AT390611B - Verfahren zur herstellung von neuen phenaethanolaminverbindungen und ihren salzen und solvaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen phenaethanolaminverbindungen und ihren salzen und solvaten Download PDF

Info

Publication number
AT390611B
AT390611B AT0129184A AT129184A AT390611B AT 390611 B AT390611 B AT 390611B AT 0129184 A AT0129184 A AT 0129184A AT 129184 A AT129184 A AT 129184A AT 390611 B AT390611 B AT 390611B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
group
compound
methyl
hydrogen
hydroxy
Prior art date
Application number
AT0129184A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA129184A (de
Inventor
Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=AT390611(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of ATA129184A publication Critical patent/ATA129184A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT390611B publication Critical patent/AT390611B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Nr. 390 611
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenäthanolaminverbindungen mit stimulierender Wirkung bei Beta2-Adrenorezeptoren, die in pharmazeutischen Mitteln auf dem medizinischen
Gebiet Anwendung finden.
Es ist bekannt, daß bestimmte Phenäthanolaminverbindungen entweder stimulierende oder blockierende 5 Wirkungen bei Beta-Adrenorezeptoren aufweisen. Beispielsweise wird in der GB-PS 1 200 886 eine Gruppe solcher Phenäthanolamine der allgemeinen Formel
20 beschrieben, worin u. a. Xj für Hydroxyalkyl steht, Rj und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten und 25 R3 geradkettiges oder verzweigtes C^-Alkyl, Aralkyl oder Aryloxyalkyl ist. Eine Verbindung innerhalb dieser besonderen Gruppen wurde für die klinische Verwendung entwickelt. Dies ist Salbutamol [(Alpha^-tert. Butylaminomethyl)-4-hydroxy-m-Xylol-Alpha^, Alpha^-diol; Xj = CH2QH, Rj = -H; R2 = -H; R3 = t-Butyl, oben]. Diese Verbindung wird derzeit oft für die Behandlung von Zuständen, wie bronchialem Asthma und chronischer Bronchitis, verschrieben. Der Erfolg von Salbutamol beruht auf seinem Wiikungsprofil, insbesondere 30 der Potenz, gekuppelt mit einer selektiven, stimulierenden Wirkung bei Beta2-Adrenorezeptoren.
Alle Beta2-Stimulantien, die derzeit in der klinischen Praxis verwendet werden, besitzen den Nachteil, daß sie eine relativ kurze Wirkungsdauer aufweisen, wenn sie durch Inhalation verabreicht werden. Ein Beta2-Stimulans mit relativ langer Wirkungsdauer wäre daher ein wesentlicher Fortschritt bei der Behandlung von bronchialem Asthma und verwandten Krankheiten. 35 Bei der Suche nach neuen Beta-Slimulantien mit vorteilhaften Eigenschaften wurde eine neue Gruppe von Phenäthanolaminderivaten gefunden, die sich von der Gruppe der in der GB-PS 1 200 886 beschriebenen Verbindungen strukturell unterscheiden, bei den Versuchen eine potente, selektive, stimulierende Wirkung bei Beta2-Adrenorezeptoren gezeigt haben und zusätzlich ein vorteilhaftes Wirkungsprofil aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenäthanolaminverbindungen 40 der allgemeinen Formel
worin m eine ganze Zahl von 2 bis 8 und n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m + n 4 bis 12 beträgt; Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Cj.3-Alkyl und Cj^-Alkoxy oder durch Alkylendioxy der -2- 55
Nr. 390 611
Formel -0(CH2)p0-, worin p für 1 oder 2 steht und die Sauerstoffatome an benachbarte C-Atome der * . 19
Phenylgruppe gebunden sind, substituiert sein kann; und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C^g-Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der C-Atome in R1 und R2 höchstens 4 beträgt; und ihren physiologisch annehmbaren Salze und Solvaten (z. B. Hydraten).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ein oder zwei asymmetrische C-Atome, nämlich das 1 9
C-Atom der -CH-Gruppe, und, wenn R1 und R unterschiedliche Gruppen sind, das C-Atom, an das diese I
OH
Gruppen gebunden sind.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen umfassen somit alle Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Gemische einschließlich der Racemate. Verbindungen, in denen das C-Atom in der -CH-Gruppe in R-Konfiguration vorliegt, sind bevorzugt. I
OH
In der allgemeinen Formel (I) kann die Kette -(CH2)m- beispielsweise -(CH2)g-, -(CH-^-, -(CH/^-, -(CH2)g- oder -(CRfy- sein und die Kette -(CH2)n- kann beispielsweise -(CH2)2-, -(CH2)g-, -(CH^-, -(012)5- oder -(CH2)g- sein.
Bevorzugt ist die Gesamtsumme der C-Atome in den Ketten -(CH2)m- und -(CH2)n- 6 bis einschließlich 12 und kann beispielsweise 7,8,9 oder 10 betragen. Verbindungen, worin die Gesamtsumme von m + n 7,8 oder 9 beträgt, sind besonders bevorzugt
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin m für 3 und n für 6 oder m für 4 und n für 3,4 oder 5 oder m für 5 und n für 2,3,4 oder 5 oder m für 6 und n für 2 oder 3 stehen. 19 R und R können beispielsweise jeweils Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl sein, mit der Ausnahme, daß, wenn einer der Substituenten R1 und R2 Propyl oder Isopropyl bedeutet, der andere Wasserstoff oder Methyl darstellt. Somit kann beispielsweise R* Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl sein. R2 kann beispielsweise Wasserstoff oder Methyl sein. 1 9 R und R sind Wasserstoff oder Methyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, worin R* und R2 beide Wasserstoff bedeuten. Bei einer 1 9 anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen istR Wasserstoff und R Cj.g-Alkyl, insbesondere Methyl. Bei
, , 1 O einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind R und R beide Methyl. R1
I
Die Kette -C(CH2)mO(CH2)n- in der allgemeinen Formel (I) kann beispielsweise I R2 -(CH2)40(CH2)4-, -(CH2)50(CH2)g-, CHg I -CH(CH2)40(CH2)g-, CHg I -CH(CH2)50(CH2)g-, CHg I -CH(CH2)50(CH2)2- oder I CHg (CH2)50(CH2)2-, -(CH2)50(CH2)4-, CHg
I -CH(CH2)40(CH2)4-, CHg
I -CH(CH2)50(CH2)4-, -3-
I
Nr. 390 611 -CH(CH2)50(CH2)2- sein, worin R* Methyl, Äthyl oder Propyl ist. 5 Beispiele für mögliche Substituenten, die an der durch Ar dargestellten Phenylgruppe vorhanden sein können, sind Brom, Jod oder bevorzugt Chlor oder Fluor oder Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy. Im allgemeinen ist Ar vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl. Gemäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform ist Ar Phenyl, das durch einen Substituenten, vorzugsweise Fluor, Chlor, Methoxy oder Methyl, substituiert ist.
Geeignete, physiologisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen 10 Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Gluconate, Tricarballylate, Hydroxynaphthalincarboxylate, z. B. 1-Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphtalincarboxylate, oder Oleate. Die Verbindungen können auch Salze mit IS geeigneten Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind die Alkalimetall- (z. B. Natrium und Kalium) und die Erdalkalimetall (z. B. Calcium- und Magnesium)- Salze.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen eine selektive, stimulierende Wirkung bei Beta2~ Adrenorezeptoren, die außerdem ein besonders bevorzugtes Profil aufweisen. Die stimulierende Wirkung wurde an Meerschweinchen demonstriert, wobei es sich gezeigt hat, daß die Verbindungen eine Relaxation der PGF2Alpha-20 kontrakderten, isolierten Trachea verursachten. Bei einem anderen Test wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen einen Schutz gegenüber einer histamin-induzierten Broncho-Konstriktion aufweisen, wenn sie durch Inhaladon oder auf oralem Weg den Meerschweinchen in bewußtem Zustand verabreicht wurden. In beiden Versuchen haben die erfindungsgemäß erhätlichen Verbindungen eine besonders lange Wirkungsdauer gezeigt. Die selektive Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden bei der Ratte oder bei 25 Meerschweinchen erläutert Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen dort nun geringe oder keine Wirkung auf bei
Ratten oder Meerschweinchen isolierte linke Atria (Betaj -Adreno-rezeptor-Gewebe) bei Konzentrationen aufweisen, bei denen sie eine Relaxation der PFG2^ipj,a-kontraktierten, isolierten Trachea verursachen. Es wurden weiterhin gezeigt, daß die erfindungsgemäß erhätlichen Verbindungen die anaphylaktische Freigabe von Spasmagenen und Inflammagenen von sensibilisierten Humangeweben, z. B. Lungenfragmenten, inhibieren. 30 Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, welche mit einer reversiblen Luftwege-Obstruktion assoziiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auch für Behandlung von frühzeitigen Wehen, Depressionen und kongestivem Herzversagen verwendet werden und sind ebenfalls nützlich für die Behandlung 35 von inflammatorischen und allergischen Hautkrankheiten, Psoriasis, proliferativen Hautkrankheiten, Glaukom und bei der Behandlung von Zuständen, bei denen eine Erniedrigung der gastrischen Azidität vorteilhaft ist, insbesondere bei der Geschwürbildung im Magen- und Verdauungstrakt.
Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen im Hinblick auf ihre vorteilhaft lange Wirkungsdauer, die sie bei den Versuchen gezeigt haben, besitzt die Formel 40 45
R1 CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar I I o 0H R2 ,(Ia) 50 -4- 1 9 worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, m eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist, n eine ganze Zahl 55 von 2 bis 6 ist und Ar Phenyl oder durch Methoxy oder Methyl oder besonders bevorzugt durch Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl bedeutet; und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate, wobei in jedem Fall die Gesamtsumme der C-Atome in den Ketten -(CH2)m- und -(CH2)n- eine ganze Zahl von 7 bis einschließlich 10, 2 vorzugsweise 7,8 oder 9, beträgt
Nr. 390 611
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) ist die, worin R* und R2 jeweils Wasserstoff sind.
Bei einer weiteren, bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) ist R* Wasserstoff oder Methyl und R2 Methyl. 1 Λ
Bei einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) sind RA und R jeweils Wasserstoff und Ar bedeutet Phenyl oder durch Methoxy oder besonders bevorzugt Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen besitzt die Formel (Ia), worin R* und R2 jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, m 4 oder 5 ist, n 2, 3 oder 4 ist und Ar Phenyl oder durch Chlor, Fluor, Methoxy oder Methyl substituiertes Phenyl darstellt, und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
Besonders wichtige Verbindungen sind: 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl] -amino] -methyl] -1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-Aipha*-[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydxoxy-Alpha1-[[[6-(2-phenyläthoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-Alpha*-[[[5-(4-phenylbutoxy)-pentyl]-arnino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-Alpha*-[[[l-methyl-6-(2-phenyläthoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-Alpha*-[[[l-methyl-5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-AIpha*-[[[l-methyl-5-(4-phenylbutoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-Alpha*-[[[l-äthyl-6-(2-phenyläthoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldiinethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
Alpha*-[[[l,l-Dimethyl-6-(2-phenyläthoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Sake;
Alpha*-[[[6-[2-(4-Fluorphenyl)-äthoxy] -1 -methyl-hexyl] -amino]-methyl] -4-hy droxy-1,3 -benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-[3-(4-methoxyphenyl)-propoxy]-l-methyl-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzol-dimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-Alpha*-[[[l-methyl-6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-[2-(4-methylphenyl)-äthoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
Alpha- [[[6-[2-(3-Chlorphenyl)-äthoxy] -hexyl] -amino]-methyl] -4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze; 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-[2-(4-methoxyphenyl)-äthoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze;
Alpha*-[[[6-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-propoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol; und seine physiologisch annehmbaren Salze.
Die Erfindung betrifft somit die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologisch annehmbaren Salze und Solvate für die Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit reversibler Luftwege-Obstruktion bei Menschen und Tieren einhergehen. Diese Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate bzw. Mittel, die sie enthalten, finden zusammen mit Instruktionen für ihre Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mit reversibler Luftwege-Obstruktion bei Menschen oder Tieren einhergehen, Anwendung.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für die Verabreichung auf geeignete Weise formuliert werden. Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate enthalten und die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zubereitet sind, können zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägem oder Exzipienten, gegebenenfalls mit zusätzlichen medizinischen Mitteln bzw. Arzneimitteln, vorliegen.
Die Verbindungen können in eine Form gebracht werden, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen oder für die orale, bukkale, parenterale, topische (einschließlich nasale) oder rektale Verabreichung geeignet ist. Die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen wird bevorzugt. -5-
Nr. 390 611 Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäß erhätlichen Verbindungen zweckdienlich in Form eines Aerosol-Sprays von unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase, oder aus einer Vemebelungsvorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden 5 Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil für die Abgabe eines abgemessenen Anteils vorsieht.
Alternativ können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen für die Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen in Form eines trockenen Pulvers, z. B. als Pulvergemisch aus der Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, vorliegen. Das Pulvergemisch kann in Dosiseinheitsform, z. B. in 10 Form von Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine, oder in Form von Blasenpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mit Hilfe einer Inhalationsvorrichtung oder eines Einblasgeräts abgegeben werden kann. Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel in Form von beipsielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, die nach bekannten Verfahren mit annehmbaren Verdünnungsmitteln bzw. Arzneimittelträgerstoffen hergestellt werden. 15 Für die bukkale Verabreichung kann das Mittel in Form von Tabletten, Tropfen oder Lutschbonbons vorliegen, die auf bekannte Weise zubereitet werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auch für die parenterale Verabreichung verwendet werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältem mit zugegebenen Konservierungsmitteln vorliegen. Die Zubereitungen können in Form 20 von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln vorliegen und können Zubereitungshilfsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel in Form von Salben, Lotionen oder 25 Cremes, die in an sich bekanner Weise zubereitet werden, z. B. mit einem wässerigen oder öligen Grundstoff, im allgemeinen durch Zugabe geeigneter Verdickungsmittel und/oder Lösungsmittel, vorliegen. Für die nasale Anwendung können die Mittel in Form eines Sprays vorliegen, welcher beispielsweise als wässerige Lösung oder Suspension oder als Aerosol unter Verwendung geeigneter Treibmittel zubereitet wurde.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auch in rektalen Mitteln, wie Suppositorien oder 30 Retentionsklistieren, vorliegen, z. B. solchen, die bekannte Suppositoriengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Wenn die pharmazeutischen Mittel für die orale, bukkale, rektale oder topische Verabreichung verschrieben werden, können sie in an sich bekannter Weise mit Formen, die eine kontrollierte bzw. verzögerte Freigabe ermöglichen, assoziiert sein. 35 Eine vorgeschlagene, tägliche Dosismenge an aktiver Verbindung für die Behandlung von Menschen beträgt 0,0005 bis 100 mg, wobei diese geeigneterweise in Form einer einzigen Dosis verabreicht werden kann. Die genaue, verwendete Dosis wird natürlich vom Alter und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation beträgt 0,0005 bis 10 mg, für die orale Verabreichung 0,02 bis 100 mg und für die parenterale Verabreichung 0,001bis 2 mg. 40 Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man (1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R* Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeine Formel 45 50 55
,(Π) worin R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, R~* und zusammen eine Schutzgruppe darstellen können und R^ Wasserstoff ist, -6- 60
Nr. 390 611 a) mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel LCH2(CH2)mO(CH2)nAr ,(ffl)
I Λ worin m, n, und Ar die obige Bedeutung haben und L eine Austrittsgruppe darstellt, umsetzt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, oder b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 10 R2C0(CH2)m-0-(CH2)nAr ,(IV) worin R2, m, n und Ar die obige Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder 15 (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel X. 20 r5o X1-X2-X3-CH20CH2X4-Ar .(VI) 25 30 worin n und Ar die obige Bedeutung haben, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist und mindestens einer der Substituenten X, X*, X2, X3 und X4 folgende Bedeutung hat: X ist eine Gruppe -C02R2, worin R2
Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, oder -CHO; X^ ist eine Gruppe -C=0; X2 ist eine Gruppe -CH2NY-, worin Y eine durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff um wandelbare Gruppe, z. B. Arylmethyl, wie Benzyl, Benzhydryl oder Alpha-Methylbenzyl, bedeutet, oder eine Imin(-CH=N-)-Gruppe und X3 ist eine 35 Gruppe -CO(CH2)m. j oder eine Gruppe -CR*R2X-\ worin X^ für G^-Alkenylen oder C^-Alkinylen steht, oder worin X2-X3- eine Gruppe -CH2N=CR2(CH2)m_ j bedeutet und X4 für C2_g-Alkenylen oder C2.g-Alkinylen steht, und die andere(n) Gruppe(n) folgende Bedeutung besitzt(en): X = -CH2OR^; X1 = -CH(OH)-; X2 = -CH2NR3; X3 = -CR1R2(CH2)m.1; und X4 = -(CHjfo.j, wobei R6, R3, R2 und R1 und m die obige Bedeutung besitzen, oder ein geschütztes Derivat hievon reduziert und anschließend 40 gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder (3) eine Verbindung der allgemeinen Formel
45 50 -7- 55 .(VII)
Nr. 390 611 worin Z für die Gruppe -CH - CH2 oder -CHCH2L steht, wobei und R*\ die gleich oder verschieden sein V !>„ können, jeweils Wasserstoff oder allein oder zusammen eine Schutzgruppe sind und L eine Austrittsgruppe 5 bedeutet, mit einem Amin der allgemeine Formel R1 10 Y1NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar .(VHI) worin Y* Wasserstoff oder eine durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff umwandelbare Gruppe bedeutet und R*, R2, m, n und Ar die obige Bedeutung haben, umsetzt und anschließend gegebenenfalls vorhandene IS Schutzgruppen entfernt; oder (4) von einem geschützten Derivat der allgemeinen Formel 20 25 R60CH2 -CHCH2NR3 C(CH2)m-0-(CH2)n-Ar OH R2 ,αχ) 30 19 o c z: worin R , R , m, n und Ar die obige Bedeutung haben und R , RJ und R° obige Bedeutung haben, vorausgesetzt, daß mindestens einer dieser Reste eine Schutzgruppe darstellt, die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat hievon überführt. 35 Entsprechend Verfahrensvariante (1) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung hergestellt werden. Es können alle bekannten Alkylierungsverfahren verwendet werden. L ist eine Austrittsgruppe, z. B. Halogen, wie Chlor,' Brom oder Jod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oderp-Toluolsulfonyloxy.
Die Alkylierung erfolgt bevorzugt in Anwesenheit eines geeigneten Säurefängers, z. B. anorganischer Basen, 40 wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organischer Basen, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, oder einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, z. B. Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid, z. B. Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der 45 Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgefiihrt.
Gemäß Verfahrensvariante (l)(b) kann im Amin der Formel (II) R4 Wasserstoff oder eine in Wasserstoff umwandelbare Gruppe, wie Arylmethyl, z. B. Benzyl, Alpha-Methylbenzyl und Benzhydryl, sein.
Geeignete Reduktionsmittel in dieser Verfahrens Variante sind Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Raneynickel oder Rhodium, auf einem Träger, wie 50 Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, z. B. Äthanol, oder eines Esters, z. B. Äthylacetat, oder eines Äthers, z. B. Tetrahydrofuran, oder von Wasser als Reaktionslösungsmittel oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der soeben beschriebenen, bei Normal- oder erhöhter Temperatur und Druck, z. B. 20 bis 100 °C und 1 bis 10 bar.
Alternativ kann, wenn einer oder beide der Substituenten R^ und R4 Wasserstoff bedeuten, das 55 Reduktionsmittel ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid sein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln werden in Abhängigkeit von dem besonderen, verwendeten Hydrid gewählt, aber sie werden Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder Äther, wie Diäthyläther oder tert. Butylmethyläther, oder Tetrahydrofuran umfassen. -8-
Nr. 390 611
Wenn eine Verbindung der Formel (II), worin R3 und beide Wasserstoff bedeuten, verwendet wird, kann das Zwischenimin der allgemeinen Formel R60CH2 R50 / \ •CHCH2N=C (CH2) m-0- < CH2) nAr OH l2 ,(V) worin und R** die bei Formel (II) angegebene Bedeutung besitzen, erhalten werden.
Auf die Reduktion des Imins unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen folgt erforderlichenfalls die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, wobei man die Verbindung der allgemeine Formel (I) erhält.
Wenn es erwünscht ist, ein geschütztes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (I) zu verwenden, wird es l e
besonders bevorzugt, Wasserstoff und einen Metallkatalysator, wie oben beschrieben, bei Schutzgruppen R , R und R^ zu verwenden, welche unter diesen Reduktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom überführt werden können, wobei die Stufen für eine getrennte Abspaltung der Schutzgruppen vermieden wird. Geeignete Schutzgruppen dieser Art sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und Alpha-Methylbenzyl.
Bei einer geeigneten Ausführungsform des Reduktionsverfahrens gemäß Verfahrensvariante (2) kann die
Gruppe R^ eine bei den verwendeten Reduktionsbedingungen in ein Wasserstoffatom umwandelbare Gruppe sein, z. B. eine Aralkylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydiyl oder Alpha-Methylbenzyl.
Die Reduktion kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln bewirkt werden, die zweckdienlich für die Reduktion von Carbonsäuren, Aldehyden, Estern, Ketonen, Iminen, Amiden, Äthylenen, Acetylenen und geschützten Aminen eingesetzt werden. Wenn z. B. X in der allgemeinen Formel (VI) die Gruppe -C02R2 oder -CHO bedeutet, kann diese unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines Komplexmetallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumtriäthylborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur von 0 °C bis Rückflußtemperatur zu einer Gruppe -CH2OH reduziert werden.
Wenn in der allgemeinen Formel (VI) eine -C=0-Gruppe bedeutet, kann diese unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie oben bei Verfahrensvariante (l)(b) beschrieben, zu einer -CH(OH)-Gruppe reduziert werden. Alternativ kann das Reduktionsmittel z. B. ein Hydrid, wie Diboran, oder ein Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid sein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wo es geeignet ist, in einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, »-folgen.
Wenn X2 in der allgemeinen Formel (VI) eine CH2NY-Gruppe oder die Gruppe -CH=N- bedeutet oder wenn -X2X3 für -CH2N=CR2(CH2)m.1 bedeutet, kann die Reduktion zu der -CH2NH- oder -CH2NHCHR2(CH2)m_r Gruppe unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie oben bei Verfahrensvariante (l)(b) beschrieben, erfolgen. Alternativ kann, wenn X2 oder -X2X3 die Gruppe -CH=N- oder -CH2N=CR2(CH2)m_| bedeutet, diese unter Verwendung eines Reduktionsmittels und der soeben für die Reduktion von X^, wenn dieses eine -C=0-Gruppe darstellt, beschriebenen Bedingungen zu einer-CH2NH- oder CH2NHCHR2(CH2)m j-Gruppe reduziert werden.
Wenn in der allgemeinen Formel (VI) eine -CO(CH2)m.j-Gruppe bedeutet, kann diese unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines Komplexmetallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, zur Gruppe -CH2NH- oder -CH2(CH2)m.j reduziert weiden.
Wenn X3 in der allgemeinen Formel (VI) eine Gruppe -CR^R2X^- bedeutet, kann diese unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin oder Palladium auf einem Träger, wie Tierkohle, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Äthanol oder Methanol, oder einem Ester, z. B. Äthylacetat, -9-
Nr. 390 611 oder einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, bei normaler oder erhöhter Temperatur und Druck zu einer Gruppe -CR1R2(CH2)m.i reduziert werden.
Wenn X4 für Cj^-Alkenylen oder Cj.g-Alkinylen steht, kann dieses unter Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators, wie soeben beschrieben, zu -(CH2)nl reduziert werden. Bei dieser Ausführungsform des 5 Reduktionsverfahrens sind geeignete Ausgangsmaterialien der Formel (VI) solche, worin CR^R^X** und/oder X4 jeweils eine -C=C- oder -CBC-Bindung enthalten. Wenn beide ungesättigte Bindungen enthalten, können diese gleich oder unterschiedlich sein.
Besondere Beispiele für das Rekuktionsverfahren sind solche, worin eine Verbindung der allgemeinen Formel (Γ), worin -(CH2)m- -(CH^- ist, aus einer entsprechenden Verbindung, worin -(CH2)m für -CH=CH(CH2)3-, 10 -C=C(CE^)3-, -(CH2)2CH=CHCH2- oder -(CH2)2C=.CCH2- steht, hergestellt werden. Gemäß weiteren
Beispielen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin -(CH2)n- für -(CH^- oder -(CH^- steht, durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung, worin -(CH2)n- für -CE^CEfcsCH-CI^, -CH2C=CCH2, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH2(BC-, -CH2CH=CH oder -CH2C=C- steht, hergestellt.
Bei den soeben beschriebenen Reduktionsverfahren können die Gruppen X und R^ in der Verbindung der 15 Formel (VI) zusammen zweckdienlich eine Gruppe »CH2- bedeuten, worin R^ und R^, die gleich oder unterschiedlich sein
R 20 25 30 können, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeuten. Nach Beendigung der Reduktion erfolgt die Spaltung dieser Gruppe unter Verwendung beispielsweise einer verdünnten Säure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, bei Normaltemperatur, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält. In Verfahrens Variante (3) sind geeignete Gruppen Y*, die in Wasserstoff überführbar sind, Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydiyl oder Alpha-Methylbenzyl. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, wie Äthanol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform, eines substituierten Amids, z. B. Dimethylformamid, oder eines Äthers, wie Tetrahydrofuran, oder Dioxan, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie eines organischen Amins, z. B. Diisopropyläthylamin, oder einer anorganischen Base, wie Natriumcaibonat, durchgeführt werden. Die Amine der allgemeinen Formel (VIH) und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Aminen der allgemeinen Formel (VIQ) sind solche, worin die Gesamtzahl der C-Atome in den Gruppen der Formeln R1
I
C(CH2)m und (CH2)n 7 bis einschließlich 13 beträgt. I 40 Gemäß Verfahrensvariante (4) kann die Schutzgruppe eine bekannte Schutzgruppe sein, z. B. eine der in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973), beschriebenen.
Beispiele geeigneter Hydroxylschutzgruppen, die durch R^ und R^ dargestellt werden, sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, und Tetrahydropyranyl. Beispiele geeigneter Aminoschutzgruppen, die durch R^ dargestellt werden, sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, Alpha-Methyl-benzyl, 45 Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, sowie Acylgruppen, wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
Die Abspaltung der Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Wenn beispielsweise R*\ R^ und/oder R^ eine Aralkylgruppe bedeuten, kann diese durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (z. B. Palladium-auf-Aktivkohle), äbgespalten werden. Wenn R-* und/oder R^ für Tetrahydropyranyl stehen, kann diese Gruppe durch Hydrolyse bei sauren 50 Bedingungen abgespalten werden. Durch R^ dargestellte Acylgruppen können durch Hydrolyse, z. B. mit einer Base, wie Natriumhydroxid, entfernt werden, oder es kann eine Gruppe, wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl, durch Reduktion mit beispielsweise Zink und Essigsäure entfernt werden.
Bei einer besonderen Ausführungsform der Verfahrensvariante (4) zur Abspaltung der Schutzgruppen können R^ und R^ zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, wie in einer Verbindung der allgemeinen Formel -10-
Nr. 390 611
15 worin R® und die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel (X) mit verdünnter Säure, z. B. Salzsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, wie Äthanol, bei normaler oder erhöhter Temperatur erhalten werden. 20 In den oben beschriebenen Verfahrensvarianten (1) bis (4) kann die Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes, zweckdienlich in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, erhalten werden. Gewünschtenfalls können diese Salze durch an sich bekannte Verfahren in die entsprechende freie Base überführt werden.
Physiologisch annehmbare freie Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure oder Base in Gegenwart eines geeigneten 25 Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Äthylacetat oder einem Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, hergestellt werden.
Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen einschließlich anderer physiologisch annehmbarer Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. 30 Wenn ein spezifisches Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), das ein asymmetrisches C-Atom besitzt, hergestellt werden soll, kann dieses durch Aufspaltung eines Gemisches aus Enantiomeren der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise kann eine geeignete, optisch aktive Säure zur Bildung von Salzen mit einem Gemisch der Enantiomeren einer Verbindung der allgemeine Formel (I) verwendet werden. Das entstehende Gemisch der 35 isomeren Salze kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die diastereoisomeren Salze getrennt werden, aus denen das gewünschte Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umwandlung in die entsprechende freie Base isoliert werden kann.
Alternativ können die Enantiomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), die ein asymmetrisches C-Atom besitzen, aus den geeigneten, optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung der hier 40 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) zwei asymmetrische C-Atome enthält, können spezifische Diastereoisomere oder Enantiomere hievon aus einem geeigneten, asymmetrischen Ausgangsmaterial oder durch Trennung eines geeigneten Gemisches von Isomeren unter Anwendung der sobeben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 45 Geeignete Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien, die in den obigen Verfahrensvariante verwendet werden, werden im folgenden erläutert. In der folgenden Erläuterung besitzen Ar, m, n, R*. R^, R^, R^, Y und Y*, Z, X, X*, X^, X·^ und L, sofern nicht anders angegeben, die obigen Bedeutungen. Hai bedeutet Halogen. Wenn ein Ausgangsmaterial mit geschützten Hydroxyl- und/oder Aminogruppen hergestellt werden soll, kann dieses durch an sich bekannte Verfahren zur Einführung von Schutzgruppen hergestellt werden, z. B. jene, die von 50 McOmie beschrieben werden [vgl. Verfahrensvariante (4)].
Die Ausgangsmaterialien der Formel (ΠΙ) können durch Umsetzung eine Alkohols der allgemeinen Formel
Ar(CH2)nOH (XI) 55 mit einem disubstituierten Alkan der allgemeinen Formel LCH^CH^L1 , (ΧΠ) worin L1 die für L angegebene Bedeutung besitzt und L und L1 gleich oder verschieden sein können, 60 gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur bis -11-
Nr. 390 611 zum Siedepunkt hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt, indem man zunächst das Anion des Alkohols der Formel (XI) erzeugt, indem man z. B. Natrium, Natriumhydrid oder eine starke Base, wie Natriumhydroxid, oder einen Phasentransferkatalysator, wie Tetrabutylammoniumsulfat, zugibt. Gegebenenfalls kann man ein Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, zusetzen. S Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgefuhrt werden.
Die Verbindungen der Formel (XI) und (ΧΠ) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die analog jenen sind, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Aldehydausgangsmaterialien der Formel (IV), worin R^ Wasserstoff bedeutet, können durch Oxidation eines 10 Alkohols der allgemeinen Formel
Ar(CH2)nO(CH2)mCH2OH (XIII) mit einem Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat, in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten 15 Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, hergestellt werden. Die Alkohole der Formel (XIII) können aus den Verbindungen der Formel (III) beispielsweise durch Umsetzung mit Natriumacetat und anschließende Hydrolyse des Produktes mit beispielsweise Natriumhydroxid hergestellt werden.
Ketone der Formel (IV), worin R^ Alkyl bedeutet, können durch Umsetzung eines Grignard-Komplexes eines Halogenids der Formel 20
Ar(CH2)nO(CH2)mHal (XIV) mit einem Acylhalogenid R^COCl oder Anhydrid (R^C0)20 in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Die Halogenide der Formel (XTV) können durch 25 Alkylierung eines Alkohols der Formel (XI) mit einem disubstituierten Alkan der Formel L(CH2)mHal, wie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) beschrieben, hergestellt werden. Verbindungen L(CH2)mHal sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach Verfahren hergestellt werden, die analog jenen sind, wie sie für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Ausgangsverbindungen der Formel (VI), die in Verfahrensvariante (2) verwendet werden, können nach einer 30 Reihe von Verfahren hergestellt weiden.
Beispielsweise kann man Ausgangsverbindungen der Formel (VI), worin X* eine Gruppe -C=0 bedeutet, aus einem Haloketon der Formel 35 R50
ΓΛ C0CH2Hal (XV) 40 45 durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII) herstellen. Die Reaktion kann in einem kalten oder heißen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, tert. Butylmethyläther, Dioxan, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril oder einem Keton, wie Butanol oder Methylisobutyiketon, oder einem Ester, z. B. Äthylacetat, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Diisopropyläthylamin, Natriumcarbonat oder einem anderen Säurefänger, wie Propylenoxid, durchgeführt werden. Wenn -(CH2)m- und/oder -(CH2)n- im Amin 50 der Formel (VIII) eine ungesättigte Bindung enthalten, wird bei diesem Verfahren eine Verbindung der Formel (VI), worin X^ -CR^R^X^- und/oder X^ C2_g-Alkenylen oder C^g-Alkinylen bedeuten, erhalten.
Verbindungen der Formel (VI), worin X^ eine Gruppe -C=0 bedeutet, können unter Verwendung beispielsweise eines Metallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol, zu der entsprechenden Verbindung, worin X^ eine Gruppe -CH(OH)- bedeutet, reduziert weiden. 55 Iminoketone der Formel (VI), d. h. Verbindungen, worin X eine Gruppe -CH=N- bedeutet, können aus einem Phenylglyoxalderivat der Formel -12-
X 10 5
Nr. 390 611 (XVI)
Rs° - - COCHO 15 durch Umsetzung mit einem Amin der Formel (VIII), worin Y* Wasserstoff ist, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran oder einem Alkohol, z. B. Äthanol, bei Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur erhalten werden. Die Phenylglyoxalderivate der Formel (XVI) können aus einem Haloketon der Formel (XV) durch Einwirkung eines Dialkylsulfoxids, wie Dimethylsulfoxid, helgestellt werden.
Wenn X und R3 in dem Glyoxal der Formel (XVI) zusammen Rv 20 eine Gruppe OCH2- bedeuten, wird das Iminoketon der Formel (VI) unter Verwendung dieses
Verfahrens gebildet, welches anschließend unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, unter Bildung einer Verbindung der Formel (X) reduziert werden kann. 25
Verbindungen der Formel (VI), worin X3 eine Gruppe -CO(CH2)m- bedeutet, können durch Acylierung eines Amins der Formel 30 35
x1ch2nhr3 (XVII) 40 unter Verwendung eines Esters oder eines aktivierten Derivats einer Säure der Formel
Ar(CH2)n0(CH2)mC02H (XVIII) hergestellt werden. Geeignete, aktivierte Derivate sind das Säurechlorid, ein Anhydrid oder Imidazolid. Die 45 Umsetzung kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Chloroform, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt werden. Die Säuren (XVIII) können direkt eingesetzt werden, wenn ein Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid, zugesetzt wird. Säuren der Formel (XVIII) können durch Behandlung eines Alkohols der Formel (XIII) mit einem geeigneten 50 Oxidationsmittel, z. B. Pyridiniumdichromat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erhalten werden.
Verbindungen der Formel (VI), worin -X2-X3- -CH2N=CR2(CH2)m_i bedeutet, können durch Umsetzung eines Amins der Formel (XVII), worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (IV) in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI), worin X2 -CONH- ist, können durch Umsetzung eines Amins der Formel 55 (VIII) mit einer Säure der Formel -13- (XIX) 5 Nr. 390 611
10 in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII), worin Z eine Gruppe -CHC^Hal ist, können aus einem Haloketon 15
I
OH der Formel
20 25 30 durch Reduktion unter Verwendung beispielsweise eines Metallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, hergestellt werden.
Das Halogenatom kann ersetzt werden, wobei man andere Verbindungen der Formel (VII) erhält, worin Z eine Gruppe -CHOE^L bedeutet, wobei L eine Austrittsgruppe mit Ausnahme eines Halogenatoms darstellt I
35 OH
Verbindungen der Formel (VII), worin Z -CH - 0¾ bedeutet. können aus der entsprechenden Verbindung,
worin Z CHC^L ist durch Behandlung mit einer Base, z. B. einem Amin, bei dem es sich beispielweise um 40 I
OH eine Verbindung der Formel (VIII) handeln kann, oder einer anorgansichen Base, wie Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, hergestellt werden.
Die Amine der Formel (VIII), worin eine in Wasserstoff umwandelbare Gruppe bedeutet und R* und R^ 45 beide Wasserstoff sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (ΙΠ), worin R Wasserstoff ist mit einem Amin YNH2 hergestellt werden. Die Umsetzung kann in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Ketons, z. B. Butanon oder Methylisobutylketon, eines Äthers, z. B. Tetrahydrofuran, oder eines substituierten Amids, z. B. Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Natriumcarbonat, oder eines organischen Amins, z. b. Triäthylamin oder Ν,Ν-Diisopropyläthylamin, bei 50 Temperaturen zwischen 0 °C und Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann eine nachfolgende Reaktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie Platin, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Äthanol, erfolgen, wobei man eine Verbindung der Formel (VIII) erhält, worin Wasserstoff bedeutet.
Alternativ können Amine der Formel (VIII), worin R* Wasserstoff bedeutet, durch reduktive Alkylierung 55 eines Amins Y^N^, worin Y* eine in Wasserstoff umwandelbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (IV) und gewünschtenfalls anschließende Umwandlung der Gruppe Y^ in Wasserstoff, wie eben beschrieben, hergestellt werden. -14-
Nr. 390 611
Die Reaktion kann mit Wasserstoff in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Äthanol, mit einem Metallkatalysator, wie Platin oder Palladium, oder unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem Alkohol, z. B. Äthanol, erfolgen.
Ein Verfahren, bei dem man die Amine der Formel (VIII) erhält, worin R* und R^ beide Alkylgruppen sein können, verwendet eine Säure der Formel R1
I H02CC(CH2)m0(CH2)nAr (XXI).
Die Säure wird über ihr Chlorid und Azid gemäß einer Curtius-Reaktion in das Amin der Formel (VIII), worin Y1 Wasserstoff bedeutet, überführt. Die Reaktion umfaßt die thermische Umlagerung des Azids in ein Isocyanat, welches durch Behandlung mit einer anorganischen Base, z. B. wässerigem Natriumhydroxid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, hydrolysiert wird.
Die Säuren der Formel (XXI) können durch Alkylierung der Säure R1
I CHC02H (ΧΧΠ)
I über ihr Dilithioderivat mit einem Alkylierungsmittel der Formel (XIV) in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, wie 0 °C bis Umgebungstemperatur, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) und (XXII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können analog jenen Verfahren erhalten werden, wie sie bei der Herstellung der bekannten Verbindungen zur Anwendung kommen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. RT bedeutet Raumtemperatur. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wird über Si02 durchgeführt; "getrocknet" bedeutet das Trocknen unter
Verwendung von Magnesiumsulfat, sofern nicht anders angegeben.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMF - Dimethylformamid; THF - Tetrahydrofuran; EA - Äthylacetat; ER - Diäthyläther; CX - Cyclohexan; HX - Hexan; BR - Salzlösung; Blitzsäulenchromatographie (FCS) - an Siliziumdioxid [FCTS] - an Triäthylamin-desaktiviertem Siliziumdioxid; TLC EN - TLC über Triäthylamin-desaktiviertem Si02.
Die für die Chromatographie und TLC verwendeten Eluierungsmittel sind die folgenden: [B] - CX-ER (9:1) [E] - CX-EA (19:1) [G] - ER [K] - CX-EA (9:1) [N] - EA-CH3OH (9:1) [A] - CX-ER (19 :1) [CI - ER-CX-Triäthylamin (60:40 :1) iU\- CX-ER (1:4) m - CX-ER (4:1)
[Η] - EA
[I] - EA-Methanol-Triäthylamin (9:1:0,1) [J] - CX-ER (7:3) DL] - CX-ER (3 :1) [M] - EA-CH2OH-NH3 (9:1:0,1) [O] - CX-ER (1:1).
Ausgangsverbindung 1 ist Alpha*-(Aminomethyl)-4-hydroxy-l ,3-benzoldimethanol.
Ausgangsverbindung 2: [2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-äthyl]-benzol
Ein Gemisch von 20 g Phenäthylalkohol, 195 g 1,6-Dibromhexan und 3,0 g Tetrabutylammoniumbisulfat in 100 ml 50 %-iger (Masse/Vol) NaOH-Lösung wird 4 h auf 65 bis 70 °C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 300 ml CX extrahiert Die getrockneten Extrakte werden im Vakuum eingedampft; man erhält eine gelbe Flüssigkeit, die durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt wird, wobei man 26 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhält, Kp. 110713,3 Pa, TLC (EA) Rf 0,62. -15-
Nr. 390 611
Aiisgangsverhindung 3: f4-r(6-BromhexvlVoxvl-butvl1-benzol 6.5 g einer 46 %-igen NaH-Dispersion in Öl werden portionsweise zu einer Lösung von 15,0 g 4-Phenyl-l-butanol und 48,8 g 1,6-Dibromhexan in 200 ml THF unter Stickstoff gegeben. Die entstehende Suspension wird 27 h am Rückfluß erhitzt und mit 80 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird zweimal mit je 200 ml ER extrahiert und die getrockneten Extrakte werden eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl zurückbleibt. Das Öl wird an einer Säule aus 800 ml Siliziumdioxid [A] gereinigt, wobei man ein gelbes Öl erhält, welches bei Destillation 15,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl ergibt, Kp. 90 bis 95 °C/13,3 Pa,
Ansgangsverbindung 4: istAlpha1-[[Bis-(phenylmethyl)-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol.
Ausgangsverbindung 5:3-[[(6-Bromhexyl)-oxy]-propyl]-benzol 3,00 g 3-Phenylpropanol und 16,10 g (10,2 ml) 1,6-Dibromhexan werden 30 h schnell bei RT mit 0,5 g Tetra-n-butylammonium-hydrogensulfat und 16 ml 12,5 M wässerigem NaOH verrührt. Das Gemisch wird mit 80 ml Wasser verdünnt, dreimal mit je 100 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 80 ml H2O und 80 ml BR gewaschen. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und das verbleibende Öl wird durch [FCS], Eluierung mit CX [eine Säule voll], gefolgt von EA-CX (1:20), gereinigt, wobei man 5,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
Analyse: Berechnet für CjgE^BrO: C 60,2 H7,75 Br 26,7% gefunden: 60,25 7,8 26,45 %.
Ausgangsverbindung 6: l-ff6-BromhexvB-oxvl-butvl1-2-methoxvhenzol 1,36 g einer 46 %-igen NaH-Dispersion in Öl werden portionsweise zu einer Lösung von 5,0 g 2-Methoxybenzolbutanol und 13,8 g 1,6-Dibromhexan in 50 ml THF gegeben. Die Suspension wird 20 h am Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit 20 ml Wasser behandelt. Die entstehende Emulsion wird zweimal mit je 50 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt. Das Öl wird auf einer Säule von 600 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) [A] gereinigt, wobei man 5,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, 1LC [B] Rf 0,2.
Ausgangsverbindung 7: Benzolhexanol 20 g (3-Brompropyl)-benzol in 75 ml THF werden tropfenweise zu 2,43 g Magnesium mit einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, daß ein mäßiges Erhitzen am Rückfluß aufrechterhalten wird. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt und tropfenweise mit 10 g Oxetan versetzt. Die entstehende Emulsion wird 2 h bei RT und 16 h bei Rückflußtemperatur gerührt und in 100 ml gesättigte wässerige NH^Cl-Lösung gegossen. Das Gemisch wird dreimal mit je 75 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl verbleibt. Destillation des Öls ergibt 6,05 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit, Kp. 100 bis 105 °C/53,3 g Pa TLC [O] Rf 0,3.
Ausgangsverbindung 8:2-r(4-ChlorbutvlVoxvl-tetrahvdropvran 15.5 g Dihydropyran werden tropfenweise bei RT zu einem Gemisch von 20 g 4-Chlorbutanol und 1 Tropfen (18 M) Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min gerührt und mit 100 ml Wasser, 50 ml (1 M) wässeriger NaHCX^-Lösung und 50 ml BR gewaschen. Die getrocknete Flüssigkeit wird unter verringertem Druck erhitzt, wobei 31,9 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten werden, TLC [L] Rf 0,5.
Ausgangsverbindung 9:2-rr4-rf6-PhenvlhexylVoxvl-butvll-oxvl-tetrahydropyran 3,85 g NaH werden portionsweise zu einem Gemisch von 5,5 g Ausgangsverbindung 25, 30 g Ausgangsverbindung 8,1 g Kaliumjodid und 50 ml THF gegeben. Das Gemisch wird 28 h am Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit 100 ml Wasser behandelt. Die entstehende Emulsion wird dreimal mit je 100 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl verbleibt. Überschüssige Ausgangsverbindung 8 wird aus dem Gemisch bei 80 °C/53,3 Pa destilliert und der Rückstand auf einer Säule aus 300 ml Siliziumdioxid [B] gereinigt, wobei man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,7 g als farbloses Öl erhält, TLC [B]Rf 0,25.
Ausgangsverbindung 10:4-[(6-Phenylhexyl)-oxy]-butan-l-ol
Eine Lösung von 2,65 g Ausgangsverbindung 9 in 20 ml Methanol und 10 ml 80 %-iger Essigsäure wird 20 h bei RT gerührt Zu der Lösung gibt man 2 M wässeriges NaOH bis zur basischen Reaktion. Die Mischung wird 2 h am Rückfluß erhitzt und das Methanol abgedampft. Die entstehende Emulsion wird zweimal mit je -16-
Nr. 390 611 50 ml ER extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei 2,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden, TLC [O] Rf 0,3.
Ausgangsverbindung 11:4-ff6-PhenvlhexvlVoxvl-butan-l-ol-methan-sulfonat 0,4 g Methansulfonylchlorid werden bei 0 °C tropfenweise zu einer Lösung von 0,8 g Ausgangsverbindung 10 und 0,5 g Triäthylamin in 5 ml CH2CI2 gegeben. Das Gemisch wird 25 min bei RT gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 20 ml gesättigter, wässeriger NaHCOg-Lösung und 20 ml BR gewaschen. Die getrocknete (Na2SC>4) organische Phase wird eingedampft, wobei 1,0 g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wird.
Ausgangsverbindung 12:2-i2-ff6-Bromhexvll-oxvl-äthvll-1.3-dimethvlbenzol 4.2 g einer 46 %-igen NaH-Dispersion in Öl werden portionsweise zu einer Lösung von 6,0 g 2,6-Dimethylbenzoläthanol und 19,52 g 1,6-Dibromhexan in 50 ml THF unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird 18 h am Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit 20 ml Wasser behandelt. Die entstehende Emulsion wird dreimal mit je 100 ml Er extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Überschüssiges 1,6-Dibromhexan wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand an einer Säule aus 300 ml Siliziumdioxid [B] gereinigt, wobei man 6,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, Kp. 110 bis 115 °C/53,3 Pa.
Die folgenden Ausgangsverbindungen werden auf ähnlicher Weise wie Ausgangsverbindung 5 hergestellt:
Ausgangsverbindung 13:4-[[(6-Bromhexyl)-oxy]-butyl]- 1-methoxy-benzol 3.3 g, Kp. 180 bis 190 °C/66,7 Pa, aus 8 g 1,6-Dibromhexan und 2 g 4-(4-Methoxyphenyl)-butanol.
Ausgangsverbindung 14:5-nT5-BrompentvlVoxv1-pentvn-benzol 3.2 g, Kp. 185 bis 195 °C/40 Pa, aus 8,5 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzolpentanol.
Ausgangsverbindung 15: l-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-äthyl]-4-chlor-benzol 4,0 g, Kp. 169 °C/106,7 Pa, aus 8,65 g 1,6-Dibromhexan und 3,0 g 4-Chlorbenzoläthanol.
Ausgangsverbindung 16: l-[3-[(6-Bromhexyl)-oxy]-propyl]-4-fluor-benzol 2,22 g, Kp. 170 °C/93,3 Pa, aus 8,82 g 1,6-Dibromhexan und 2,0 g Ausgangsverbindung 24.
Ausgangsverbindung 17: r2-r<,8-BromoctvlVoxvl-äthvll-benzol 4.3 g, TLC [B] Rf 0,3, aus 13,4 g 1,8-Dibromoctan und 20 g Benzoläthanol.
Ausgangsverbindung 18: [5-[6-(Bromhexyl)-oxy]-pentyl]-benzol 2,7 g, TLC [B] Rf 0,3, aus 9,0 g 1,6-Dibromhexan und 2,0 g Benzolpentanol.
Ausgangsverbindung 19: l-r2-r6-(BromhexvlVoxvl-äthvll4-äthvlbenzol 2,6 g, TLC [B] Rf 0,25, aus 9,8 g 1,6-Dibromhexan und 2,0 g 4-Äthylbenzoläthanol.
Ausgangsverhindung 20: r3-r(7-BromheptvD-oxvl-DroDvn-benzol 2,05 g aus 3,83 g 1,7-Dibromheptan und 1,08 ml 3-Phenylpropanol.
Analyse: Berechnet für CjgE^BrO: C 61,35 H 8,05% gefunden: 62,6 8,4 %.
Ausgangsverhindung 21:5-[4-[(6-Bromhexyl)-oxy]-butyl]-l ,3-benzoldioxolan 3,2 g, TLC CX-EA (4:1) Rf 0,43, aus 9,5 g 1,6-Dibromhexan und 2,5 g Ausgangsverbindung 26.
Ansgangsverbindung 22: l-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-äthyl]-3-chlor-benzol 4,12 g, TLC ER-HX (1:79) Rf 0,16, aus 11,71 g 1,6-Dibromhexan und 2,5 g 3-Chlorbenzoläthanol. Ausgangsverbindung 23: l-[3-[(6-Bromhexyl)-oxy]-propyl]-2-fluor-benzol 4,71 g, TLC ER-CX (1:79) Rf 0,22, aus 14,28 g 1,6-Dibromhexan und 3,0 g 3-(2-FluorphenyI)-l-propanol. Ausgangsverhindung 24:4-Fluorbenzolpropanol
Ein Grignard-Reagens wird aus 8,0 g 4-Brom-l-fluorbenzol, 1,10 g Magnesiumspänen und einem kleinen Jodkristall in 40 ml THF hergestellt. 2,3 g Oxetan in 10 ml THF werden bei RT zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht am Rückfluß erhitzt Die gekühlte Lösung wird in 100 ml wässeriges, gesättigtes -17-
Nr. 390 611 NH4CI gegossen, zweimal mit je 150 ml ER extrahiert und die vereinigten, getrockneten (N^SO^) Extrakte werden eingedampft. Das erhaltene Öl wird durch Blitzchromatographie über Silikagel (Merck 9285, 5,0 cm breite Säule) unter Elution mitER-CX (1:5 —> 1:3) gereinigt. Das erhaltene Öl wird weiter durch Destillation gereinigt, wobei man 3,15 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält Kp. 150 °C/106,7 Pa.
Ausgangsverbindung 25: (E/Z)-4-[13-Benzodioxol-5-yl]-3-butenol (E:Z = 3:2) 6,5 ml einer 1,6 M n-Butyllithiumlösung in HX werden während 5 min zu einer gerührten Suspension von 4,8 g [3-(l-Methoxy-l-methyläthoxy)-propyl]-triphenylphosphoniumbromid in 25 ml trockenem THF bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird 45 min bei 0 °C gerührt mit einer Lösung von 1,2 g Piperonal in 5 ml trocknem THF behandelt und 1 h bei 0 bis 23 °C gerührt 70 ml ER werden zugesetzt, das Gemisch wird durch Siliziumdioxid filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das in einem Gemisch von THF-H2O- 2M Salzsäure 25 : 5 :1 (31 ml) gelöst und 1/2 h bei 23 °C gehalten wird. Die
Mischung wird mit 30 ml 8 %-igem NaHCOj verdünnt zweimal mit je 50 ml ER extrahiert und der Extrakt mit 50 ml BR gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft wobei man 1,05 g des Titelalkohols als gelbes Öl erhält (E:Z-Verhältnis = 3:2), TLC [O] Rf 0,22.
Ausgangsverbindung 26:1,3-Benzodioxol-5-butanol
Eine Lösung von 3,5 g Ausgangsverbindung 25 und 50 ml abs. Äthanol wird bei RT und Atmosphärendruck über 200 mg 10 %-igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert Die Absorption von Wasserstoff (392 ml) hört nach 45 min auf, die Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man 3,5 g des Titelalkohols als farbloses Öl erhält TLC EA-CX (3:2) Rf 0,49.
Die folgenden Ausgangsverbindungen werden auf ähnliche Weise wie die Ausgangsverbindung 5 hergestellt
Ausgangsverbindung 27: [4-(4-Brombutoxy)-butyl]-benzol 2,44 g, TLC [K] Rf 0,68, aus 8,6 g 1,4-Dibrombutan und 2 g Benzolbutanol.
Ausgangsverbindung 28: [5-(4-Brombutoxy)-pentyl]-benzol 2,46 g, TLC [K] Rf 0,58, aus 7,89 g 1,4-Dibrombutan und 2 g Benzolpentanol.
Ausgangsverbindung 29: r2-rf7-Bromheptvl')-oxyl-äthvll-benzol 6,2 g, TLC CX-ER (40:1) Rf 0,29, aus 10,5 g 1,7-Dibromheptan und 50 g Benzoläthanol.
Ausgangsverbindung 30: l-r2-r('5-BrompentvlVoxv1-äthvll-4-äthvlbenzQl 2,19 g, TLC [K] Rf 0,48, aus 7,8 g 1,5-Dibrompentan und 1,7 g 4-Äthylbenzoläthanol.
Ausgangsverbindung 31: l-[2-[(6-Bromhexyl)-oxy]-äthyl]-4-methylbenzol 8,51 g, TLC [K] Rf 0,56, aus 24,2 g 1,6-Dibromhexan und 4,5 g 4-Methylbenzoläthanol.
Ausgangsverbindung 32: [2-(4-Brombutoxy)-äthyl]-benzol 2,85 g, TLC [K] Rf 0,41, aus 10,6 g 1,4-Dibrombutan und 2 g Benzoläthanol.
Ausgangsverbindung 33: r2-r<'5-BrompentylVoxy1-äthyn-benzol 3.8 g, TLC [K] Rf 0,46, aus 11,3 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzoläthanol.
Ausgangsverbindung 34: r3-IY5-Bromjpentvr)-oxvl-propvl1-benzol 2.8 g, TLC [K] Rf 0,44, aus 10,2 g 1,5-Dibrompentan und 2 g Benzoläthanol.
Ausgangsverbindung 35: r4-r(5-Brompentvl')-oxv1-butvll-benzol
Man rührt 5,80 g 4-Phenylbutanol in 52 ml 1,5-Dibrompentan und 50 ml 5n NaOH-Lösung, gibt 0,87 g Tetrabutylammoniumbisulfat zu und rührt die Reaktionsmischung 72 h bei RT. (Nach 42 h wird die NaOH-Schicht durch eine frische Lösung ersetzt). Die beiden Schichten werden getrennt und die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml ER extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten werden getrocknet (^2804) und eingedampft, wobei man eine klare Flüssigkeit erhält. Überschüssiges 1,5-Dibrompentan wird durch Destillation bei 60 °C/133,3 Pa entfernt. Der Rückstand wird an 30 g Siliziumdioxid (70-230 mesh)-Säule unter Verwendung von CX als Elutionsmittel mit einem langsam steigenden Anteil ER chromatographiert, bis man die Titelverbindung erhält, welche beim Eindampfen 3,26 g farbloses Öl ergibt, TLC CX-ER (99:1) Rf 0,15. -18-
Nr. 390 611
Ausgangsverbindung 36: l-r2-r(6-BromhexvlVoxvl-äthvH-4-methoxvbenzol 5.0 g 4-Methoxybenzoläthanol und 23,7 g 1,6-Dibromhexan werden 16 h bei RT mit 0,94 g Tetra-n-butylammoniumbisulfat und 30 ml 12,5 M wässeriger NaOH-Lösung rasch verrührt. Die Mischung wird mit 125 ml Wasser verdünnt, dreimal mit je 150 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 125 ml Wasser und 125 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 24,6 g eines Öls erhält. Das Öl wird mittels [FCS] unter Elution mit ER-CX (0:100 —> 4:96) gereinigt; man erhält 8,30 g Titelverbindung als farbloses Öl, TLC CX-ER (40:1) Rf 0,33.
Ausgangsverbindung 37:7-[2-(Phenyläthoxy)]-2-heptanon
Eine Lösung von 2,0 g Ausgangsverbindung 33 in 15 ml ER wird tropfenweise zu 0,18 g Magnesium gegeben. Die Mischung wird 1 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und während 40 min bei -78 °C zu 1,4 g Essigsäureanhydrid in 10 ml ER gegeben. Die Suspension wird 2 h bei -78 °C gerührt, auf -10 °C erwärmt und mit 20 ml gesättigter, wässeriger NE^Cl-Lösung behandelt. Die Mischung wird zweimal mit je 25 ml ER extrahiert und der Extrakt mit 20 ml 5 %igem NaOH und 20 ml BR gewaschen. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule aus 100 ml Siliziumdioxid OL] gereinigt, wobei man 0,70 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,25.
Ausgangsverbindung 38:7-[4-(Phenylbutoxy)]-2-heptanon 1,15 g, aus 3,0 g Ausgangsverbindung 35 und 2 g Essigsäureanhydrid, TLC [L] Rf 0,25.
Ausgangsverbindung 39:6-(3-PhenyIpropoxy)-2-hexanon 1.3 g, aus 3,5 g Ausgangsverbindung 45 und 2,6 g Essigsäureanhydrid, TLC OL] Rf 0,25.
Ausgangsverbindung 40:6-(4-Phenylbutoxy)-2-hexanon 1.3 g, aus 3,0 g Ausgangsverbindung 27 und 2,3 g Essigsäureanhydrid, TLC [L] Rf 035.
Ausgangsverbindung 41:8-(2-Phenyläthoxy)-3-octanon 4,35 g, aus 7,0 g Ausgangsverbindung 33 und 6,53 g Propionsäureanhydrid, TLC CX-ER (7:1) Rf 0,22.
Ausgangsverbindung 42:9-(2-Phenyläthoxy)-4-nonanon 2,25 g, aus 5,0 g Ausgangsverbindung 33 und 6,75 g Buttersäurehydrid, TLC [B] Rf 0,2.
Ausgangsverbindung 43:7-r2-(4-FluorphenvD-äthoxv1-2-heptanon 1,88 g, aus 6,0 g Ausgangsverbindung 46 und 4,2 g Essigsäureanhydrid, Kp. 172 °C/93,31 Pa.
Ausgangsverbindung 44:7-r3-(4-MethoxyphenyD-propoxyl-2-heptanon 2,17 g, aus 5,5 g Ausgangsverbindung 47 und 3,66 g Essigsäureanhydrid, TLC 0?] Rf 0,18.
Ausgangsverbindung 45: [[3-(4-Brombutoxy)]-propyl]-benzol
Ein Gemisch von 2 g 3-Phenylpropanol, 0,5 g Tetrabutylammoniumbisulfat, 9,5 g 1,4-Dibrombutan und 11 ml 50 %-igem NaOH wird 22 h bei RT gerührt, mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 250 ml ER extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 250 ml Wasser und 250 ml BR gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein farbloses Öl erhält. Reinigung durch [FCS] (120 g) unter Elution mit CX, gefolgt durch [K] ergibt 2,72 g der Titelverbindung als farbloses Öl, TLC CX-EA (1:9) Rf 0,51.
Ausgangsverbindung 46: l-[2-[(5-Brompentyl)-oxy]-äthyl]-4-fluorbenzol 10.0 g 4-Fluorbenzoläthanol, 29 ml 1,5-Dibrompentan, 3,2 g (9 mMol) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 109 ml wässeriges 12,5 M NaOH werden über Nacht bei RT heftig gerührt. Die Mischung wird mit 400 ml Wasser verdünnt, dreimal mit je 200 ml ER extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft. Das erhaltene Öl wird mittels [FCS] unter Elution mit CX-ER (100:0 —> 100:6) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 14,37 g erhält, TLC (ER-CX 19:1), Rf 0,22.
Ausgangsverbindung 47: l-[3-[(5-Brompentyl)-oxy]-propyl]-4-methoxybenzol 7,5 g 4-Methoxybenzolpropanol und 30,5 g 1,5-Dibrompentan werden 16 h bei RT schnell mit 1,02 g Tetra-n-butylammoniumbisulfat und 36 h bei RT schnell mit 1,02 g Tetra-n-butylammoniumbisulfat und 36 ml 12,5 M wässerigem NaOH verrührt. Die Mischung wird mit 170 ml Wasser verdünnt, dreimal mit je 200 ml ER extrahiert und die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 170 ml Wasser und 170 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 34,8 g eines Öls erhält, das Öl wird durch [FCS] unter -19-
Nr. 390 611
Elution mit ER-CX (0:100 —> 4:96) gereinigt, wobei man 8,83 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC(CX-ER 79:1) Rf 0,1.
Ausgangsverbindung 48: Ll-Dimethvl-5-G-phenvlpropoxyV2-pentinamin 8,5 g 1,1-Dimethylpropargylamin werden tropfenweise bei -33 °C zu einer Suspension von 1,7 g Lithamid (aus Lithium) in 100 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Die Mischung wird 90 min gerührt und eine Lösung von 21,5 g [3-(2-Bromäthoxy)-propyl]-benzol in 30 ml ER zugetropft. Die Suspension wird 4 h gerührt und Ammoniak kann über Nacht verdampfen. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser behandelt und dreimal mit je 100 ml ER extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei man 3,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, Kp. 160 bis 165 °C/26,7 Pa, TLC (ER) Rf 0,3. 1
Ausgangsverbindung 49: Alpha-rrri.l-Dimethvl-5-G-phenvlpropoxvV2E-pentenvll-aminol-methvll-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 3,3 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,9 g Ausgangsverbindung 48 und 1,55 g NJM-Diisopropyläthylamin in 50 ml wird 3 h am Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ER gelöst, filtriert und tropfenweise zu einer Suspension von 2 g L1AIH4 in 100 ml ER bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird 1 h bei 0 °C und 1 h bei RT gerührt und vorsichtig mit 10 ml Wasser behandelt Die Mischung wird mit 2M Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit festem KHCO3 pH 8 basisch gestellt Die ER-Schicht wird abdekantiert und die wässerige Aufschlämmung dreimal mit je 500 ml CHClg extrahiert Der getrocknete Extrakt wird eingedampft wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wird. Das Öl wird an einer Säule aus 300 ml Siliziumdioxid unter Elution mit EA-Methanol-Triäthylamin (93:7:1) gereinigt, wobei man 0,88 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 108 bis 109 °C, TLC [M) Rf 0,25.
Ausgangsverbindung 50: Ll-Dimethvl-7-(2-phenyläthoxy)-heptansäure n-Butyllithium in HX (1,6 M; 172 ml) gibt man tropfenweise bei -78 °C unter Stickstoff zu 27,5 g Diisopropylamin in 40 ml THF. Die Mischung wird auf 0 °C erwärmt, 45 min gerührt und tropfenweise mit 12,0 g Isobuttersäure versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 h bei RT gerührt und 25,0 g Ausgangsverbindung 33 werden zugetropft. Die Mischung wird 16 h bei RT gerührt, langsam mit 350 ml (2 M) Salzsäure behandelt und zweimal mit je 250 ml ER extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an einer Säule aus 300 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) [B] gereinigt, wobei man 17,0 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,35.
Ausgangsverbindung 51: l.l-Dimethvl-6-f2-phenvläthoxvl-hexvl-carbaminsäure-phenvlmethvlester 3,26 g Äthylchlorförmiat in 10 ml Aceton werden bei 0 °C zu einer Lösung von 8,0 g Ausgangsverbindung 50 und 3,03 g Triäthylamin in 100 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 40 min bei 0 °C gerührt und tropfenweise mit 2,25 g Natriumazid in 25 ml Wasser versetzt. Die entstehende Suspension wird 30 min bei RT gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert. Der getrocknete (Na2SC>4) Extrakt wird auf die Hälfte seines Volumens eingedampft, 2 h auf 70 bis 80 °C erhitzt und Toluol unter vermindertem Druck entfernt. Das enstehende Isocyanat in 20 ml Benzylalkohol wird 60 h auf 80 bis 83 °C erhitzt und der Benzylalkohol unter verringertem Druck (133.3 Pa) entfernt. Der Rückstand wird auf einer Säule von 300 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit CX-ER (17:3) gereinigt, wobei man 7,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, TLC [L] Rf 0,25.
Ausgangsverbindung 52: l.l-Dimethvl-6-(2-phenvläthoxvVhexanamin
Eine Lösung von 6,8 g Ausgangsverbindung 51 in 100 ml Äthanol wird 40 min über 0,5 g 10 %-igem Palladium-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft, wobei man 4,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält.
Ausgangsverbindung 53: Methyl-5-[2-(dimethylamino)- 1-hydroxyäthyl] -2-(phenylmethoxy)-benzoat 156 ml Dimethylamin (33 % in Äthanol) werden zu einer gerührten Suspension von 105,8 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-phenylmethoxy)-benzoat in 1 1 abs. Äthanol und 1 1 THF zugesetzt. Die entstehende Lösung wird 2 h bei RT gerührt, mit 25 g NaB^ behandelt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt und 500 ml Wasser werden dem Rückstand zugetropft. Die Mischung wird zweimal mit je 500 ml EA extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und BR gewaschen, getrocknet (^2804) und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wird zweimal mittels [FCS] unter Elution mit EA-Methanol-Tri-äthylamin (80:20:1) gereinigt, wobei man 59,8 g der Titelverbindung als rehfarbenen Feststoff erhält, Fp. 79 bis 81 °C. -20-
Nr. 390 611
Ausgangsverbindung 54: (R)-Methyl-5-[2-(dimethylamino)-l-hydroxyäthyl]-2-(phenylmethoxy)-benzoat-[S-(R*, R*)]-2,3-bis-[(4-methylbenzoyl)-oxy]-butandioat (1:1) (Salz) 50 g Ausgangsverbindung 53 in 250 ml heißem Methanol werden mit 60 g (-)-Di-p-toluoyl-weinsäure-monohydrat in 250 ml heißem Methanol vermischt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration 5 gesammelt und dreimal aus Methanol (25 ml/g) umkristallisiert, wobei man 16,4 g der Titelverbindung als weiße Nadeln erhält, Fp. 169 bis 170 °C, [Alpha]D18’2 = -103,3° (c = 0,51 in CH3OH).
Ausgangsverbindung 55: (RVMethvl-5-f2-fdimethvlaminoVl-hvdroxväthyll-2-('phenvlmethoxvVhenzoat 16,4 g Ausgangsverbindung 54 werden zwischen 175 ml EA und 8,4 ml 6n Ammoniumhydroxid in 175 ml 10 Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wird zweimal mit je 100 ml 8 %-igem NaHCOg und BR gewaschen, getrocknet OS^SC^) und im Vakuum konzentriert, wobei man 7,9 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhält, 1LC (EA-Methanol-Triäthylamin 80:20:1) Rf 0,23.
Ausgangsverbindung 56: (RVBeta-Hydroxv-3-(methoxvcarbonvlVN.N.N-trimethyl-4-(phenylmethoxy)-15 benzoläthanaminiumjodid 7,85 g Ausgangsverbindung 55 und 17,5 ml Methyljodid in 55 ml Aceton werden unter Stickstoff unter Rückfluß gerührt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml CHCI3 versetzt. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet (12,2 g). Umkristallisation aus Methanol liefert 4,5 g der Titelverbindung als grauweißen Feststoff, Fp. 85 bis 120 °C, 20 [Alpha]D20’2 = -32,2° (c = 0,7 in DMSO).
Ausgangsverbindung 57: (RVMethyl-5-oxiranyl-2-fphenvlmethoxyVhenzoat
Eine warme Suspension der Ausgangsverbindung 56 in 200 ml trockenem Acetonitril wird mit 5,5 g Tetramethylammoniumfluorid-bimethyl-Solvat behandelt und 2 1/2 h unter Rückfluß und kontinuierlicher 25 Entfernung des Destillats gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Halbfeststoff konzentriert 100 ml trockener ER werden zugesetzt und die Mischung wird erneut filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches mittels [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triäthylamin (80:20:1) gereinigt wird, wobei man 1,98 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, [Alphajß2^ = +19,9 °C (c = 0,86 in Benzol), TLC (CX-EA-Triäthylamin 80:20:1) Rf 0,14. 30
Ausgangsverbindung 58: (RVMethvl-5-ri-hvdroxv-2-r('phenvlmethvlVr6-('3-phenylpropoxv')-hexvll-aminol-äthyl] -2-(phenylmethoxy)-benzoat 1,9 g Ausgangsverbindung 57 und 2,17 g Ausgangsverbindung 22 (freie Base) in 50 ml Methanol werden 6 h unter Stickstoff und Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das erhaltene Öl durch 35 [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triäthylamin 75:25:1 gereinigt, wobei man 2,1 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhält, [Alpha]D26 = -62,4° (c = 0,74 in CHCI3) TLC (CX-EA-Triäthylamin 80:20:1) Rf 0,12.
Ausgangsverbindung 60: flÖ-Beta-Hydroxv-3-(methoxycarix)nylVN.N-trmiethyl-4-(phenylmethoxyV benzoläthanaminiumjodid 40 7,85 g Ausgangsverbindung 55 und 17,5 ml Methyljodid in 55 ml Aceton werden 3 h unter Rückfluß und
Stickstoff gerührt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml CHCI3 versetzt. Der enstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet (12,2 g). Umkristallistion aus Methanol ergibt 4,5 g der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff, Fp. 85 bis 120 °C, [Alpha]D20’2 = -32,2° (c = 0,7 in DMSO). 45
Ausgangsverbindung 61: (R)-Methvl-5-oxiranvl-2-(phenvlmethoxv)-henzoat
Eine warme Suspension von Ausgangsverbindung 60 in 200 ml trockenem Acetonitril wird mit 5,5 g Tetramethylammoniumfluorid-bismethanol-Solvat behandelt und unter Rückfluß 2 1/2 h unter kontinuierlicher Entfernung des Destillats gerührt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zu 50 einem Halbfeststoff konzentriert. 100 ml trockener ER werden zugesetzt und das Gemisch wird erneut filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches durch [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triäthylamin (80:20:1) gereinigt wird, wobei man 1,98 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhält, [Alpha])}2·^ = +19,9° (c = 0,86 in Benzol), TLC (CX-EA-Triäthylamin 80:20:1) Rf = 0,14. -21- 55
Nr. 390 611
Ausgangsverbindung 62: (R)-Methvl-5-ί 1 -hvdroxv-2-Γ(phenylmethvl)-[6-(3-phenylpropoxvVhexvll-amino'l-äthyl]-2-(phenylmethoxy)-benzoat 1,9 g Ausgangsverbindung 61 und 2,17 g Ausgangsverbindung 64 (freie Base) in 50 ml Methanol werden 6 h unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das erhaltene Öl durch [FCS] unter Elution mit CX-EA-Triäthylamin (75:25:1) gereinigt, wobei man 2,1 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhält, [Alpha]D26 = -62,4° (c = 0,74 in CHCI3), TLC (CX-EA-Triäthylamin 80:20:1) Rf 0,12.
Ausgangsverbindung 63: (RVf-M-fPhenvlmethoxvl-Alpha^-rrfphenylmethvD-rö-G-phenylpropoxyVhexvll-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol 2,0 g Ausgangsverbindung 62 in 40 ml trockenem THF werden unter Stickstoff bei RT zu einer gerührten Suspension von 300 mg LiAlH^ in 40 ml trockenem THF zugesetzt. Die Reäktionsmischung wird in ein auf 80 °C vorerhitzes Ölbad gegeben und 5 min unter Rückfluß gerührt Die gekühlte Mischung wird vorsichtig mit 40 ml Wasser und 40 ml ER behandelt. Die Phasen werden getrennt und die wässerige Phase erneut mit 50 ml ER extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Wasser und BR gewaschen, getrocknet (Na2SÖ4) und im Vakuum eingeengt. [FCS] unter Verwendung von CX-EA-Triäthylamin (66:33:1) als Elutionsmittel liefert 1,07 g der Titelverbindung als klares, farbloses Öl, [Alpha]p21 = -64,6° (c = 0,6 in CHCI3), TLC (CX-EA-Triäthylamin 66:33:1) Rf 0,15.
Ausgangsverbindung 64: N-r6-f3-PhenvlpropoxvVhexvll-benzol-methanaminhvdrobromid 317 g Ausgangsverbindung 5 werden bei einer Temperatur von 115 bis 125 °C unter Rühren und Stickstoff zu 1116 ml Benzylamin gegeben. Überschüssiges Benzylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 1280 ml Methylisobutylketon behandelt, die Temperatur auf 50 °C eingestellt und 115 ml 47 %-ige (Masse/Vol.) Bromwasserstoffsäure in 800 ml Wasser werden bei 50 bis 55 °C zugesetzt. Die wässerige Phase wird entfernt und die organische Lösung bei 50 °C dreimal mit je 800 ml Wasser gewaschen. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rückstandes aus Propan-2-ol erhält man 318 g des Hydrobromidsalzes, Fp. 135 bis 136 °C.
Ausgangsverbindung 65: N-r6-f4-Phenvlbutoxylhexvl1-benzolmethanamin
Eine Lösung von 16,64 g Benzylamin und 11,27 g Ausgangsverbindung 3 in 45 ml THF wird 4 Tage bei Raumtemperatur gehalten, mit 450 ml ER verdünnt, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wird, das durch [FCS] [C] gereinigt wird, wobei 9,94 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden.
Analyse: Berechnet für C23H33NO: C 81,35; H9,80; N4,15% gefunden: C 81,60; H 10,1; N 4,2 %.
Ausgangsverbindung 66:2-Brom-l-f2.2-dimethvl-1.3-benzodioxan-6-vlVäthanon 10 g 2-Methoxypropen werden während 15 min zu einer gerührten Lösung von 5 g 2-Brom-l-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]-äthanon und 0,5 g Toluol-4-sulfonsäure in 100 ml CH2CI2 bei 23 °C zugesetzt. Die Mischung wird 3 h gerührt, durch einen Bausch Triäthylamin-desaktiviertes Siliziumdioxid filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird. Reinigung durch [FCTS] (300 g) [E] ergibt 4,8 g der Titelverbindung als Öl, das sich bei Kühlen verfestigt. Eine kleine Probe wird aus Petroläther (Kp. 60-80 °C) kristallisiert, wobei weiße Kristalle erhalten werden, Kp. 47-48 °C.
Ausgangsverbindung 67: Alpha-('Brommethvfi-2.2-dimethvl-4H-1.3-benzodioxin-6-methannl
0,1 g NaBH^ wird zu einer gerührten Lösung von 0,6 g der Ausgangsverbindung 66 in 20 ml Äthanol bei 0 °C zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei 0 °C gerührt, mit 50 ml H2O verdünnt und zweimal mit je 25 ml EA extrahiert. Der Extrakt wird mit 25 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das bei Zerreiben mit HX 0,55 g des im Titel genannten Bromhydrins als weißen Feststoff ergibt, Fp. 84 bis 85 °C unverändert bei Umkristallisation aus HX.
Ausgangsverbindung 68:2,2-Dimethyl-6-oxiranyl-4H-1,3-benzodioxin
Eine Mischung von 0,45 g Ausgangsverbindung 67,10 ml Methanol und 0,25 g K2CO3 wird 2 h bei 23 °C gerührt Die Mischung wird mit 50 ml ER verdünnt, durch einen kleinen Bausch Siliziumdioxid filtriert und im Vakuum eingedampft Das verbliebene Öl wird in 50 ml ER gelöst, getrocknet und eingedampft, wobei 0,27 g des im Titel genannten Epoxids als Öl erhalten werden. TLC (CX-EA 7:3) Rf 0,56. -22-
Nr. 390 611
Anspangsverbindung 69:6-(4-Phenylbutoxy)-hexan-l-ol
Eine Mischung von 10 g Ausgangsverbindung 3, 34,8 g Natriumacetathydrat, 25 ml H20 und 2 g Trioctylpropyl. NH4C1 wird 2 1/2 h heftig auf einem Dampfbad gerührt. 50 ml (2 M) NaOH und 50 ml Äthanol werden der gekühlten Mischung zugesetzt, die dann 30 min bei RT gerührt wird. Die Mischung wird mit 200 ml BR verdünnt, mit ER extrahiert und die organische Phase mit 200 ml H20 und 200 ml BR gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 7,16 g des Titelalkohols als gelbes Öl erhalten werden, 1LC [G] Rf 0,73.
Ausgangsverbindung 70: 6-(4-Phenylbutoxy)-hexanal 4,1 g Pyridiniumchlorchromat werden einer Lösung von 3 g der Ausgangsverbindung 69 in 25 ml 0¾¾ zugesetzt. Die Mischung wird 3/4 h bei RT gerührt, mit 75 ml ER zerrieben und durch ein Filterhilfsmittel (Hyflo) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 50 ml ER gelöst, durch Siliziumdioxid filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein blaß-gelbes Öl erhalten wird. Reinigung durch [FCS] (120 g) [B] ergibt 1,65 g der Titelverbindung als farbloses Öl; TLC [B] Rf 0,3.
Ausgangsverbindung 71: l-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]-2-[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-(phenylmethyl)-amino] -äthanon
Eine Lösung von 1 g 2-Brom-l-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-phenyl]-äthanon, 1,4 g Ausgangsverbindung 65 und 0,8 g Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 10 ml THF wird 3 Tage bei 23 °C gehalten. Die Mischung wird mit 60 ml ER verdünnt, mit 50 ml 8 % NaHCOj und 50 ml BR gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird. Reinigung durch [FCS] (40 g) [D] ergibt 1,68 g der Titelverbindung als viskoses gelbes Öl; TLC [D] Rf 0,42.
Ausgangsverbindung 72: l-(2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxan-6-yl)-2-[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-(phenyl-methyl)-amino]-äthanon
Eine Lösung von 1,6 g Ausgangs Verbindung 66, 2,1 g Ausgangsverbindung 65 und 1,2 g Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 15 ml THF wird 2 Tage bei 23 °C gehalten. Die Mischung wird mit 80 ml EA verdünnt, mit 50 ml 8 % NaHCOß und 50 ml BR gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Reinigung durch [FCS] (150 g) [F] ergibt 2,2 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl; TLC [F] Rf 0,27.
Ausgangsverbindung 73:6-(4-PhenvlbutoxyVhexansäure
Eine Mischung von 4 g Ausgangsverbindung 69 und 21,04 g Pyridiniumdichromat in 50 ml DMF wird 15 h bei RT gerührt, mit 300 ml H20 verdünnt und zweimal mit je 100 ml ER extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit je 250 ml H20 gewaschen, getrocknet, durch ein Siliziumdioxidbett filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Reinigung durch [FCS] (80 g) [F] ergibt 0,85 g der Titelverbindung als farbloses Öl, TLC [F| Rf 0,27.
Ausgangsverbindung 74: N-r2-Hvdroxv-2-r4-hvdroxv-3-(hvdroxv-methvlVDhenvll-äthvll-l-(4-Dhenvlbutoxv')-hexanamid 0,003 ml DMF und 0,51 ml Thionylchlorid werden einer Lösung von 0,89 g Ausgangsverbindung 73 in 17 ml trockenem CH2C12 zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 1/2 h bei RT gerührt und zur Trockene eingedampft, wobei das Säurechlorid erhalten wird. 0,934 g Ausgangsverbindung 1 in THF werden mit 3,57 ml Äthyl-(trimethylsilyl)-acetat behandelt. 0,9 ml Tetrabutylammoniumfluorid werden der gerührten Suspension bei 0 °C tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 h bei RT gerührt und zu einer Lösung des obigen Säurechlorids in 10 ml THF. unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. 3,4 ml Triäthylamin werden dann zugesetzt und die Lösung 4 h bei RT gerührt, über Nacht stehen gelassen, zu 30 ml 2n Salzsäure zugesetzt und 15 min gerührt. Das Produkt wird dreimal in je 25 ml EA extrahiert und die Extrakte werden mit 25 ml H20, 25 ml 8 % NaHCO-Lösung und 25 ml BR gewaschen. Die getrocknete (Na2S04) organische Schicht wird zur
Trockene eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wird, das auf Siliziumdioxid (Merck art 7754,40 g) [H] chromatographiert wird, wobei ein blaßgelbes Öl erhalten wird. Das getrocknete Öl verfestigt sich, wobei 1,06 g des Titelamids als fast weißer Feststoff erhalten werden, Fp. 96-97,5 °C.
Ausgangsverbindung 75:6-(4-Phenylbutoxy)-hexanamin 25 g Ausgangsverbindung 65 in 20 ml äbs. Äthanol werden über 1 g Palladium-auf-Kohle und 1 g Platin-auf-Kohle als Katalysatoren hydriert. Die Mischung wird durch ein Filterhilfsmittel (Hyflo) filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 16,49 g des Titelamins als farbloses Öl erhalten werden; TLC EN (CH3OH) Rf 0,3. -23-
Nr. 390 611 Aüspangsverbindung76:Methvl-2-hvdroxv-5-rrr6-f4-phenylbutoxy)-hexyll-iminol-acctyll-benzoat
Eine Lösung von 0,49 g der Ausgangsverbindung 75 in 5 ml Methanol wird 15 min lang zu einer gerührten Suspension von Methyl-5-(dihydroxyacetyl)-2-hydroxybenzoat in Methanol (10 ml) bei 23 °C zugesetzt. Die Mischung wird 10 min gerührt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch [FCTS] (40 g) [G] gereinigt, wobei 0,61 g des Titelimins als dunkelorangefarbenes Öl erhalten werden. Das Imin ist instabil und soll sofort nach der Herstellung verwendet werden; TLC EN [G] Rf 0,37.
Ausgangsverbindung 77: [4-(2-Propinyloxy)-butyl]-benzol
Eine Mischung von 10,0 g Propargylalkohol, 38,0 g (4-Brom-butyl)-benzol, 80 ml wässerigem NaOH (50 % Masso/Vol.) und 1,0 g Tetrabutylammoniumbisulfat wird 3 Tage heftig gerührt, mit 100 ml H2O behandelt und zweimal mit je 200 ml ER extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand auf einer Siliziumdioxidsäule gereinigt (Merck 9385, 500 ml) [H], wobei 18,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden; TLC [A] Rf 0,2.
Ausgangsverbindung 78: rr4-(6-Chlor-2-hexinyD-oxyl-hutyH-benznl
15,0 g der Ausgangsverbindung 77 werden tropfenweise zu einer Suspension von Lithamid aus 0,61 g Lithium in 50 ml flüssigem Ammoniak bei -33 °C zugesetzt. Die Mischung wird 2 h gerührt und 13,9 g Bromchlorpropan in 10 ml ER werden tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 3 h bei -33 °C gerührt und das Ammoniak über Nacht abdampfen gelassen. Der Rückstand wird vorsichtig mit 30 ml H2O behandelt und dreimal mit je 50 ml ER extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei 12,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten werden, Kp. 140-150 °C/40 Pa; TLC [A] Rf0,2.
Ausgangsverbindung 79: rf4-f6-Jod-2-hexinvl~>-oxvl-butyll-benzol
Eine Mischung von 12,0 g der Ausgangsverbindung 78,20,0 g Natriumjodid und 50 ml Butanon wird 6 h am Rückfluß erhitzt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ER gelöst und mit 50 ml H2O und 50 ml wässerigem Natriumthiosulfat gewaschen. Die getrocknete organische Phase wird eingedampft, wobei 12,6 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten werden.
Ausgangsverbindung 80:4-Hvdroxv-Alpha^-fff6-f4-phenvlbutoxvl4-hexinvll-aminol-methvll-1.3-benzoldimethanol 8,66 g der Ausgangsverbindung 79 werden tropfenweise zu einer Lösung von 6,7 g der Ausgangsverbindung 1 und 3,9 g Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 250 ml DMF bei 70 °C zugesetzt. Die Mischung wird 2 h auf 70 °C erhitzt und das DMF unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml (1 M) wässerigem NaHCOß behandelt und dreimal mit je 250 ml EA extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampt und der Rückstand auf einer Siliziumdioxidsäule (Merck 9385,250 ml) [I] gereinigt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Zerreiben des Öls mit ER ergibt 4,3 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 89-90 °C; TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 1
Hydroxy-Alpha1-[[[6-(2-phenyläthoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol-hydrat
Ein Gemisch von 0,93 g Ausgangsverbindung 1,1,6 g Ausgangverbindung 2,1 ml Pyridin und 25 ml DMF wird 2 Wochen bei RT stehengelassen. Die entstehende Lösung wird eingedampft und der Rückstand auf einer Säule aus 250 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) [I] unter Bildung eines gelben Öls gereinigt. Das Öl wird mit ER verrieben, wobei man 0,20 g der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff erhält, Fp. 89 bis 91 °C, TLC [M] Rf 0,1.
Beispiel 2 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 8,9 g Ausgangsverbindung 1, 4,0 g Kaliumjodid, 5 ml Triäthylamin und 250 ml DMF wird bei 70 °C tropfenweise mit 7,5 g Ausgangsverbindung 3 behandelt. Die Lösung wird 1 h auf 65 bis 70 °C erwärmt und DMF unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und die entstehende Emulsion dreimal mit je 300 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 50 ml Wasser und 50 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit 200 ml ER/10 % EA während 16 h ergibt eine Suspenion, aus der 2,6 g der Titelverbindung als weißer Feststoff gesammelt werden, Fp. 75,5 bis 76,5 °C, TLC [M] Rf 0,2. -24-
Nr. 390 611
Beispiel 3 4-Hydroxy-Alpha^-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanoI-benzoatsalz Eine Lösung von 2,3 g der Verbindung von Beispiel 2 in 5 ml EA von 40 °C wird zu einer Lösung von 0,7 g Benzoesäure in 5 ml EA bei 40 °C gegeben. Die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt und EA aus dem resultierenden Feststoff dekantiert. Der Feststoff wird dreimal mit je 5 ml ER gewaschen und aus EA umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 117 bis 117,5 °C.
Beispiel 4 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol-2-hydroxybenzoat (Salz)
Eine Lösung von 0,83 g 2-Hydroxybenzoesäure in 10 ml warmem Isopropanol wird zu 2,50 g der Verbindung von Beispiel 2 in 10 ml Isopropanol gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gealtert, dann wird das Produkt gesammelt, dreimal mit je 5 ml Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet, wobei man das Titelsalz als farblosen Feststoff erhält, Fp. 134 bis 135 °C.
Die folgenden Salze (Beispiel 5 bis 8) werden auf ähnliche Weise aus der Verbindung des Beispiels 2 hergestellt.
Beispiel 5 4-Hydroxy-Alpha^-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol-4-chlorbenzoat (Salz) Das Produkt schmilzt bei 117 bis 119 °C, teilweise erneut verfestigt und erneutes Schmelzen bei 134 °C.
Beispiel 6 4-Hydroxy-Alpha^-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol-4-hydroxybenzoat (Salz)
Fp. 136,5 bis 138 °C Beispiel 7 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl-l,3-benzoldimethanol-l-hydroxy-2-naphthalincarboxylat (Salz)
Fp. 137 bis 138 °C.
Beispiel 8 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyI]-l,3-benzoldimetanol-3-hydroxy-2-naphthalincarboxylat (Salz)
Fp. 135 bis 137 °C.
Beispiel 9 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(4-phenyIbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanolsulfat (2:1) (Salz) 613 mg 98 %-ige (Masse/Masse) Schwefelsäure werden zu 10 ml Äthanol zugesetzt und ein Teil der Lösung (5,2 ml) wird zu einer warmen Lösung von 2,5 g der Base der Verbindung von Beispiel 2 in 10 ml Äthanol gegeben. Beim Stehenlassen in einem Kolben mit offenem Hals während 24 h scheiden sich aus der Lösung weiße Nadeln ab, die abfiltriert, zweimal mit je 5 ml Äthanol gewaschen und bei 50 °C im Vakuum getrocknet werden, wobei man 1,89 g des Titelsalzes erhält, Fp. 117,5 bis 119,5 °C.
Beispiel 10 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol Ein Gemisch von 0,84 g Ausgangsverbindung 1, 1,0 g Ausgangsverbindung 5, 0,95 ml (0,706 g) NJsi-Diisopropyläthylamin und 7,3 ml DMF wird 1 h auf 80 °C erwärmt. Die klare, braune Lösung wird mit 75 ml Wasser verdünnt, mit 2n Salzsäure auf pH 4 angesäuert und dann mit festem KHCO3 bis pH 8 basisch gestellt Die trübe, wässerige Phase wird zweimal mit je 75 ml EA extrahiert und die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 75 ml Wasser und 35 ml BR gewaschen. Die vereinigten, getrockneten (Na2SC>4) Extrakte werden eingedampft und das zurückbleibende Öl wird durch DFCS] [I] gereinigt. Nach Verreiben mit 25 ml ER erhält man 0,279 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 77 bis 78 °C, TLC [I] Rf 0,13. -25-
Nr. 390 611
Beispiel 11 4-Hydroxy-Alpha^-[[[6-(3-phenylpropoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-13-benzoldimethanol-sulfat (2:1) (Salz)
Eine Lösung von 3,0 g konz. Schwefelsäure in 5 ml Äthanol wird zu einer warmen Lösung von 2,4 g der Base des Beispiels 10 in 10 ml Äthanol zugesetzt. 1,9 g des Titelsalzes fallen als weißer Feststoff aus, Fp. 111 bis 112 °C.
Beispiel 12 4-Hydroxy-Alpha^-[[[6-[4-(2-methoxyphenyl)-butoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol 2.0 g Ausgangsverbindung 6 werden tropfenweise zu einer Lösung von 2,13 g Ausgangsverbindung 1,5 ml Triäthylamin und 0,95 g Kaluimjodid in 50 ml DMF bei 70 °C zugesetzt. Die Lösung wird 1 h auf 70 bis 75 °C erhitzt und zu 800 ml Wasser gegeben. Die entstehende Emulsion wird dreimal mit je 200 ml EA extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wird. Das Öl wird auf einer Säule von 150 ml Siliziumdioxid [I] gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Das Öl wird aus EA kristallisiert, wobei man 0,80 g der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff erhält, Fp. 52 bis 54 °C, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 13 4-Hydroxy-Alpha^-[[[4-[(6-phenylhexyl)-oxy]-butyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol 1.0 g Ausgangsverbindung 11 wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,2 g Ausgangsverbindung 1 und 2 ml Triäthylamin in 30 ml DMF bei 60 °C zugesetzt. Die Lösung wird 4 h bei 60 bis 70 °C gerührt und zu 500 ml Wasser gegeben. Die entstehende Emulsion wird dreimal mit je 150 ml EA extrahiert und der getrocknete Extrakt eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wird. Das Öl wird auf einer Säule von 150 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei ein gelber Gummi erhalten wird. Der Gummi wird erneut auf einer Säule von 50 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) unter Elution mit EA-Methanol (93:7) gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Verreiben des Öls mit 10 ml ER ergibt 0,07 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 75 bis 77 °C, TLC [M] Rf 0,15.
Beispiel 14
Alpha^-[[[6-[2-(2,6-Dimethylphenyl)-äthoxy]-hexyl]-amino]-methyl]4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol- hemihydrat 2.0 g Ausgangsverbindung 12 werden tropfenweise bei 60 °C zu einer Lösung von 2,34 g Ausgangsverbindung 1,0,9 g Kaliumjodid und 4 g Triäthylamin in 60 ml DMF zugesetzt. Die Lösung wird 1 h bei 60 bis 70 °C gerührt und zu 800 ml Wasser gegeben. Die Emulsion wird eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Reinigung des Öls auf einer Säule von 100 ml Siliziumdioxid [Γ] ergibt ein farbloses Öl. Verreiben dieses Öls mit 25 ml ER ergibt einen Feststoff, welcher aus EA kristallisiert wird. Man erhält 0,43 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 83 bis 86 °C, TLC [M] Rf 0,15.
Die folgenden Beispiele werden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 10 aus Ausgangsverbindung 1 und den anderen, in der Tabelle aufgefiihrten Ausgangsverbindungen erhalten.
Beispiel 15 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-[4-(4-methoxyphenyl)-butoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 16 4-Hydroxy-Alpha^-[[[5-[(5-phenylpentyl)-oxy]-pentyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 17
Alpha1-[[[6-[2-(4-Chloiphenyl)-äthoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 18
Alpha*-[[[6-[3-(4-Eluorphenyl)-propoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 19 4-Hydroxy-Alpha^ - [[8-[(2-phenyläthoxy)-octyl] -amino] -methyl] -1,3-benzoldimethanol.
Beisniel 20 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-[(5-phenylpentyl)-oxy]-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 21
Alpha*-[[[6-[2-(4-Äthylphenyl)-äthoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol. -26- 1
Nr. 390 611
Beispiel 22 4-Hydroxy-Alpha -[[[7-(3-phenylpropoxy)-heptyl]-amino]-inethyl]-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 23
Alpha^-[[[6-[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-butoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydiOxy-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 24
Alpha^-[[[6-[2-(3-Chlorphenyl)-äthoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol. Beispiel 25 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(phenylmethoxy)-hexyl]-amino]-rnethyl]-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 26
Alpha^-[[[6-[3-(2-Huorphenyl)-propoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol. Beispiel 27 4-Hydroxy-Alpha1-[[[(4-phenylbutoxy)-butyl]-arnino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 28
Hydroxy-Alpha^-[[[[4-(5-phenylpentyl)-oxy]-butyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 29 4-Hydroxy-Alpha1-[[7-[(2-phenyläthoxy)-heptyl] -amino]-methyl] -1,3-benzoldimethanol.
Beispiel 30
Alpha1-[[[5-[2-(4-Äthylphenyl)-äthoxy]-pentyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol. Beisniel 31 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-[2-(4-methylphenyl)-äthoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol. Beispiel 32 4-Hydroxy-Alpha1-[[[4-(2-phenyläthoxy)-butyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol.
Beispiel 33 4-Hydroxy-Alpha1-[[[5-(2-phenyläthoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol-hydrochlorid. Beispiel 34 4-Hydroxy-Alpha1-[[[5-(3-phenylpropoxy)-penty]]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol-hydrochlorid.
Beispiel Ausgangsverbindung Chromatographie-Elutionsmittel Fp, °C EA-Methanol-NÄtj 15 13 90 : 10 :1+ 81-82 16 14 85 : 15 : 1+ 66-67 17 15 89 : 10 : 1 89-91 18 16 89 :10 : 1 63-67 19 17 keine Chromatographie 97-99 20 18 +KJ 89 : 10 : 1 75-77 21 19 +KJ 89 : 10 : 1 96-99 22 20 89 :10 : 1 72-75 23 21 4: 1:0+ 68-70 24 22 89 :10:1 76-78 25 ++ 79 : 20 : 1 69-70 26 23 89 : 10 : 1 79-81 -27-
Nr. 390 611 (Fortsetzung)
Beispiel Ausgangsverbindung Chromatographie-Elutionsmittel EA-Methanol-NÄtß Fp,°C 27 27 3: 1:0+ 63-68 28 28 7 : 10: 1 66-71 29 29 90:10:1 80-81 30 30 3: 1:0+ 75-78 31 31 3: 1:0+ 88,5-93,5 32 32 4: 1:0+ 75-78 33 33 3: 1+ 66-67 (Hydrochlorid) 34 34 3: 1+ 50-56 (Hydrochlorid)
Das Siliziumdioxid wurde mitNÄt3 desaktiviert l-[[(6-Bromhexyl)-oxy]-methyl]-benzol
Beispiel 35 4-Hydroxy-Alpha1-[[[5-(4-phenylbutoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol Ein Gemisch von 1,15 g Ausgangsverbindung 1,10 ml DMF, 1,2 g Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und 0,9 g Ausgangsverbindung 35 wird 2 h auf 75 °C erhitzt Die Mischung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 2 M Salzsäure auf pH 4 angesäuert, mit festem KHCO3 auf pH 8 basisch gestellt und zweimal mit je 80 ml EA extrahiert. Die Extrakte werden mit 50 ml Wasser und 50 ml BR gewaschen, getrocknet und im
Vakuum eingedampft, wobei man ein öl erhält, welches durch [FCTS] unter Verwendung von EA-Methanol-Triäthylamin (85/15/1) als Eluierungsmittel gereinigt wird. Man erhält das Prokukt in Form eines Öls, das in 15 ml warmen EA gelöst und abgekühlt wird, wobei man 0,35 g der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff erhält, Fp. 117 bis 119 °C, TLC EN (EA-CH3OH 17:3) Rf 0,32.
Beispiel 36 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-[2-(4-methoxyphenyl)-äthoxy]-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol Eine Mischung von 0,95 g Ausgangsverbindung 1, 1,50 g Ausgangsverbindung 36 und 1,35 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 11 ml DMF (über Molekularsieben getrocknet) wird 1 h unter Stickstoff auf 80 °C erhitzt. Die Ware, braune Lösung wird mit 36 ml 8 %-iger NaHCO^-Lösung basisch gestellt und die trübe
Mischung dreimal mit je 110 ml EA extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte werden nacheinander mit 110 ml Wasser und 50 ml BR gewaschen, getrocknet (^2804) und eingedampft. 2,43 g des entstehenden Öls werden durch [FCS] [Γ] gereinigt, wobei man einen Feststoff erhält, der nach Verreiben mit 25 ml ER 0,582 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergibt, Fp. 101 bis 102 °C.
Analyse: Berechnet für C24H35NO5: C 69,05 H 8,45 N 3,35 % gefunden: 68,65 8,55 3,35 %.
Beispiel 37 4-Hydroxy-Alpha*-[[[l-methyl-6-(2-phenyläthoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol Eine Lösung von 0,94 g Ausgangsverbindung 4 und 0,6 g Ausgangsverbindung 37 in 40 ml Äthanol wird 20 h über 0,25 g 10 %-igem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,25 g 5 %igem Platin-auf-Aktiykohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 50 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei man ein farbloses Öl erhält. Verreiben des Öls mit 10 ml ER liefert 0,3 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 68 bis 76 °C, TLC [M] Rf 0,2. -28-
Nr. 390 611
Beispiel 38 4-Hydroxy-Alpha1-[[[l-methyl-6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 1,39 g Ausgangsverbindung 4 und 1,0 g Ausgangsverbindung 38 in 40 ml Äthanol wird 26 h über 0,2 g 10 %-igem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,2 g 5 %-igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule aus 100 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei man 0,62 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 57 bis 60 °C, 1LC [M] Rf 0,2.
Beispiel 39 4-Hydroxy-Alpha^-[[[l-methyl-5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 1,6 g Ausgangsverbindung 4 und 1,0 g Ausgangsverbindung 39 in 60 ml Äthanol wird 20 h über 0,3 g 10 %-igem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,3 g 5 %-igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule aus 90 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei man ein farbloses Öl erhält. Verreiben des Öls mit 20 ml ER liefert 0,8 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 86 bis 93 °C, TLC [M] Rf 0,25.
Beispiel 40 4-Hydroxy-Alpha1-[[[l-äthyl-6-(2-phenyläthoxy)-hexyl]-amino]-methyl-l,3-benzoldimethanol.
Eine Lösung von 1,0 g Ausgangsverbindung 41 und 2,19 g Ausgangsverbindung 4 in 60 ml abs. Äthanol wird bei RT und Atmosphärendruck über einem Gemisch aus 200 mg Palladium-auf-Kohle-Katalysator und 200 mg Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach 18 h wird die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Reinigung durch [FCTS] (120 g) mit EA-Methanol-Triäthylamin (95:5:1) als Eluierungsmittel ergibt 480 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 82 bis 84 °C, TLC EN (EA-Methanol 19:1) Rf 0,37.
Beispiel 41 4-Hydroxy-Alpha^-[[[l-methyl-5-(4-phenyl-butoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol.
Eine Lösung von 1,45 g Ausgangsverbindung 4 und 1,0 g Ausgangsverbindung 40 in 60 ml Äthanol wird 20 h über 0,3 g 10 %-igem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,3 g 5 %-igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule von 100 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) [I] gereinigt, wobei man ein farbloses Öl erhält. Verreiben des Öls mit 20 ml ER liefert 0,9 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 64 bis 66 °C, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 42 4-Hydroxy-Alpha*-[[[5-(2-phenyläthoxy)-l-propylpentyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol-benzoatsalz
Eine Lösung von 2,77 g Ausgangsverbindung 4 und 2,0 g Ausgangsverbindung 42 in 120 ml Äthanol wird 22 h über 0,25 g 10 %-igem Palladium-auf-Aktivkohle und 0,45 g 5 %-igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule von 150 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) unter Elution mitEA-Methanol-Triäthylamin (19:1:0,1) gereinigt, wobei man 0,5 geines farblosen Öls erhält. Das Öl in 5 ml CHCI3 wird zu 0,2 g Benzoesäure in 5 ml CHCI3 gegebenen und das CHCI3 wird abgedampft. Der Rückstand wird dreimal mit je 25 ml ER verrieben, wobei man 0,36 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 67 bis 69 °C, TLC [M] Rf 0,35.
Beispiel 43
Alpha1-[[[6-[2-(4-Fluoiphenyl)-äthoxy]-l-methylhexyl]-amino]4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol 623 mg Ausgangsverbindung 43 und 896 mg Ausgangsverbindung 4 in 20 ml Äthanol werden über 03 g zuvor reduziertem 5 %-igen Platinoxid-auf-Kohle und 0,35 g 10 %-igem Palladiumoxid-auf-Kohle (50 %ige Paste mit Wasser) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert (Hyflo) und der Rückstand mittels [FCS] unter Elution mit EA-Methanol-Triäthylamin (94:5:1 - 89:10:1) gereinigt, wobei man nach Verreiben mit ER 652 mg der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff erhält, Fp. 60 bis 62 °C.
Analyse: Berechnet für C24H34ENO4: C 68,7 H 8,15 N 335 gefunden: 68,75 8,45 3,25.
Beispiel 44 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-[3-(4-methoxyphenyl)-propoxy]-l-methylhexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 1,45 g Ausgangsverbindung 1 und 0,954 g Ausgangsverbindung 44 in 0,311 g Essigsäure und 22 ml Methanol wird bei RT mit 0,228 g Natriumcyanoborhydrid behandelt. Die Mischung wird 16 h gerührt, in 30 ml 8 %-iges wässeriges NaHCÖ3 gegossen und dreimal mit je 30 ml EA extrahiert. Die -29-
Nr. 390 611 vereinigten, getrockneten (t^SC^) Extrakte werden eingedampft, wobei man 1,06 g eines Öls erhält, welches mittels [FCS] D] gereinigt wird. Das erhaltene Öl wird mit 25 ml ER verrieben und eingedampft, wobei man 0,713 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 75 bis 77 °C, TLC [I] Rf 0,19. 5 Beispiel 45
Alpha^-[[[l,l-Dimethyl-5-(3-phenylpropoxy)-pentyl]-amino]-methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 0,70 g Ausgangsverbindung 49 in 35 ml Äthanol wird 30 min über 0,2 g 5 %-igem Platin-auf-Aktivkohle hydriert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit CX-ER 9:1 verrieben, wobei man 0,51 g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 67 bis 69 °C, TLC [M] Rf 0,3. 10
Beispiel 46
Alpha^-[[[l,l-Dimethyl'6-(2-phenyläthoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-4-hydioxy-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 2,2 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat, 2,0 g Ausgangsverbindung 52 und 1,16 g Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 40 ml EA wird 3 h am Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand 15 in 50 ml ER wird filtriert und das Filtrat in eine Suspension von 1,6 g L1AIH4 und 100 ml ER bei 0 °C eingetropft. Die Mischung wird 2 h bei RT gerührt, vorsichtig mit 10 ml Wasser behandelt, mit 2 M Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit festem K2CO3 auf pH 8 basisch gestellt Die entstehende Aufschlämmung wird viermal mit je 200 ml CHCI3 extrahiert und der getrocknete Exrakt eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Säule aus 150 ml Siliziumdioxid (Merck 9385) gereinigt, wobei man 0,3 g der Titelverbindung als beigefarbenen 20 Feststoff erhält, Fp. 68 bis 71 °C, TLC [M] Rf 0,2.
Beispiel 47 (R)-(-)4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-(3-phenyl-propoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol 750 mg Ausgangsverbindung 63 in 60 ml abs. Äthanol werden über 150 mg vorreduziertem 10 %-igen 25 Palladiumoxid-auf-Kohle (50 %-ige Paste) hydriert. Nach 2 h hört die Wasserstoffaufnahme (70 ml) auf. Der Katalysator wird mittels Filtration durch ein Filterhilfsmittel (Hyflo) entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels [FCS] unter Verwendung von EÄ-Methanol-Triäthylamin 80:20:1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 270 mg der Titelverbindung als sehr viskoses Öl erhält, spezifische Rotation [Alpha] = -25,7° (c = 0,3 in CHCI3), TLC (EA-Methanol-Triäthylamin 80:20:1) Rf 0,22. 30
Analyse: Berechnet für C^^gNO^ C 71,79 H 8,79 N 3,49 % gefunden: 71,44 8,34 3,40 %.
Beispiel 48 (Herstellung einer mit Schutzgruppen versehenen Endverbindung) 35 2,2-Dirnethyl-Alpha-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-(phenylmethyl)-amino]-methyl]4H-l,3-benzodioxin-6-methanol
Eine Lösung von 0,24 g Ausgangsverbindung 68 und 0,8 g Ausgangsverbindung 65 in 3 ml trockenem THF wird 24 h unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird eingedampft und der Rückstand durch FCS [J] gereinigt, wobei 0,18 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten werden. TLC [O] Rf 0,49. 40
Beispiel 49 (Herstellung einer mit Schutzgruppen versehenen Endverbindung) 2,2-Dimethyl-Alpha-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-(phenylmethyl)-amino]-methyl]-4H-l,3-benzodioxin-6- methanol
Eine Lösung von 0,2 g Ausgangsverbindung 67 und 0,7 g Ausgangsverbindung 65 in 5 ml trockenem THF 45 wird 18 h unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird mit 15 ml ER verdünnt, mit 15 ml 8 %-iger NaHQ^-Lösung und 10 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,8 g eines Öls erhalten werden. Reinigung durch 20 g FCS [J] ergibt 0,09 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl. TLC [O] Rf 0,49. 50 Beispiel 50 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösungsmittel von 2,2 g der Ausgangsverbindung 4 und 1,0 g der Ausgangsverbindung 70 in 25 ml abs. Äthanol wird bei RT und Atmosphärendruck über 0,2 g 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert Die Mischung wird durch ein Filterhilfsmittel (Hyflo) filtriert und eingedampft wobei ein Öl erhalten wird. 55 Reinigung durch [FCTS] (40 g) [N] ergibt ein Öl, das bei Zerreiben mit ER 0,77 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergibt, Fp. 75 - 76 °C, gemischter Fp. 74 - 76 °C mit dem Produkt von Beispiel 2; TLC EN [N] Rf 0,31. -30-
Nr. 390 611
Beispiel 51 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol 0,5 g der Ausgangsverbindung 70 werden zu einer gerührten Suspension von 0,5 g der Ausgangsverbindung 1 in 5 ml Methanol bei 23 °C zugesetzt. Die Mischung wird 1/2 h gerührt, 0,5 g NaBH4 werden zugesetzt und das Rühren 7 h fortgesetzt. Die Mischung wird mit 50 ml H^O verdünnt, zweimal mit je 25 ml EA extrahiert und die organische Phase mit 25 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird. Reinigung durch [FCTS] (30 g) ergibt ein Öl, das bei Zerreiben mit kaltem ER 0,25 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergibt, Fp. 76-77 °C, gemischter Fp. 75-76 °C mit dem Produkt von Beispiel 2; TLC EN [N] Rf 0,31.
Beispiel 52 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-(phenylmethyl)-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol Eine Lösung von 51 g der Ausgangsverbindung 65 und 4-Brom-acetyl-2-(hydroxymethyl)-phenoldiacetat (hergestellt aus 36,25 g 4-Acetyl-2-(hydroxymethyl)-phenoldiacetat in 410 ml CHCI3 wird 24 h am Rückfluß gerührt, gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Das verbleibende Öl wird in 75 ml Toluol gelöst und konzentriert. Das Öl wird in 75 ml Toluol gelöst und mit 150 ml H2O und 50 ml BR gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit 30 ml Toluol extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml H2O gewaschen und konzentriert. Das rohe Ketoamindiacetat wird in 155 ml Äthanol gerührt und 48 ml 10η Salzsäure in 58 ml H2Ö werden tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20 °C gehalten wird.
Nach Stehenlassen bei 0 °C während 2 Tagen wird die Lösung mit 180 ml Äthanol und 17,6 g NaOH in 18 ml H2O behandelt, wobei die Temperatur unter 15 °C gehalten wird. 11,06 g NaBH4 und 2,11 g NaOH in H2O werden zugesetzt, nach 24 h gefolgt von weiteren 9,5 g NaBH4, über einen Zeitraum von 48 h. Die Mischung wird mit 2n Schwefelsäure neutralisiert und zu einer Aufschlämmung konzentriert, die zwischen 100 ml 2n NaCOg und 200 ml EA aufgeteilt wird. Die organische Schicht wird mit weiteren 100 ml 2n Na2C(>3 und 200 ml EA behandelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Triol wird auf Sorbil (700 g), [G] chromatographiert, wobei 26,5 g der Titelverbindung erhalten werden, die durch ihr NMR-Spektrum identifiziert wird.
Beispiel 53 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-13-benzoldimethanol Eine Lösung von 0,4 g der Ausgangsverbindung 71 in 25 ml abs. Äthanol wird bei 23 °C und Atmosphärendruck über 0,2 g 10 % Palladium-auf-Kohle und 0,2 g 10 % Platin-auf-Kohle als Katalysatoren hydriert Die Mischung wird durch ein Filterhilfsmittel (Hyllo) filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird. Reinigung durch [FCTS] (20 g) [N] ergibt ein Öl, das bei Zerreiben mit ER 0/21 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergibt, Fp. 76,5-77,5 °C, gemischter Fp. 75,5-76,5 °C mit dem Produkt von Beispiel 2; TLC EN [N] Rf 0,31.
Beispiel 54 (Herstellung einer mit Schutzgruppen versehenen Endverbindung) 2/2-Dimethyl-Alpha-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyI]-4H-l,3-benzodioxin-6-methanol Eine Lösung von 1 g der Ausgangsverbindung 72 in 20 ml abs. Äthanol wird bei 23 °C und Atmosphärendruck über 0,1 g 10 % Palladium-auf-Kohle und 0,1 g 10 % Platin-auf-Kohle als Katalysatoren hydriert. Die Mischung wird durch ein Filterhilfsmittel (Hyflo) filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das langsam kristallisiert. Der Feststoff wird in HX aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet, wobei 0,72 g der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten werden, Fp. 68-70 °C; TLC EN (EA - MeOH 19:1) Rf 0,45.
Beispiel 55 4-Hydroxy-Alphai-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol Eine Lösung von 0,3 g der Ausgangsverbindung 74 in 5 ml trockenem THF wird einer gerührten Suspension von 0,26 g L1AIH4 in 15 ml trockenem THF bei 0 °C unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung, wird 20 h bei 23 °C gerührt, vorsichtig mit 30 ml H2O verdünnt, mit 2 M Salzsäure auf pH 5 angesäuert, mit NaHCC^ auf pH 8 basisch gemacht und dreimal mit je 50 ml EA extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 ml BR gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das durch [FCTS] [N] gereinigt wird, wobei ein Öl erhalten wird. Zerreiben mit kaltem ER ergibt 0,064 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 75-76,5 °C, gemischter Fp. 75-76 °C mit dem Produkt von Beispiel 2; TLC EN [N] Rf 0,31. -31-
Nr. 390 611
Beispiel 56 4-Hydroxy-Alpha^-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 0,91 g der Ausgangsverbindung 75 in 10 ml THF wird 15 min lang zu einer gerührten Lösung von 1 g Methyl-5-(bromacetyl)-2-hydroxybenzoat und 0,85 g Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 10 ml THF bei 0 °C zugesetzt. Die Mischung wird 2 h bei 0 °C gerührt, mit 50 ml Äther verdünnt, mit 50 ml 0,5 M Salzsäure, 50 ml 8 % NaHCOg und 50 ml BR gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird. Reinigung durch [FCS] (60 g) [O] ergibt 0,6 g der Glycylzwischenverbindung als Öl. Eine Lösung von 0,6 g dieses Öls in 5 ml trockenem THF wird unter Stickstoff bei 23 °C zu einer gerührten Aufschlämmung von 0,25 g LiAlH4 in 25 ml trockenem THF zugesetzt. Die Mischung wird 18 h gerührt, vorsichtig mit 50 ml H2O verdünnt, mit 2 M Salzsäure auf pH 5 angesäuert, mit NaHCOg auf pH 8 basisch gemacht und zweimal mit je 100 ml EA extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das durch [FCTS] (20 g) [N] gereinigt wird, wobei ein Öl erhalten wird, das bei Zerreiben mit ER 0,12 g der Titelverbindung als weißes Pulver ergibt, Fp. 75,5-76,5 °C, gemischter Fp. 75-76 °C mit dem Produkt vom Beispiel 2; TLC EN [N] Rf 0,31.
Beispiel 57 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 0,58 g der Ausgangsverbindung 76 in 10 ml trockenem THF wird 10 min lang zu einer gerührten Suspension von 0,5 g L1AIH4 in 25 ml trockenem THF bei 0 °C unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wird 18 h bei 23 °C gerührt, vorsichtig mit 50 ml H2O verdünnt, mit 2 M Salzsäure auf pH 5 angesäuert, mit NaHCOg auf pH 8 basisch gemacht und dreimal mit je 50 ml EA extrahiert. Der Extrakt wird mit 50 ml BR gewaschen, getrocknet (Na2SÖ4) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das durch [FCTS] [N] gereinigt wird, wobei ein blaßgelbes Öl erhalten wird, das bei Zerreiben mit kaltem ER 0,115 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergibt, Fp. 76-77 °C, gemischter Fp. 75,5-76,5 °C mit dem Produkt von Beispiel 2; TLC EN [N] Rf 0,31.
Beispiel 58 4-Hydroxy-Alpha^-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol
Eine Lösung von 0,3 g des Produktes von Beispiel 54 in 2 ml Methanol wird mit 2 ml 2 M Salzsäure verdünnt und die Lösung 5 h bei 23 °C gehalten. 15 ml EA werden zugesetzt und die Mischung mit 15 ml 8 %-igem NaHCOj und 15 ml BR gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wird. Zerreiben mit ER ergibt 0,23 g der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 76-77 °C, gemischter Fp. 75,5-77 °C mit dem Produkt von Beispiel 2; TLC EN [N] Rf 0,31.
Beispiel 59 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol 230 g des in Beispiel 52 beschriebenen Produktes in 1,31 Äthanol werden durch Wasserstoff in Anwesenheit von 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (46,5 % Paste in H2O, 60 g) reduziert. Katalysator und Lösungsmittel werden entfernt und 2 1 ER werden dem Rückstand zugesetzt. Die Lösung wird von wenig unlöslichem Gummi dekantiert und über Nacht stehen gelassen. Filtration der Mischung ergibt 147 g der Titelverbindung, Fp. 75-77 °C.
Beispiel 60 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-(2-phenyläthoxy)-hexyl]-amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanol-hydrat
Eine Lösung von 30 mg der Ausgangsverbindung 80 in 20 ml EA werden 5 h über etwa 20 ml 10 % Palladium-auf-Kohle hydriert, durch ein Filterhilfsmittel (Hyflo) filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 27 mg der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff erhalten werden. TLC (EA-Äthanol-NH^ 10:1:1) Rf 0,3. HPLC-Säule; 5 pm Hypersil 5 x 10 mm; Lambda max: 276 nm; Strömungsrate 2 ml/min; Eluiermittel: HX-EA-Isopropanol-NHj 10:1:1:0,15; Retentionszeit 11,5 min.
Die stimulierende Wirkung von Beta2-Adrenorezeptoren der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt
Tracheastreifenpräparat des Meerschweinchens
Trachearinge wurden in einer Superfusionsvorrichung angeordnet und kontinuierlich mit sauerstoffbeladener physiologischer (Kreb’s) Lösung, die Imdomethacin (2,4 x 10'^ M) und Atropin (4 x 10*^ M) enthält, bei 37 °C -32-
Nr. 390 611 mit einer Rate von 2 ml/min bespült. Änderungen in der Spannung des Präparats wurden unter Verwendung eines isometrischen Spannungsprüfers gemessen. Die Präparate wurden während der Testdauer unter Einschluß von
Prostaglandin FjAlpha (2,9 x 10‘® M) in der Superfusionsflüssigkeit kontraktiert. Zu Beginn jedes Versuchs wurden zwei Bolus-Dosiseffektkurven gegenüber dem Standard Isoprenalin (1 x lO'1^ bis 1 x 10'^ Mol) auf kumulative Weise erhalten, wobei man die mit jeder erzielte Relaxation das eigene Maximum erreichen ließ, bevor das nächste Inkrement erfolgte. Bei Fertigstellung dieser Dosis-Effektkurve wurde ausreichend Zeit vergehen gelassen, daß sich das Gewebe erholen konnte (15 bis 30 min). Nach dieser Zeit wurden aufeinanderfolgende Konzentrations-Wirkungskurven zunächst für Isoprenalin und dann für die Testverbindung aufgestellt. Diese wurden wie folgt bestimmt: Eine niedrige Konzentration (Isoprenalin 3 x 10'^ M; Testverbindung 1 x 10'^ M) wird infundiert, bis jegliche erhaltene Reaktion ihr Maximum erreicht hatte, dann wurde die Infusion beendet und das Gewebe sich während maximal 30 min erholen gelassen. Nach dieser Zeit wurde das Verfahren unter Verwendung progressiv steigender Konzentrationen des Agonisten wiederholt und auf diese Art und Weise wurden gesamte Konzentrations-Wirkungskurven erhalten. Die Potenz wurde durch Vergleich der Konzentrations-Wirkungskurve mit derjenigen der zuvor für Isoprenalin erhaltenen bestimmt und als äquipotente Konzentration (Isoprenalin = 1) angegeben, EC^o Testverbindung d. h.- wurde berechnet. EC^q Isoprenalin
Auch die Wirkungsdauer wurde für jede Reaktion berechnet und ist die Zeit, die von Beendigung der Infusion bis zur 50 %-igen Wiederherstellung erforderlich ist.
Kurven wurden für diese Zeiten gegen die Reaktionshöhe gemacht und aus diesen wurden die Zeiten für 50 %-ige Maximalreaktionen bestimmt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, einen Schutz gegen histamin-induzierte Bronchokonstriktion zu ergeben, wurde unter Verwendung des folgenden Tests erläutert.
Test an bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen
Das Prinzip dieser Methode ist, daß die Bronchokonstriktion zu einer Abnahme des Atemzugvolumens und somit zu einer Erhöhung der Atmungsgeschwindigkeit führt. Meerschweinchen wurden in einen Gesamtkörper-Plesythmograph, d. h. eine Kammer, die mittels eines Kragens in zwei Teile - eine Kopf- und eine Körperkammer - getrennt ist, gegeben. Druckänderungen in der Körperkammer werden mittels eines Niedrigdruckumwandlers gemessen, der eine kontinuierliche, lineare Aufzeichnung der Atmungsgeschwindigkeil mittels eines momentanen Meßgeräts, das mit einem Schreibaufzeichnungsgerät verbunden ist, gibt. Die Kopfkammer wird mit einer Expansionskammer verbunden, in die ein Histamin-Aerosol aus einer Lösung mit gegebener Konzentration (normalerweise 5 mg/ml) während einer vorbestimmten Zeit (normalerweise 10 bis 15 s) eingeleitet wird. Gegen Ende dieser Zeit wird das Aerosol abgedreht, aber das Meerschweinschen bleibt in Kontakt mit dem als Aerosol verbreiteten Histamin, bis in der Expansionskammer die Respirationsgeschwindigkeit um 40 % zugenommen hat, oder während insgesamt 4 min, welcher Zeitpunkt eher ist. Der Grad der Bronchokonstriktion wird als Fläche unter der Kurve der Atmungsgeschwinkdigkeit gemessen. Meerschweinchen wurden in Intervallen gereizt, bis ihr Ansprechen bei der Geschwindigkeit konstant ist, dann wurde ihnen eine Dosis der Testverbindung entweder als Aerosol oder oral verabreicht und das Ansprechen aui Histamin wurde erneut zuerst 30 min nach der Dosis und dann in Intervallen bis zu 24 h nach der Dosis bestimmt. Durch Prüfen eines Bereichs von Dosismengen der Testverbindung wird eine Dosis-Beziehung für der maximalen Schutz bestimmt und die Zeit (bis zu 24 h) für das Ansprechen auf die Reizung mit Histamin bis zum Zurückkehren auf den Schutz mit der vorgetesteten Verbindung wurde bestimmt. Jede Dosis einer jeder Testverbindung wurde bei mindestens vier Tieren bestimmt. -33-

Claims (16)

10 5 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenäthanolaminverbindungen der allgemeinen Formel 15 H0CH2 OH- / \ R* CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar ,(I) 20 R2 OH 25 worin m eine ganze Zahl von 2 bis 8 und n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m + n 4 bis 12 beträgt; Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, C2.3-Alkyl und Cj^-Alkoxy oder durch Alkylendioxy der 30 Formel -0(ΰΗ2)ρ0-, worin p für 1 oder 2 steht und die Sauerstoffatome an benachbarte C-Atome der Phenylgruppe gebunden sind, substituiert sein kann; und R* und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C2.3-Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der C-Atome in R^ und R höchstens 4 beträgt; und ihren physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 35 (1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R* Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel R60CH2
:HCH2NR3R4 , (II) OH 50 worin R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, R^ und R^ zusammen eine Schutzgruppe darstellen können und R4 Wasserstoff ist, a) mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel ,(IH) LCH2(CH2)mO(CH2)nAr 55 Nr. 390 611 worin m, n, R2 und Ar die obige Bedeutung haben und L eine Austrittsgruppe darstellt, umsetzt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, oder b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 R2C0(CH2)m-0-(CH2)nAr , (IV) worin R2, m, n und Ar die obige Bedeutung besitzen, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel 15
-X2-X3-CH20CH2X4-Ar ,(VI) 20 worin n und Ar die obige Bedeutung haben, R^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist und mindestens einer der Substituenten X, X1, X2, X3 und X4 folgende Bedeutung hat: X ist eine Gruppe -C02R2, worin 25 R^ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, oder -CHO; X* ist eine Gruppe -C=0; X2 ist eine Gruppe -CH2NY-, worin Y eine durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff umwandelbare Gruppe, z. B. Arylmethyl, wie Benzyl, Benzhydryl oder Alpha-Methylbenzyl, bedeutet, oder eine Imin(-CH=N-)-Gruppe und X3 ist eine Gruppe -CO(CH2)m^ oder eine Gruppe -CR^R2X^, worin X~* für C2.2-Alkenylen oder C2.2-Alkinylen steht, oder worin X2-X3- eine Gruppe -CH2N=CR2(CH2)m_2 bedeutet und X4 für C2.g-Alkenylen oder 30 C2_g-Alkinylen steht, und die andere(n) Gruppe(n) folgende Bedeutung besitzt(en): X = -CH2OR^; X1 = -CH(OH)-; X2 = -CH2NR3; X3 = -0^(0¾)^ und X4 = wobei R6, R3, R2 und R1 und m die obige Bedeutung besitzen, oder ein geschütztes Derivat hievon reduziert und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder (3) eine Verbindung der allgemeinen Formel 35
40 45 worin Z für die Gruppe -CH - CH2 oder -CHCH2L steht, wobei R^ und R*\ die gleich oder verschieden sein 50 V i, können, jeweils Wasserstoff oder allein oder zusammen eine Schutzgruppe sind und L eine Austrittsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel -35- 55 Nr. 390 611 R1 I Y^HCCCH^-O-CCH^-Ar , (VIII) I 5 R2 worin Wasserstoff oder eine durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff umwandelbare Gruppe bedeutet und 1 0 R , R , m, n und Ar die obige Bedeutung haben, umsetzt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder 10 (4) von einem geschützten Derivat der allgemeinen Formel 15 20 R30
R1 CHCKMR3C < CH2) m-o-< CH2 > n“ Ar OH “ R2 ,σχ) worin R*, R2, m, n und Ar die obige Bedeutung haben und R^, R^ und R^ obige Bedeutung haben, 25 vorausgesetzt, daß mindestens einer dieser Reste eine Schutzgruppe darstellt, die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat hievon überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin m 30 für 3 und n für 6; oder m für 4 und n für 3,4 oder 5; oder m für 5 und n für 2,3,4 oder 5; oder m für 6 und n für 2 oder 3 stehen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin die Gesamtsumme von m + n = 7,8,9 oder 10 beträgt. 35
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen 1 9 einsetzt, worin R und R die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen 40 einsetzt, worin Ar unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl substituiert durch einen Substituenten ausgewählt unter Chlor, Fluor, Methoxy und Methyl, ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 45
50 Rl ,(Ia) I CHCH2NHC C CH2)m-0-(CH2)n-Ar OH R2 worin r1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; m eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme von m + n = 7 bis einschließlich -36- 55 5 Nr. 390 611 10 beträgt; und Ar Phenyl oder durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl bedeutet, und der physiologisch annehmbaren Salze und Solvate hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) ein Amin der allgemeinen Formel
10 15 worin R^, und R^ jeweils Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, R^ und R^ zusammen eine Schutzgruppe bedeuten können und R4 Wasserstoff ist, 20 a) mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel LCH2(CH2)mO(CH2)nAr ,(ΙΠ) I R2 25 worin R^ und L die m Anspruch 1 angegebene Bedeutung und m, n und Ar die obige Bedeutung haben, umsetzt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, oder _ b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 30 R2C0(CH2)m-0-(CH2)nAr , (IV) f) worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und m, n und Ar die obige Bedeutung besitzen, alkyliert und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder (2) eine Verbindung der allgemeinen Formel 35 40 X
X1-X2-X3-CH20CH2X4-Ar .(VI) 45 50 worin mindestens einer der Substituenten X, X*, X2, X^ und X4 eine reduzierbare Gruppe gemäß Anspruch 1 bedeutet und die andere(n) Gruppe(n) folgende Bedeutung besitzt(en): X = -CH2OR^; X1 = -CH(OH)-; X2 = -CH2NR^; X^ = -CR*R2(CH2)m_i; und X4 = -(CH2)n_j, wobei R^ und R^ jeweils Wasserstoff bzw. eine Amino- oder Hydroxylschutzgruppe bedeuten, und R* und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und m, n und Ar die obige Bedeutung besitzen, reduziert und anschließend gegebenenfalls vorhandene 55 Schutzgruppen entfernt; oder (3) eine Verbindung der allgemeinen Formel -37- 5 10 Nr. 390 611 R60CH2 RbO- r~\ .(VII) worin Z für die Gruppe -CH - CH2 oder -CHCH2L steht, wobei und jeweils Wasserstoff oder allein 15 20 V C^H oder zusammen eine Schutzgruppe sind und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel R1 Y1NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar , (VIII) I R2 25 worin Y* Wasserstoff oder eine durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff umwandelbare Gruppe bedeutet und 1 9 R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und m, n und Ar die obige Bedeutung besitzen, umsetzt und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; oder (4) von einem geschützten Derivat der allgemeinen Formel 30 35
.(IX) 40 worin R* und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R^, R^ und jeweils Wasserstoff oder eine 45 Schutzgruppe bedeuten bzw. R~* und R^ zusammen eine Schutzgruppe bedeuten können, vorausgesetzt, daß mindestens einer dieser Reste eine Schutzgruppe darstellt, und m, n und Ar die obige Bedeutung haben, die Schutzgrupppe abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat hievon überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen einsetzt, worin R* Wasserstoff bedeutet und R2 Wasserstoff oder Methyl ist
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsverbindungen emsetzt, worin R* und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, m = 4 oder 5 ist, 55 n = 2,3 oder 4 ist und Ar Phenyl oder durch Chlor, Fluor, Methoxy oder Methyl substituiertes Phenyl darstellt. -38- Nr. 390 611
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol oder eines physiologisch annehmbaren Salzes hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) Alpha*-(Aminomethyl)-4-hydroxy-1,3-benzoldimethanol mit [4-[(6-Bromhexyloxy]butyl]benzol alkyliert; oder (b) Alpha^-[[Bis(phenylmethyl)amino]methyl]-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol mit 6-(4-Phenylbutoxy)hexanal reduzierend alkyliert; oder (c) Alpha1-(Aminomethyl)-4-hydroxy-l,3-benzoldimethanol mit 6-(4-Phenylbutoxy)hexanal reduzierend alkyliert; oder (d) l-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl](phenylmethyl)amino]äthanon-diacetat reduziert, worauf die Schutzgruppe entfernt wird; oder (e) l-[4-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl](phenylmethyl)amino]äthanon reduziert; oder (f) l-(2,2-Dimethyl-l,3-benzodioxan-6-yl)-2-[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl](phenylmethyl)amino)äthanon reduziert, worauf die Schutzgruppe entfernt wird; oder (g) N-[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]äthyl]-l-(4-phenylbutoxy)hexanamid reduziert; oder (h) Methyl-2-hydroxy-5-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]acetyl]-benzoat reduziert; oder (i) Methyl-2-hydroxy-5-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]imino]acetyl]-benzoat reduziert; oder (j) 2,2-Dimethyl-6-oxiranyl-4H-l,3-benzodioxin mit N-[6-(4-Phenylbutoxy)hexyl]benzolmethanamin umsetzt, worauf die Schutzgruppe entfernt wird; oder (k) Alpha-(Brommethyl)-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-methanol mit N-[6-(4-Phenylbutoxy)-hexyljbenzolmethanamin umsetzt, worauf die Schutzgruppe entfernt wird; oder (l) von 2,2-Dimethyl-Alpha-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-4H-l,3-benzodioxin-6-methanol die Schutzgruppe entfernt; oder (m) von 4-Hydroxy-Alpha^-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl](phenylmethyl)amino]methyl]-l ,3-benzoldimethanol die Schuztgruppe entfernt; oder (n) von 4-Hydroxy-Alpha1-[[[6-(4-phenylbutoxy)-4-hexinyl]amino]methyl]-l,3-benzoldimethanol reduziert; und (o) gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein physiologisch annehmbares Salz überführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxy-Alpha*-[[[6-(4-phenylbutoxy)-hexyl]amino]-methyl]-l,3-benzoldimethanolin das l-Hydroxy-2-naphthalin-carboxylatsalz überführt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Variante (1) die Alkylierung des Amins mit dem Alkylierungsmittel der Formel (III) in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base oder eines Alkylenoxids in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Umgebungsund der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchführt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Variante (1) die Alkylierung des Amins mit der Verbindung der Formel (IV) in Anwesenheit von Wasserstoff und eines Metallkatalysators auf einem Träger unter Verwendung zumindest eines Alkohols und/oder Wasser als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 bis 100 °C und einem Druck von etwa 1 bis 10 bar durchführt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Variante (1), wenn und/oder R4 Wasserstoff bedeuten, die Alkylierung des Amins mit der Verbindung der Formel (IV) in Anwesenheit von Diboran oder eines Metallhydrids und in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchführt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Variante (2) eine Verbindung der Formel (VI) einsetzt, worin CR1R2X^ und/oder X4 eine Bindung -C=C- oder -C=C- enthält, und man diese Verbindung unter Verwendung von Wasserstoff und eines Katalysators zu -(0¾)^. worin n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, reduziert.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (3) eine Verbindung der Formel (VIII) einsetzt, worin Y* Arylmethyl bedeutet, und die Reaktion in Anwesenheit eines Alkohols, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, eines substituierten Amids oder eines Äthers bei einer Temperatur von Umgebungs- bis Rückflußtemperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, durchführt. -39- Nr. 390 611
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon mit einer geeigneten Säure oder Base in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels in ein physiologisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) überführt. -40-
AT0129184A 1983-04-18 1984-04-18 Verfahren zur herstellung von neuen phenaethanolaminverbindungen und ihren salzen und solvaten AT390611B (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA129184A ATA129184A (de) 1989-11-15
AT390611B true AT390611B (de) 1990-06-11

Family

ID=27449465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0129184A AT390611B (de) 1983-04-18 1984-04-18 Verfahren zur herstellung von neuen phenaethanolaminverbindungen und ihren salzen und solvaten

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (de)
JP (2) JPS63264443A (de)
KR (1) KR920004186B1 (de)
AR (3) AR244199A1 (de)
AT (1) AT390611B (de)
AU (1) AU573212B2 (de)
BE (1) BE899448A (de)
BG (1) BG61490B2 (de)
CA (2) CA1335999C (de)
CH (2) CH667084A5 (de)
CY (1) CY1482A (de)
CZ (1) CZ285602B6 (de)
DE (4) DE3448338C2 (de)
DK (2) DK167493B1 (de)
ES (2) ES8505641A1 (de)
FI (1) FI85011C (de)
FR (1) FR2545482B1 (de)
GB (2) GB2140800B (de)
GR (1) GR79925B (de)
HK (1) HK36889A (de)
HU (1) HU200160B (de)
IE (1) IE57237B1 (de)
IL (1) IL71569A (de)
IT (1) IT1199112B (de)
KE (1) KE3864A (de)
LU (2) LU85329A1 (de)
MX (1) MX9203226A (de)
MY (1) MY102087A (de)
NL (2) NL188406C (de)
NO (2) NO159016C (de)
NZ (2) NZ221999A (de)
PH (1) PH21574A (de)
PT (1) PT78443B (de)
SE (1) SE462594B (de)
SG (1) SG12289G (de)
SK (1) SK278120B6 (de)
ZW (1) ZW6584A1 (de)

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
AU582573B2 (en) * 1984-04-17 1989-04-06 Glaxo Group Limited Phenethanolamine compounds
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (de) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolaminderivate
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (de) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolaminderivate
JPS63290852A (ja) * 1987-02-10 1988-11-28 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
US4937268A (en) * 1987-03-12 1990-06-26 Glaxo Group Limited Chemical compounds
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0228141A (ja) * 1987-11-13 1990-01-30 Glaxo Group Ltd フェネタノールアミン誘導体
DK702188A (da) * 1987-12-18 1989-06-19 Glaxo Group Ltd Ethanolaminderivater
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
CA2024789C (en) * 1989-09-07 2001-02-06 Malcolm Johnson Compounds for the treatment of inflammation and allergy
EP0416950B1 (de) * 1989-09-08 1993-08-11 Glaxo Group Limited Medikamente
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
PT95542B (pt) * 1989-10-10 1999-09-30 Glaxo Group Ltd Processo para a prparacao de derivados de fenetanolamina
HU213221B (en) 1990-03-02 1997-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation device and medicine packet for device
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
TW197380B (de) 1990-03-02 1993-01-01 Glaxo Group Ltd
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
WO1993016031A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
WO1995015953A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Ciba-Geigy Ag Novel substituted oxazolidines
GB9507768D0 (en) * 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
MX9707864A (es) 1995-04-14 1997-11-29 Glaxo Wellcome Inc Inhalador de dosis medida por salmeterol.
AP960A (en) 1995-04-14 2001-04-20 Glaxo Wellcome Inc Metered dose inhaler for fluticasone propionate.
JP3573213B2 (ja) 1995-04-14 2004-10-06 グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド ベクロメタゾンジプロピオネート用計量投与用吸入器
PT820279E (pt) * 1995-04-14 2002-11-29 Smithkline Beecham Corp Inalador de doses calibradas para albuterol
US6632955B1 (en) 1996-12-02 2003-10-14 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
JP2002516828A (ja) * 1998-06-01 2002-06-11 アンソニー・ジェイ・バービスカー 局所経皮治療
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
PT1169019E (pt) 1999-04-14 2003-07-31 Glaxo Group Ltd Formulacao farmaceutica em aerossol
TR200909479T2 (tr) * 1999-08-21 2012-02-21 Nycomed Gmbh Sinerjistik kombinasyon.
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AU7576001A (en) * 2000-08-05 2002-02-18 Glaxo Group Ltd 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl) oxy]-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2002024552A2 (en) 2000-09-18 2002-03-28 Glaxo Group Limited Coated can for a metered dose inhaler
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2288543T3 (es) 2001-03-08 2008-01-16 Glaxo Group Limited Agonistas de beta-adrenorreceptores.
IL157580A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Glaxo Group Ltd Inhalation drug combination
US7045658B2 (en) 2001-03-22 2006-05-16 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
WO2002088167A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
NZ530278A (en) * 2001-06-01 2006-06-30 Tendskin Company Topical composition containing a salicylate derivative for veterinary use in treating dermatological disorders
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
JP4199114B2 (ja) * 2001-09-14 2008-12-17 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト サリチル酸塩、その製法及び医薬組成物としての使用
CA2458534C (en) * 2001-09-14 2011-11-01 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
WO2003074469A1 (de) * 2002-03-04 2003-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
AU2003226603A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
JP2005523920A (ja) 2002-04-25 2005-08-11 グラクソ　グループ　リミテッド フェネタノールアミン誘導体
AU2003239880A1 (en) 2002-05-28 2003-12-12 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL Beta2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DK1556342T3 (da) 2002-10-28 2008-07-21 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivat til behandling af respiratoriske sygdomme
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
WO2004060260A2 (en) * 2002-12-18 2004-07-22 Glaxo Group Limited Drug delivery system with vented mouthpiece
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
US7317102B2 (en) * 2003-04-01 2008-01-08 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
WO2004106333A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
TWI359675B (en) * 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
EP1654312B1 (de) 2003-08-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pharmazeutuscher dosierinhalator und zugehörige verfahren
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
BRPI0413330A (pt) * 2003-08-29 2006-10-10 Ranbaxy Lab Ltd inibidores de fosfodiesterase do tipo iv, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
WO2005053647A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Medical product containing tiotropium
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
AP2006003734A0 (en) * 2004-03-12 2006-10-31 Cipla Ltd Inhalation formulation
JP2008501705A (ja) * 2004-06-03 2008-01-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド ジアミンβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト
JP2008507532A (ja) * 2004-07-21 2008-03-13 セラヴァンス， インコーポレーテッド ジアリールエーテルβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト
EP1786762A2 (de) * 2004-09-10 2007-05-23 Theravance, Inc. Amidin-substituierte arylanilinverbindungen
DE602005009012D1 (de) 2004-10-12 2008-09-25 Generics Uk Ltd Rmulierungen, worin die partikel durch präzipition in einem aerosolbehälter gebildet werden
EP1949891A1 (de) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Verfahren zur Herstellung von Suspensionsaerosolformulierungen, wobei die Partikel durch Fällung im Innenkanister gebildet werden
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
ES2570597T3 (es) 2005-10-17 2016-05-19 Generics Uk Ltd Proceso e intermedios para la preparación de Salmeterol
BRPI0617673C1 (pt) * 2005-10-19 2012-05-22 Ranbaxy Lab Ltd composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
WO2007079466A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-12 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
CA2644613A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
ES2397284T3 (es) 2006-08-22 2013-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y auxiliares quirales para los mismos
WO2008035315A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
EP2066661A2 (de) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesteraseinhibitoren
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008111009A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
CA2709772A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
NZ587561A (en) * 2008-02-26 2012-10-26 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist)
EP2111861A1 (de) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Zusammensetzungen von Phosphodiesterase-IV-Hemmern
CN102014779B (zh) 2008-05-09 2014-10-22 赫莱拉公司 用于治疗支气管树的系统、组件和方法
EP2127641A1 (de) 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Mikronisierbare Form von Salmeterolxinafoat
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (de) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one für die Behandlung von Lungenfunktion
EP2228368A1 (de) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on
EP2435025B1 (de) 2009-05-29 2016-07-06 Pearl Therapeutics, Inc. Wirkstofffreisetzung über die atemwege
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CA2779135C (en) 2009-10-27 2018-09-04 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
CA2780608C (en) 2009-11-11 2019-02-26 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
JP5807058B2 (ja) 2010-05-10 2015-11-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 二機能キノリン誘導体
CN103119030A (zh) 2010-07-30 2013-05-22 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
CN103228634A (zh) 2010-09-24 2013-07-31 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
EP2578570A1 (de) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on mittels neuen Synthesezwischenstoffen
EP2641900A1 (de) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Neuartige polymorphe Kristallformen von 5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on, Heminapadisylat als Agonist des beta2-adrenergen Rezeptors
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
WO2014202513A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation composition filling method
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
CN114685291B (zh) * 2020-12-30 2025-06-17 天津药业研究院股份有限公司 沙美特罗的制备方法和应用
MA60224B1 (fr) 2021-07-09 2024-06-28 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, méthodes et systèmes pour l'administration d'un médicament en aérosol
CN118414148A (zh) 2021-12-20 2024-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统
CA3260753A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-SUBSTITUTED PHENYLALKYLAMINES AND THEIR USE AS THERAPEUTIC AGENTS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
AU582573B2 (en) * 1984-04-17 1989-04-06 Glaxo Group Limited Phenethanolamine compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
MX9203226A (es) 1992-07-01
AU2706484A (en) 1984-10-25
AR247721A1 (es) 1995-03-31
SE8402188L (sv) 1984-10-19
FI85011C (fi) 1992-02-25
AR244199A1 (es) 1993-10-29
NO159016B (no) 1988-08-15
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
DK167493B1 (da) 1993-11-08
SK402891A3 (en) 1995-07-11
US5126375A (en) 1992-06-30
IE840965L (en) 1984-10-18
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
JPH0569817B2 (de) 1993-10-01
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
AU573212B2 (en) 1988-06-02
NZ221999A (en) 1988-11-29
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
BE899448A (fr) 1984-10-18
IE57237B1 (en) 1992-06-17
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
US4992474A (en) 1991-02-12
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
HU200160B (en) 1990-04-28
HK36889A (en) 1989-05-12
KR840009063A (ko) 1984-12-24
IL71569A (en) 1987-10-30
LU88265I2 (de) 1994-02-03
NL188406C (nl) 1992-06-16
NL188406B (nl) 1992-01-16
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
PT78443A (pt) 1984-05-01
DK158092A (da) 1992-12-30
CY1482A (en) 1989-12-08
ES531722A0 (es) 1985-06-01
IT1199112B (it) 1988-12-30
GR79925B (de) 1984-10-31
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
FI841548A7 (fi) 1984-10-19
GB2176476B (en) 1987-12-31
GB2140800A (en) 1984-12-05
DK201784D0 (da) 1984-04-18
US5243076A (en) 1993-09-07
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
NZ207885A (en) 1988-11-29
BG61490B2 (bg) 1997-09-30
US5225445A (en) 1993-07-06
AR245687A1 (es) 1994-02-28
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
SK278120B6 (en) 1996-02-07
CA1335999C (en) 1995-06-20
GB2176476A (en) 1986-12-31
ATA129184A (de) 1989-11-15
FI85011B (fi) 1991-11-15
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
NO159016C (no) 1988-11-23
PH21574A (en) 1987-12-11
NL8401258A (nl) 1984-11-16
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
DK158092D0 (da) 1992-12-30
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
DE3448338C2 (de) 1993-05-19
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
DE3414752C2 (de) 1993-03-25
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
DK175083B1 (da) 2004-05-24
CA1336004C (en) 1995-06-20
DK201784A (da) 1984-10-19
US5091422A (en) 1992-02-25
ES539625A0 (es) 1986-07-16
IT8448064A1 (it) 1985-10-18
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
SG12289G (en) 1989-07-07
IL71569A0 (en) 1984-07-31
PT78443B (en) 1986-08-28
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
NO841568L (no) 1984-10-19
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
MY102087A (en) 1992-03-31
SE462594B (sv) 1990-07-23
GB2140800B (en) 1987-09-23
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
KE3864A (en) 1989-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT390611B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenaethanolaminverbindungen und ihren salzen und solvaten
AT394364B (de) Verfahren zur herstellung von neuen dichloranilinderivaten
EP0464465B1 (de) Substituierte Aminoalkylbiphenylderivate, antimykotische Präparate damit und Zwischenprodukte für ihre Herstellung
DD251551A5 (de) Verfahren zur herstellung eines phenoxyessigsaeurederivates
DE3513885A1 (de) Phenethanolaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3880628T2 (de) Phenethanolamin-derivate.
DE3524990A1 (de) Aminophenolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2528147A1 (de) Aromatische ketone, verfahren zu ihrer herstellung und diese ketone enthaltende arzneimittel
DE69315692T2 (de) Alkohole als kaliumchannelöffner und zur behandlung der harnincontinenz
EP0243905B1 (de) 1(omega-[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(di-(phenyl)-methyl)- Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69006107T2 (de) Phenethanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE69836331T2 (de) 2-sulfamoylbenzoesäure-derivate
EP0401798B1 (de) Substituierte Aminoalkylbenzolderivate
DE3634974A1 (de) Dichloranilinderivate
DE3884363T2 (de) Ethanolaminderivate.
DD300542A5 (de) Chemische verbindungen
DE2061864B2 (de) Acylderivate von substituierten Bis-Arylalkylaminen
DE4118293A1 (de) Dichloranilinverbindung
CH643250A5 (de) (3-alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide.
AT256816B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen
EP0123838B1 (de) Neue Aminopropanolderivate von 1-(2-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropanolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP0000013A1 (de) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate
DE2415867A1 (de) Phenoxyalkanolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2943405A1 (de) Neue aminoderivate des 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazols
DD296911A5 (de) Substituierte aminoalkylbenzolderivate

Legal Events

Date Code Title Description
SZA Application filed for a certificate of protection

Free format text: SZ35/94, 941109

RER Ceased as to paragraph 5 lit. 3 law introducing patent treaties
EZF Grant of a certificate of protection

Free format text: SZ 35/1994, 19941109, EXPIRES:20090522

ELA Expired due to lapse of time