fra eksempel 7 (0,3 g) i metanol (2 ml) ble fortynnet med 2M saltsyre (2 ml) og opp-løsningen holdt ved 23° i 5 timer. EA (15 ml) ble tilsatt og blandingen vasket med 8 % NaHC03 (15 ml), BR (15 ml), tørket og inndampet under vakuum til en farveløs olje. Utgnidning med ER førte til tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff (0,23 g), smp. 76-77° blandings-smeltepunkt med produktet fra eksempel 2 75,5-77°. TLC. EN [N] Rf = 0,31.
Eksempel 14
4- hydroksy- a1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol
Produktet beskrevet i eksempel 5 (230 g) i etanol
(1300 ml) ble redusert med hydrogen i nærvær av 10 % palladium på kull (46,5 % H2O pasta; 60 g) som katalysator. Katalysator og oppløsningsmiddel ble fjernet og ER (2000 ml) tilsatt til residuet. Oppløsningen ble dekantert fra.litt uoppløselig gummiaktig materiale og hensatt over natten.. Filtrering av blandingen førte til tittelforbindelsen (147,-g), smp. 75-77°.
' 1 "i f,J .,;
Eksempel 15
4- hydroksy- a1-[[[ 6-( 2- fenyletoksy) heksyl] amino] metyl]- 1,3-benzendimetanol, hydrat
En oppløsning av mellomprodukt 20 (30 mg) i EA (20 ml) ble hydrogenert over palladium på kull (10 % ~ 20 mg) i 5 timer, filtrert gjennom Hyflo og konsentrert under redusert trykk, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult faststoff (27 mg). TLC (EA-etanol-NH3 10:1:1)
Rf = 0,3. HPLC kolonne: 5 ^u Hypersil 5 mm x 10 mm; . ^ maks: 276 nm; strømningshastighet: 2 ml/min.; eluent: HX-EA-isopropanol-NH^ 10:1:1:0,15. Retensjonstid 11,5 min.
Eksempel 16
4- hydroksy- a 1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] aminojmetyl]- 1, 3-benzendimetanol- benzoatsalt
En oppløsning av forbindelsen fra eksempel 2 (2,3 g) i EA (5 ml) ble ved 4 0° tilsatt til en oppløsning av benzosyre (0,7 g) i EA (5 ml) ved 40°. Oppløsningen ble avkjølt til 0° og EA dekantert fra det resulterende faststoff. Faststoffet ble vasket med ER (3 x 5 ml) og omkrystallisert fra EA, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 117-117,5°.
Eksempel 17
4- hydroksy- a 1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] aminojmetyl]- 1, 3-benzendimetanol- 2- hydroksybenzoat ( salt)
En oppløsning av 2-hydroksybenzosyre (0,83 g) i varm isopropanol (10 ml) ble tilsatt til forbindelsen fra eksempel 2 (2,50 g) i isopropanol (10 ml). Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur, hvoretter produktet ble frafiltrert, vasket med isopropanol (3x5 ml) og tørket under vakuum ved 60°, hvorved tittelsaltet ble oppnådd som et farveløst faststoff, smp. 134-135°.
De følgende salter (eksempel 18-21) ble fremstillet på lignende måte ved å gå ut fra forbindelsen fra eksempel 2. Eksempel 18 4- riydroksy- g1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] aminc] metyl]- 1, 3-benzendimetanol- 4- klorbenzoat ( salt)
Produktet smeltet ved 117-119°, størknet delvis igjen <p>g smeltet igjen ved 134°.
Eksempel 19
4- hydroksy- ot1-[ [ [ 6- ( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1 , 3-benzendimetanol- 4- hydroksybenzoat ( salt), smp. 136,5-138°.
Eksempel 20
4- hydroksy- a1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol- 1- hydroksy- 2- naftalenkarboksylat ( salt),
smp. 137-138°.
Eksempel 21
4- hydroksy- a1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1,3-benzendimetanol- 3- hydroksy- 2- naftalenkarboksylat ( salt),
smp. 135-137°.
Eksempel 22
4- hydroksy- g -[[[ 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol- sulfat ( 2:1) ( salt)
Svovelsyre (98 vektprosent, 613 mg) ble tilsatt til etanol (10 ml) og en del av oppløsningen (5,2 ml) tilsatt til. en varm oppløsning av basen av forbindelsen fra eksempel 2 (2,5 g) i etanol (10 ml). Etter henstand i en åpen rundkolbe i 24 timer, avleiret oppløsningen hvite nåler som ble frafiltrert, vasket med etanol (2x5 ml) og tørket ved 50° under vakuum, hvorved tittelsaltet (1,89 g), smp. 117,5-119,5° ble oppnådd.
Eksempel 23 4- hydroksy- a 1 -[[[ 6-( 3- f enylpropoksy) heksyl] amino] meti y" l]- 1, 3-benzendimetanol
En blanding av mellomprodukt 1 (0,84 g), mellomprodukt
21 (1,0 g), N,N-diisopropyletylamin (0,706 g, 0,95 ml) og DMF (7,3 ml) ble oppvarmet til 80° i 1 time. Den klare brune opp-løsning ble fortynnet med H20 (75 ml), surgjort til pH 4.med
2N saltsyre og deretter alkalisert til pH 8 med fast KHC03.
Den blakkede vandige fase ble ekstrahert med EA (2 x 75 ml)
og de kombinerte ekstrakter vasket suksessivt med E^ O (75 ml) og BR (35 ml). De kombinerte tørkede (Na2S04) - ekstraktene ble inndampet og den gjenværende olje renset ved [FCS] [i] utgnidd<1 >med ER (25 ml), hvorved tittelforbindelsen (0,279 g) ble oppnådd som et hvitt faststoff, smp. 77-78°. TLC [i] Rf = 0,13.
Eksempel 24 ( mellomprodukt) 4- hydroksy- a -[[( fenylmetyl)-[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl]-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 23 ble tilsatt i løpet av 15 min. til en oppløsning av natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid
(3,4M oppløsning i.toluen; 33 ml) og CH2C12 (50 ml), hvorunder temperaturen ble holdt mellom 4° og 18° under nitrogen. Etter 1,75 timer ved 15° ble blandingen avkjølt til 5° og meget forsiktig behandlet med H20 (10 ml). Filtratet ble inndampet under redusert trykk og residuet i EA (250 ml) behandlet med 2N saltsyre (250 ml). Det organiske lag ble vasket suksessivt med 2N Na2C03-oppløsning (200 ml) og H20 (200 ml), tørket og inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en orange olje (15,8 g). TLC (ER) Rf = 0,3.
Eksempel 25
4- hydroksy- a. 1-[[[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol
Produktet fra eksempel 24 (19 g) i etanol (150 ml) ble hydrogenert i nærvær av 10 % palladium på kull (5,2 g) som katalysator. Etter 2 timer og 40 min. ble blandingen filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk til en blekgul olje som krystalliserte fra EA og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (10,1 g), smp. 82-84°.
Analyse beregnet for C25<H>35<N>04:
C, 71,78; H, 8,79; N, 3,49
Funnet: C, 71,76; H, 8,60; N, 3,43 %
Eksempel 26 ( mellomprodukt)
4- hydroksy- a1-[[( fenylmetyl)-[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl]-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En oppløsning av 4-bromacetyl-2-(hydroksymetyl)fenol-diacetat fremstillet fra 4-acetyl-2-(hydroksymetyl)fenol-diacetat (30 g) i CHC13 (221 ml) ble behandlet med propylenoksyd (16,7 g) og mellomprodukt 22 -hydroklorid (43,4 g). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til kokepunktet i 24 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet oppløst i toluen (200 ml) og vasket med H20 (2 x 50 ml). Toluenoppløsningen ble inndampet til tørrhet og residuet oppløst i en blanding av etanol (270 ml), H20 (117 ml) og 10N saltsyre (89 ml). Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 48 timer og ble inndampet til tørrhet til en olje. Dette rå hydroklorid ble løst opp i etanol (283 ml) og den omrørte oppløsning behandlet med en oppløsning av NaOH (3,53 g) i H20 (3,53 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 20°. Oppløsningen ble avkjølt til under 10° og i løpet av i time tilsatt en opp-løsning av NaBH4 (9,15 g) og NaOH (1,26 g) i H20 (34,9 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn 10°. Blandingen ble omrørt ved 20° i 24 timer, justert til pH 7,3 med 5N svovelsyre og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i en blanding av EA (291 ml) og 2N Na2C03 (176 ml). Den vandige fase ble ekstrahert med EA (2 x 117 ml) og de kombinerte EA-oppløsninger vasket med 1N Na2C03 (162 ml) og H20 (8 x
162 ml) og deretter inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble renset ved søylekromatografi (Sorbsil, 500 g) to], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje (17,0 g). Denne forbindelse ble redusert som beskrevet i eksempel 25, til eksempel 23-forbindelsen.
Eksempel 27 4- hydroksy- a1-[[[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl] amino] metyl]- 1, 3-benzendimetanol, sulfat ( 2:1) salt
En oppløsning av konsentrert svovelsyre (0,3 g) i
etanol (5 ml) ble tilsatt til en varm oppløsning av basen fra eksempel 23 (2,4 g) i etanol (10 ml). Tittelsaltet falt ut som et hvitt faststoff (1,9 g), smp. 111-112°.
Eksempel 28
a -[[[ 6-[ 2-( 2, 6- dlmetylfenyl) etoksy] heksyl] amino] metyl]- 4-hydroksy- 1, 3- benzendimetanol, hemihydrat
Mellomprodukt 26 (2,0 g) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av mellomprodukt 1 (2,34 g) , kaliumjodid (0,9 g) og trietylamin (4 g) i DMF (60 ml) ved 60°. Oppløsningen ble omrørt ved 60-70° i 1 time og tilsatt til H20 (800 ml). Emulsjonen ble inndampet til en gul olje. Rensing av oljen på en kiselgelsøyle (100 ml) [i] ga en farveløs olje. Utgnidning av denne olje med ER (25 ml) førte til et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra EA og ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,43 g), smp. 83-86°.
TLC [M] Rf = 0,15.
De følgende eksempler ble foretatt på lignende måte
som beskrevet for eksempel 23.
Eksempel 29
a -[[[6-[3(4-fluorfenyl)propoksy]heksyl]amino]metyl]-4-hydroksy-1,3-benzendimetanol, smp. 63-67° fra mellomprodukt 1 og mellomprodukt 27. [FCS] med EA-CH3OH-trietylamin 89:10:1 som eluent.
Eksempel 30
a -[[[6-[2-(3-klorfenyl)etoksy]heksyl]amino]metyl]-4-hydroksy-1,3-benzendimetanol, smp. 76-78° fra mellomprodukt 1 og mellomprodukt 28. [FCS] med EA-CH-jOH-trietylamin 89:10:1 som eluent.
Eksempel 31
4-hydroksy-a -[[[6-[2-(4-metylfeny1)etoksy]heksyl]amino]-metyl]1,3-benzendimetanol, smp. 88,5-93,5°, fra mellomprodukt 1 og mellomprodukt 32. [FCTS] med EA-CH3OH 3:1 som eluent.
Eksempel 32
4- hydroksy- a1 - [[[ 5-( 4- fenylbutoksy) pentyl] aminoJmetyl]- 1, 3-benzendimetanol
En blanding av mellomprodukt 1 (1,15 g) , DMF (10 ml), N,N-diisopropyletylamin (1,2 g) og mellomprodukt 34 (0,9 g) ble oppvarmet ved 75° i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med H20 (150 ml), surgjort til pH 4 med 2M saltsyre, alkalisert til pH 8 med fast KHC03 og ekstrahert med EA (2 x 80 ml). Ekstraktene ble vasket med H20 (50 ml), BR (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum til en olje som ble renset ved [FCTS] med EA-metanol-trietylamin (85:15:1) som eluent, hvorved produktet ble oppnådd som en olje. Oljen ble løst opp i varm EA (15 ml) og avkjølt, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt faststoff (0,35 g), smp. 117-119°. TLC. EN (EA-CH3OH 17:3) Rf = 0,32.
Eksempel 33
4- hydroksy- a1-[[[ 6-[ 2-( 4- metoksyfenyl) etoksy] heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En blanding av mellomprodukt 1 (0,95 g), mellomprodukt 35 (1,50 g) og N,N-diisopropyletylamin (1,35 ml) i DMF
(tørket over molekylarsikt, 11 ml) ble oppvarmet til 80° i
1 time under nitrogen. Den klare brune oppløsning ble gjort
basisk med 8 % NaHCO-j-oppløsning (36 ml) og den blakkede
blanding ekstrahert med EA (3 x 110 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket suksessivt med H20 (110 ml)
og BR (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet. Den resulterende olje (2,43 g) ble renset ved [FCS] [i] som førte til et faststoff som etter utgnidning med ER (25 ml), ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,582 g), smp. 101-102°. Analyse beregnet for C24H35N05: C, 69,05; H, 8,45; N, 3,35
Funnet: C, 68,65; H, 8,55; N, 3,35 %
Eksempel 34
4- hydroksy- a1-[[[ 1- metyl- 6-( 2- fenyletoksy) heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 4 (0,94 g) og mellomprodukt 36 (0,6 g) i etanol (40 ml) ble hydrogeriert 20 timer over 10 % palladium på kull (0,25 g) og 5 % platina på kull (0,25 g) og deretter filtrert og inndampet. Residuet ble renset på en kiselgelsøyle (Merck 9385; 50 ml) [i] og førte til en farveløs olje. Utgnidning av oljen med ER (10 ml) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,3 g),
smp. 68-76°. TLC [m] Rf = 0,2.
Eksempel 35
4- hydroksy- a1-[[[ 1- metyl- 6-( 4- fenylbutoksy) heksyl] amino] metyl]-1, 3- benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 4 (1,39 g) og mellomprodukt 37 (1,0 g) i etanol (40 ml) ble hydrogenert i 26
timer over 10 % palladium på kull (0,2 g) og 5 % platina på kull (0,2 g) og deretter filtrert og inndampet. Residuet ble renset på en kiselgelsøyle (Merck 9385; 100 ml) [i], hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff (0,62 g), smp. 57-60°. TLC [M] Rf = 0,2.
Eksempel 36
4- hydroksy- g1-[[[ 1- metyl- 5-( 3- fenylpropoksy) pentyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 4 (1,6 g) og mellomprodukt 38 (1,0 g) i etanol (60 ml) ble hydrogenert i 20
timer over 10 % palladium på kull (0,3 g) og 5 % platina på kull (0,3 g) og deretter filtrert og inndampet. Residuet ble renset på en kiselgelsøyle (Merck 9385; 90 ml) [I] til en farveløs olje. Utgnidning av oljen med ER (20 ml) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,8 g), smp. 86-93°.
TLC [M] Rf = 0,25.
Eksempel 37
4- hydroksy- g -[[[ 1- etyl- 6-( 2- fenyletoksy) heksyl] amino] metyl]-1, 3- benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt .40 (1,0 g) og mellomprodukt 4 (2,1 g) i absolutt etanol (60 ml) ble hydrogenert over en blanding av palladium på kull (200 mg) og platina på kull (200 mg) som katalysator ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Etter 18 timer ble blandingen filtrert og filtratet inndampet under vakuum til et gult faststoff. Rensing ved [FCTS] (120 g) med EA-metanol-trietylamin (95:5:1) som eluent ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (480 mg) smp. 82-84°. TLC. EN (EA-metanol) (19 :1) Rf = 0,37.
Eksempel 38
4- hydroksy- g1-[[[ 1- metyl- 5-( 4- fenylbutoksy) pentyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 4 (1,45 g) og mellomprodukt 39 (1,0 g) i etanol (60 ml) ble hydrogenert i 20 timer over 10 % palladium på kull (0,3 g) og 5 % platina på kull (0,3 g) og deretter filtrert og inndampet. Residuet ble renset på en kiselgelsøyle (Merck 9385; 100 ml) [I] til en farveløs olje. Utgnidning av oljen med ER (20 ml) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,9 g), smp. 64-66°.
TLC [M] Rf = 0,2.
Eksempel 39
g1-[[[ 6-[ 2-( 4- fluorfenyl) etoksy]- 1- metylheksyl] amino] metyl]-4- hydroksy- 1, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 41 (623 mg) og mellomprodukt 4 (896 mg) i etanol (20 ml) ble hydrogenert over pre-redusert 5 % platinaoksyd-på-kull (0,3 g) og 10 % palladiumoksyd-på-kull (50 %
H^ O pasta; 0,35 g) inntil hydrogenopptaket opphørte. Katalysatoren ble frafiltrert (Hyflo) og residuet renset ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (94:5:1->89:10:1) som etter utgnidning med ER, ga tittelforbindelsen som et kremgult faststoff (652 mg), smp. 60-62°.
Analyse beregnet for C24H34FN04
C, 68,7; H, 8,15; N, 3,35
Funnet: C, 68,75; H, 8,45; N, 3,25 %
Råproduktet ble renset ved [FCS] med EA-metanol-trietylamin (80:20:1) som eluent, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en meget viskøs olje. (270 mg).
Spesifikk dreining [a]<21>'<589> = -25,7° (c = 0,3; CHC13)
TLC (EA-metanol-trietylamin 80:20:1) Rf = 0,22.
Analyse beregnet for C^^ H^^ liO^ :
C, 71,79; H, 8,79; N, 3,49
Funnet: C, 71,44; H, 8,34; N, 3,40 %
Den stimulerende virkning på 32~a<3renoreseptorer av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ble bestemt på følgende måte: Luftrørsringer ble anbrakt i et superfusjonsapparat og kontinuerlig overrislet med oksygenert fysiologisk (Krebs<1>)-oppløsning inneholdende indometacin (2,4 x 10 M) og atropin (4 x . 10 ^M) ved 37° og en strømningshastighet på 2 ml/min. Forandringer i preparatets strekkspenning ble målt med en isometrisk deformasjonsmåler. Preparatene ble under prøve-tiden kontrahert ved tilsetning av prostaglandin F2Q (2,9 x 10 ^M) i overrislingsvæsken. To bolusdose-virkningskurver -12 -9 for standarden, isoprenalin, (1x10 - 1 x 10 mol) ble tatt opp ved start av hver undersøkelse. Dette ble gjort kumulativt, idet relaksering oppnådd med hver av disse, fikk nå sitt eget maksimum før neste inkrement ble foretatt. Etter opptak av denne dose-virkningskurve, ble vevet gitt til-strekkelig tid til å ta seg opp igjen (15-30 min.). Etter dette tidsrom ble det tatt opp sekvensielle konsentrasjons-virkningskurver for isoprenalin og deretter for testforbindelsen. Disse ble tatt opp som følger: en lav konsentrasjon (isoprenalin 3 x 10 1^M); testforbindelse 1 x 10 -10M) ble infusert inntil den eventuelt oppnådde respons hadde nådd sitt maksimum, hvorpå infusjonen ble. stanset og vevet gitt anledning til å ta seg opp igjen i maksimalt 30 min. Etter denne periode ble prosedyren gjen-tatt med progressivt økende konsentrasjoner av agonist, hvorved hele konsentrasjons-virkningskurver ble oppnådd. Styrken ble bestemt ved sammenligning av den således konstruerte konsentrasjons-virkningskurve med den som tidligere var oppnådd for isoprenalin, og uttrykt som
Eksempel 40
4- hydroksy- a -[[[6-[3-( 4- metoksyfényl) propoksy]- 1- metylheksyl]-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En oppløsning av mellomprodukt 1 (1,45 g) og mellomprodukt 42(0,954 g) i eddiksyre (0,311 g) og metanol (22 ml) ble behandlet med natriumcyanoborhydrid (0,228 g) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 16 timer, heilt over i 8 % vandig NaHC03 (30 ml) og ekstrahert med EA (3 x 30 ml).
De kombinerte tørkede (Na2S04)-ekstraktene ble inndampet til en olje (1,06 g) som ble renset ved [FCS] [I]. Den resulterende olje ble utgnidd med ER (25 ml) og inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff (0,713 g),
smp. 75-77°. TLC [i] Rf = 0,19.
Eksempel 41 a -[[[ 1, 1- dimetyl- 6-( 2- fenyletoksy) heksyl] amino] metyl]- 4— hydroksy- 1, 3- benzendimetanol
En oppløsning av metyl-5-(bromacetyl)-2-hydroksybenzoat (2,2 g), mellomprodukt 48 (2,0 g) og N,N-diisopropyletylamin (1,16 g) i EA (4 0 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, filtrert og inndampet. Residuet i ER (50 ml) ble filtrert og filtratet dråpevis tilsatt til en suspensjon av LiAlH^ (1,6 g) i ER (100 ml) ved 0 . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, behandlet forsiktig med l^O (10 ml), surgjort til pH 1 med saltsyre (2M) og alkalisert til pH 8 med fast I^CO^. Den resulterende oppslemming ble ekstrahert med CHCl^
(4 x 200 ml) og det tørkede ekstrakt inndampet. Residuet ble renset på en kiselgelsøyle (Merck 9385; 150 ml), hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som et beige faststoff (0,3 g), smp. 68-71°. TLC [M] Rf = 0,2.
Eksempel 42
( R)-(-)- 4- hydroksy- a1-[[[ 6-( 3- fenylpropoksy) heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 55 (750 mg) ble hydrogenert i absolutt etanol (60 ml) over pre-redusert 10 % palladiumoksyd på kull (50 % pasta; 150 mg). Etter 2 timer opphørte hydrogenopptaket (70 ml). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Hyflo, hvorpå filtratet ble konsentrert under vakuum. ekvipotente konsentrasjoner (isoprenalin = 1) dvs. forholdet EC^q- testforbindelse ble beregnet.
ECj-Q-isoprenalin
Virkningens varighet for hver respons ble også målt, og er tiden fra infusjonsstans til 50 % restitusjon. Kurver over varighet i forhold til størrelsen av responsen ble trukket opp og varigheten for 50 % maksimumsrespons fastslått på basis av disse.
De nye forbindelsenes evne til å gi beskyttelse overfor histamin-indusert bronkokonstriksjon ble demonstrert ved en test på bevisste marsvin: Prinsippet for denne undersøkelse er at bronkokonstriksjon fører til en nedsettelse av tidalvolumet og dermed til en økning av respirasjonshastigheten. Marsvin ble anbrakt i en helkropps-plesythmograf, dvs. et rom som ved hjelp av en krave er delt i to deler - et hodekammer og et kroppskammer. Trykkforandringer i kroppskammeret ble overvåket ved hjelp av en lavtrykks-transducer, som ga en kontinuerlig, lineær registrering av respirasjonshastigheten ved hjelp av en momentant virkende måler forbundet med en skriver. Hode-kammeret ble forbundet med et ekspansjonsrom hvor det ble ført inn en histamin-aerosol fra en oppløsning av fastsatt konsentrasjon (vanligvis 5 mg/ml) i et forutbestemt tidsrom (vanligvis 10-15 sekunder). Etter denne periode ble aerosol-tilførselen avbrutt, men marsvinet fikk forbli i kontakt med den gjenværende histamin-aerosol i ekspansjonsrommet inntil respirasjonshastigheten var økt med 40 % eller i totalt 4 min., avhengig av hva som inntrådte først. Graden av bronkokonstriksjon ble uttrykt i form av arealet under respirasjons-hastighetskurven. Marsvinene ble med mellomrom utsatt for behandlingen inntil deres hastighetsrespons var konstant, hvorpå de ble gitt en dose av testforbindelsen som aerosol eller per os. Histaminresponsen ble først fastslått 30 min. etter dosering og deretter med intervaller opptil 24 timer etter dosering. Ved å undersøke en rekke doser av testforbindelsen, ble dose-avhengighetsforholdet ved maksimal beskyttelse bestemt. Tiden (opptil 24 timer) for returnering til beskyttelsesnivået før behandlingen med testforbindelsen fra histaminresponsen, ble også bestemt. Hver dose av hver enkelt testforbindelse ble undersøkt på minst 4 dyr.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I): hvor m er et heltall fra 2 til 8 og n er et heltall fra 1 til 7, idet det forutsettes at summen av m + n er 4 til 12; Ar betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt fra halogenatomer, Cj^alkyl- og Cj _3alkoksygrupper, og R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en C, ,alkylgruppe, idet det forutsettes at det totale karbonatomantall i R 1og 2 R ikke er mer enn 4; og fysiologisk akseptable salter og solvater derav, karakterisert ved at: (I) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R<1> er et hydrogenatom, et amin med den generelle formel (II) : 3 5 6 (hvor R , R og R hver 4betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og R er et hydrogenatom), alkyleres med et alkyleringsmiddel med den generelle formel (III): {hvor m, n, R 2 og Ar er som angitt for den generelle formel (I) og L er en utgående gruppe) eller med en forbindelse med den generelle formel (IV): (hvor R 2, m, n, og Ar er som angitt for den generelle formel (I)) i nærvær av et reduksjonsmiddel, etterfulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; eller (2) en forbindelse med den generelle formel (VI): (hvor n og Ar er som angitt for den generelle formel (I), R^ er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og 1 2 3 4 minst en av X, X , X , X og X betyr en reduserbar gruppe, og hvor de øvrige grupper har følgende betydninger: X er -CH2OR<6>, X1 er -CH(OH)-, X2 er -CH2NR<3>, X3 er -CR1R2(CH_) -i og X4 er -(CH_)- -1, hvor R6, R3, R2, R og m er som tidligere angitt) eller et beskyttet derivat derav, reduseres, hvorpå eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes; eller (3) En forbindelse med den generelle formel (VII): (hvor Z betyr en gruppe siler -CHCI^L hvor og R^, som kan være like eller for- OH skjellige, hver betyr et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og L er en utgående gruppe), : omsettes med et amin med den generelle formel (VIII): (hvor Y1 er et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes til et hydrogenatom ved katalytisk hydrogenering, og R 1 , R 2, m, n og Ar er som angitt for den generelle formel (I)), etterfulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; eller
(4) et beskyttet derivat med den generelle formel (IX): (hvor R 1 , R , m, n og Ar er som angitt for den generelle formel (I) og R3, R<5> og R<6> hver er en beskyttelsesgruppe eller et hydrogenatom, men minst en av disse er en beskyttelsesgruppe, befris for beskyttelsesgruppen; og den resulterende forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt derav, eventuelt omdannes til et fysiologisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-hydroksy-a"''-[ [ [ 6 - (4-fenylbutoksy) heksyl]amino]metyl]-1,3-benzendimetanol, og de fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte'ifølge krav 2 for fremstilling av l-hydroksy-2-naftoat-saltet av forbindelsen fremstilt ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen fremstilt ifølge krav 2 omdannes til l-hydroksy-2-naftoat-saltet.
NO841568A 1983-04-18 1984-04-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater. NO159016C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO841568L NO841568L (no) 1984-10-19
NO159016B true NO159016B (no) 1988-08-15
NO159016C NO159016C (no) 1988-11-23

Family

ID=27449465

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841568A NO159016C (no) 1983-04-18 1984-04-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater.
NO1994017C NO1994017I1 (no) 1983-04-18 1994-09-22 Salmeterol/ (RS)-5-(1-hydroksy-2-(6-(4-fenylbutoksy)heksylamino)-etyl)-salicylalkohol (generisk vavn Salmeterol) og dens salter og solvater innebefattet 1-hydroksy-2-naftalenkarboksylatet (hydroksynaftoat) (xinafoat)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1994017C NO1994017I1 (no) 1983-04-18 1994-09-22 Salmeterol/ (RS)-5-(1-hydroksy-2-(6-(4-fenylbutoksy)heksylamino)-etyl)-salicylalkohol (generisk vavn Salmeterol) og dens salter og solvater innebefattet 1-hydroksy-2-naftalenkarboksylatet (hydroksynaftoat) (xinafoat)

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (no)
JP (2) JPS63264443A (no)
KR (1) KR920004186B1 (no)
AR (3) AR244199A1 (no)
AT (1) AT390611B (no)
AU (1) AU573212B2 (no)
BE (1) BE899448A (no)
BG (1) BG61490B2 (no)
CA (2) CA1335999C (no)
CH (2) CH661497A5 (no)
CY (1) CY1482A (no)
CZ (1) CZ285602B6 (no)
DE (4) DE3448338C2 (no)
DK (2) DK167493B1 (no)
ES (2) ES531722A0 (no)
FI (1) FI85011C (no)
FR (1) FR2545482B1 (no)
GB (2) GB2140800B (no)
GR (1) GR79925B (no)
HK (1) HK36889A (no)
HU (1) HU200160B (no)
IE (1) IE57237B1 (no)
IL (1) IL71569A (no)
IT (1) IT1199112B (no)
KE (1) KE3864A (no)
LU (2) LU88265I2 (no)
MX (1) MX9203226A (no)
MY (1) MY102087A (no)
NL (2) NL188406C (no)
NO (2) NO159016C (no)
NZ (2) NZ207885A (no)
PH (1) PH21574A (no)
PT (1) PT78443B (no)
SE (1) SE462594B (no)
SG (1) SG12289G (no)
SK (1) SK278120B6 (no)
ZW (1) ZW6584A1 (no)

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DE3513885A1 (de) * 1984-04-17 1985-10-17 Glaxo Group Ltd., London Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (en) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
JPS63290852A (ja) * 1987-02-10 1988-11-28 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
EP0286242A3 (en) * 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0317206B1 (en) * 1987-11-13 1993-04-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
DK702188A (da) * 1987-12-18 1989-06-19 Glaxo Group Ltd Ethanolaminderivater
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
CA2024789C (en) * 1989-09-07 2001-02-06 Malcolm Johnson Compounds for the treatment of inflammation and allergy
EP0416950B1 (en) * 1989-09-08 1993-08-11 Glaxo Group Limited Medicaments
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
NZ235605A (en) * 1989-10-10 1992-12-23 Glaxo Group Ltd (r)-(-)-4-hydroxy-alpha 1 -(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol and pharmaceutical compositions
UA26230A (uk) 1990-03-02 1999-07-19 Глексо Груп Лімітед Іhгалятор для спільhого використаhhя з лікувальhим блоком і лікувальhий блок
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
AU1229892A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
JP3792713B2 (ja) * 1993-12-10 2006-07-05 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 新規置換オキサゾリジン
GB9507768D0 (en) 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
EA000889B1 (ru) * 1995-04-14 2000-06-26 Глаксо Веллкам Инк. Дозирующий ингалятор дипропионата беклометазона
DE69637257T2 (de) 1995-04-14 2008-06-12 Smithkline Beecham Corp. Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators
SK284448B6 (sk) 1995-04-14 2005-04-01 Glaxo Wellcome Inc. Merací dávkovací inhalátor
MX9707864A (es) 1995-04-14 1997-11-29 Glaxo Wellcome Inc Inhalador de dosis medida por salmeterol.
EP0947498B1 (en) * 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
KR20010043866A (ko) * 1998-06-01 2001-05-25 안쏘니 제이. 버비스카 국소용 경피 치료제
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
ES2193069T3 (es) 1999-04-14 2003-11-01 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica en aerosol.
CZ302882B6 (cs) * 1999-08-21 2012-01-04 Nycomed Gmbh Farmaceutický prostredek
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0019172D0 (en) * 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
PT1305329E (pt) * 2000-08-05 2007-12-24 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-(2-furanilcarboxil)oxi-11.beta.-hidroxi-16.alfa.-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente antiinflamatório
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
EP1318952A2 (en) 2000-09-18 2003-06-18 Glaxo Group Limited Coated can for a metered dose inhaler
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) * 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト
IL157580A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination
ATE381537T1 (de) * 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
MY137522A (en) * 2001-04-30 2009-02-27 Glaxo Group Ltd Novel anti-inflammatory androstane derivatives.
NZ530278A (en) * 2001-06-01 2006-06-30 Tendskin Company Topical composition containing a salicylate derivative for veterinary use in treating dermatological disorders
RU2312854C2 (ru) * 2001-09-14 2007-12-20 Глаксо Груп Лимитед Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
CA2460440A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salicylic acid salts, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1483231A1 (de) * 2002-03-04 2004-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
EP1503754B1 (en) * 2002-04-19 2005-11-23 Yissum Research Development Company, of The Hebrew University of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
DE60318193T2 (de) * 2002-04-25 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenethanolaminderivate
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1556342B1 (en) * 2002-10-28 2008-03-26 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
WO2004060260A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-22 Glaxo Group Limited Drug delivery system with vented mouthpiece
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
EP1626970B1 (en) * 2003-05-28 2009-07-08 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
EP2275479A1 (en) 2003-08-11 2011-01-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
WO2005053647A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
RU2006136025A (ru) * 2004-03-12 2008-04-20 Сипла Лимитед (In) Ингаляционные композиции
US7402673B2 (en) * 2004-06-03 2008-07-22 Theravance, Inc. Diamine β2 adrenergic receptor agonists
US7317023B2 (en) * 2004-07-21 2008-01-08 Theravance, Inc. Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists
WO2006031556A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
AU2005293328B2 (en) 2004-10-12 2010-09-30 Generics (Uk) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007045857A1 (en) 2005-10-17 2007-04-26 Generics (Uk) Limited Novel process
EP1948167A1 (en) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
WO2007079466A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-12 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
WO2007103970A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
NZ574905A (en) 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
EP2066661A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
JP2010504323A (ja) * 2006-09-22 2010-02-12 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害物質
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
SI2124944T1 (sl) * 2007-03-14 2012-05-31 Ranbaxy Lab Ltd Derivati pirazolo b piridina kot inhibitorji fosfodiesteraze
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
US9522916B2 (en) 2007-12-21 2016-12-20 Constance Neely Wilson A1 adenosine receptor antagonists
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
GB2468073B (en) * 2008-02-26 2012-09-05 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
KR101719824B1 (ko) 2008-05-09 2017-04-04 호라이라 인코포레이티드 기관지나무 치료용 시스템, 어셈블리 및 방법
EP2127641A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
SI3106149T1 (sl) * 2009-05-29 2020-07-31 Pearl Therapeutics, Inc. Sestavki za pljučno dostavo muskarinskih antagonistov z dolgotrajnim delovanjem in agonistov beta-2 adrenergičnega receptorja z dolgotrajnim delovanjem in povezani postopki in sistemi
CN107049479B (zh) 2009-10-27 2020-10-16 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
CN106618731B (zh) 2009-11-11 2020-08-07 努瓦拉公司 用于处理组织和控制狭窄的系统、装置和方法
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
UY33373A (es) 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales, su uso en terapia y composiciones que los comprenden?.
JP5807058B2 (ja) 2010-05-10 2015-11-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 二機能キノリン誘導体
WO2012014114A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
SG188642A1 (en) 2010-09-24 2013-05-31 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
HK1219059A1 (zh) 2013-03-15 2017-03-24 珍珠治疗公司 用於微粒晶体材料的状态调节的方法和系统
ES2758997T3 (es) 2013-06-17 2020-05-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Método de llenado de una composición de inhalación
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
CN114685291B (zh) * 2020-12-30 2025-06-17 天津药业研究院股份有限公司 沙美特罗的制备方法和应用
ES2981514T3 (es) 2021-07-09 2024-10-09 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, métodos y sistemas para el suministro de fármacos en aerosol
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
AU2023297855A1 (en) * 2022-06-26 2025-01-23 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
EP0021636B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
DE3513885A1 (de) * 1984-04-17 1985-10-17 Glaxo Group Ltd., London Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO159016C (no) 1988-11-23
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
IL71569A0 (en) 1984-07-31
HK36889A (en) 1989-05-12
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
MY102087A (en) 1992-03-31
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
SK402891A3 (en) 1995-07-11
SE8402188L (sv) 1984-10-19
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
DK158092A (da) 1992-12-30
BE899448A (fr) 1984-10-18
FI85011C (fi) 1992-02-25
PH21574A (en) 1987-12-11
GB2176476B (en) 1987-12-31
US5225445A (en) 1993-07-06
FI841548A7 (fi) 1984-10-19
AU2706484A (en) 1984-10-25
GB2140800B (en) 1987-09-23
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
NL188406C (nl) 1992-06-16
GR79925B (no) 1984-10-31
KR840009063A (ko) 1984-12-24
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
LU88265I2 (no) 1994-02-03
DE3448338C2 (no) 1993-05-19
SG12289G (en) 1989-07-07
ES539625A0 (es) 1986-07-16
US5243076A (en) 1993-09-07
JPH0569817B2 (no) 1993-10-01
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
AR247721A1 (es) 1995-03-31
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
AT390611B (de) 1990-06-11
CY1482A (en) 1989-12-08
IE57237B1 (en) 1992-06-17
PT78443B (en) 1986-08-28
NO841568L (no) 1984-10-19
IT1199112B (it) 1988-12-30
GB2176476A (en) 1986-12-31
NZ207885A (en) 1988-11-29
SE462594B (sv) 1990-07-23
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
AR245687A1 (es) 1994-02-28
AR244199A1 (es) 1993-10-29
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
DK175083B1 (da) 2004-05-24
IE840965L (en) 1984-10-18
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
DK158092D0 (da) 1992-12-30
ATA129184A (de) 1989-11-15
US4992474A (en) 1991-02-12
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
DK201784A (da) 1984-10-19
PT78443A (pt) 1984-05-01
NL188406B (nl) 1992-01-16
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
DK167493B1 (da) 1993-11-08
CA1335999C (en) 1995-06-20
SK278120B6 (en) 1996-02-07
DK201784D0 (da) 1984-04-18
BG61490B2 (bg) 1997-09-30
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
MX9203226A (es) 1992-07-01
IL71569A (en) 1987-10-30
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
CA1336004C (en) 1995-06-20
HU200160B (en) 1990-04-28
DE3414752C2 (no) 1993-03-25
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
NL8401258A (nl) 1984-11-16
US5091422A (en) 1992-02-25
KE3864A (en) 1989-05-19
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
US5126375A (en) 1992-06-30
FI85011B (fi) 1991-11-15
AU573212B2 (en) 1988-06-02
GB2140800A (en) 1984-12-05
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
IT8448064A1 (it) 1985-10-18
NZ221999A (en) 1988-11-29
ES531722A0 (es) 1985-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159016B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater.
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
US4963564A (en) Phenethanolamine derivatives
US4908386A (en) Ethanolamine derivatives
EP0181709B1 (en) Dichloroaniline derivatives
NO852809L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater.
US4853381A (en) Ethanolamine compounds
US5066678A (en) Phenethandamine derivatives and pharmaceutical use thereof
US6048872A (en) Arylethanolamine derivatives and their use as agonists of atypical beta-adrenoceptors
JPH03858B2 (no)
GB2160863A (en) Ethanolamine compounds
EP0322164B1 (en) Ethanolamine derivatives
NO861370L (no) Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.
GB2230525A (en) 1-(Hydroxyphenyl)-2-aminoethanol derivatives
NO852062L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av ny resorcineter.
CA1265148A (en) Process for the manufacture of fluorinated recorcinol ethers
PL141883B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of phenylethanolamine

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired