BG61490B2 - Фенетаноламинови производни - Google Patents

Фенетаноламинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG61490B2
BG61490B2 BG098059A BG9805993A BG61490B2 BG 61490 B2 BG61490 B2 BG 61490B2 BG 098059 A BG098059 A BG 098059A BG 9805993 A BG9805993 A BG 9805993A BG 61490 B2 BG61490 B2 BG 61490B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
hydroxy
amino
group
general formula
Prior art date
Application number
BG098059A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian Skidmore
Lawrence Henry Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27449465&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61490(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838310477A external-priority patent/GB8310477D0/en
Priority claimed from GB838317087A external-priority patent/GB8317087D0/en
Priority claimed from GB838329568A external-priority patent/GB8329568D0/en
Priority claimed from GB848401889A external-priority patent/GB8401889D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd. filed Critical Glaxo Group Ltd.
Publication of BG61490B2 publication Critical patent/BG61490B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1. Съединение с обща формулав която m e цяло число от 2 до 8 и n - цяло число от 1 до 7, при условие, че общата сума от m + n е от 4 до 12, Ar означава фенилова група, която може да бъде незаместена или заместена с един или два заместителя, избрани от групата, съдържаща халогенни атоми, С1-3 алкил или С1-3 алкоксигрупи, или заместена с алкилендиоксигрупа с формула -0/СН2/р0-, като р има стойност 1 или 2, и R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водороден атом или С1-3 алкилна група при условие, че общата сума на въглеродните атоми в заместителите R1 иR2 не е по-голяма от 4, както и техните фармацевтично приемливи соли и солвати.16. Метод за получаване на съединение с обща формула I съгласно претенция 1 или на негови физиологично приемливи соли и солвати, характеризиращ се с това, че: 1/ за получаване на съединение с обща формула I, в която R1 e водороден атом,се алкилира амин с обща формулав която R3, R5 и R6 поотделно означават водороден атом или защитна група и R4 е водороден атом, с алкилиращ реагент с обща формулав която m, n, R2 и Ar имат стойностите и, посочени в претенция 1, и L е отцепваща се група, или алкилирането се извършва със съединение с обща формулаR2CO/CH2/m-0-/CH2/nArв която R2, m, n и Ar имат стойностите и, посочени в претенция 1, в присъствиена редуциращ реагент, след което се отстраняват всички налични защитни групи, или 2/ осъществява се редукция на междинен продукт с обща формулав която n има стойността и Ar има значението, посочени в претенция 1, R5 е водороден атом или защитна група и най-малко една от групите X, X1, X2, X3 и X4 означава група, способна да се редуцира, а другата или другите групи имат следните значения: Х е -СН20R6, Х1 е -СН/0Н/-, Х2 е - -СН2NR3, Х3 е -CR1R2/CH2/m-1 и Х4 е -/СН2/n-1-, като R6, R3, R2, R1 имат значенията и m има стойността посоченив претенция 1,или редукция на негово защитено производно, след което всички налични защитни групи се отстраняват, или 3/ взаимодействие на съединение с обща ф

Description

Изобретението се отнася до фенетаноламинови производни, които имат стимулиращо действие върху /?2-адренорецепторите, до метод за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до приложението им в медицината.
Известно е, че някои фенетаноламинови производни имат стимулираща или блокираща активност върху /Фадренорецепторите. Например в патент на GB 1200886 е описана такава група фенетаноламини с обща формула
CHCHNR-R, ι | 2 3 он| R1 в която Xj е хидроксиалкил, R( и R2 означават поотделно водород и R3 е С7 6 алкил с права или разклонена въглеродна верига, аралкил или арилоксиалкил. Едно от съединенията, влизащи в тази специфична група, е било разработено за клинично приложение. Това е лекарството салбутамол [ (а 1-трет.-бутиламинометил) -4-хидрокси-тксилен- а1, а3-диол, при което заместителите към посочената формула имат следните значения: Xt - СН2ОН, Rf - -Н, R2 - -Н, R3 = t-бутил], което понастоящем широко се прилага за лечение на заболявания като бронхиална астма и хроничен бронхит. Успехът на салбутамола се определя от неговия профил на действие, в частност от неговата активност, съчетана със селективното стимулиращо действие върху β 2-адренорецепторите.
Всички /?2-стимуланти, използвани в клиничната практика, имат недостатъка относително кратка продължителност на действие, когато се прилагат чрез инхалация, β 2стимуланти с по-голяма продължителност на действие биха осигурили значително предимство при лечение на бронхиална астма и други подобни заболявания.
При търсенето на нови β -стимуланти с по-добри свойства е създадена нова група от фенетаноламинови производни, които структурно се различават от групата съединения, описани в патент на GB 1200886, и които показват при направените изследвания мощна селективна стимулираща активност върхуβ адрснорсцспторите и освен това имат благоприятен профил на действие.
Изобретението осигурява съединения с обща формула
в която m е цяло число от 2 до 8 и η е цяло число от 1 до 7, при условие че общата сума 10 от ш + η е 4 до 12;
Аг означава фенилова група, в даден случай заместена с един или два заместителя, избрани от групата, съдържаща халогенни атоми, С, алкил или С1 3 алкоксигрупи, или 15 заместена с алкилендиокси група с формула 0/СН2/ 0-, където р е 1 или 2; и
R1 и R2 поотделно означават водород или С13 алкидна група, с условието че общата сума на въглеродните атоми в заместителите R1 и 20 R2 е не по-голяма от 4;
както и техни фармацевтично приемливи соли и солвати /например хидрати/.
Както може да се прецени, съединенията с обща формула I имат един или два 25 асиметрични въглеродни атома, а именно “СН— въглеродният атом от групата ι , както и он въглеродният атом, към който са присъединени заместителите R1 и R2, в случаите, когато те 30 са различни един от друг.
Съединенията съгласно изобретението включват всички енантиомери, диастереомери и техни смеси, включително рацематите. Предпочитат се съединенията, при които ••СМ· въглеродният атом в | групата е в R он конфигурация.
В общата формула I веригата -/СН2/т може да бъде например -/СН2/3-, -/СН2/4-, -/ СН2/3-, -/СН2/6- или -/СН2/7- и веригата -/ СН2/п- може да бъде например -/СН2/2-, -/ СН2/-, -/СН2/4-, -/СН2/3- или -/СН2/4-.
За предпочитане общата сума на броя на въглеродните атоми във веригата -/СН2/ши -/СН2/в- е 6 до 12, включително, и може да 45 бъде например 7, 8, 9 или 10. Особено предпочитани са съединения, при които общата сума от m + п е 7, 8 или 9.
Предпочитани съединения с обща формула I са тези, при които m е 3 и η е 6, или 5θ m е 4 и η е 3, 4, или 5, или ш е 5 и η е 2, 3, 4 или 5, или m е 6 и η е 2 или 3.
Заместителите R1 и R2 например означават поотделно метил, етил, пропил или изопропил, с изключение, че когато едната от групите R1 и R2 е пропил или изопропил, другата е водород или метил. Така например R' може да бъде водороден атом, метил, етил или пропил. R2, например може да бъде водороден атом или метилна група.
За предпочитане R1 и R2 поотделно означават водороден атом или метилна група.
Предпочитана група от съединения е тази, в която R1 и R2 означават водородни атоми. В друга предпочитана група от съединения R* е водороден атом и R2 е С13 алкил, по-специално метил. В друга предпочитана група от съединения R1 и R2 са метилни групи.
я1
Веригата •ск^и в общата формула I
Р може да бъде например-/СН2/40/СН2/4-, /сн2/5о/сн2/2-, -/сн2/5о/сн2/3-, /сн2/5о/сн2/4-,-сн/сн2/4о/сн2/3-,
СНз -сн/сн2/4о/сн2/4-, -сн/сн2/4о/сн2/3-, <^3 снз
-CH/CH2/40/CH2/4-, -c(ch2)j0/CH2/2-, снз сн3 или -СН/СН2/3О/СН2/2-, където R' е метил, R.
етил или пропил.
Фенилната група Аг може да бъде заместена със заместители, като например бром, йод, или по-специално хлор или флуор, или с метил, етил, метокси или етоксигрупи. Обичайно Аг е за предпочитане незаместена фенилна група. В друг предпочитан случай Аг е фенилна група, заместена с един заместител, по-специално флуорен или хлорен атом или метокси или метилна група.
Подходящи физиологично приемливи соли на съединенията с обща формула I са киселинните присъединителни соли с неорганични или органични киселини, като хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, фосфати, малеати, тартарати, цитрати, бензоати, 4-метоксибензоати, 2- или 4хидроксибензоати, 4-хлоробензоати, ртолуенсулфонати, метансулфонати, аскорбати, салицилати, ацетати, фумарати, сукцинати, лактати, глутарати, глюконати, трикарбалилати, хидроксинафталенкарбоксилати, например 1-хидрокси или З-хидрокси-2нафталенкарбоксилати, или олеати. Съединенията могат също така да образуват соли с подходящи бази. Примери за такива са солите 5 с алкални метали /като натрий и калий/ и с алкалоземните метали /като калций и магнезий/.
Съединенията съгласно изобретението имат селективно стимулиращо действие върху 10 /?2-адренорецепторите, което освен това е със специфични благоприятни характеристики. Стимулиращото действие на съединенията е изследвано на морски свинчета, като е показано, че съединенията предизвикват 15 релаксация на изолирана трахея, обработена с простагландин F2 а . В друг опит е показано, че съединенията съгласно изобретението са в състояние да осигурят защита срещу хистамининдуциран бронхиален задух, когато се 20 приложат чрез инхалация или орално на морски свинчета в съзнание. И в двата теста съединенията съгласно изобретението проявяват относително голяма продължителност на действие. Селективната активност на съеди25 ненията е демонстрирана при изследвания върху плъхове или морски свинчета, като е показано, че те имат малък ефект или не проявяват ефект върху изолирана лява атриа //^-адренорецепторна тъкан/ при концен30 трациите, при които те предизвикват релаксация на свита с простагландин F2a изолирана трахея. Показано е също, че съединенията съгласно изобретението инхибират анафилаксията, предизвикана спазматично или от възпа35 ление на чувствителна човешка тъкан, напр. фрагмент от бял дроб.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват за лечение на заболявания, свързани с обратимите запушвания на 40 дихателните пътища, като астма и хроничен бронхит.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват също при неравномерно и затруднено дишане, при депресия и кон45 гестивна сърдечна недостатъчност и показват също възможности за лечение на възпалителни и алергични заболявания на кожата, псориазис, пролиферация на кожата, глаукома, както и за лечение на състояния, при които е полезно 50 понижаване на киселинността на стомаха, поспециално при язви на стомаха и на храносмилателния тракт.
Специфично важна група от съединенията с формула I, които при направените опити показват много благоприятни свойства по отношение на продължителността на действие е групата с формула носи,
УЛ I1
НО --Г V- CWCH.jNHC(CH,) -0-(СН,) -Дг в която R1 и R2 имат значенията, посочени за общата формула I, m е число от 3 до 6, η е число от 2 до 6 и Аг е фенил или фенил, заместен с метокси или метилна група, или за предпочитане флуорен или хлорен атом, както и физиологично приемливи соли и солвати на тези съединения, при което във всеки случай общата сума от въглеродните атоми във веригите -/СН2/ш- и -/СН / - е число от 7 до 10, включително, в частност 7, 8 или 9.
Предпочитана група от съединения с формула 1а е тази, в която R1 и R2 са едновременно водородни атоми.
В друга предпочитана група от съединения с формула la R1 е водороден атом или метилна група и R2 е метилна група.
В друга група от съединения с формула la R1 и R2 поотделно са водородни атоми и Ат е фенил или фенил, заместен с метоксигрупа, или за предпочитане с флуорен или хлорен атом.
Особено предпочитана група от съединения с формула 1а са тези, при които R1 и R2 са водородни атоми или метални групи, m е 4 или 5, η е 2, 3 или 4 и Аг е фенил или фенил, заместен с хлорен или флуорен атом или метокси или метилна група, както и техни физиологично приемливи соли или солвати.
Особено предпочитани са следните съединения:
4-хидрокси-а1/ / /6-(4фенилбутокси)хексил/амино/метил/-1,3бензендиметанол и неговите физиологично приемливи соли;
4-хидрокси-а1/ //6-6- (3 фенилпропокси) хексил/амино/метил / -1,3бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли;
4-хидрокси-а1-///6-/2-фенилетокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли;
4-хидрокси-а1 - / / /5- / 4-фенилбутокси / пентил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли;
4-хидрокси-а‘-///1-метил-6-/2фенилетокси/хексил/амино/-метил/-1,3бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли,
4-хидрокси-а1-/ //1-метил-5-/3фенилпропокси/пентил/-амино/метил/-1,3бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли,
4-хидрокси-α1-///1-метил-5-/4фенилбутокси/пентил/амино/-метил/-1,3бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли;
4-хидрокси-а1-///1-етил-6-/2фенилетокси/хексил/амино/метил/-1,3бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли;
α 1 - / / /1,1 -диметил-6-/2-фенилетокси/ хексил/амино-метил-4-хидрокси-1,3бензендиметанол и неговите физиологично приемливи соли;
α1-/1/6-/2-/4-флуорофенил / етокси/-1 метилхексил/амино/метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли;
4-хидрокси-а1-///6-/3-/4 метоксифенил / пропокси/ -1 -метил-хексил / амино/метил/-1,3-бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли;
4-хидрокси-а1-///1-метил-6-/4фенилбутокси/хексил/ амино/-метил/-1,3бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли;
4-хидрокси-а1-///6-/2-/4-метилфенил/ етокси/хексил/амино/-метил/-1,3бензендиметанол и неговите физиологично приемливи соли;
а1-// / 6-/2-/3-хлорофенил/етокси/ хексил/амино/метил/ -4-хидрокси-1,3бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли;
4-хидрокси-а1- / //6-/2-/4метоксифенил/етокси/хексил/амино/-метил/ -1,3-бензендиметанол и неговите физиологично приемливи соли.
а1-/!/6-/3-/4-флуорофенил/пропокси/ хексил/амино/метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол и неговите физиологично приемливи соли.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат приготвени за приложение по всеки от познатите начини. Изобретението включва в обхвата си фармацевтични състави, които съдържат най-малко едно от съединенията с формула I или негови физиологично приемливи соли или солвати, приготвени за използване в хуманната или ветеринарна медицина. Такива състави могат да съдържат физиологично приемливи носители или добавки, в даден случай със спомагателни физиологично активни вещества.
Съединенията могат да бъдат включени във форми за приложение чрез инхалации, с вдухване или за приложение по друг подходящ начин, като орално, парентерално, включително през носа, или ректално. За предпочитане е съединенията да се прилагат чрез инхалации или вдухване.
За приложение чрез инхалации съединенията съгласно изобретението се приготвят под формата на аерозолен спрей в подходящи опаковки под налягане, при използване на подходящи изтласкващи вещества, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ, или при използване на пулверизатор. В случай на използване на аерозолни опаковки под налягане, единичната доза за приложение може да се определи, чрез осигуряване на клапан за доставяне на измерено количество от спрея.
Алтернативно, за приложение чрез инхалации или чрез вдухване, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат под формата на сух прахообразен състав, например смес от съединението във вид на пудра с подходящ прахообразен носител, като лактоза или нишесте. Прахообразният състав може да се приготви в единични форми за дозиране, например в капсули или гилзи, например от желатин, или блистерни опаковки, от които прахообразният състав може да се приложи с помощта на инхалатор или инсуфлатор.
За орално приложение фармацевтичният състав може да се приготви под формата например на таблети, капсули, пудри, разтвори, сиропи или суспензии, които се приготвят по познатите начини с подходящи добавки.
За устно приложение съставите могат да имат формата на таблети, дропс, бонбончета и други приготвени по обичайните начини.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат приготвени за парентерално приложение. Тези форми за приложение чрез инжектиране могат да представляват инжекции за еднократно дозиране или контейнер за многократно дозиране, към който е добавен предпазител. Съставът може да бъде под формата на суспензия, на разтвор или емулсия в маслен или воден разредител, и може да съдържа други добавки, като суспендиращи, стабилизиращи или диспергиращи средства. Алтернативно активното вещество може да бъде под формата на пудра, която да се разрежда в подходящ разредител, например в несъдържаща кислород стерилна вода, преди употреба.
За локално приложение фармацевтичният състав може да бъде под формата на мехлем, лосион или крем, приготвен по познат начин, с помощта на воден или маслен носител, обикновено при добавяне на подходящи сгъстители и/или разтворители.
За приложение през носа съставът може да бъде под формата спрей, приготвен например като воден разтвор или суспензия, или като аерозол при използване на подходящо изтласкващо вещество.
Съединенията съгласно изобретението могат да се приготвят също в състав за ректално приложение, например като супозитории или задържащи клизми, които съдържат обикновените за подобни форми на приложение съставки, като какаово масло или други глицериди.
Когато фармацевтичните състави са предназначени и приготвени, както е описано по-горе за орално, устно, ректално или локално приложение, те се прилагат по обичайните начини.
Препоръчва се дневна доза от активното вещество за лечение на хора да бъде 0,0005 до 100 mg, която обикновено се прилага в един или два приема. Прецизирането на дозите, които се прилагат, е в зависимост от възрастта и състоянието на пациента, както и от начина на приложение. Подходяща доза за приложение чрез инхалация е 0,0005 mg до 10 mg, за орално приложение е 0,02 mg до 100 mg и за парентерално приложение - 0,001 mg до 2 mg.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат по много методи, както е описано по-долу, където значенията на т, п, Ar, R1 и R2 са тези, дефинирани при обща формула 1, освен ако не е посочено друго значение. В общите методи 1 до 3, описани подолу, крайният етап на реакцията може да бъде отстраняването на защитна група. Подходящи защитни групи и тяхното отстраняване е описано в общия метод 4 по-долу.
Съгласно един общ метод (1) съединение с обща формула I може да се получи чрез алкилиране. Могат да се използват обичайните начини за алкилиране.
Така например при метод а/, съединенияе с обща формула I, в която R1 е водороден атом, може да се получи при алкилиране на амин с обща формула
в която R3, Rs и R6 са поотделно водороден атом или защитна група и R4 е водороден атом, последвано от отстраняване на защитната група, ако има такава.
Реакцията на алкилиране а/ може да се осъществи при използване на алкилиращ реагент с обща формула LCHtCH2)m0(CH2>nAr (II1) ь
в която L означава отцепваща се група, например халогенен атом, като хлор, бром или йод, или въглеводород-сулфонилокси-група, като метансулфонилокси или ртолуенсулфонилокси.
Алкилирането се извършва за предпочитане в присъствие на подходящ киселинен акцептор, например неорганична база като натриев или калиев карбонат, органична база, като триетиламин, ди-изопропилетиламин или пиридин, или алкиленоксиди, като етиленоксид или пропиленоксид. Реакцията обикновено се провежда в разтворител, като ацетонитрил или етер, например тетрахидрофуран или диоксан, на кетон, като бутанол или метилизобутилкетон, на подходящ заместен амид, например диметилформамид или на хлориран въглероводород, например хлороформ, при температури между стайната и температурата на кипене на разтворителя.
Съгласно друг пример б/ за процес на алкилиране съединение с обща формула I, в която R1 е водороден атом, може да се получи чрез алкилиране на амин с обща формула II, както е дефиниран по-горе, с изключение на това, че R4 е водороден атом или група, превръщаща се при реакционните условия във водороден атом със съединение с обща формула
R2CO/CH7 -0-/СН7 Ar (IV) в присъствие на редуциращо средство, последвано от отстраняване на защитните групи, ако има такива.
Примери на подходящи групи, представляващи R4, които могат да се превърнат във водороден атом, са арилметилните радикали, като бензил, σ-метилбензил и бензхидрил.
Подходящи редуциращи реагенти, които могат да се използват, са водород, в присъствие на метален катализатор, като платина, платинов оксид, паладий, ренейникел или родий, на носител като активиран дървен въглен, при използване на алкохол, например етанол или естер, например етилацетат, или етер, например тетрахидрофуран, или вода, като реакционен разтворител, или смес от разтворители, например два или повече от току-що изброените разтворители, при нормална или повишена температура и налягане, например при 20 до 100°С и налягане от 1 до 10 at.
Алтернативно, когато един или два от заместителите R3 и R4 са водород, редуциращият реагент може да бъде хидрид, като диборан или метален хидрид, като натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид или литиевоалуминиев хидрид. Подходящите разтворители при провеждане на реакцията с тези редуциращи реагенти се подбират в зависимост от конкретния хидрид, който ще бъде използван, но обикновено съдържат алкохоли, като метанол или етанол, или етери, като диетилетер или третичен бутилетер, или тетрахидрофуран.
Когато се използват съединенията с формула II, в която R3 и R4 едновременно означават водородни атоми, се получават междинни продукти, които представляват имини с формула
R60CHj
Я5° —/ CHCHjN-C(CHj)B-O-(CH2)n*r (V) =-/ OH R2 в която R6 и R5 имат посочените за формула II значения.
При редукция на имина, като се използват условията на работа, описани по-горе, последвана, ако е необходимо, от отстраняване на евентуално налична защитна група, се получават съединенията с формула I.
В случаите, когато е желателно използването на защитено междинно съединение с обща формула II, е особено подходящо да се използва водород и метален катализатор, както е описано по-горе, със защитни групи R3, R5 и R6, които са способни да се превърнат във водороден атом при тези редукционни условия, с което се избягва необходимостта от отделена етап за отстраняване на защитните групи. Подходящи за използване защитни групи от този тип включват арил метил ни групи, като бензилна, бензхидрилна и а-метилбензилна.
Вторият общ метод 2) за получаване на съединенията с обща формула I се състои в редукция. При него съединенията с формула I могат например да се получат чрез редукция на междинен продукт с обща формула
в която R5 има значенията, определени за обща формула II и поне един от заместителите X, X2, X3, X1 и X4 представлява способна да се редуцира група, а останалите имат съответно значенията, както следва X е CHjOR6, X1 е -СН/ОН/-, X2 е -CH2NR3, X3 е CR*R2/CH / - и X4 е -/СН / -/, последвано, ако е необходимо, от отстраняване на защитните групи.
Подходящи редуциращи се групи включват тези, при които X е групата -CO2R7, в която R7 означава водороден атом или алкилна, арилна или аралкилна група, или -СНО, X1 е групата -С=О, X2 е групата -CH2NY-, в която Y означава група, която може да се превърне във водород чрез каталитично хидрогениране, например арилметилна група, като бензилна, бензхидрилна или α-метилбензилна, или имин /-CH=N-/ или групата -CONH-, и X3 е групата -СО/СН2/ш j-, или групата -CR’R^5-, в която X5 е С2 7 алкенилен или С2, алкинилен, или Х2-Х3- е групата -CH2N=CR2/CH2/mи X4 е С2 6 алкенилен или С2 6 алкинилен. При един удобен вариант на редукционния процес групата RJ може да бъде група, която се превръща във водород при редукционни условия, като например арилметилна група, по-специално бензил, бензхидрил или аметилбензил.
Редукцията може да се проведе, като се използват обичайни редукционни реагенти за редукция на карбоксилни киселини, алдехиди, естери, кетони, имини, амиди, етилени, 5 ацетилени и защитени амини. Така например, когато X в общата формула VI означава групата -CH2R7 или -СНО, те могат да се редуцират до групата -СН2ОН при използване на хидрид като диборан или комплексен 10 метален хидрид, като литиево-алуминиев хидрид, натриев бис/2-метоксиетокси/алуминиев хидрид, натриев борохидрид, диизобутилалуминиев хидрид или литиев триетилборохидрид, в разтворител като етер, 15 например тетрахидрофуран или диетилетер, или халогениран въглеводород, например дихлорометан при температури от 0°С до температурата на кипене на сместа под обратен хладник.
ι Когато X1 в общата формула VI означава -С=0 група, тя може да се редуцира до -СН/ ОН/- група при използване на водород в присъствие на метален катализатор, както е описано по-горе, за метод 1, вариант б/.
Алтернативно редукционният реагент може да бъде например хидрид, като диборан или метален хидрид, като литиево-алуминиев хидрид, натриев бис/2-метоксиетокси/ алуминиев хидрид, натриев борохидрид или 30 алуминиев хидрид. Реакцията може да се проведе в разтворител, за което са подходящи алкохоли, като метанол или етанол, или етер, като тетрахидрофуран, или халогениран въглеводород, като дихлорометан.
Когато X2 в общата формула VI представлява групата CH2NY или групата -CH=N-, или -Х2-Х3 означава -CH2N=CR2/CH2/m р те могат да се редуцират до -CH2NH- или до CH2NHCHR2/CH2/b j при използване на 40 водород в присъствие на метален катализатор, както е описано по-горе за метод 1/ вариант б/. Алтернативно, когато X2 или -Х2-Х3 е групата -CH=N- или -СН^=СК2/СН2/и1, те могат да се редуцират съответно до групите 45 СН NH- или CH7NHCHR2/CH7/ , при използване на редуциращ реагент и на условията за редукция, които са описани погоре за редукцията на X1, когато означава група.
Когато заместителите X2 или X3 в обща формула VI означават групите -CONH или
CO/CH2/m те могат да се редуцират до групите -CHjNH- или -СН2/СН2/т1- при използване на хидрид, като диборан или комплексен метален хидрид, като литиевоалуминиев хидрид или натриев бис/2-метокси- 5 етокси/алуминиев хидрид, в разтворител като етер, например тетрахидрофуран или диетилетер.
Когато заместителят X3 в обща формула
VI означава групата -CR‘R2X!-, тя може да бъде 10 редуцирана до групата -CR*R2/CH / при използване на водород в присъствие на катализатор, като платина или паладий върху носител активиран въглен в разтворител, като алкохол, например етанол или метанол, или 15 етер, като тетрахидрофуран, или естер, като етилацетат, при нормална или повишена температура и налягане.
Когато X4 е С, . алкенилен или С, . алкинилен, те могат да се редуцират до -/СН2/п [- 20 при използване на водород и катализатор, както току-що беше описано. При този вид на редукционния метод подходящите изходни вещества с формула VI включват такива, при които CR1R2XJ и/или X4 поотделно съдържат 25 една -ОС- или -С =С- връзка. Когато и двата заместителя съдържат ненаситена връзка, то те могат да бъдат еднакви или различни.
Специфичен пример на метода за редукция е този, при който съединение с обща 30 формула I, в което -/СН2/ш- означава -/СН2/5се получава от съответно съединение, в което -/СН2/ш- означава -СН=СН/СН2/3-, -С=С/ СН2/3-, -/СН2/2СН=СНСН2- или -/СН2/ 2С=ССН2-. При други примери съединение с 35 обща формула I, в която -/СН / - означава -/ СН2/4 или -/СН2/3-, може да се получи чрез редукция на съответното съединение, в което /СН2/а- означава -СН2СН=СНСН2-, СН2С=ССН2, -СН2СН2СН=СН-, -СН2СН2С=С- 40 , -СН2СН=СН- или -СН2С=С-.
В описаните по-горе методи за редукция заместителите X и R5 в съединение с формула VI могат заедно да означават групата
разтворител, като вода при нормална температура, при което се получава съединение с формула I.
Съгласно друг общ метод (3) съединенията с обща формула I могат да се получат при взаимодействие на съединение с обща формула r6och2
в която Z означава групата -СН - СН \0/ или -CHCH2L и L, R5 и R6 имат значенията, 0Н определени по-горе, с амин с обща формула
(сн2)в-°-<сн2>п‘Аг (VIII) в която Y1 е водороден атом или група, превръщаща се във водород при каталитично хидрогениране, последвано от отстраняване на защитните групи, ако има такива, както е описано по-долу.
Подходящи Y1 групи, които могат да се превърнат във водород, са арилметилни групи, като бензил, бензхидрил или а-метилбензил.
Реакцията може да се проведе в при съствие на подходящ разтворител, например алкохол, като етанол, халогениран въглеводород, например хлороформ, заместен амид, като диметилформамид или етер, както тетрахидрофуран или диоксан, при температури от стайна до температурата на кипене на реакционната смес, по избор в присъствие на база, като органичен амин, например диизопропилетиламин или на неорганична база, като натриев карбонат.
Междинните амини с обща формула VIII и техните киселинни присъединителни соли са нови съединения и са предмет на наша заявка за патент № 86 12357 /Номер на публикацията 2176476 А/. Особено предпочитана група от амини с обща формула VIII са тези, при които общият брой на в която R’ и R’, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно означават водород, алкил или арил. След като се проведе редукцията, тази група се отделя, при използване например на разредена киселина в
R1 въглеродните атоми в групите <(Сн2)я и /СН2/п е от 7 до 13, включително.
При друг общ метод съединенията с обща формула I могат да се получат чрез отстраняване на защитни групи от защитени междинни продукти с обща формула
в която R3, R5 и R6 имат посочените значения, с изключение на това, че поне един от R3 R5 и R6 е защитна група.
Защитната група може да бъде всяка общоприета защитна група, например както е описано в “Protective Groups, in Organic Chem.”, издадена от J.F.W.McOmie /Plenum Press, 1973). Примери за подходящи хидроксилзащитни групи, представляващи заместителите Rs и R6, са аралкилни групи, като бензил, дифенилметил или трифенилметил, както и тетрахидропиранил. Примери за аминозащитни групи, които са подходящи да представляват заместителя R3, са аралкилни групи, като бензил, а-метилбензил, дифенилметил или трифенилметил, и ацилни групи, като трихлороацетил и трифлуороацетил.
Отстраняването на защитните групи до получаване на съединението с обща формула I се осъществява при използване на познати методи. Така например, когато R5, R6 и/или R3 са аралкилна група, тя може да се отстрани чрез хидрогенолиза в присъствие на метален катализатор /например паладий върху активен въглен/. Когато R5 и/или R6 са тетрахидропиранил, тя може да се отцепи чрез хидролиза в киселинни условия. Ацилната група, представлява R3, може да се отстрани чрез хидролиза, например с база като натриев хидрооксид, или група, като трихлорацетил или трифлуороацетил, може да се отстрани чрез редукция, например с цинк и оцетна киселина.
При едно специфично изпълнение на метода /4/ заместителите R5 и R6 могат заедно да представляват защитна група като тази в съединение с формула в«
R1 I CHCH-NHCfCH.,) -О-(СН-) Аг (X) i |2
OH F в която R8 и R9 имат значенията, посочени по-горе.
Съединение с формула 1 може да се получи от съединение с формула X, при обработване на последното с разредена киселина, например солна киселина в
разтворител като вода или алкохол, например етанол, при нормална или повишена температура.
При описаните по-горе общи методи от 5 /1 до 4/, получените съединения с формула 1 могат да бъдат под формата на соли, найподходящо под формата на физиологично приемливи соли. Когато е желателно, тези соли могат да се превърнат в съответните свободни 10 бази при използване на известни за тази цел методи.
Физиологично приемливи соли на съединенията с формула I могат да се получат при взаимодействие на съединение с обща формула 15 I с подходяща киселина или основа в присъствие на подходящ разтворител, като ацетонитрил, ацетон, хлороформ, етилацетат или алкохол, като метанол, етанол или изопропанол.
Физиологично приемливи соли могат също да се получат от други соли, включително други физиологично приемливи соли на съединенията с обща формула I, при използване на познати за тази цел методи.
Когато е необходим специфичен енантиомер на съединение с обща формула I, притежаващ един асиметричен въглероден атом, той се получава чрез разделяне на сместа от енантиомери на съответното съединение с обща 30 формула I, при използване на познати методи. Така един пример за подобно разделяне е използването на подходяща оптическа активна киселина, за да се образуват соли със сместа от енантиомери на съединението с обща формула
I. Получената смес от изомерни соли може да се раздели например чрез фракционна кристализация на отделните диастереомерни соли, от които желаният енантиомер на съединение с обща формула I може да се изолира чрез превръщане в изискваната свободна база.
Алтернативно енантиомерите на съединение с обща формула I, притежаващи един асиметричен въглероден атом, могат да се синтезират от подходящ оптически активен 45 междинен продукт при използване на всеки един от описаните тук общи методи за получаване на съединенията.
Когато съединението с обща формула I съдържа два асиметрични въглеродни атома, 50 специфични диастереомери или енантиомери на това съединение могат да се получат от подходящ асиметричен изходен материал или чрез разделяне на съответната смес от изомери при използване на току-що описаните методи за работа.
Подходящи методи за получаване на междинните съединения, които се използват при описаните по-горе общи методи за получаване на крайните продукти, са дадени по-долу. При описанието на тези методи символите Аг, ш, п, R1, R2, R3, R4, Y и Υ1, Ζ, X, X1, X2, X3 и L имат значенията, посочени по-горе, с изключение на случаите, когато е посочено друго значение. “HaL” означава халогенен атом. Когато е необходимо междинно съединение със защитени хидроксилни или аминогрупи, то може да се получи при използване на общоприетите методи за защита, например тези, описани от McOmie /виж.метод /4/ по-горе/.
Междинните съединения с обща формула III могат да се получат при взаимодействие на алкохол с обща формула
Ar/CH,/ OH XI
П с дизаместен алкан с обща формула
LCH /СН / L1 хп
2 m в която L1 има значенията, посочени погоре за L, и L и L' могат да бъдат еднакви или различни, в даден случай в присъствие на разтворител като тетрахидрофурана или диметилформамид при температури, по-ниски или достигащи температурата на кипене. Реакцията се провежда чрез първоначално образуване на анион на алкохола с обща формула XI при прибавяне например на натрий, натриев хидрид или на силна база, като натриева основа, и на катализатор с фазово пренасяне, като тетрабутиламониев сулфат. По избор може да бъде прибавен разтворител, като дихлорметан или тетрахидрофуран. Реакцията може да се проведе при стайна или при повишена температура.
Съединенията с обща формула XI и XII са познати съединения или могат да се получат по методи, аналози на тези, които са използвани за получаване на познати съединения.
Междинните алдехиди с обща формула IV, в която R2 означава водороден атом, могат да се получат при окисление на алкохол с обща формула
Ar/СН / 0/СН2/СН2ОН XIII
П 2 m 2 с окислително средство, като пиридиниев хлорохромат в разтворител, като халогениран въглеводород, например дихлорометан. Алкохолите с формула XIII могат да се получат от съединения с формула III, например при взаимодействие с натриев ацетат, последвано от хидролиза на продукта, например с натриева основа.
Междинните кетони с формула IV, в която R2 означава алкилна група, могат да се получат при взаимодействие на гриняров комплекс на халогенид с формула
Аг/СН / 0/СН / Hal XIV
0 2 m с ацилхалогенид с формула R2COC1 или анхидрид с формула /R2CO/20 в разтворител, като етер, напр. диетилетер или тетрахидрофуран. Халогенидите с формула XIV могат да се получат чрез алкилиране на алкохол с формула XI с дизаместен алкан с формула L/ СН2/шНа1, както е описано по-горе, за получаване на съединенията с формула III. Съединенията с формула L/CH2/mHal са познати съединения или могат да се получат по методи, аналози на познати методи, за получаване на подобни познати съединения.
Междинните съединения с обща формула VI, които се използват при общия метод /2/, могат да ес получат по много начини.
Например междинните съединения с формула VI, в която X1 е групата -С=0, могат да се получат от халокетон с формула
при взаимодействие с амин с обща формула VIII. Реакцията може да се проведе в студен или горещ разтворител, например в тетрахидрофуран, трет.бутил-метилетер, диоксан, хлороформ, диметилформамид, ацетонитрил или кетон, като бутанон или метилизобутилкетон, или естер, напр. етилацетат, за предпочитане в присъствие на база, като диизопропилетиламин, натриев карбонат или на друг киселинен акцептор, като пропилея оксид. Когато веригите -/СН2/ш и/ или -/СН2/п- в амина с формула VIII съдържат ненаситена връзка, по този метод да се получи междинен продукт с формула VI, н който X3 е -CR’R2X5- и/или X4 е С,, алкенилен или С,, алкинилен.
Междинни продукти с обща формула VI, в които X' е групата -С=0, могат да се редуцират до съответните междинни продукти, при които X1 е групата -СН/ОН/-, при използване например на метален хидрид, като натриев хлорохидрид, в разтворител, например етанол.
Иминокетони с обща формула VI, тоест, в които X2 е групата -CH-N-, могат да се получат от фенилглиоксал с формула х
при взаимодействие с амин с формула VIII, в която Y1 означава водороден атом, в разтворител като бензен, тетрахидрофуран или алкохол, например етанол, при температури до температурата на кипене. Фенилглиоксалното производно с формула XVI може да се получи от халокетон с формула XV при взаимодействие с диалкилсулфоксид, например диметилсулфоксид.
Когато X и R5 в глиоксала с формула g
XVI заедно означават групата , при използване на този метод се получава иминокетон с формула VI, който след това може да бъде редуциран с метален хидрид, като натриев борохидрид в разтворител, като етанол до получаване на съединение с формула X.
Междинните продукти с обща формула VI, в която X3 е групата -С0/СН2/ш-, могат да се получат при алкилиране на амин с формула
ixvri) при използване на естер или на активирано производно на киселина с формула
Аг/СН,/ -0-/CH,/ СО,Н XV1II i η I to i
Подходящи активирани производни са киселинни хлориди, анхидриди или имидазолиди. Реакцията може да се проведе по избор в разтворител, като тетрахидрофуран, бензен или хлороформ, в даден случай в присъствие на база, като пиридин или триетиламин. Киселините с формула XVIII могат да се използват и директно, ако се прибави свързващо средство, като дициклохексилкарбодиимид.
Киселините с формула XVIII могат да се получат при взаимодействие на алкохол с обща формула XIII с подходящ окислител, например пиридиниев дихромат в разтворител, като диметилформамид.
Междинните продукти с формула VI, в 5 която -Х2-Х3- означава групата -CH2N=CR2/ СН,/ ,, могат да се получат при взаимодействие на амин с формула XVII, в която R3 е водороден атом, със съединение с формула IV в разтворител като ацетонитрил.
Междинните продукти с формула VI, в която
X2 е групата -CONH-, могат да се получат при взаимодействие на амин с формула VIII с киселина с формула х
X^OjH (XIX) в присъствие на свързващо средство като дициклохексилкарбодиимид.
Съединенията с формула VII, в която Z означава групата -CJHCH2Hal, могат да се ОН получат от халокетон с формула
Re0CH,
RSO-.
COCHjllal (XX) чрез редукция при използване например на метален хидрид, като натриев борохидрид в разтворител като етанол.
Халогенният атом може да бъде заместен така, че да се получат други съединения с обща формула VII, в която Z е групата -<pHCH2L , ОН кото L е група, която може да се отцепи, различаваща се от халогенен атом.
Съединенията с формула VII, в която Z означава групата - 2 , могат да се
получат от съответните съединения, в които ОН заместителят Z е LhCH2L чрез обработване с база, например амин, който може да бъде например съединение с обща формула VIII, или неорганична база, като натриев хидроксид, в разтворител като етанол.
Амините с обща формула VIII, в които у1 е група, която може да се превърне във водород, и R2 u R2 едновременно независимо един от друг означават водороден атом, могат 50 да се получат при взаимодействие на съединение с обща формула III, в която R2 е водороден атом с амин с формула YNH2. Реакцията може
Z е чрез обработване с база, например амин, който може да бъде например съединение с обща формула VIII, или неорганична база, като натриев хидроксид, в разтворител като етанол.
Амините с обща формула VIII, в които у1 е група, която може да се превърне във водород, и R1 u R2 едновременно независимо един от друг означават водороден атом, могат да се получат при взаимодействие на съединение с обща формула III, в която R2 е водороден атом с амин с формула YNHr Реакцията може да протече в отсъствие или в присъствие на разтворител като кетон, например бутанон или метилизобутилкетон, етер, например тетрахидрофуран или заместен амид, например диметилформамид, в даден случай в присъствие на база, като натриев карбонат или на ограничен амин, например триетиламин или Ν,Ν-диизопропилетиламин при температура между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес. Когато е желателно да се получат съединения с формула VIII, в която Y* е водороден атом, то се провежда следващо взаимодействие с водород в присъствие на метален катализатор като платина в разтворител, например алкохол, като етанол.
В друг алтернативен случай амините с формула VIII, в която R1 е водороден атом, могат да се получат чрез редукционно алкилиране на амин с формула Y!NH2, в която Y1 е група, способна да се превърне във водород със съединение с формула IV, и ако е необходимо последвано от превръщане на групата Y* във водород, както току-що беше описано.
Реакцията може да се проведе с водород, в присъствие или отсъствие на разтворител като алкохол, например етанол с метален катализатор, като платина или паладий, или при използване на комплексен метален хидрид, като натриев борохидрид или натриев цианоборохидрид в алкохол, например етанол.
Амини с формула VIII, в която R1 u R2 могат едновременно да са алкилни групи, се получават при използване на киселина с формула
R1
I
HO2CC(CH2)m0(CH2)nAr (XXI)
Киселината се превръща в амин с формула VIII при използване на нейния хлорид или азид по реакцията на Курциус, като значението на Y1 е водороден атом. Реакцията се състои в термично превръщане на азида в изоцианат, който се хидролизира чрез обработване с неорганична база, например водна натриева основа, в даден случай в присъствие на разтворител като етанол.
Киселините с формула XXI могат да се получат чрез алкилиране на киселината
СНСО-Н (XXII) при използване на нейните дилитиеви производни, с алкилиращо средство с формула XIV в разтворител, като етер, например тетрахидрофуран, при ниски температури, например 0° до стайна температура.
Съединенията с формулите II, IV, XVII, XIX, XX, XXI и XXII са познати или пък могат да бъдат получени по методи, аналогични на методите за получаване на познати съединения.
Следващите примери илюстрират изобретението.
Температурите са в °C. Тънкослойната хроматография /T.L.c/ са провежда на SiO2 и понятието “изсушава” означава, че сушенето се извършва с магнезиев сулфат, освен в случаите, когато е посочен друг сушител.
Използвани са следните съкращения: DMF-диметилформамид, THF-тетрахидрофуран, ЕА-етилацетат, ER-диетилетер, СХциклохексан, НХ-хексан, BR-концентриран воден разтвор на натриев хлорид, FCS-флаш колонна хроматография на SiO2, FCTS-флаш колонна хроматография с деактивиран с триетиламин силициев диоксид, T.l.c. ENтьнкослойна хроматография на деактивиран с триетиламин силициев диоксид.
Елуентите, използвани при колонната и тънкослойната хроматография, са следните: / A/-CX-ER/19-.1/, /B/-CX-ER/9:1/, /C/-ERСХ-триетиламин /60:40:1/, /Д/-СХ-ЕЯ/1:4/, /Е/-СХ-ЕА/19:1/, /F/-CX-ER/4:1/, /G/-ER, /Н/-ЕА, /1/-ЕА-метанол-триетил-амин/ 9:1:0.1/, /J/-CX-ER/7:3/, /К/-СХ-ЕА/9:1/, /
L/-CX-ER/3:1/, /M/-EA-CH3OH-NH3/9:1:0.1/ , /N/-EA-CH3OH/9:1/, /O/-CX-ER/1:/
Междинен продукт 1 означава а'-/ аминометил/-4-хидрокси-1,3-бензсндиметанол.
Междинен продукт 2 /2-//6-бромохексил/окси/етил/бензен Смес от фенетилалкохол /20 g/, 1,6дибромохексан /195 g/ и тетрабутиламониев бисулфат /3,0 g/ в 50 % тегл.об. разтвор на натриева основа /100 ml/ се нагрява при 6570° в продължение на 4 h. Охладената реакционна смес се излива във вода /400 ml/ и се екстрахира с циклохексан /2x300 ml/. Изсушените екстракти се изпаряват във вакуум до получаване на жълта течност, която се пречиства чрез дестилация при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието във вид на безцветна течност /26 g/ с температура на кипене 110° /0,1 mm T.l.c (ЕА) Rf=0,62/.
Междинен продукт 3 /4-//6-бромохексил/окси/бутил/бензен Натриев хидрид /46 % дисперсия в масло, 6,5 g/ се прибавя на порции към разтвор на 4-фенил-1-бутанол /15,0 g/ и 1,6дибромохексан /48,8 g/ в тетрахидрофуран / 200 ml/ под азот. Получената суспензия се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 27 h и се обработва с вода / 80 ml/. Сместа се екстрахира с диетилетер / 2x200 ml/ и изсушеният екстракт се изпарява до получаване на оранжево масло. Маслото се пречиства през колона със силициев диоксид, при използване на елуент /А/ /800 ml/, до получаване на жълто масло, от което чрез дестилация се изолира съединението, посочено в заглавието във вид на безцветно масло /15,0 g/, температура на кипене 90-95° /0,1 mm Hg.
Междинен продукт 4 е съединението а *//бис/фенилметил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол.
Междинен продукт 5: 6-/4фенилбутокси/хексан- 1-ол
Смес от междинен продукт 3 /10 g/ натриев ацетат трихидрат /34,8 g/, вода /25 ml/ и триоктилпропиламониев хлорид 2 g/ се разбърква интензивно на парна баня в продължение на 2,5 h. Прибавя се 2М натриева основа /50 ml/ и етанол /50 ml/ към охладената смес и тогава сместа се разбърква отново 30 min при стайна температура. Сместа се разрежда с наситен разтвор на натриев хлорид /200 ml/, екстрахира се с диетилетер и органичната фаза се промива с вода /200 ml/ , с концентриран разтвор на натриев хлорид / 200 ml/, суши се и се изпарява при понижено налягане до получаване на алкохола, посочен в заглавието във вид на жълто масло, /7,16 g, T.l. с [G] Rf=O,73/.
Междинен продукт 6
6-/4-фенилбутокси/хексанал
Пиридиниев хлорохромат /4,1 g/ се прибавя към разтвор на междинен продукт 5/ 3 g/ в СН2СН2 /25 ml/. Сместа се разбърква при стайна температура 0,75 h, тритурира се с диетилетер /75 ml/ и се филтрира през Хифло /R.T.M./ филтър. Филтратът се изпарява и остатъкът се разтваря в диетилетер /50 ml/, филтрира се през силициев диоксид при понижено налягане до получаване на бледожълто масло. След пречистване чрез колонна хроматография [FCS] със силициев диоксид / 120 g/, като се използва елуент /В/, се получава съединението, посочено в заглавието като безцветно масло /1,65 g/. T.l.c [В] Rf=0,3.
Междинен продукт 7
М-/6-/4-фенилбутокси/хексил/бензенметанамин
Разтвор на бензиламин /16,64 g/ и междинен продукт 3 /11,27 g/ в тетрахидрофуран /45 ml/ се държи при стайна температура в продължение на 4 дни, разрежда се с диетилетер /450 ml/, филтрира се и филтратът се изпарява до получаване на безцветно масло, което се пречиства чрез флаш колонна хроматография със силициев диоксид и елуент /С/ до получаване на съединението, посочено в заглавието /9,94 g/, като безцветно масло.
Елементен анализ в % тегл.: Намерено: С,81.60; Η,ΙΟ.1; Ν, 4.2.
Изчислено за C23H33NO: С, 81.35; Н, 9.80; N,4.15 %.
Междинен продукт 8
1-[4-хидрокси-3-/хидроксиметил/ фенил] -2- [6-/4-фенилбутокси/хексил] /фенилметиламино/етанон
Разтвор на 2-бромо-1-/4-хидрокси-3-/ хидроксиметил/фенил/-етанон /1 g/, междинно съединение 7 /1,4 g/ и Ν,Ν-диизопропилетиламин /0,8 g/ в тетрахидрофуран /10 ml/ се държи при 23° в продължение на 3 дни. След това сместа се разрежда с диетилетер / 60 ml/, промива се с 8% натриев бикарбонат / 50 ml/ и концентриран разтвор на натриев хлорид /50 ml/, суши се и се изпарява под вакуум до получаване на масло. След пречистване чрез колонна хроматография [FCTS] на силициев диоксид /40 g/ с елуент / Д/ се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на вискозно жълто масло / 1,68 g/. T.l.c. [D] Rf=O,42.
Междинен продукт 9
2-бромо-1 -/2,2-диметил-1,3-бензодиоксан-6-ил/етанон
2-метоксипропен /10 g/ се прибавя в продължение на 15 min към разбъркван разтвор на 2-бромо-1 -/4-хидрокси-3-/хидрокси-метил/ фенил/етанон /5 g/ и толуен-4-сулфонова киселина /0,5 g/ в дихлорметан /100 ml/ при 23°. Сместа се разбърква 3 h, филтрира се през тампон от деактивиран с триетиламин силициев диоксид и се изпарява до получаване на масло. Пречиства се чрез колонна хроматография / FCTS/ /300 g/, като се използва елуент /Е/, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на масло /4,8 g/, което се втвърдява при охлаждане. Малко количество от твърдия продукт се прекристализира из петролев етер /т.к.60-800/ до получаване на кристали с т.т.47-48°С.
Междинен продукт 10
1-/2,2-диметил-1,3-бензодиоксан-6-ил/ -
2-/6-/4-фенилбутокси/хексил/-/фенилметил/ аминоетанон
Разтвор на междинен продукт 9/1,6 g/, междинен продукт 7 /2,1 g/ и Ν,Νдиизопропилетиламин /1,2 g/ в тетрахидрофуран /15 ml/ се държи при 23° в продължение на 2 дни. Сместа се разрежда с етилацетат / 80 ml/ и се промива с 8% натриев бикарбонат / 50 ml/ и концентриран разтвор на натриев хлорид /50 ml/, суши се с натриев сулфат и се изпарява във вакуум до получаване на жълто масло. Пречиства се чрез колонна хроматография /FCS/ /150 g/ с елуент' /F/, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на светложълто масло /2,2 g/. T.l.c. [F] Rf=O,27.
Междинен продукт 11
6-/4-фенилбутокси/хексаноена киселина Смес от междинен продукт 5 /4 g/ и пиридиниев дихромат /21,04 g/ в диметилформамид се разбъркват при стайна температура в продължение на 15 h, разрежда се с вода /300 ml/ е се екстрахира с диетилетер / 2x100 ml/. Екстрактът се промива с вода /2x250 ml/, суши се, филтрира се слой от силициев диоксид и се изпарява във вакуум до получаване на безцветно масло. След пречистване чрез колонна хроматография със силициев диоксид /80 g/ и елуент /F/ се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /0,85 g/. При тънкослойна хроматография с елуент /F/ стойността на Rf е 0,27.
Междинен продукт 12
М-/2-хидрокси-2-/4-хидрокси-3-/ хидроксиметил/фенил/етил/-1 -/4-фенилбутокси/ хексанамид
Диметилформамид /0,003 ml/ и тионилхлорид /0,51 ml/ се прибавят към разтвор на междинния продукт 11 /0,89 g/ в сух дихлорметан /17 ml/. Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 2,5 h и се изпарява до сухо, при което се получава киселинният хлорид. Междинният продукт 1 /0,934 g/, разтворен в тетрахидрофуран, се обработва с етил-/ триметилсилил/ацетат /3,51 ml/. Добавя се на капки при разбъркване на суспензията при 0° тетрабутиламониев флуорид /0,9 ml/. Полученият разтвор се разбърква при стайна температура 2 h и се прибавя към разтвора на получения по-горе киселинен хлорид в тетрахидрофуран /10 ml/ под атмосфера на азот. Прибавя се триетиламин /3,4 ml/ и разтворът се разбърква при стайна температура 4 h, оставя се да престои една нощ, след което се прибавя 2N солна киселина /30 ml/ и се разбърква 15 min. Продуктът се екстрахира с етилацетат /3x25 ml/, екстрактът се промива с вода /25 ml/, 8% разтвор на натриев бикарбонат /25 ml/ и концентриран разтвор на натриев хлорид /25 ml/. Органичният слой се суши с натриев сулфат и се изпарява до сухо до получаване на кафяво масло, което се хроматографира през силициев диоксид / Merck, марка 7754, 40 g/ с елуент / Н/ до получаване на бледожълто масло. Изсушеното масло се сгъстява до получаване на твърдо вещество с мръснобял цвят, което представлява амидът, посочен в заглавието / 1,06 g/, т.т. 96-97,5°.
Междинен продукт 13
6-/4-фенилбутокси/хексанамин
Междинният продукт 7 /25 g/ се хидрогенира в абсолютен алкохол /250 ml/ над катализатори паладий върху въглен /1 g/ и платина върху въглен /1 g/. Сместа се филтрира през Хифло-филтър и се изпарява при понижено налягане до получаване на амина, посочен в заглавието, във вид на безцветно масло /16,49 g/. Тънкослойна хроматография на силициев диоксид, деактивиран с триетиламин, елуент метанол, Rf 0,3.
Междинен продукт 14
Метил-2-хидрокси-5-///6-/4-фенилбутокси/хексил/имино/ацетил/бензоат
Разтвор на междинния продукт 13 /0,49 g/ в метанол /5 ml/ се прибавя в продължение на 15 min към разбърквана суспензия на метил5-/дихидроксиацетил/-2-хидроксибензоат в метанол /10 ml/ при 23°. Сместа се разбърква 10 min, изпарява се във вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография / FCTS/ /40 g/ и елуент /G/, до получаване на имина, посочен в заглавието, във вид на тъмнооранжево масло /0,61 g/. Иминът е нестабилен и трябва да се използва веднага след като се получи. Rf.0,37 /тънкослойна хроматография на силициев диоксид, деактивиран с триетиламин, елуент /G/.
Междинен продукт 15 а -/бромометил/-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-метанол
NaBH4 /0,1 g/ се прибавя при разбъркване към разтвор на междинен продукт 9 /0,6 g/ в етанол /20 ml/ при 0°. Сместа се разбърква при 0° в продължение на 1 h, разрежда се с вода /50 ml/ и се екстрахира с етилацетат /2x25 ml/. Екстрактът се промива с концентриран воден разтвор на натриев хлорид 25 ml/, суши се и се изпарява до получаване на масло, което се пулверизира с хексан до получаване на посочения в заглавието бромхидрин, като бяло вещество / 0,55 g/, т.т. 84-85°, което не се променя след прекристализация из хексан.
Междинен продукт 16
2,2-диметил-6-оксиранил-4Н-1,3бензодиоксин
Смес от междинния продукт 15 /0,45 g/, метанол /10 ml/ и безводен калиев карбонат / 0,25 g/ се разбърква при 23°С в продължение на 2 h. Сместа се разрежда с диетилетер /50 ml/, филтрира се през малък слой от силициев диоксид и се изпарява във вакуум. Остатъкът е масло, което се разтваря в диетилетер /50т1/, суши се и се изпарява до получаване на епоксида, посочен в заглавието, във вид на масло /0,27 g/.Тънкослойна хроматография с елуент циклохексан-етилацетат 7:3 Rf= 0,56.
Междинен продукт 17 /-4-/2-пропинилокси/бутил/бензен Смес от пропаргилалкохол /10,0 g/, /4бромобутил/бензен /38,0 g/, водна натриева основа /80 ml, 50% тегло/обем/, и тетрабутиламониев бисулфат /1,0 g/ се разбърква интензивно в продължение на 3 дни, обработва се с вода /100 ml/ и се екстрахира с диетилетер /2x200 ml/. Изсушеният екстракт се изпарява и остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /Merck, R.T.M., 9385, 500 ml/, при използване на елуент /Н/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /18,3 g/. Тънкослойна хроматография с елуент /А/ Rf=0,2.
Междинен продукт 18 //4-/6-хлоро-2-хексинил/окси/бутил/ бензен
Междинен продукт 17 /15,0 g/ се прибавя на капки към суспензия на литиев амид, получен от литий /0,61 g/ и течен амоняк /50 ml/ при -33°. Сместа се разбърква 2 h и се прибавя бромохлоропропан /13,9 g/ в диетилетер /10 ml/ на капки. Получената суспензия се разбърква 3 h при -33° и се оставя една нощ, за да се изпари амонякът. Остатъкът се обработва внимателно с вода /30т1/ и се екстрахира с диетилетер /3x50 ml/. Изсушеният екстракт се изпарява и остатъкът се дестилира до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /12,9 g/, т.к. 140-150°/ 0,3 mm Hg. Rf=0,2 при тънкослойна хроматография с елуента /А/.
Междинен продукт 19 //4-/6-йодо-2-хексинил/окси/бутил/ бензен
Смес от междинен продукт 18 /12,0 g/, натриев йодид /20.0 g/ и бутанон /50 ml/ се нагрява до кипене под обратен хладник 6 h и след това се бърка при стайна температура в продължение на 2 дни, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в диетилетер /50 ml/ и се промива с вода /50 ml/ и воден разтвор на натриев тиосулфат /50 ml/. Изсушената органична фаза се изпарява, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бледожълто масло /12,6 g/·
Междинен продукт 20
4-хидрокси- а1-///6-/4-фенилбутокси/
-4-хексинил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Междинният продукт 19 /8,66 g/ се прибавя на капки към разтвор на междинен продукт 1 /6,7 g/ и Ν,Ν-диизопропилетиламин /3,9 g/ в диметилформамид /250 ml/ при 70°. Сместа се нагрява 2 h при 70° и диметилформамидът се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се обработва с воден разтвор на натриев бикарбонат /1М, 200 ml/ и се екстрахира с етилацетат /3x250 ml/. Изсушеният екстракт се изпарява и остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид / Merck 9385, 250 ml/ с елуент /I/ до получаване на жълто масло. При пулверизиране на маслото с диетилетер се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /4,3 g/, т.т. 89-90°. Rf=0,2 при тънкослойна хроматография с елуент /М/.
Междинен продукт 21
3-///6-бромохексил/окси/пропил/ бензен
3-фенилпропанол /3,00 g/ и 1,6дибромохексан /16,10 g, 10,2 ml/ се разбъркват интензивно при стайна температура с тетра-пбутиламониев хидрогенсулфат /0,5 g/ и 12,5М водна натриева основа /16 ml/ в продължение на 30 h. Сместа се разрежда с вода /80 ml/, екстрахира се с диетилетер /3x100 ml/ и обединените органични екстракти се промиват последователно с вода /80 ml/ и концентриран разтвор на натриев хлорид във вода /80 ml/. Изсушените екстракти се изпаряват и масленият остатък се пречиства чрез хроматография /FCS/, при използване на циклохексан като елуент /една пълна колона/, последван от етилацетатциклохексан /1:20/, до получаване на съединението, посочено в заглавието /5,35 g/, във вид на безцветно масло.
Елементен анализ: Намерено: С, 60,25; Н, 7,8; Вг, 26,45.
Изчислено за С1}НиВгО: С, 60,2; Вг, 26,7.
Междинен продукт 22
1Ч-/6-/3-фенилпропокси/хексил/бензенметанамин хидробромид
Междинният продукт 21 /317 g/ се прибавя към бензиламин /1116 ml/ при температура 115-125° при разбъркване под атмосфера на азот. Излишният бензиламин се отстранява чрез дестилация при понижено налягане. Остатъкът се обработва с метилизобутилкетон /1280 ml/, температурата се нагласява до 50’ и се прибавя 47 % тегл./об. бромоводородна киселина /115 ml/ във вода /800 ml/ при 5055°. Водната фаза се отстранява и органичният разтвор се промива с вода /3x800 ml/ при 50°. След дестилация при понижено налягане и кристализация на остатъка из пропан-2-ол се получава съединението, посочено в заглавието, като сол /318 g/, т.т. 135-136°С.
Междинен продукт 23
Метил-2-хидрокси-5- [ [/фенилметил/ [6-/3-фенилпропокси/хексил] амино] ацетил] бензоат
Разтвор на Ν,Ν-диизопропилетиламин /9,93 g/ в СН2С12 /15 ml/ се прибавя към разтвор на метил-5-бромоацетил-2-хидроксибензоат /10 g/ и междинният продукт 22 /14,87 g/ в СН2С12 /256 ml/ при 16°. Разтворът се разбърква под азот в продължение на 23 h при 20°, промива се с вода /5x100 ml/, суши се и се филтрира. Този разтвор на съединението, посочено в заглавието, се използва, без да се пречиства. Rf=0,7 при тънкослойна хроматография с елуент диетилацетат.
Междинен продукт 24
1-/4-//6-бромохексил/окси/бутил/-2метоксибензен
NaH /46 % дисперсия в масло, 1,36 g/ се прибавя на порции към разтвор на 2метоксибензенбутанол /5,0 g/ и 1,6дибромохексан /13,8 g/ в тетрахидрофуран / 50 ml/. Суспензията се оставя да кипи под обратен хладник в продължение на 20 h и внимателно се обработва с вода /20 ml/. Получената емулсия се екстрахира с диетилетер /2x50 ml/ и изсушеният екстракт се изпарява до получаване на жълто масло. Маслото се пречиства през колона със силициев диоксид /Мегск 9385, 600 ml/ с елуент /А/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /5,6 g/. Rf=0,2 при тънкослойна хроматография с елуент /В/.
Междинен продукт 25 Бензенхексанол /3-бромопропил/бензен 20 g/ в тетрахидрофуран /75 ml/ се прибавя на капки към магнезий /2,43 g/ с такава скорост, че сместа да не кипи силно. След това сместа се разбърква 2 h при стайна температура и се прибавя оксетан /10 g/ на капки. Получената суспензия се разбърква при стайна температура 2 h и след това се кипи под обратен хладник в продължение на 16 h и се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид / 100 ml/. Сместа се екстрахира с диетилетер / 3x75 ml/ и изсушеният екстракт се изпарява до получаване на жълто масло. При дестилация на маслото се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветна течност / 6,05 g/, т.к. 100-105°/0,4 mm Hg. Rf=0,3 при тънкослойна хроматография с елуент /О/.
Междинен продукт 26
2-//4-хлоробутил/окси/тетрахидропиран
Дихидропиран /15,5 g/ се прибавя на капки към смес от 4-хлоробутанол /20 g/ и солна киселина /18М, 1 капка/ при стайна температура. Сместа се бърка 30 min и се промива с вода /100 ml/, воден натриев бикарбонат /1М, 50 ml/ и с концентриран воден разтвор на натриев хлорид. Изсушената течност се нагрява при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветна течност / 31,9 g/. Rf=0,5 при тънкослойна хроматография с елуент /L/.
Междинен продукт 27
2-//4-//6-фенилхексил/окси/бутил/ окси/тетрахидропиран
NaH /3,85 g/ се прибавя на порции към смес на междинния продукт 25 /5,5 g/, междинния продукт 26 /30 g/, калиев йодид / 1 g/ и тетрахидрофуран /50 ml/. Сместа се оставя да кипи под обратен хладник в продължение на 28 h и се обработва внимателно с вода /100 ml/. Получената емулсия се екстрахира с диетилетер /3x100 ml/ и изсушеният екстракт се изпарява до получаване на жълто масло. Излишъкът от междинен продукт 26 се отдестилира от сместа при 80° / 0,4 mm Hg и остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /300 ml/ с елуент /В/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /2,7 g/. Rf=0,5 тънкослойна хроматография с елуент /В/.
Междинен продукт 28
4-//6-фенилхексил/окси/бутан-1 -ол
Разтвор на междинен продукт 27 /2,65 g/ в метанол /20 ml/ и 80 % оцетна киселина /10 ml/ се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h. Разтворът се алкализира с водна натриева основа /2М/. Сместа се кипи под обратен хладник 2 h и метанолът се изпарява. Получената емулсия се екстрахира с диетилетер /2x50 ml/ и изсушеният екстракт се изпарява до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /2,0 g/. Rf=0p3 при тънкослойна хроматография с елуент /О/.
Междинен продукт 29
4-//6-фенилхексил/окси/бутан-1 -ол метансулфонат
Метансулфонилхлорид /0,4 g/ се прибавя на капки към разтвор на междинен продукт 28 /0,8 g/ и триетиламин /0,5 g/ в СН2С12 /5 ml/ при 0°. Сместа се разбърква при стайна температура 25 min и се филтрира. Филтратът се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /20 ml/ и с концентриран воден разтвор на натриев хлорид /20 ml/. Изсушената / с натриев сулфат/ органична фаза се изпарява до получаване на съединението, посочено в заглавието, като жълто масло /1,0 g/.
Междинен продукт 30
2-/2-//6-бромохексил/окси/етил/-1,3диметилбензен
NaH /46 % дисперсия в масло /4,2 g/ се прибавя на порции към разтвор на 2,6диметилбензенетанол /6.0 g/ и 1,6дибромохексан /19,52 g/ в тетрахидрофуран /50 ml/ под азотна атмосфера. Сместа се оставя да кипи под обратен хладник в продължение на 18 h и се третира внимателно с вода /20 ml/. Получената емулсия се екстрахира с диетилетер /3x100 ml/ и изсушеният екстракт се изпарява до жълт маслен остатък. Излишъкът от 1,6-дибромохексан се отстранява при понижено налягане и остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /300 ml/ с елуент /В/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло 6,6 g/ т.к. 110-115°/0,4 mm Hg.
Следващите междинни продукти са получени по начин, подобен на този, по който е получен междинен продукт 21.
Междинен продукт 31
4- ///6-бромохексил/окси/бутил/-1метоксибензен /3,3 g/, т.т.180-190°/0,5 Torr /66,6 N/m2, от 1,6-дибромохексан /8 g/ и 4-/ 4-метоксифенил/бутанол /2 g/.
Междинен продукт 32
5- ///5-бромопентил/окси/пентил/ бснзен /3,2 g/, т.к. 185-195°/0,3 Torr /39,99 N/m2/, от 1,5-дибромопентан /8,5 g/ и бензенпентанол /2 g/.
Междинен продукт 33
1-/2-//6-бромохексил/окси/етил-4хлоробензен /4,0 g/, т.к.169°/0,8 Torr /106,64 N/m2/, от 1,6-дибромохексан /8,65 g/ и 4хлоробензенетанол /3,0 g/.
Междинен продукт 34
1-/3-//6-бромохексил/окси/пропил/-4флуоробензен /2,22 g/, т.к.170°/0,7 Torr /93,31 N/m2/, от 1,6-дибромохексан /8,82 g/ и междинен продукт 42 /2,0 g/.
Междинен продукт 35 /2-//8-бромоокгил/ окси/етил/бензен /4,3 g/, Rf=0,3 /при тънкослойна хроматография с елуент /В/, от 1,8-дибромооктан /13,4 g/ и бензенетанол /20 g/.
Междинен продукт 36 /5-/6-/бромохексил/окси/пентил/ бензен /2,7 g/, Rf= 0,3 /тънкослойна хроматография с елуент /В/, от 1,6-дибромохексан /9,0 g/ и бензенпентанон /2,0 g/.
Междинен продукт 37
1-/2-//6-бромохексил/окси/етил/-4етилбензен /2,6 g/, Rf=0,25 /тънкослойна хроматография с елуент /В//, от 1,6-дибромохексан /9,8 g/ и 4-етилбензенетанол /2,0 g/.
Междинен продукт 38 /3-//7-бромохептил/окси/пропил/бензен /2,05 g/, от 1,7-дибромохептан /3,83 g/ и
3-фенилпропанол /1,08 ml/.
Елементен анализ: С, 62,6; Н, 8,4
Изчислено за: С)6НмВгО С, 61,35; Н, 8,05 Междинен продукт 39
5-/4-//6-бромохексил/окси/бутил/-1,3бензодиоксолан /3,2 g/, Rf=0,43, при тънкослойна хроматография с елуент циклохексан-етилацетат 4:1/, от 1,6-дибромохексан /9,5 g/ и междинен продукт 44 /2,5 g/.
Междинен продукт 40
1-/2-//6-бромохексил/окси/етил/-3хлоробензен /4,12 g/, Rf=O, 16, при тънкослойна хроматография с елуент диетилетерхексан 1:79/ , от 1,6-дибромохексан /11,71 g/ и 3хлоробензенетанол /2,5 g/.
Междинен продукт 41
1-/3-//6-бромохексил/окси/пропил/-2флуоробензен /4,71 g/, Rf=0,22, при тънкослойна хроматография с елуент диетилетерциклохексан 1:79, от 1,6-дибромохексан /14,28 g/ и 3-/2-флуорофенил/-1-пропанол /
3,0 g/.
Междинен продукт 42
4-флуоробензенпропанол
Гриняров реактив се приготвя от 4бромо-флуоробензен /8,0 g/, магнезиеви стружки /1,10 g/ и йод /един малък кристал/ в тетрахидрофуран /40 ml/. Прибавя се оксетан /2,3 g/ в тетрахидрофуран /10 ml/ при стайна температура и реакционната смес се загрява под обратен хладник до кипене в продължение на една нощ. Охладеният разтвор се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид /100 ml/, екстрахира се с диетилетер /2x150 ml/ и обединените и изсушени /над натриев сулфат/ екстракти се изпаряват. Остатъчното масло се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел /Мегск 9285, 5,0 cm ширина на колоната/, при елуиране с диетилетер-циклохексан /1:5 до 1:3/. Полученото масло се пречиства по-нататък чрез дестилация до отделяне на съединението, посочено в заглавието /3,15 g/ като безцветно масло, т.к.150°/0,8 Torr /106,64 N/m2/.
Междинен продукт 43 /Е/Z/-4-/1,3-бензодиоксил-5-ил/-3бутенол, /E:Z=3,2/
Разтвор на n-бутиллитий в хексан / 1,6М, 6,5 ml/ се прибавя в продължение на 5 min при разбъркване към суспензия на /3-/1метокси-1-метилетокси/пропил/трифенилфосфониев бромид /4,8 g/ в сух тетрахидрофуран /25 ml/ при 0° под азот. Сместа се бърка 45 min при 0°, обработва се с разтвор на пиперонал /3,4метилендиоксибензалдехид /1,2 g/ в сух тетрахидрофуран /5 ml/ и се бърка при 0° до 23° в продължение на 1 h. Прибавя се диетилетер /70 ml/, сместа се филтрира през силициев диоксид и филтратът се изпарява във вакуум до получаване на жълто масло, което се разтваря в смес от тетрахидрофуран-вода2М солна киселина в съотношение 25:5:1 /31 ml/ и се държи при 23° в продължение на 0,5 h. Сместа се разрежда с 8% натриев бикарбонат /30 ml/, екстрахира се с диетилетер /2x50 ml/ и екстрактът се промива с концентриран воден разтвор на натриев хлорид /50 ml/, суши се и се изпарява във вакуум до получаване на алкохола, посочен в заглавието, във вид на жълто масло /1,05 g/, /E:Z в съотношение 3:2/ . Тънкослойна хроматография с елуент /0/ показва Rf стойност =0,22.
Междинен продукт 44
1,3-бензодиоксол-5-бутанол
Разтвор на междинен продукт 43 /3,5 g/ в абсолютен етанол /50 ml/ се хидрогенира при стайна температура и атмосферно налягане над 10% паладий върху въглен /200 mg/. Абсорбцията на водород /392 ml/ спира след 45 min, разтворът се филтрира и филтратът се изпарява във вакуум до получаване на алкохола, посочен в заглавието във вид на безцветно масло /3,5 g/. При тънкослойна хроматография с елуенти етилацетатциклохексан /3:2/, Rf стойност 0,49.
Следващите междинни продукти се получават по начин, подобен на метода за получаване на междинен продукт 21, описан по-горе.
Междинен продукт 45 /4-/4-бромобутокси/бутил/бензен /2,44 g/, Rf=0,68 при тънкослойна хроматография с елуент /К/, от 1,4-дибромобутан /8,6 g/ и бензенбутанол /2 g/.
Междинен продукт 46 /5-/4-бромобутокси/пентил/бензен / 2,46 g/, Rf=0,58 при тънкослойна хроматография с елуент /К/, от 1,4-дибромобутан /7,89 g/ и бензенпентанол /2 g/.
Междинен продукт 47 /2-//7-бромохептил/окси/етил/бензен / 6,2 g/, Rf=0,29, при тънкослойна хроматография с елуент циклохександиетилетер 40:1, от 1,7-дибромохептан /10,5 g/ и бензенетанол /50 g/.
Междинен продукт 48
1-/2-//5-бромопентил/окси/етил/-4етилбензен /2,19 g/, Rf=O,48 /тънкослойна хроматография с елуент /К// от 1,5-дибромопентан /7,8 g/ и 4-етилбензенетанол /1,7 g/.
Междинен продукт 49
1-/2-//6-бромохексил/окси/етил/-4метилбензен /8,51 g/, RM),56 при тънкослойна хроматография с елуент /К/ от 1,6-дибромохексан /24,2 g/ и 4-метилбензенетанол /4,5 g/.
Междинен продукт 50 /2-/4-бромобутокси/етил/бензен /2,85 g/, Rf=O,41 при тънкослойна хроматография с елуент /К/, от 1,4-дибромобутан /10,6 g/ и бензенетанол /2 g/.
Междинен продукт 51 /2-//5-бромопентил/окси/етил/бензен / 3,8 g/, Rf=0,46 при тънкослойна хроматография с елуент /К/, от 1,5-дибромопентан /11,3 g/ и бензенетанол /2 g/.
Междинен продукт 52 /3-//5-бромопентил/окси/пропил/бензен /2.8 g/, RM),44 при тънкослойна хроматография с елуент /К/, от 1,5-дибромопентан /10,2 g/ и бензенпропанол /2 g/.
Междинен продукт 53 /4-//5-бромопентил/окси/бутил/бензен 4-фенилбутанол /5,80 g/ се разбърква в 1,5-дибромопентан /52 ml/ и се прибавя 5N NaOH разтвор /50 ml/ и тетрабутиламониев бисулфат /0,87 g/, след което реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 72 h. /След 42 h слоят, който съдържа натриевата основа се сменя със свеж разтвор/. Двата слоя се разделят и водната фаза се екстрахира с диетилетер /3x50 ml/. Обединените органични слоеве се изсушават /натриев сулфат/ и се изпаряват до получаване на бистра течност. Излишъкът от 1,5дибромопентан се отстранява чрез дестилация при 60*71,00 mm Hg. Остатъкът се хроматографира през колона със силициев диоксид /70-230 меша, 30 g/ при използване на елуент циклохексан, с бавно повишаване на количеството на прибавка от диетилетер, до получаване на съединението, посочено в заглавието, което при изпаряване води до получаване на безцветно масло /3,26 g/, Rf=0,15 при тънкослойна хроматография с елуент циклохексан-диетилетер /99:1/.
Междинен продукт 54
1-/2-//6-бромохексил/окси/етил/-4метоксибензен
4-метоксибензенетанол /5,0g/ и 1,6дибромохексан /23,7 g/ се бъркат интензивно с тетра-п-бутиламониев бисулфат /0,94 g/ и 12,5М водна натриева основа /30 ml/ при стайна температура в продължение на 16 h. Сместа се разрежда с вода /125 ml/, екстрахира се с диетилетер /3x150 ml/ и обединените органични екстракти се промиват последователно с вода /125 ml/, концентриран воден разтвор на натриев хлорид /125 ml/, сушат се и се изпаряват до получаване на масло /24,6 g/. Маслото се пречиства чрез хроматография /FCS/, при елуент диетилетер-циклохексан / 0:100 до 4:96/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /8,30 g/, Rf=0,33 при тънкослойна хроматография с елуент циклохексан-диетилетер /40:1/.
Междинен продукт 55
7-/2-/фенилетокси//-2-хептанон
Разтвор на междинен продукт 51 /2,0 g/ в диетилетер /15 ml/ се прибавя на капки към магнезий /0,18 g/. Сместа се кипи под обратен хладник 1 h, охлажда се и се прибавя в продължение на 40 min към оцетен анхидрид / 1,4 g/ в диетилетер /10 ml/ при -78°. Суспензията се бърка при -78° още 2 h, затопля се до -10° и се обработва с наситен воден разтвор на амониев хлорид /20 ml/. Получената смес се екстрахира с диетилетер /2x25 ml/ и екстрактът се промива с 5 % натриева основа /20 ml/ и с концентриран воден разтвор на натриев хлорид /20 ml/. Изсушеният екстракт се изпарява и остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /100 ml/ при използване на елуент /L/, до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /0,70 g/. Rf=0,25 при тънкослойна хроматография с елуент /L/.
Следващите кетони са получени по подобен начин:
/Междинните продукти 57, 62, и 64 са описани след междинен продукт 65/.
Междинен продукт 56
7- /4-/фенилбутокси//-2-хептанон /1,15 g/ се получава от междинен продукт 53 /3,0 g/ и оцетен анхидрид /2 g/, Rf=0,25 при тънкослойна хроматография с елуент /L/.
Междинен продукт 58
6-/3-фенилпропокси/-2-хексанон /1,3 g/ се получава от междинен продукт 57 /3,5 g/ и оцетен анхидрид /2,6 g/, Rf=0,25 при тънкослойна хроматография с елуент /L/.
Междинен продукт 59
6-/4-фенилбутокси/-2-хексанон /1,3 g/ се получава от междинен продукт 45 /3,0 g/ и оцетен анхидрид /2,3 g/, Rf=0,35 при тънкослойна хроматография с елуент /L/.
Междинен продукт 60
8- /2-фенилетокси/-3-октанон /4,35 g/ се получава от междинен продукт 51 /7,0 g/ и пропионов анхидрид /6,53 g/, Rf=0,22 при тънкослойна хроматография с елуент циклохексан-диетилетер 7:1.
Междинен продукт 61
9- /2-фенилетокси/-4-нонанон /2,25 g/ се получава от междинен продукт 51 /5,0 g/ и анхидрид на маслената киселина /6,75 g/, Rf=0,2 при тънкослойна хроматография с елуент /В/.
Междинен продукт 63
7-/2-/4-флуорофенил/ етокси/ -2хептанон /1,88 g/ се получава от междинен продукт 62 /6,0 g/ и оцетен анхидрид /4,2 g/, т.к.172°/0,7 Torr /93,31 N/m2/.
Междинен продукт 65
7-/3-/4-метоксифенил/пропокси/-2хептанон /2,17 g/ се получава от междинен продукт 64 /5,5 g/ и оцетен анхидрид /3,66 g/, Rf = 0,18 при тънкослойна хроматография с елуент /F/.
Междинен продукт 57 //3-/4-бромобутокси/ / пропил/бензен Смес от 3-фенилпропанол /2 g/, тетрабутиламониев бисулфат /0,5 g/ 1,4дибромобутан /9,5 g/ и 50 % натриева основа /11 ml/ се разбърква при стайна температура в продължение на 22 h, разрежда се с вода / 250 ml/ и се екстрахира с диетилетер /250 ml/. Органичната фаза се промива старателно с вода /250 ml/ и с концентриран разтвор на натриев хлорид във вода /250 ml/, суши се и се изпарява при понижено налягане до получаване на безцветно масло. След пречистване чрез хроматография /FCS//120 g/, при елуиране с циклохексан, последван от елуента /К/ се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /2,72 g/, R( « 0,51, при тънкослойна хроматография с елуент циклохексанетилацетат 1:9.
Междинен продукт 62
1-/2-//5-бромопентил/окси/етил/-4флуоробензен
4-флуоробензенетанол /10,0 g/, 1,5дибромопентан /29 ml/, тетра-п-бутиламониев хидрогенсулфат /3,2 g, 9 mmol/ и воден 12,5 М разтвор на натриева основа /109 ml/ се бъркат интензивно при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се разрежда с вода /400 ml/, екстрахира се с диетилетер / 3 х 200 ml/ и обединените органични екстракти се изпаряват. Остатъкът е масло, което се пречиства чрез хроматография /FCS/, при елуиране с циклохексан-етилетер /100 : 0 -»100 : 6/, до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /14,37 g/. Rf = 0,22, при тънкослойна хроматография с елуент диетилетерциклохексан в съотношение 19 : 1.
Междинен продукт 64
-/3-//5-бромопенти.т/окси/пропил/-4метоксибснзен
4-метоксибензенпропанол /7,5 g/ и 1,5дибромопентан /30,5 g/ се разбъркват интензивно при стайна температура с тетраn-бутиламониев бисулфат /1,02 g/ и 12,5 М воден разтвор на натриева основа /36 ml/ в продължение на 16 h. Сместа се разрежда с вода /170 ml/, екстрахира се с диетилетер /3 х 20 ml/ и обединените органични екстракти се промиват последователно с вода /170 ml/ и концентриран воден разтвор на натриев хлорид /170 ml/, сушат се и се изпаряват до получаване на маслен остатък /34,8 g/. Маслото се пречиства с /ЕС8/-хроматография, като се елуира с диетилетер-циклохексан /0 : 100 -* 4 : 96/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /8,83 g/. Тънкослойна хроматография с елуент циклохексан-диетилетер в съотношение 79 : 1, Rf = 0,1.
Междинен продукт 66
1.1- диметил-5-/3-фенилпропокси/-2пентиламин
1.1- диметилпропаргиламин /8,5 g/ се прибавя на капки към суспензия на литиев амид /получен от литий /1,7 g/ и течен амоняк / 100 ml/ при -33°С. Сместа се разбърква 90 min и се прибавя на капки разтвор на /3-/2бромоетокси/пропил/бензен /21,5 g/ в диетилетер /30 ml/. Суспензията се бърка в продължение на 4 h и се оставя една нощ, за да се изпари амонякът. Остатъкът се обработва с вода /100 ml/ и се екстрахира с диетилетер /3 х 100 ml/. Изсушеният екстракт се изпарява и остатъкът се дестилира до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /3,0 g/, т.к. 160 - 165°/ 0,2 mm Hg. Тънкослойна хроматография с елуент диетилетер, Rf = 0,3.
Междинен продукт 67 а1-///1,1-диметил-5-/3-фенилпропокси/2,Е-пентенил/амино/-метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол
Разтвор на метил-5-/бромоацетил/-2хидроксибензоат /3,3 g/, междинен продукт 66 /2,9 g/ и Ν,Ν-диизопропилетиламин /1,55 g/ в етилацетат /50 ml/ се кипи под обратен хладник в продължение на 3 h, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в диетилетер /50 ml/, филтрира се и се прибавя на капки към суспензия на LiAIH4 /2 g/ в диетилетер /100 ml/ при 0° под азот. Сместа се бърка при 0° в продължение на 1 h и при стайна температура още 1 h и тогава внимателно се обработва с вода /10 ml/. Сместа се подкислява до pH 1 със солна киселина /2 М/, алкализира се с твърд КНСО3 до pH 8, етерният слой се декантира и водната суспензия се екстрахира с СНС13 /3 х 500 ml/. Изсушеният екстракт се изпарява до получаване на оранжев маслен остатък. Маслото се пречиства през колона със силициев диоксид /300 ml/, елуира се с етилацетат-метанол-триетиламин /93 : 7 : 1 / до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0,88 g/, т.т. 108 - 109°. Rf = 0,25 при тънкослойна хроматография с елуент /М/.
Междинен продукт 68
1,1-диметил-7-/2-фенилетокси/хептаноена киселина n-бутиллитий в хексан /1,6 М; 172 ml/ се прибавя на капки към диизопропиламин / 27,5 g/ в тетрахидрофуран /40 ml/ при -78° под азот. Сместа се загрява до 0°, разбърква се в продължение на 45 min и се прибавя на капки изомаслена киселина /12,0 g/. Получената суспензия се бърка 4 h при стайна температура и към нея се прибавя на капки междинен продукт 51 /25,0 g/. Сместа се разбърква в продължение на 16 h при стайна температура, обработва се бавно със солна киселина /2 М, 350 ml/ и се екстрахира с диетилетер /2 х 250 ml/. Изсушеният екстракт се изпарява и остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /Мегск 9385, 300 ml/ и елуент /В/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /17,0 g/. При тънкослойна хроматография с елуент /L/ се получава Rf 0,35.
Междинен продукт 69
1,1 -диметил-6-/2-фенилетокси/хексилкарбаминова киселина, фенилметил естер
Разтвор на етилхлороформиат /3,26 g/ в ацетон /10 ml/ се прибавя към разтвор на междинно съединение 68 /8,0 g/ и триетиламин /3,03 g/ в ацетон /100 ml/ и вода /10 ml/ при 0°. Сместа се бърка 40 min при 0° и към нея на капки се прибавя натриев азид /2,25 g/ във вода /25 ml/. Получената суспензия се разбърква при стайна температура 30 min, разрежда се с вода /200 ml/ и се екстрахира с толуен /2 х 200 ml/. Изсушеният екстракт / натриев сулфат/ се подлага на изпаряване, докато остане половината от обема му, нагрява се при 70 - 80° в продължение на 2 h и толуенът се отстранява при понижено налягане. Полученият изоцианат се разтваря в бензилалкохол / 20 ml/ и се нагрява при 80 - 83° в продължение на 60 h, след което бензилалкохолът се отстранява при понижено налягане /1 Тогг/ 133,3 N/m2//. Остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /Мегск 9385, 300 ml/, като се елуира с циклохексан-диетилетер /17 : 3/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /7,45 g/. При тънкослойна хроматография с елуент /L/, R( = 0,25.
Междинен продукт 70
1,1 -диметил-6-/2 -фенилетокси/хексанамин
Разтвор на междинен продукт 69 /6,8 g/ в етанол /100 ml/ се хидрогенира над 10 % паладий върху въглен /0,5 g/ в продължение на 40 min, филтрира се и след изпаряване се получава съединението посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /4,3 g/.
Междинен продукт 71
Метил-5-/2-диметиламино/-1 -хидроксиетил/-2-/фенилметокси/бензоат
Диметиламин /33 % разтвор в етанол, 156 ml/ се прибавя при разбъркване към суспензия на метил-5-/бромоацетил/-2-/ фенилметокси/бензоат /105,8 g/ в абсолютен етанол /1 1/ и тетрахидрофуран /11/. Полученият разтвор се разбърква 2 h при стайна температура, обработва се с NaBH4 /25 g/ и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и към остатъка се прибавя вода /500 ml/. Сместа се екстрахира с етилацетат /2 х 500 ml/, обединените екстракти се промиват последователно с вода и с концентриран воден разтвор на натриев хлорид, сушат се /натриев сулфат/ и се концентрират във вакуум. Продуктът се пречиства двукратно чрез хроматография /FCS/ при елуиране с етилацетат-метанол-триетиламин /80 : 20 : 1/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на сивобежов твърд продукт /59,8 g/, т.т. 79 - 81°.
Междинен продукт 72 / R/-метил-5-/2-диметиламино/ -1хидроксиетил/-2-/фенилметокси/-бензоат/8-/
R*. R*/ -2, З-бис//4-метилбснзоил/окси/ бутандиоат /1:1/ /сол/.
Междинен продукт 71 /50 g/ в горещ метанол /250 ml/ се смесва с /-/-ди-паратолуенилвинена киселина, монохидрат /60 g/ в горещ метанол /250 ml/. Получената утайка се отделя чрез филтриране и се прекристализира трикратно из метанол /25 ml/g/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бели игловидни кристали /16,4 g/, т.т. 169 - 170°, [а ] 18,2° - 103,3° /с 0,51 в метанол/. θ
Междинен продукт 73 ^/-метил-5-/2-/диметиламино/-1 хидроксиетил/ -2-/фенилметокси/ бензоат
Междинен продукт 72 /16,4 g/ се разпределя между етилацетат /175 ml/ и 6 N амониев хидроксид /8,4 ml/ във вода /175 ml/ . Органичният слой се промива с 8 % NaHCO3 /2 х 100 ml/, концентриран воден разтвор на натриев хлорид, суши се /NaSO4/ и се концентрира във вакуум до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на вискозно масло /7,9 g/. При тънкослойна хроматография с елуент етилацетат-метанолтриетиламин в съотношение 80 : 20 : 1, Rf = 0,23.
Междинен продукт 74 /R/-Д -хидрокси-3-/метоксикарбонил/ - Ν, N, N-триметил-4- / фенилметокси/бензенетанаминиев йодид
Междинен продукт 73 /7,85 g/ и метилйодид /17,5 ml/ в ацетон /55 ml/ се разбъркват при кипене под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 3 h. Ацетонът се отстранява във вакуум и към остатъка се прибавя СНС13 /100 ml/. Получената утайка се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум /12,2 g/. След прекристализация из метанол се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на мръснобяло твърдо вещество /4,5 g/, т.т. 85 - 120°, [а]20,2° 32,2° /с 0,7 в диметилсулфоксид/. θ
Междинен продукт 75 / R/-метил-5-оксиранил-2-/фенилметокси/бензоат
Топла суспензия на междинен продукт 74 в сух ацетонитрил /200 ml/ се обработва с тетраметиламониев флуорид-диметанол солват /5,5 g/ и се кипи в продължение на 2,5 h при непрекъснато отстраняване на дестилата. Охладената реакционна смес се филтрира и филтратът се концентрира във вакуум до получаване на полутвърдо вещество. Прибавя се сух диетилетер /100 ml/ и сместа се филтрира отново. Филтратът се концентрира до получаване на масло, което се пречиства чрез хроматография /FCS/, при използване на елуент циклохексан-етилацетат-триетиламин /80 : 20 : 1 / до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветно масло /1,98 g/.
[α]^23,3° + 19,9° /с 0,86 в бензен/. При тънкослойна хроматография с елуент циклохексан-етилацетат-триетиламин /80 : 20 : 1/ R, е 0,14.
Междинен продукт 76 /И/-метил-5-/1 -хидрокси-2- [/фенилметил/ [6-/3-фенилпропокси/хексил] амино] етил] -2-/ фенилметокси/бензоат
Междинен продукт 75 /1,9 g/ и междинен продукт 22, свободна база /2,17 g/ в метанол /50 ml/ се бъркат при кипене под азот в продължение на 6 h. Разтворителят се отстранява във вакуум и масленият остатък се пречиства чрез хроматография /FCS/ с елуент циклохексан-етилацетат-триетиламин в съотношение 75 : 25 : 1 до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто масло /2,1 g/. [а ]20,6° - 62,4° /с 0,74/ί При тънкослойна хроматография с елуент циклохексан-етилацетат-триетиламин /80 : 20 : 1/, Rf е 0,12.
Междинен продукт 77 /И/-/-/-4-/фенилметокси/-а ’-/// фенилметил//6-/3-фенилпропокси/хексил/ амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Междинен продукт 76 /2,0 g/ в сух тетрахидрофуран се прибавя към суспензия на LiAIH4 /300 mg/ в сух тетрахидрофуран /40 ml/ при стайна температура под азот. Реакционната смес се поставя в маслена баня, нагрята до 80° и се разбърква при кипене 5 min. Охладената смес се обработва внимателно с Н2О /40 ml/ и диетилетер /40 ml/. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира повторно с диетилетер /50 ml/. Обединените органични фази се промиват с вода и концентриран разтвор на натриев хлорид във вода, сушат се /натриев сулфат/ и се концентрират във вакуум. При използване на хроматография /FCS/ и елуент циклохексанетилацетат-триетиламин /66 : 33 : 1/ се получава съединението, посочено в заглавието.
като прозрачно безцветно масло /1,70 g/. [α]21° - 64,6° /с 0,6 в СНС13/. При тънкослойна хроматография с елуент циклохексан-етилацетат-триетиламин в съотношение 66 : 33 : 1, Rf е 0,15.
В следващите примери продуктите от примери 5, 7, 11, 12, 24 и 26 са междинни продукти, в които или азотният атом /от групата NR3 във формула IX, описана по-горе /и/или пръстенът от салициловия алкохол / виж формула X по-горе/ са защитени. Следващото отстраняване на защитните групи до получаване на съединения с формула /1/ е описано в примери 13, 14, 25.
Пример 1.
4-хидрокси- а ’-[[[6-/2-фенилетокси/ хексил] амино] метил] -1,3-бензендиметанол, хидрат
Смес от междинен продукт 1 /0,93 g/, междинен продукт 2/1,6 g/, пиридин /1 ml/ и диметилформамид /25 ml/ се оставя в продължение на 2 седмици при стайна температура, полученият разтвор се изпарява и остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /Мегск 9385, 250 ml/ с елуент /I/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на кремаво твърдо вещество /0,20 g/, т.т. 89 - 91°. При тънкослойна хроматография с елуент /М/, R( е 0,1.
Пример 2.
4-хидрокси- а '-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/ амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 1 /8,9 g/ , калиев йодид /4,0 g/, триетиламин /5 ml/ и диметилформамид /250 ml/ се обработва с междинен продукт 3 /7,5 g/, който се прибавя на капки при 70°. Разтворът се нагрява при 65 - 70° за 1 h и диметилформамидьт се отстранява при понижено налягане. Към остатъкът се прибавя Н2О /200 ml/ и получената емулсия се екстрахира с етилацетат /3 х 300 ml/. Обединените екстракти се промиват с вода /2 х 50 ml/ и с концентриран воден разтвор на натриев хлорид /50 ml/, сушат се и се изпаряват. Остатъкът се пулверизира с диетилетер - 10 % етилацетат /200 ml/ и за 16 h се получава суспензия, от която се изолира съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество /2,6 g/, т.т. 75,5 76,5°. При тънкослойна хроматография с елуент /М/, Rf е 0,2.
Пример 3.
4-хидрокси-а //6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 4 /2,2 g/ и междинен продукт 6 /1,0 g/ в абсолютен метанол /25 ml/ се хидрогенира при стайна температура и атмосферно налягане над катализатор 10 % паладий върху въглен /0,2 g/. Сместа се филтрира през Хифло филтър и се изпарява до получаване на масло. След пречистване на маслото чрез хроматография / FCTS/ /40 g/ с елуент /N/ се получава масло, което след пулверизиране с диетилетер води до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество / 0,77 g/, т.т. 75 - 76°, смесена т.т. с продукта от пример 2 е 74 - 76°. При тънкослойна хроматография със силициев диоксид, деактивиран с триетиламин и елуент /N/, Rf е 0,31.
Пример 4.
4-хидрокси- а’-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Междинен продукт 6 /0,5 g/ се прибавя към разбърквана суспензия на междинен продукт 1 /0,5 g/ в метанол /5 ml/ при 23°. Сместа се бърка 0,5 h, прибавя се NaBH4 /0,5 g/ и се разбърква в продължение на 7 h. Сместа се разрежда с вода /50 ml/, екстрахира се с етилацетат /2 х 25 ml/ и органичната фаза се промива с концентриран воден разтвор на натриев хлорид /25 ml/, суши се и се изпарява до получаване на масло. След пречистване чрез хроматография /FCTS/ /30 g/ се получава масло, което след тритуриране /пулверизиране/ със студен диетилетер дава възможност за отделяне на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество / 0,25 g/, т.т. 76 - 77°, смесена т.т. с продукта от пример 2 75 - 76°. При тънкослойна хроматография със силициев диоксид, деактивиран с триетиламин /EN/ и елуент / N/, Rf е 0,31.
Пример 5.
4-хидрокси- а ’-[[[6-/4-фенилбутокси/ хексил] /фенилметил/амино] метил] -1,3бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 7 /51 g/ и 4-бромоацетил-2-/хидроксиметил/фенол диацетат, /получен от 36,25 g 4-ацетил-2-/ хидроксиметил/фенол диацетат/ в СНС13 /410 ml/ се разбърква при кипене в продължение на h, охлажда се и се концентрира при понижено налягане. Полученият маслен остатък се разтваря в толуен /75 ml/ и се концентрира. Маслото се разтваря в толуен / 125 ml/, промива се с вода /150 ml/ и с концентриран воден разтвор на натриев хлорид /50 ml/. Водният разтвор се екстрахира с толуен /30 ml/ и обединеният екстракт се промива с вода /50 ml/ и се концентрира. Суровият кетоамин диацетат се бърка в етанол /155 ml/ и 10 N солна киселина /48 ml/ във вода /58 ml/ се прибавят на капки при разбъркване и при запазване на температурата под 20®. След като се остави да престои в продължение на 2 дни при 0°, разтворът се обработва с етанол /180 ml/ и натриева основа /17,6 g/ във вода /18 ml/, като температурата се запазва под 15°. Прибавят се NaBH4 /11,06 g/ и натриева основа /2,11 g/ във вода, последвано след 24 h от още NaBH4 /9,5 g/, който се прибавя в продължение на 48 h. Сместа се неутрализира с 2 N сярна киселина и се концентрира до суспензия, която се разпределя между 2 N натриев карбонат /100 ml/ и етилацетат /200 ml/. Органичният слой се обработва с допълнително количество от 2 N натриев карбонат /100 ml/ и етилацетат / 200 ml/. Обединените органични екстракти се промиват, сушат се и се изпаряват. Суровият триол се хроматографира върху Sorbsil / R.T.M/ /700 g/, с елуент /G/, до получаване на съединението, посочено в заглавието /26,5 g/, идентифицирано по неговия ЯМР-спектър.
Пример 6.
4-хидрокси- а*-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 8 /0,4 g/ в абсолютен етанол /25 ml/ се хидрогенира при 23° и атмосферно налягане над катализатор 10 % паладий върху въглен /0,2 g/ и 10 % платина върху въглен /0,2 g/. Сместа се филтрира през Хифло и се изпарява до получаване на масло, което се пречиства чрез хроматография /FCTS/ /20 g/ с елуент /N/ и от пречистеното масло чрез пулверизиране с диетилетер се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0,21 g/, т.т. 76,5 - 77,5°, смесена т.т. с продукта от пример 2 - 75,5 - 76,5°. При тънкослойна хроматография със силициев диоксид, деактивиран с триетиламин и елуент /N/, Rf е 0,31.
Пример 7.
2,2-диметил-а-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-4Н-1,3-бензодиоксин-6метанол
Разтвор на междинен продукт 10/1 g/ в абсолютен етанол /20 ml/ се хидрогенира при 23° и атмосферно налягане над катализатор 10 % паладий върху въглен и 10 % платина върху въглен, като и двете съставки на катализатора са по 0,1 g. Сместа се филтрира през Хифло филтър и се изпарява във вакуум до получаване на масло, което бавно кристализира. Твърдото вещество се суспендира в хексан, филтрира се и се суши, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бели кристали /0,72 g/, т.т. 68 - 70°. При тънкослойна хроматография /EN/ и елуент етилацетат-метилалкохол /19 : 1/, R( е 0,45.
Пример 8.
4-хидрокси- а1-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 12 /0,3 g/ в сух тетрахидрофуран /5 ml/ се прибавя към суспензия на литиево-алуминиев хидрид /0,26 g/ в сух тетрахидрофуран /15 ml/ при разбъркване при (У под азот. Сместа се разбърква в продължение на 20 h при 23°, внимателно се разрежда с вода /30 ml/, подкислява се с 2 М солна киселина до pH 5, алкализира се с натриев бикарбонат до pH 8 и се екстрахира с етилацетат /3 х 50 ml/. Органичната фаза се промива с концентриран воден разтвор на натриев хлорид /50 ml/, суши се с натриев сулфат и се изпарява до получаване на масло, което се пречиства чрез хроматография /FCTS/ с елуент /N/ до получаване на масло. След пулверизиране със студен диетилетер се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0,064 g/, т.т. 75 - 76,5°, смесена т.т. с продукта от пример 2 е 75 - 76°. При тънкослойна хроматография /EN/ с елуент /N/, R, е 0,31.
Пример 9.
4-хидрокси- а'-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/ -1,3-бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 13 /0,91 g/ в тетрахидрофуран /10 ml/ се прибавя в продължение на 15 min при разбъркване към разтвор на метил-5-/бромоацетил/-2хидроксибензоат /lg/ и Ν,Ν-диизопропилетиламин /0,85 g/ в тетрахидрофуран /10 ml/ при 0°. Сместа се разбърква при 0° за 2 h, разрежда се с етер /50 ml/, промива се с 0,5 М солна киселина /50 ml/, 8 % натриев бикарбонат / 50 ml/, концентриран воден разтвор на натриев хлорид /50 ml/, суши се и се изпарява до получаване на масло. При пречистване чрез флаш колонна хроматография /FCS/ /60 g/ с елуент /0/ се получава междинният глицил продукт, под форма на масло /0,6 g/. Разтворът на това масло /0,6 g/ в сух тетрахидрофуран /5 ml/ се прибавя при разбъркване към суспензия от литиево-алуминиев хидрид /0,25 g/ в сух тетрахидрофуран /25 ml/ под азот при 23°. Сместа се разбърква в продължение на 18 h, разрежда се внимателно с вода /50 ml/, подкислява се до pH 5 с 2 М солна киселина, алкализира се до pH 8 с натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат /2 х 100 ml/. Изсушеният екстракт се изпарява до получаване на масло, което се пречиства чрез хроматография /FCTS/ /20 g/ с елуент /N/ до получаване на масло, от което при пресичане с диетилетер се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бял прах / 0,12 g/, т.т. 75,5 - 76,5°, смесена т.т. с продукта от пример 2 е 75 - 76°. При тънкослойна хроматография /EN/ с елуент /N/ R( е 0,31.
Пример 10.
4-хидрокси-а *-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 14 /0,58 g/ в сух тетрахидрофуран /10 ml/ се прибавя при разбъркване в продължение на 10 min към суспензия на литиево-алуминиев хидрид /0,5 g/ в сух тетрахидрофуран /25 ml/ при 0° под азот. Сместа се разбърква при 23° в продължение на 18 h, разрежда се внимателно с вода /50 ml/, подкислява се с 2 М солна киселина до pH 5, алкализира се с натриев бикарбонат до pH 8 и се екстрахира с етилацетат /3 х 50 ml/. Екстрактът се промива с концентриран воден разтвор на натриев хлорид /50 ml/, суши се / натриев сулфат/ и се изпарява до получаване на масло, което се пречиства чрез хроматография /FCTS/ с елуент /N/ до получаване на бледожълто масло. При пресичане /тритуриране/ със студен диетилетер се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0,115 g/, т.т. 76 - 77°, смесена т.т. с продукта от пример 2 е 75,5 - 76,5°. При тънкослойна хроматография /EN/ с елуент /N/ R{ е 0,31.
Пример 11.
2,2-диметил-а- [ [ [6-/4-фенилбутокси/ хексил] /фенилметил/-амино] метил] -4Н-1,3бензодиоксин-6-метанол
Разтвор на междинен продукт 16 /0,24 g/ и междинен продукт Ί /0,8 g/ в сух тетрахидрофуран /3 ml/ се кипи под азот в продължение на 24 h. Сместа се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш колонна хроматография /FCS/ с елуент /J/, до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто масло /0,18 g/. При тънкослойна хроматография с елуент /0/ Rf е 0,49.
Пример 12.
2,2-диметил- а -///6-/4-фенилбутокси/ хексил/ (фенилметил) амино/метил/-4Н-1,3бензодиоксин-6-метанол
Разтвор на междинен продукт 15 /0,2 g/ и междинен продукт 7 /0,7 g/ в сух тетрахидрофуран /5 ml/ се кипи под азот в продължение на 18 h. Сместа се разрежда с диетилетер /15 ml/, промива се с 8 % NaHCO3 /15 ml/, с концентриран разтвор на натриев хлорид /10 ml/, суши се и се изпарява до получаване на масло /0,8 g/. След пречистване чрез флаш колонна хроматография на силициев диоксид /FCS/ /20 g/ с елуент /J/ се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто масло /0,09 g/. При тънкослойна хроматография с елуент /0/ Rf е 0,49.
Пример 13.
4-хидрокси- a '-II/6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Разтвор на продукта от пример 7 /0,3 g/ в метанол /2 ml/ се разрежда с 2 М солна киселина /2 ml/ и разтворът се държи в продължение на 5 h при 23°. Добавя се етилацетат /15 ml/ и сместа се промива с 8 % разтвор на натриев бикарбонат /15 ml/, концентриран воден разтвор на натриев хлорид /15 ml/, суши се и се изпарява във вакуум до получаване на безцветно масло. При пресичане с диетилетер се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0,23 g/, т.т. 76 - 77°, смесена т.т. с продукта от пример 2 - 75,5 - 77°. При тънкослойна хроматография със силициев диоксид, деактивиран с триетиламин /EN/ с елуент /N/ Rf е 0,31.
Пример 14.
4-хидрокси- a '-III6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил-1,3-бензендиметанол
Продуктът от пример 5 /230 g/ в етанол /1,3 1/ се подлага на редукция с водород в присъствие на катализатор 10 % паладий върху въглен /46,5 % паста във вода, 60 g/. Катализаторът и разтворителят се отстраняват и към остатъка се прибавя диетилетер /2 1/. Разтворът се декантира от малката по количество смола и се оставя да престои една нощ. При филтриране на сместа се получава съединението, посочено в заглавието /147 g/ , т.т, 75 - 77°.
Пример 15.
4-хидрокси- а'-///6- /2-фенилетокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол, хидрат
Разтвор на междинния продукт 20 /30 mg/ в етилацетат /20 ml/ се хидрогенира над катализатор паладий-активен въглен /10 %, ~20 mg/ в продължение на 5 h, филтрира се през Хифло филтър и се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто твърдо вещество /27 mg/. При тънкослойна хроматография с елуент етилацетат-етанол-амоняк /10:l:l/Rfe 0,3. Високоефективна течна хроматография: колона: 5μ, Hypersil 5 mm х 10 mm; λ макс.: 276 nm; скорост на протичане 2 ml/min; елуент: хексан-етилацетат-изопропанол-амоняк в съотношение 10 : 1 : 1 : 0,15. Време на задържане - 11,5 min.
Пример 16.
4-хидрокси-а '-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол, бензоатна сол
Разтвор на съединението от пример 2 / 2,3 g/ в етилацетат /5 ml/ се прибавя при 40° към разтвор на бензоена киселина /0,7 g/ в етилацетат /5 ml/, който също е с температура 40°. Разтворът се охлажда до 0° и етилацетатът се декантира от полученото твърдо вещество. Веществото се промива с диетилетер /3x5 ml/ и се прекристализира из етилацетат до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество с т.т. 117 - 117,5°.
Пример 17.
4-хидрокси- а ‘-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/ амино/метил/-1,3-бензендиметанол-2хидроксибензоат /сол/
Разтвор на 2-хидроксибензоена киселина /0,83 g/ в топъл изопропанол /10 ml/ се прибавя към съединението от пример 2 /2,50 g/ в изопропанол /10 ml/. Сместа се оставя да престои една нощ при стайна температура, след което продуктът се отделя, промива се с изопропанол /3x5 ml/ и се суши във вакуум при 60°, до получаване на солта, посочена в заглавието, във вид на безцветно твърдо вещество, т.т. 134 - 135°.
Следващите соли /примери 18 - 21/ са получени по подобен начин от съединението от пример 2.
Пример 18.
4-хидрокси- а ‘-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол 4хлоробензоат /сол/
Продуктът се топи при 117 - 119° с частично разлагане и доразтопяване при 134°.
Пример 19.
4-хидрокси-а '-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол 4хидроксибензоат /сол/, т.т. 136,5 - 138°.
Пример 20.
4-хидрокси- a1-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол 1 хидрокси-2-нафталенкарбоксилат /сол/, т.т. 137 - 138°.
Пример 21.
4-хидрокси- ’-/1/6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол 3хидрокси-2-нафталенкарбоксилат /сол/, т.т. 135 - 137°.
Пример 22.
4-хидрокси- а)-1 //6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол сулфат /2:1/ /сол/
Сярна киселина /98 % обем/обем, 613 mg/ се прибавя към етанол /10 ml/ и част от този разтвор /5,2 ml/ се прибавя към топъл разтвор на базата на съединение от пример 2 /2,5 g/ в етанол /10 ml/. След като се остави да престои 24 h в незапушена колба със стеснено гърло, в разтвора се отлагат бели иглести кристали, които се филтрират, промиват се с етанол /2x5 ml/ и се сушат при 50° във вакуум, до получаване на солта, посочена в заглавието /1,89 g/, т.т. 117,5 119,5°.
Пример 23.
4-хидрокси- а’-///6-/3-фенилпропокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Смес от междинен продукт 1 /0,84 g/, междинен продукт 21 /1,0 g/, Ν,Νдиизопропилетиламин /0,706 g, 0,95 ml/ и диметилформамид /7,3 ml/ се нагрява при 80° в продължение на I h. Бистрият кафяв разтвор се разрежда с вода /75 ml/, подкислява се с 2 N солна киселина до pH 4, след което се алкализира до pH 8 с твърд калиев бикарбонат. Мътната водна фаза се екстрахира с етилацетат /2 х 75 ml/ и обединените екстракти се промиват старателно с вода /75 ml/ и концентриран воден разтвор на натриев хлорид /35 ml/. Обединените и изсушени с натриев сулфат екстракти се подлагат на изпаряване до получаване на маслен остатък, който се пречиства с хроматография / FCS/ с елуент /I/ до получаване след пресичане на получената течност с диетилетер /25 ml/ на съединението, посочено в заглавието /0,279 g/ , във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 77 - 78°. При тънкослойна хроматография с елуент /1/ R, е 0,13.
Пример 24.
4-хидрокси- а1- [ [/фенилметил/- [6-/3фенилпропокси/хексил] -амино/метил/-1,3бензендиметанол
Междинен продукт 23 се прибавя в продължение на 15 min към разтвор на натриев бис/2-метоксиетокси/алуминиев хидрид /3,4 М разтвор в толуен, 33 ml/ и СН2С12 /50 ml/, като температурата се задържа в граници между 4° и 18° и се работи под азот. След 1,75 h при температура 15° сместа се охлажда до 5® и се разрежда много внимателно с вода /10 ml/. Филтрира се и филтратът се изпарява при понижено налягане, полученият остатък се разрежда с етилацетат /250 ml/ и се обработва с 2 N солна киселина /250 ml/. Органичните слоеве се промиват старателно с 2 N натриев карбонат /200 ml/ и с вода /200 ml/, сушат се и се изпаряват до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на оранжево масло /15,8 g/. При тънкослойна хроматография с елуент диетилетер Rf е 0,3.
Пример 25.
4-хидрокси- а1-///6-/3-фенилпропокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Продуктът от пример 24 /19 g/ в етанол /150 ml/ се хидрогенира в присъствие на катализатор 10 % паладий върху активен въглен /5,2 g/. След 2 h и 40 min сместа се филтрира и филтратът се изпарява при понижено налягане до получаване на бледожълто масло, което кристализира из етилацетат до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество, /10,1 g/, т.т. 82 - 84°.
Елементен анализ: Намерено С, 71,76; Н, 8,60; N, 3,43.
Изчислено за C,5H3JNO4: С, 71,78; Н, 8,79; N, 3,49.
Пример 26.
4-хидрокси- а1-///фенилметил/-/6-/3фенилпропокси/хексил/-амино/метил/-1,3бензендиметанол
Разтвор на 4-бромоацетил-2-/хидроксиметил/фенол диацетат /получен от 4-ацетил2-/хидроксиметил/фенол диацетат /30 g// в СНС13 /221 ml/ се обработва с пропиленоксид /16,7 g/ и междинен продукт 22 хидрохлорид /43,4 g/. Сместа се разбърква и се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 24 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, остатъкът се разтваря в толуен /200 ml/ и се промива с вода /2 х 50 ml/. Толуеновият разтвор се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в смес от етанол /270 ml/, вода /117 ml/ и 10 N солна киселина /89 ml/. Сместа се оставя да престои при стайна температура в продължение на 48 h и се изпарява до сухо, при което остава маслен остатък. Този суров хидрохлорид се разтваря в етанол /283 ml/ и разтворът при разбъркване се обработва с разтвор на натриева основа / 3,53 g/ във вода /3,53 ml/ при запазване на температурата под 20°. Разтворът се охлажда до температура под 10° и се прибавя в продължение на 0,5 h при запазване на температурата под 10° разтвор на натриев борхидрид /9,15 g/ и натриева основа /1,26 g/ във вода /34,9 ml/. Сместа се разбърква при 20° в продължение на 24 h и тогава се подкислява с 5 N сярна киселина до получаване на pH 7,3 и се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в смес от етилацетат /291 ml/ и 2 N натриев карбонат /176 ml/. Водната фаза се екстрахира с етилацетат /2 х 117 ml/ и обединеният етилацетатен разтвор се промива с 1 N натриев карбонат /162 ml/ и вода /8 х 162 ml/ и се изпарява до сухо. Полученото масло се пречиства чрез колонна хроматография /Sorbsil, 500 g/, с елуент /О/, до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на масло /17,0 g/. Това съединение се редуцира, както е описано в пример 25, до получаване на съединението от пример 23.
Пример 27.
4-хидрокси-а '-///6-/3-фенилпропокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензсндиметанол, сулфат /2:1/ сол
Разтвор на концентрирана сярна киселина /0,3 g/ в етанол /5 ml/ се прибавя към топъл разтвор на базата от пример 23 /2,4 g/ в етанол /10 ml/. Солта, посочена в заглавието, се утаява във вид на бяло твърдо вещество /1,9 g/, т.т. 111 - 112°.
Пример 28.
4-хидрокси-а1-///6-/4-/2-метоксифенил/бутокси/хексил/ амино/метил/-1,3бензендиметанол
Междинният продукт 24 /2,0 g/ се прибавя на капки към разтвор на междинен продукт 1 /2,13 g/, триетиламин /5 ml/ и калиев йодид /0,95 g/ в диметилформамид / 50 ml/ при 70°. Разтворът се нагрява при 70 75° 1 h и се прибавя към вода /800 ml/. Получената емулсия се екстрахира с етилацетат / 3 х 200 ml/ и изсушеният екстракт се изпарява до получаване на оранжев маслен остатък. Маслото се пречиства през колона със силициев диоксид /150 ml/ до получаване на безцветно масло, което кристализира из етилацетат и отделеното мръснобяло твърдо вещество представлява съединението, посочено в заглавието, /0,80 g/, т.т. 52 - 54°. R, е 0,2 при тънкослойна хроматография с елуент /М/.
Пример 29.
4-хидрокси-а *-///4-//6-фенилхексил/ окси/бутил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Междинен продукт 29/1,0 g/ се прибавя на капки към разтвор на междинен продукт 1 /1,2 g/ и триетиламин /2 ml/ в диметилформамид /30 ml/при 60°. Разтворът се бърка при 60 - 70° 4 h и се прибавя към вода /500 ml/. Получената емулсия се екстрахира с етилацетат /3 х 150 ml/ и изсушеният екстракт се изпарява до получаване на кафяво масло. Маслото се пречиства през колона със силициев диоксид /Мегск 9385, 150 ml/, елуент /I/, при което се отделя жълта смола. Смолата се пречиства през колона със силициев диоксид / Мегск 9385,50 ml/ с елуент етилацетат-метанол /93 : 7/ до безцветно масло. След пресичане на маслото с диетилетер /10 ml/ се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0,07 g/, т.т. 75 - 77°. Rf е 0,15 при тънкослойна хроматография с елуент /М/.
Пример 30.
a1-///6-/2-/2,6-диметилфснил/ етокси/хексил/амино/метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол, хемихидрат
Междинен продукт 30 /2,0 g/ се прибавя на капки към разтвор на междинен продукт 1 /2,34 g/, калиев йодид /0,9 g/ и триетиламин /4 g/ в диметилформамид /60 ml/ при 60°. Разтворът се бърка 1 h при 60 - 70° и се прибавя към вода /800 ml/. Емулсията се изпарява до получаване на жълто масло. След пречистване на маслото през колона със силициев диоксид /100 ml/ с елуент /I/ се получава безцветно масло, което се пресича с диетилетер до получаване на бяло твърдо вещество, от което след прекристализация от етилацетат се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0,43 g/, т.т. 83 - 86°. При тънкослойна хроматография с елуент /М/ Rf е 0,15.
Следващите съединения се получават по начин, подобен на този, описан в пример 23, от междинния продукт 1 и други междинни продукти, посочени в таблицата.
Пример 31. 4-хидрокси- а’-///6-/4-/4метоксифенил / бутокси/хексил / амино/метил/ -1,3-бензендиметанол.
Пример 32. 4-хидрокси-а’-///5-//5фенилпентил/окси/пентил/амино/метил/ -1,3бензендиметанол.
Пример 33. а'-///6-/2-/4-хлорфенил/ етокси/хексил/амино/метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол.
Пример 34.а’-///6-/3-/4-флуорофенил/ пропокси/хексил/амино/метил/-4-хидрокси-
1,3-бензендиметанол.
Пример 35. 4-хидрокси-а’-//8-//2фенилетокси/октил/амино/метил/-1,3бензендиметанол.
Пример 36. 4-хидрокси-а‘-///6-//5фенил пентил/окси/хексил/амино/метил/-1,3бензендиметанол.
Пример З7.а*-///6-/2-/4-етилфенил/ етокси/хексил/амино/метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол.
Пример 38. 4-хидрокси-а‘-///7-/3фенилпропокси/хептил/амино/метил/ -1,3бензендиметанол.
Пример 39. а‘-///6-/4-/1,3-бензодиоксол-5-ил/бутокси/хексил/амино/метил/-4хидрокси-1,3-бензендиметанол.
Пример 40. а1-///6-/2-/3-хлорфенил/ етокси/хексил/амино/метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол.
Пример 41. 4-хидрокси-а‘-///6-/ фенил метокси/хексил/амино/метил/-1,3бензендиметанол.
Пример 42. а‘-///6-/3-/2-флуорофенил/пропокси/хексил/амино/метил/-4хидрокси-1,3-бензендиметанол.
Пример 43. 4-хидрокси-а‘-///4фенилбутокси/бутил/ амино/метил/-1,3бензендиметанол.
Пример 44. 4-хидрокси-а1-////4-/5фенилпентил/окси/бутил/амино/метил/-1,3бензендиметанол.
Пример 45. 4-хидрокси-а1 -//7-//2фенилетокси/хептил/амино/метил/-1,3бензендиметанол.
Пример 46. а’-///5-/2-/4-етилфенил/ етокси/пентил / амино/метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол.
Пример 47. 4-хидрокси- *-///6-/2-/ 4-метилфенил/етокси/хексил/амино/метил/-
1,3-бензендиметанол.
Пример 48. 4-хидрокси- а‘-///4-/2фенил етокси/бутил/амино/метил/ -1,3бензендиметанол.
Пример 49. 4-хидрокси- а’-///5-/2фенилетокси/пентил/амино/метил/-1,3бензендиметанол хидрохлорид.
Пример 50. 4-хидрокси-а‘-///5-/3фенилпропокси/пентил/амино/метил/-1,3бензендиметанол хидрохлорид.
Таблица
Пример Междинен Елуент при Т.т °C продукт хроматографията етилацетатмeτazнoлтриетиламин
31 31 90:10:1* 81-82
32 32 85:15:1* 66-67
33 33 89:10:1 89-91
34 34 89:10:1 63-67
35 35 без хрома-
тография 97-99
36 36 + KI 89:10:1 75-77
37 37 + KI 89:10:1 96-99
38 38 89:10:1 72-75
39 39 4:1:0* 68-70
40 40 89:10:1 76-78
41 + 79:20:1 69-70
42 41 89:10:1 79-81
43 45 3:1:0* 63-68
44 46 7:10:1 66-71
45 47 90:10:1 80-81
46 48 3:1:0* 75-78
47 49 3:1:0* 88,5-93,5
48 50 4:1:0* 75-78
49 51 3:1* 66-67
/хидрохлорид/
50 52 3:1* 50-56
/хидрохлорид/ * Силициевият диоксид е деактивиран с триетиламин + /1-//6-бромохексил/окси/метил/ бензен
Пример 51. 4-хидрокси- а ///5-/4фенилбутокси/пентил/амино/метил/ -1,3бензендиметанол
Смес от междинен продукт 1/1.15 g/, диметилформамид /10 ml/, Ν,Ν-диизопропилетиламин /1.2 g/ и междинен продукт 53 /0.9 g/ се нагрява при 75° в продължение на 2 h. Сместа се разрежда с вода /150 ml/, подкислява се до pH 4 с 2М солна киселина, алкализира се до pH 8 с твърд калиев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат /2 х 80 1/. Естрактите се промиват с вода /50 ml/, концентриран воден разтвор на натриев хлорид /50 ml/, сушат се с натриев сулфат и се изпаряват във вакуум до получаване на маслен остатък, който се пречиства с хроматография / FCTS/, при използване на етилацетат-метанолтриетиламин /85:15:1/ като елуент, до получаване на продукта във вид на масло. Това масло се разтваря в топъл етилацетат /15 ml/ и след охлаждане из разтвора се отделя съединението, посочено в заглавието, във вид на мръснобяло твърдо вещество /0.35 g/, т.т. 117-119°. При тънкослойна хроматография /EN/ с елуент етилацетат-метанол /17:3/, Rj е 0.32.
Пример 52. 4-хидрокси-а1 -///6-/2-/4метоксифенил/етокси/хексил/амино/-метил/-
1,3-бензендиметанол
Смес от междинен продукт 1 /0.95 g/, междинен продукт 54 /1.50g/ и Ν,Νдиизопропилетиламин /1.35 ml/ в диметилформамид /сушен със зеолит, 11 ml/ се нагрява при 80° под азот в продължение на 1 h. Прозрачната кафява течност се алкализира с 8% разтвор на натриев бикарбонат /36 ml/ и получената мътна смес се екстрахира с етилацетат /3 х 110 ml/ и концентриран воден разтвор на натриев хлорид /50 ml/, суши се /натриев сулфат/ и се изпарява. Полученото масло /2.43 g/ се пречиства чрез хроматография / FCS/ с елуент /I/ до получаване на твърдо вещество, от което при обработване с диетилетер /25 ml/ се отделя съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0.582 g/, т.т. 101102°.
Елементен анализ: Намерено - С, 68.65;
H, 8.55; N, 3.35.
Изчислено за C^H^NOji С, 69.05; Н, 8.45; N, 3.35.
Пример 53. 4-хидрокси-а1 -///1-метил6-/2-фенилетокси/хексил/амино/-метил/-1,3бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 4 /0.94 g/ и междинен продукт 55 /0.6 g/ в етанол / 40 ml/ се хидрогенерира над 10% паладий върху активен въглен /0.25 g/ и 5% платина върху активен въглен /0.25 g/ в продължение на 20 h, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /Мегск 9385, 50 ml/ с елуент /I/ до получаване на безцветно масло. При пресичане на маслото с диетилетер /10 ml/ се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество /0.3 g/„ т.т. 68-76°. При тънкослойна хроматография с елуент /М/, на Rf е 0.2.
Пример 54. 4-хидрокси-а1 ///1-метил6-/4-фенилбутокси/хексил/амино/-метил/-
I, 3-бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 4/1.39 g/ и междинен продукт 56 /1.0 g/ в етанол /40 ml/ се хидрогенира над 10% паладий върху активен въглен /0.2 g/ и 5% платина върху активен въглен /0.2 g/ в продължение на 26 h, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /Мегск 9385, 100 ml/ с елуент /I/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0.62 g/, т.т. 57-60°. При тънкослойна хроматография с елуент /М/ Rf е 0.2.
Пример 55. 4-хидрокси-а1 ///1-метил-
5- / 3-фенилпропокси/пентил/амино/-метил/-
1,3-бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 4 /1.6 g/ е междинен продукт 58 /1.0 g/ в етанол /60 ml/ се хидрогенира над 10% паладий върху активен въглен /0.3 g/ и 5% платина върху активен въглен /0.3 g/ в продължение на 20 h, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /Мегск 9385, 90 ml/ елуент /I/ до получаване на безцветно масло. Чрез пресичане на маслото с диетилетер /20 ml/ се получава съединението ,посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество /0.8 g/, т.т. 86-93°. При тънкослойна хроматография с елуент /М/ Rf е 0.25.
Пример 56. 4-хидрокси- сг1 ///1-етил-
6-/2-фенилетокси/хексил/амино/-метил/1,3бензендиметанол
Разтвор на междинния продукт 60 /1.0 g/ и междинния продукт 4 /2.19 g/ в абсолютен етанол /60 ml/ се хидрогенира над катализаторна смес от паладий върху въглен / 200 mg/ и платина върху въглен /200 mg/ при стайна температура и атмосферно налягане. След 18 h сместа се филтрира и филтратът се изпарява във вакуум до получаване на жълто твърдо вещество. След пречистване чрез хроматография /FCTS/ /120 g/ с елуент етилацетат-метанол-триетиламин /95:5:1/ се получава съединението, посочено в заглавието, като бяло твърдо вещество /480 mg/, т.т. 8284°. При тънкослойна хроматография /EN/ с елуент етилацетат-метанол /19:1/ R, е 0.37.
Пример 57. 4-хидрокси-а’ ///1-метил-
5-/4-фенилбутокси/пентил/амино/-метил/-
1,3-бензендиметанол.
Разтвор на междинен продукт 4/1.45 g/ и междинен продукт 59 /1.0 g/ в етанол /60 ml/ се хидрогенира над 10% паладий върху активен въглен /0.3 g/ и 5% платина върху активен въглен /0.3 g/ в продължение на 20 h, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид / Мегск 9385, 100 ml/ с елуент /I/ до получаване на безцветно масло. След пречистване на маслото с диетилетер /20 ml/ се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0.9 g/, т.т. 64-66°. при тънкослойна хроматография с елуент /М/ R, = 0.2.
Пример 58. 4-хидрокси- а‘ ///5-/2фенилетокси/-1 -пропилпентил/амино/-метил/ -1,3-бензендиметанол, бензоатна сол
Разтвор на междинен продукт 4 /2.77 g/ и междинен продукт 61 /2.0 g/ в етанол / 120 ml/ се хидрогенира над 10% паладий върху активен въглен /0.25 g/ и 5% платина върху активен въглен /0.45 g/ в продължение на 22 h, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид / Мегск 9385, 150 ml/ при елуиране с етилацетатметанол-триетиламин /19:1:0.1/ до получаване на безцветно масло /0.5 g/. Разтвор на маслото в СНС13 /5 ml/ се прибавя към бензоена киселина /0.2 g/ в СНС13 /5 ml/ и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пресича с диетилетер /3 х 25 ml/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0.36 g/, т.т. 67-69°. При тъкнослойна хроматография с елуент /М/ R, е 0.35.
Пример 59 хг1 -///6-/2-/4-флуорофенил/ етокси/-1 -метилхексил/амино/-метил/-4хидрокси-1,3-бензендиметанол
Междинен продукт 63 /623 mg/ и междинен продукт 4 /896 mg/ в етанол /20 ml/ се хидрогенират върху предварително редуциран 5 % платинов оксид върху въглен / 0.3 g/ и 10% паладиев оксид върху въглен / 50% паста с вода, 0.35 g/, докато се прекрати поглъщането на водород. Катализаторът се отстранява чрез филтриране /Хифло/ и остатъкът се пречиства чрез хроматография / FCS/ при елуиране с етилацетат-метанолтриетиламин /94:5:1 89:10:1/ до получаване след пречистване с диетилетер на съединението, посочено в заглавието, във вид на кремаво твърдо вещество /652 mg/,т.т. 60-62°.
Елементен анализ:
Намерено - С, 68.75; Н, 8.45; N, 3.25.
Изчислено за C24H34FNO4 - С, 68.7; Н, 8.15; NB, 3.35.
Пример 60. 4-хидрокси-a1 ///6-/3-/4метоксифенил/пропокси/-1-метилхексил/ амино/метил-1,3-бензендиметанол
Разтвор на междинен продукт 1 /1.45 g/ и междинен продукт 65 /0.954 g/ в оцетна киселина /0.311 g/ и метанол /22 ml/ се обработва с натриев цианоборохидрид /0.228 g/ при стайна температура. Сместа се бърка в продължение на 16 h, излива се в 8% воден разтвор на натриев бикарбонат /30 ml/ и се екстрахира с етилацетат /3 х 30 ml/. Обединените и изсушени екстракти над натриев сулфат се изпаряват до получаване на масло /1.06 g/, което се пречиства чрез хроматография /FCS/ с елуент /I/. Отделеното масло се пресича с диетилетер /25 ml/ и след изпаряване се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0.713 g/, т.т. 75-77°. При тънкослойна хроматография с елуент /I/
Rf стойност е 0.19.
Пример 61. a1 ///1,1-диметил-5-/3фенилпропокси/пентил/амино/метил/-4хидрокси-,3-бензендиметанол.
Разтвор на междинен продукт 67 /0.70 g/ в етанол /35 ml/ се хидрогенира над 5% платина върху активен въглен /0.2 g/ в продължение на 30 min, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пресича с циклохександиетилетер 9:1 до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество /0.51 g/, т.т. 67-69°. При тънкослойна хроматография с елуент /М/ Rf е 0.3.
Пример 62. а1 ///1,1-диметил-6-/2фенилетокси/хексил/амино/метил-4-хидрокси-
1,3-бензендиметанол
Разтвор на метил-5-/бромоацетил/-2хидроксибензоат /2.2 g/, междинен продукт 70 /2.0 g/ и Ν,Ν-диизопропил етиламин /1.16 g/ в етилацетат /40 ml/ се кипи под обратен хладник 3 h, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в диетилетер /50 ml/, филтрира се и филтратът се прибавя на капки към суспензия на литиево-алуминиев хидрид / 1.6 g/ и диетилетер /100 ml/ при 0°. Сместа се разбърква при стайна температура 2 h, обработва се внимателно с вода /10 ml/, подкислява се до pH 1 със солна киселина /2М/ и се алкализира до pH 8 с твърд калиев карбонат. Получената смес се екстрахира с СНС13 /4 х 200 ml/ и изсушеният екстракт се изпарява. Остатъкът се пречиства през колона със силициев диоксид /Мегск 9385, 150 ml/ до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бежов твърд продукт /0.3 g/, т.т. 68-71°. При тънкослойна хроматография с елуент /М/ Rf е 0.2.
Пример 63. /R/-/-/-4-XHflpokcn- α1///
6-/3-фенилпропокси/хексил/амино/-метил/-
1,3-бензендиметанол
Междинен продукт 77 /750 mg/ се хидрогенира в абсолютен етанол /60 ml/ над предварително редуциран 10% паладиев оксид върху въглен /50% паста, 150 mg. След 2 h поглъщането на водород /70 ml/ престава. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през Хифло и филтратът се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография във вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография /FCS/ при използване като елуент на етилацетат-метанолтриетиламин /80:20:1, до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на много вискозно масло /270 mg/.
Специфична ротация / а / 2' = -25.7 / с = 0.3 СНС13/
R = 0.22, при тънкослойна хроматография с елуент етилацетат-метанол-триетиламин в съотношение 80:20:1.
Елементен анализ:
Намерено - С, 71.44; Н, 8.34; N, 3,40.
Изчислено за C24H3JNO4 : С, 71.79; Н, 8.79; N, 3.49.
Пример 64. 4-хидрокси- а1 ///6-/3фенилпропокси/хексил/амино/метил/-1,3бензендиметанол а/ 1-/4-хидрокси-3-/хидроксиметил/ фенил/-2-/6-/3-фенил-пропокси/хексил/ (фенилметил) амино/етанол
Ν,Ν-диизопропилетиламин /2.77 g/ в СН2С12 /5 ml/ се прибавя при разбъркване към суспензия на 2-бромо-1-/4-хидрокси-3-/ хидроксиметил/фенил/-етанол /2.5 g/ и междинен продукт 22 /4.15 g/ в СН2С12 /30 ml/. Разтворът се оставя при 23° в продължение на 24 h, промива се с вода /5 х 17.5 ml/ и се изпарява във вакуум до получаване на суров продукт а/ във вид на масло. При тънкослойна хроматография с елуент изопропилацетат: петролев етер с т.к. 60-80®, в съотношение 1:1 Rf стойност = 0.4.
б/ 4-хидрокси- а’///6-/3-фенилпропокси/хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол
Разтвор на суровия продукт от етап а/ в абсолютен етанол /120 ml/ се хидрогенира при 40° и атмосферно налягане над 10% паладий върху въглен /0.1 g/ и 10% платина върху въглен /0.1 g/. Сместа се изпарява след филтриране през Хифло, до получаване на маслен остатък. Маслото се разтваря в етилацетат, разтворът се изпарява при понижено налягане и масленият остатък се обработва с етилацетат /5 ml/, при което се отделя съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 81-82.5°. При тънкослойна хроматография с елуент етилацетат: метанол: амоняк в съотношение 30:10:1 Rf е 0.35.
Стимулиращото действие върху β2 адренорецепторите на съединенията съгласно изобретението е изследвано по следния начин.
Приготвяне на препарат от трахеални ивици от морско свинче.
Трахеални пръстени се поставят в апарати за суперфузия и непрекъснато се обработват с наситен с кислород физиологичен разтвор /Kreb’s/, съдържащ индометацин /2.4 х 10 6М и атропин /4 х 10 7 * *М/ при 37° със скорост 2 ml/min. Промените в опъването на препарата се измерват при използване на изометричен тензометър. Препаратите се свиват по време на опита чрез включване на разтвора на простагландин F2 α/2.9 х 10”М/. Спрямо стандарта от изопреналин /1 χ 1012 1 х 10” mol/ се получават на старта на всеки тест по комулативен начин две криви, определени от ефекта на единичните дози от изпитваните вещества, позволявайки получената от тях релаксация да достигне собствения си максимум, преди да бъде предизвикано следващо нарастване. За комплектоване на тези криви доза-ефект се оставя достатъчно време, за да може тъканта на препарата да се възстанови /15-30 min/. След това следващата крива - концентрация-ефект се получава първо за изопреналина и след това за изпитваното съединение. Това се прави по следния начин: ниски концентрации от изпитваните вещества /изопреналин 3 х 1010 *М; изпитваното съединение 1 х 1010М/ се вливат, докато предизвиканата реакция достигне своя максимум, тогава вливането се прекратява и тъканта се оставя да се възстанови -максимум 30 min. След това процедурата се повтаря при използване на прогресивно нарастващи концентрации и по този начин се получава пълната крива на зависимостта концентрация-ефект. Силата на действието се определя чрез сравняване на кривата концентрация-ефект, получена до описания начин с направена предварително подобна крива за изопреналина и се изразява като концентрации с еквипотентно въздействие /при изопреналин =1/, т.е. изчислява се съотношението:
ЕС<П изпитвано съединение
ECJ0 изопреналин
Продължителността на въздействието също се измерва при всеки опит и се определя времето от прекъсване на вливането до момента на 50% възстановяване. Правят се графики за продължителността във времето спрямо степента на въздействие и от тази продължителност се определя 50% max. на въздействие.
Способността на съединенията съгласно изобретението са осигурят защита спрямо индуцирани с хистамин бронхиални спазми се демонстрира по следния начин.
Опит с живи морски свинчета
Принципът на този метод се състои в това, че бронхиалните спазми водят до намаляване на обема на количеството въздух, който се изразходва при едно вдишване и издишване и следователно води до понижаване на скоростта на дишане. Морските свинчета се поставят в плеситмограф т.е. в помещение с няколко камери, така че тялото се разделя в областта на шията на две пространства главата в една камера и тялото в друга. Измененията на налягането в камерата на тялото се регистрира чрез чувствителен елемент за ниско налягане, така че се прави непрекъснат линеен запис на скоростта на дишане чрез записващ уред. Камерата, в която е главата на животното, е свързана с камера, в която се подава аерозол на хистамин чрез разтвор с определена концентрация / обикновено 5 mg/ml/ в предварително определен период /обикновено за 10-15 s/. В края на този период подаването на аерозол се прекъсва, но морските свинчета се оставят в контакт с аерозолния хистамин, докато скоростта им на дишане се увеличи с 40%, или общо за 4 min, ако това не стане по-бързо. Степента на бронхиалните свивания се определя от площта между кривата, определена от скоростта на дишане. Морските свинчета се третират в интервали, докато тяхната скорост на дишане в отговор на третирането стане константна и тогава им се дава определена доза от изпитваното съединение или като аерозол, или орално и реакцията спрямо хистамина се оценява отново; първо 30 min след прилагане на дозата и тогавав интервали до 24 часа след прилагане на дозата. При изследване на количествата на дозите на изпитваните съединения се определя зависимостта между доза и максимална защита, както и времето /до 24 h/, необходимо в отговор на третирането с хистамин, за връщане на състоянието до нивото преди тестуването. Всяка доза от всяко изследвано съединение се изпитва най-малко при 4 животни.
Следват примери за подходящи форми на приложение на съединенията съгласно изобретението. Терминът “активен компонент” означава съединение съгласно изобретението и може да бъде, например съединението от пример 2.
Таблети
Таблетите могат да се получат по познатите методи, като например чрез влажно гранулиране или директно при пресоване.
А. Директно пресоване mg/таблета
Активно вещество 2.0
Микрокристална
целулоза /USP/ 196.5
Магнезиев стеарат
/ВР/ 1.5
Тегло на таблетата
за пресоване 200.0
Активното вещество се пресява ι
подходящо сито, смесва се с инертни пълнители и се пресова при използване на преса, осигуряваща 7 mm диаметър на таблетите.
Таблети с други концентрации могат да се приготвят чрез изменение на съотношението на активното вещество спрямо микрокристалната целулоза или на общото тегло на таблетата, като се използва подходящ размер.
В. Влажно гранулиране mg/таблета
Активно вещество2.0
Лактоза151.5
Нишесте30.0
Предварително желатинирано царевично нишесте15.0
Магнеизев стеарат1.5
Тегло за пресоване200.0
Активното вещество се пресява през подходящо сито и се смесва с лактоза, нишесте, желатинирано царевично нишесте. Прибавя се подходящ обем от пречистена вода и прахообразната смес се гранулира. След изсушаване гранулите се сортират чрез пресяване и се смесват с магнезиев стеарат. След това гранулите се пресоват в таблети с диаметър 7 mm. Таблети с други концентрации могат да се получат чрез изменение на съотношението на активното вещество спрямо лактозата или при изменение на теглото, съответно на диаметъра на таблетите по подходящ начин.
С. За орално приложение mg/таблета
Активно вещество 2.0
Лактоза ВР 94.8
Сукроза ВР 86.7
Хидроксипропилметилцелулоза15.0
Магнезиев стеарат ВР1.5
Общо тегло200.0
Активното вещество се пресява през подходящо сито и се смесва с лактозата, сукрозата и хидроксипропилметилцелулозата. Прибавя се подходящ обем от пречистена вода и прахообразната смес се гранулира. След изсушаване гарнулите се сортират и се смесват с магнезиев стеарат. Тогава гранулатьт се пресова в таблети при използване на подходящи преси.
ТЬб/Еплемогагдабцдагпокришсфютмз^взващ материал, като хидроксипропи.тмегилцелулоза, при гагптаине на ставдаргна техюжа. Алкрипию таблетите могат да бвдат с покритие, съдържаща захар.
Капсули mg/капсула
Активно вещество 2.0
* Нишесте 500 97.0
Магнезиев стеарат ВР 1.0
Тегло на запълващата смес 100.0
* Форма на директно пресоващо се
нишесте.
Активното вещество се пресява и се
смесва с инертните пълнители. Сместа се
пълни в капсули с размери № 2 - твърди желатинови, при използване на подходяща техника.
При промяна в теглото на запълващата смес или при промяна на дозите могат да се получат капсули с друга концентрация на активно вещество, като, ако е необходимо, може да се измени и размерът на капсулите.
Сироп
Сиропът може да съдържа сукроза /захароза/ или да не я съдържа.
А Сироп, съдържащ сукроза mg/5 ml доза
Активно вещество2.0
Сукроза ВР 2750.0
Глицерин ВР500.0
Буфер колкото е необходимо
Ароматно вещество
Оцветител-”Стабилизатор
Пречистена вода ВР до 5.0 ml
Активното вещество, буферът, ароматизиращото вещество, оцветителят и стабилизаторът се разтварят в малко вода и се прибавя глицериньт.Осгатькнг от водата се загрява, за да се разтвори захарозата, и след това се охлажда. Двата разтвора се смесват, нагласява се до желания обем и се разбърква. Полученият сироп се филтрира, за да стане прозрачен.
В. Сироп, който не съдържа захароза mg/5 ml доза Активно вещество 2.0 mg
Хидроксипропил метил целулоза /USP/ /вискозитет тип 4000/ 22.5 mg
Буфер колкото е необходимо
Ароматизиращо вещество
Оцветител Стабилизатор Подсладител Пречистена вода ВР до 5.0
Хидроксипропилметилцелулозата се диспергира в гореща вода, охлажда се и се смесва с воден разтвор, съдържащ активното вещество и другите съставки. Полученият разтвор се нагласява до необходимия обем и се разбърква. За да стане бистър, разтворът се филтрира.
Аерозол под налягане с измерване на дозата
А. Аерозолна суспензия
mg/измерена доза количество в една опаковка
Активно
вещество- 0.100 26.40 mg
микронизирано
Олеинова
киселина ВР 0.010 2.64 mg
Трихлороф-
луорометан ВР 23.64 5.67 g
Дихлородифлу-
орометан ВР 61.25 14.70 g
Активното вещество се микронизира в мелница с флуидна енергия до частички с фини размери. Олеиновата киселина се смесва с трихлорофлуорометана при температура 10-15°С и микронизираното лекарствено вещество във високоинтензивен миксер с режещо действие. Суспензията се дозира в алуминиеви аерозолни опаковки с подходящи измерващи клапани, осигуряващи подаването на 85 mg от суспензията и през клапана се пълни с дихлородифлуорометана, който създава налягане в опаковката.
В. Асрозолсн разтвор mg/измерена доза
Активно вещество 0.100
Етанол ВР 7.500
Трихлорофлуорометан ВР 18.875
Дихлородифлуоро10 метан ВР 48.525 количество в една опаковка
24.0 mg
1.80 g
4.53 g
11.65 g
Аерозолът може също така да съдържа олиенова киселина, или друго подходящо повърхностно активно вещество, например 15 сорбитан триолеат /Span 85/.
Активното вещество се разтваря в етанола заедно с олеиновата киселина или повърхностно активното вещество, ако се използва такова. Алкохолният разтвор се дозира 20 в подходящи аерозолни опаковки, след което се прибавя трихлорофлуорометанът. На опаковката се поставя подходящ измерващ клапан и през него се пълни дихлородифлуорометана, с който се създава налягането.
Супозитори 2.0 mg
Активно вещество ♦ Witepsol H15/RTMрегистрирана тьрг.марка/
ДО 1.0 g ♦ Частно производство на Adeps Solidus
Ph.Eur.
Суспензия на активното вещество в разтопен Witepsol се пълни при използване на позната техника във форми за супозитории с 35 размер, съдържащ 1 g.
Инжекции за интравенозно приложение mg/ml
Активно вещество 0.5 mg
Натриев хлорид ВР колкото се изисква
Вода за инжекции ВР до 1.0 ml
Може да се прибави натриев хлорид, за да се нагласи напрежението на разтвора, както 45 и pH на разтвора може да се измени, при използване на киселина или алкално средство ,с цел да се подобри по оптимална степен стабилността или/и разтворимостта на активното съединение. Също така алтернативно 50 може да се използват подходящи буферни соли. Разтворът се приготвя, филтрира се, за да бъде прозрачен, и се пълни в подходящи по размер ампули, които сс затварят чрез разтопяване на стъклото.
Инжекциите се стерилизират чрез нагряване в автоклав, при използване на един от приемливите цикли. Алтернативно разтворът може да се стерилизира чрез филтриране и да се запълват стерилни ампули при асептични условия. Разтворът може да се разпределя под инертна атмосфера от азот или друг подходящ газ.
Капсули за инхалация mg/капсула
Микронизирано активно вещество 0.200
Лактоза ВР до 25.0
Активното вещество се микронизира в мелница с флуидна енергия до размер с много фини частици, преди да се смеси с нормална по вид лактоза за таблетиране във вискоинтензивен миксер. Получената прахообразна смес се пълни в твърди желатинови капсули N° 3 в подходящи машини за пълнене на капсули. Съдържанието на капсулите се прилага при използване на инхалатор за пудра, например като апарата на Glaxo Rotahaler /RTM/.

Claims (17)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с обща формула в която m е цяло число от 2 до 8 и п е цяло число от 1 до 7, при условие, че общата сума от m + п е 4 до 12;
    Аг означава фенилова група, която може да бъде незаместена, или заместена с един или два заместителя, избрани от групата, съдържаща халогенни атоми, С( 3 алкил или С, 3 алкокси групи, или заместена с алкилендиокси група с формула -0/СН2/р0-, като pel или 2; и R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, означават водороден атом или Ct3 алкилна група, при условие, че общата сума на въглеродните атоми в заместителите R1 и R2 не е по-голяма от 4; както и техни фармацевтично приемливи соли и солвати.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че m е 3 и η е 6; или m е 4 и и е 3,4 или 5; или m е 5 и η е 2,3, 4 или 5; или m е 6 и η е 2 или 3.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи сс с това, че общата сума на m +п е 7, 8, 9 или 10.
  4. 4. Съединения съгласно претенция от 1 до 3, характеризиращи се с това, че R’ и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, поотделно означават водороден атом или метилна група.
  5. 5. Съединения съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, характеризиращи се с това, че Аг означава неизместена фенилна група, или фенилна група, заместена с един заместител, избран измежду хлорен, флуорен атом метокси или метилна група.
  6. 6. Съединение с обща формула в която R1 и R2 имат значенията, определени за обща формула I в претенция 1; m е цяло число от 3 до 6 и η е цяло число от 2 до 6, при условие, че общата сума на m + η е от 7 до 10, включително; и Аг е фенил или фенил, заместен с метилна или с метокси група, с флуорен или с хлорен атом; както и негови физиологично приемливи соли и солвати.
  7. 7. Съединение с обшд формула 1а съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че R* е водороден атом и R2 е водороден атом или метилна група.
  8. 8. Съединение с обща формула 1а съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че R1 и R2, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотделно водороден атом или метилна група, m е 4 или 5, п е 2,3 или 4 и Аг е фенил или фенил, заместен с хлорен или флуорен атом или с метокси или метилна група.
  9. 9. 4-хидрокси-а1-///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол и негови физиологично приемливи соли.
  10. 10.4-хидрокси- а1 -///6-/4-фенилбутокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанал, 1 хидрокси-2-нафталенкарбоксилат.
  11. 11. Съединение с обща формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, състояща се от: 4-хидрокси-а1 - ///6-/3-фенилпропокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол;
    4-хидрокси- а1- ///6-/2-фенилетокси/ хексил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол;
    4-хидрокси- а1 -///5-/4-фенилбутокси/ пентил/амино/метил/-1,3-бензендиметанол;
    4-хидрокси- а1-///1-метил-6-/2 фенилетокси/хексил/амино-метил/-1,3бензендиметанол;
    4-хцдроксиа1 ///1-метит-5-/3-фенилпроп<жси/ пентил/-амино/метил/-1,3-бензендиметанол;
    4-хидрокси-а1 /// 1-метил-5-/4-фенилбутокси/ пентил/-амино/метил/-1,3-бензендиметанал;
    4-хидрокси-а1 /// 1-етил-6-/2-фенилетокси/ хексил/амино/-метил/-1,3-бензендиметанал;
    а1 - ///1,1-диметил-6-/2-фенилетокси/ хе кс ил/амино/метил-4-хидро кси -1,3бензендиметанол;
    а1 -///6-/2-/4-флуорофенил/етокси/1 -метилхексил/амино/ -метил-4-хидрокси-1,3бензендиметанол;
    4-хидрокси-а1 -///6-/3-/4-метоксифенил/ пропоксил/-1 -метил/хексил/амино/метил/-1,3бензендиметанал;
    4-хидрокси-а1 -///1-метнл-6-/4-фенилбугокси/ хексил/ -амино/метил/-1З-бензецдиметанол;
    4-хидрокси- а1 -///6-/2-/4-метилфенил/ егокси/хексил/-амино/метил/-1,3-бензендиметанол;
    а1 -///6-/2-/3-хлорфенил/етокси/ хе ксил/амино/метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол;
    4-хидрокси-а1 -///6-/2-/4-метоксифенил/ етокси/хексил/-амино/метил/-1,3бензендиметанол;
    а1 -///6-/3-/4-флуорофенил/пропокси/ хексил/амино/метил/-4-хидрокси-1,3бензендиметанол; и техните физиологично приемливи соли.
  12. 12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко едно съединение с обща формула I съгласно всяка една от претенциите от 1 до 11 или негова физиологично приемлива сол или солват, заедно с физиологично приемливи носители или инертни пълнители.
  13. 13. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че е във форма, подходяща за приложение чрез инхалация или инсуфлация.
  14. 14. Състав съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че е във форма, подходяща за орално, устно, парентерално, локално или реактално приложение.
  15. 15. Състав съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че представлява суха пудра, аерозолен спрей или е във форма за изпускане от пулверизатор.
  16. 16. Метод за получаване на съединение с обща формула I съгласно претенция 1 или на негови физиологично приемливи соли или солвати. характеризиращ се с това, че се състои в следното:
    1 / за получаване на съединение с обща формула I, в която R1 е водороден атом, алкилиране на амин с обща формула в която R3, R5 и R6 поотделно означават водороден атом или защитна група и R4 е водороден атом, с алкилиращ реагент с обща формула
    LCH(СН2)ВО (СН2)пАг (III)
    I2 в която ш,п R2 и Аг имат значенията, посочени в претенция 1, и L е отцепваща се група, или алкилирането се извършва със съединение с обща формула
    IPCO/CH,/ -0-/CHJ Ar IV
    2 m 2 η в която заместителите R2 и т, п, Аг имат значенията, посочени в претенция 1, в присъствие на редуциращ реагент, след което се отстраняват всички налични защитни групи; или 2/ редукция на междинен продукт с обща формула
    X в която η и Аг имат значенията, посочени в претенция 1, R5 е водороден атом или защитна група и най-малко една от групите X, X1, X2, X3 и X4 означава група, способна да се редуцира, а другата или другите групи имат следните значения:
    X е -CH2OR6, X1 е -СН/ОН/-, X2 е CH2NR3 X3 e-CR'R2/CH2/el и X4 е -/СН^/,,,-, като R6, R3, R2, R1 и m имат значенията, посочени в претенция 1, или на негово защитено производно, след което всички налични защитни групи се отстраняват; или
    3/ взаимодействие на съединение с обща формула в която Z означава групата -СН-СН, или V
    HCH2L, като R5 и R4, които могат да бъдат )Н еднакви или различни, поотделно означават водороден атом или защитна група и L е отцепваща се група с амин с обща формула (VIII) в която Y1 е водороден атом, или група, превръщаща се във водород при каталитично Ю хидрогениране, и R',R2,m,n, и Аг имат значенията, посочени в претенция 1, след което се отстраняват всички налични защитни групи;
    или
    4/ отстраняване на защитните групи от 15 защитени производни с обща формула в която R‘,R2, m,n и Аг имат значенията, посочени в претенция 1, и R3, R5 и R6 поотделно означават защитна група или водороден атом, с условието, че най-малко един е защитна група; и при желание полученото съединение с обща формула I се превръща в негова физиологично приемлива сол или в негов солват.
  17. 17. Съединения с обща формула I, съгласно претенция 1, както реално са описани с подробни указания в примерите.
BG098059A 1983-04-18 1993-08-20 Фенетаноламинови производни BG61490B2 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838310477A GB8310477D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Chemical compounds
GB838317087A GB8317087D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 Chemical compounds
GB838329568A GB8329568D0 (en) 1983-11-04 1983-11-04 Chemical compounds
GB848401889A GB8401889D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61490B2 true BG61490B2 (bg) 1997-09-30

Family

ID=27449465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098059A BG61490B2 (bg) 1983-04-18 1993-08-20 Фенетаноламинови производни

Country Status (37)

Country Link
US (5) US4992474A (bg)
JP (2) JPS63264443A (bg)
KR (1) KR920004186B1 (bg)
AR (3) AR244199A1 (bg)
AT (1) AT390611B (bg)
AU (1) AU573212B2 (bg)
BE (1) BE899448A (bg)
BG (1) BG61490B2 (bg)
CA (2) CA1335999C (bg)
CH (2) CH667084A5 (bg)
CY (1) CY1482A (bg)
CZ (1) CZ285602B6 (bg)
DE (4) DE19575029I2 (bg)
DK (2) DK167493B1 (bg)
ES (2) ES8505641A1 (bg)
FI (1) FI85011C (bg)
FR (1) FR2545482B1 (bg)
GB (2) GB2140800B (bg)
GR (1) GR79925B (bg)
HK (1) HK36889A (bg)
HU (1) HU200160B (bg)
IE (1) IE57237B1 (bg)
IL (1) IL71569A (bg)
IT (1) IT1199112B (bg)
KE (1) KE3864A (bg)
LU (2) LU88265I2 (bg)
MX (1) MX9203226A (bg)
MY (1) MY102087A (bg)
NL (2) NL188406C (bg)
NO (2) NO159016C (bg)
NZ (2) NZ221999A (bg)
PH (1) PH21574A (bg)
PT (1) PT78443B (bg)
SE (1) SE462594B (bg)
SG (1) SG12289G (bg)
SK (1) SK278120B6 (bg)
ZW (1) ZW6584A1 (bg)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.
US4943591A (en) * 1984-10-17 1990-07-24 Glaxo Group Limited Dichloroaniline derivatives
GB8525321D0 (en) * 1985-10-15 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0223410A3 (en) * 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPS63290852A (ja) * 1987-02-10 1988-11-28 グラクソ、グループ、リミテッド 化合物
JPS6485964A (en) * 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT88988B (pt) * 1987-11-13 1993-02-26 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da fenetanolamina
EP0322164B1 (en) * 1987-12-18 1993-09-22 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
ZA889405B (en) * 1987-12-18 1989-12-27 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) * 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2230775A (en) * 1989-04-24 1990-10-31 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
US5290815A (en) * 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
EP0416925A3 (en) * 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
ATE92762T1 (de) * 1989-09-08 1993-08-15 Glaxo Group Ltd Medikamente.
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
IE903614A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine Compound
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
YU48707B (sh) 1990-03-02 1999-07-28 Glaxo Group Limited Aparat za inhaliranje - inhalator
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
US5919827A (en) * 1990-07-11 1999-07-06 Sepracor Inc. Method for treating asthma using optically pure R(-) salmeterol
GB9026005D0 (en) * 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation
AU1229892A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Glaxo Group Limited Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation
CN1056974C (zh) * 1992-02-11 2000-10-04 格拉克索公司 适宜于微粒化的药物材料的制备方法
AP323A (en) * 1992-05-08 1994-03-07 Glaxo Group Ltd Drug material suitable for micronisation.
GB9215274D0 (en) * 1992-07-17 1992-09-02 Scras Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine
ES2065269B1 (es) * 1993-05-11 1995-10-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
US5635524A (en) * 1993-12-10 1997-06-03 Ciba-Geigy Corporation Substituted oxazolidines
GB9507768D0 (en) * 1995-04-13 1995-05-31 Glaxo Group Ltd Method of apparatus
TR199701167T1 (xx) 1995-04-14 1998-03-21 Glaxo Wellcome Inc. Albuterol i�in �l��lm�� doz inhaleri.
EE04004B1 (et) 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator
ATE258813T1 (de) 1995-04-14 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Vorrichtung zur dosierten inhalierung von beclomethason-diproprionat
EP1366777B1 (en) 1995-04-14 2005-06-15 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
EP0947498B1 (en) * 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
US6254882B1 (en) 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
AU764923B2 (en) * 1998-06-01 2003-09-04 Anthony J. Verbiscar Topical transdermal treatments
ES2142771B1 (es) * 1998-09-28 2001-01-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
EP1169019B1 (en) 1999-04-14 2003-02-26 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
DE60043318D1 (de) * 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
GB0009609D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic compositions
GB0009613D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0014546D0 (en) * 2000-06-14 2000-08-09 Glaxo Group Ltd A novel process
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
ES2292604T5 (es) * 2000-08-05 2015-06-01 Glaxo Group Limited Éster S-fluorometílico del ácido 6 ,9 -difluoro-17 -[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16 -metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 -carbotioico como agente antiinflamatorio
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1318952A2 (en) 2000-09-18 2003-06-18 Glaxo Group Limited Coated can for a metered dose inhaler
GB0103630D0 (en) * 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
WO2002080859A2 (en) * 2001-03-20 2002-10-17 Glaxo Group Limited Inhalation drug combinations
DE60224172T2 (de) * 2001-03-22 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor-agonisten
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
CN1302007C (zh) * 2001-04-30 2007-02-28 葛兰素集团有限公司 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物
CA2449103A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Tendskin Company Topical compositions for veterinary uses
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
KR100912324B1 (ko) 2001-09-14 2009-08-14 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체
JP4199114B2 (ja) * 2001-09-14 2008-12-17 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト サリチル酸塩、その製法及び医薬組成物としての使用
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
EP1483231A1 (de) * 2002-03-04 2004-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue salmeterol-zimtsäuresalze, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
WO2003088961A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
ES2298511T3 (es) 2002-04-25 2008-05-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217225D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
DE10249576B3 (de) * 2002-10-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von (R)-Salbutamol
PL377122A1 (pl) * 2002-10-28 2006-01-23 Glaxo Group Limited Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego
GB0225030D0 (en) * 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
JP2006511297A (ja) * 2002-12-18 2006-04-06 グラクソ　グループ　リミテッド ベント型マウスピースを有する投薬システム
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US20040226556A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
US7358244B2 (en) * 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ES2449718T3 (es) 2003-08-11 2014-03-20 Glaxo Group Limited Inhalador de dosis farmacéutica medida y procedimiento relacionados con el mismo
GB0319826D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Process
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0324654D0 (en) * 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1694655A2 (en) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
SE0303270L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Metod för administration av tiotropium
EP1691782A1 (en) * 2003-12-03 2006-08-23 Microdrug AG Medical product containing tiotropium
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
GB0329182D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
JP2007528889A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 シプラ・リミテッド 吸入製剤
US20080039495A1 (en) * 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
EP1778638A1 (en) * 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
US7566785B2 (en) * 2004-09-10 2009-07-28 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
EP1949891A1 (en) 2004-10-12 2008-07-30 Generics (UK) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
WO2006040598A2 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Generics (Uk) Limited Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
WO2007008427A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Xemplar Pharmaceuticals, Llc Aerosol compositions and methods
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
CA2625337C (en) 2005-10-17 2014-03-18 Vinayak G. Gore Novel process
EP1948167A1 (en) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US7731106B2 (en) * 2006-01-04 2010-06-08 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
WO2007103970A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
NZ574905A (en) 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
CA2664247A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
MX2009009793A (es) * 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US20080319086A1 (en) * 2007-06-20 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched salmeterol
US20090048155A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Endacea, Inc. Methods for preventing and treating tissue injury and sepsis associated with Yersinia pestis infection
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
CA2709772A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
CA2716936C (en) * 2008-02-26 2018-06-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
EP2662116B1 (en) 2008-05-09 2022-09-21 Nuvaira, Inc. Systems and assemblies for treating a bronchial tree
EP2127641A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN112089394A (zh) * 2009-10-27 2020-12-18 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
WO2011060200A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
TR201000685A2 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar.
AR081377A1 (es) 2010-05-10 2012-08-29 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales
NZ603136A (en) 2010-05-10 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Bifunctional quinoline derivatives
KR20130042590A (ko) 2010-07-30 2013-04-26 랜박시 래보러터리스 리미티드 기질 메탈로프로테나제 저해제
WO2012032546A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
EA201390404A1 (ru) 2010-09-24 2013-09-30 Ранбакси Лабораториз Лимитед Ингибиторы матричной металлопротеиназы
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103864629A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 天津金耀集团有限公司 昔萘酸沙美特罗的精制方法
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
ES2758997T3 (es) 2013-06-17 2020-05-07 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Método de llenado de una composición de inhalación
CN104744271B (zh) * 2013-12-26 2016-08-31 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成维兰特罗的新工艺
US9447067B2 (en) 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
WO2016142582A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Fermion Oy Process for the preparation of crystalline salmeterol and its xinafoate salt
MX2024000468A (es) 2021-07-09 2024-04-05 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol.
CN118414148A (zh) 2021-12-20 2024-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统
WO2024006226A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451357A (fr) * 1965-07-01 1966-01-07 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux alcools dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracene et procédé de préparation
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
AT310146B (de) * 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
US3879442A (en) * 1972-07-27 1975-04-22 Warner Lambert Co 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols
GB1511159A (en) * 1975-07-10 1978-05-17 Leo A Amines preparation
GB1529972A (en) * 1975-07-29 1978-10-25 Allen & Hanburys Ltd Basic alcohols
US4160036A (en) * 1975-07-29 1979-07-03 Allen & Hanburys Limited 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives
US4154761A (en) * 1976-02-09 1979-05-15 Allen & Hanburys Limited Pharmacologically active compounds
JPS52113934A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Eisai Co Ltd Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
US4160367A (en) * 1978-09-11 1979-07-10 General Motors Corporation Dual container additive dispenser for appliance
EP0021636B1 (en) * 1979-06-16 1982-12-01 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460919A1 (fr) * 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4288456A (en) * 1980-09-19 1981-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compositions containing 1-aryl-5-(2-propenylamino)-1-penten-3-ones and method for treating inflammatory conditions
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4985459A (en) * 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
NL8501124A (nl) * 1984-04-17 1985-11-18 Glaxo Group Ltd Fenethanolamine-verbindingen, de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten waarvan zij een component vormen.

Also Published As

Publication number Publication date
HK36889A (en) 1989-05-12
GB8612357D0 (en) 1986-06-25
JPH0687800A (ja) 1994-03-29
DK201784D0 (da) 1984-04-18
US4992474A (en) 1991-02-12
US5243076A (en) 1993-09-07
IT1199112B (it) 1988-12-30
IE840965L (en) 1984-10-18
DE3448452C2 (de) 1994-01-05
GB8410124D0 (en) 1984-05-31
IL71569A (en) 1987-10-30
IL71569A0 (en) 1984-07-31
DE3448338C2 (bg) 1993-05-19
FR2545482B1 (fr) 1988-06-17
GB2176476A (en) 1986-12-31
CH667084A5 (fr) 1988-09-15
JPH0729997B2 (ja) 1995-04-05
NO159016B (no) 1988-08-15
HU200160B (en) 1990-04-28
US5091422A (en) 1992-02-25
GB2176476B (en) 1987-12-31
SE8402188D0 (sv) 1984-04-18
SK402891A3 (en) 1995-07-11
DK158092D0 (da) 1992-12-30
ES531722A0 (es) 1985-06-01
US5126375A (en) 1992-06-30
NL188406B (nl) 1992-01-16
FR2545482A1 (fr) 1984-11-09
IT8448064A0 (it) 1984-04-18
DE19575029I2 (de) 2002-11-07
NZ221999A (en) 1988-11-29
SG12289G (en) 1989-07-07
GB2140800A (en) 1984-12-05
ES8609209A1 (es) 1986-07-16
GR79925B (bg) 1984-10-31
JPS63264443A (ja) 1988-11-01
LU85329A1 (fr) 1985-06-04
AR247721A1 (es) 1995-03-31
SE462594B (sv) 1990-07-23
NL188406C (nl) 1992-06-16
AU573212B2 (en) 1988-06-02
ES8505641A1 (es) 1985-06-01
PT78443B (en) 1986-08-28
MX9203226A (es) 1992-07-01
FI841548A0 (fi) 1984-04-18
DK201784A (da) 1984-10-19
GB2140800B (en) 1987-09-23
AR245687A1 (es) 1994-02-28
DK175083B1 (da) 2004-05-24
NL930066I1 (nl) 1993-09-01
US5225445A (en) 1993-07-06
DE3414752C2 (bg) 1993-03-25
KR920004186B1 (ko) 1992-05-30
CZ285602B6 (cs) 1999-09-15
SK278120B6 (en) 1996-02-07
NL930066I2 (nl) 1993-10-01
MY102087A (en) 1992-03-31
KR840009063A (ko) 1984-12-24
CZ402891A3 (en) 1993-05-12
NO159016C (no) 1988-11-23
NO1994017I1 (no) 1994-09-22
FI85011C (fi) 1992-02-25
IE57237B1 (en) 1992-06-17
PH21574A (en) 1987-12-11
KE3864A (en) 1989-05-19
NZ207885A (en) 1988-11-29
AR244199A1 (es) 1993-10-29
CH661497A5 (fr) 1987-07-31
FI841548A (fi) 1984-10-19
ZW6584A1 (en) 1985-04-17
NL8401258A (nl) 1984-11-16
DK158092A (da) 1992-12-30
LU88265I2 (bg) 1994-02-03
CA1335999C (en) 1995-06-20
NO841568L (no) 1984-10-19
ATA129184A (de) 1989-11-15
JPH0569817B2 (bg) 1993-10-01
DE3414752A1 (de) 1984-10-18
ES539625A0 (es) 1986-07-16
FI85011B (fi) 1991-11-15
BE899448A (fr) 1984-10-18
SE8402188L (sv) 1984-10-19
CY1482A (en) 1989-12-08
AT390611B (de) 1990-06-11
CA1336004C (en) 1995-06-20
AU2706484A (en) 1984-10-25
DK167493B1 (da) 1993-11-08
PT78443A (pt) 1984-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61490B2 (bg) Фенетаноламинови производни
EP0162576B1 (en) Ethanolamine compounds
FR2562889A1 (fr) Composes de phenethanolamine. procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comprenant
EP0181709B1 (en) Dichloroaniline derivatives
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
US4908386A (en) Ethanolamine derivatives
HU203076B (en) Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers
US4853381A (en) Ethanolamine compounds
FR2567510A1 (fr) Composes d&#39;aminophenol et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH03858B2 (bg)
SE467541B (sv) Dikloranilinderivat, foerfaranden foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner
GB2160863A (en) Ethanolamine compounds
NZ197649A (en) 1-(2-phenoxy ethylamino)-3-phenoxypropan-2-ol derivatives
JPS62129259A (ja) エタノ−ルアミン誘導体
HU209285B (hu) Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
NO861370L (no) Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivranilin-derivater.
EP2653159A1 (en) Bromfenac organic salts and preparation method, composition and use thereof