JPS62129259A - エタノ−ルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、β２−アドレナリン作動性レセプターの刺激
作用を有するエタノールアミン誘導体、それらの製造方
法、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医学上の
用途に関する。

一般式： ％式％ （上記式中、Ｒｂ及びＲｅは下記のタイプの基を表わし
、Ｒａは水素原子又はアルキル基を表わし、Ｒは特にア
ルキル、アラルキル又はアリールオキシアルキル基を表
わす） のエタノールアミン誘導体は、以前は、β−アドレナリ
ン作働性レセプターの刺激作用ををする気管支拡張剤と
して記載されていた。

〔発明の詳細な説明〕

本発明者らは、上記化合物とは構造が異なり、しかも活
性面において望ましくかつ有用な側面を有する新規エタ
ノールアミン誘導体をここに見出したのである。

化合物 このように、本発明は、一般式（１）：％式％（１） （上記式中、 Ａ「は、場合により、ハロゲン原子、又は基Ｃのアルキ
ル、Ｃ１−６のアルコキシ、ニトロ、■−６ −（ＣＲ２）　ｑ　Ｒ（Ｒはヒドロキシ、−ＮＲ３Ｒ’
　　ＣＲ３及びＲ４はそれぞれ水素原子もしくはＣｌ−
４のアルキル基を表わすか、又は−ＮＲ３Ｒ’は、５〜
７員環であって場合により環内に−０−もしくは−Ｓ−
又は基−Ｎ）Ｉ−もしくは−Ｎ（ＣＨ３）−から選択さ
れる１以上の原子を有する飽和へテロ環式アミノ基を形
成している）　、−ＮＲ５ＣＯＲ６（Ｒ”は水素原子又
はＣ１−４のアルキル基を表わし、Ｒ６は水素原子、Ｃ
１−４のアルキル、Ｃ１−４のアルコキシ、フェニル又
は−ＮＲ３Ｒ’基を表わす）、 −　Ｎ　ＲＳ　Ｏ２Ｒ（ＲはＣ１−４のアルキル、フェ
ニル又は−ＮＲ３Ｒ４基を表わす）、−ＣＯＲ８（Ｒ”
はヒドロキシ、Ｃのアルコ＋シスバー　ＮＲＲヲ表ワｔ
）　、−Ｓ　Ｒ９（Ｒは水素原子、Ｃ１−４のアルキル
又はフエニル、ｕである）、−５ＯＲ、−３ｏ２Ｒ又は
−ＣＮであり、ｑは０〜３の整数を表わす〕、−　（Ｃ
Ｈ２）、Ｒ（ＲはＣ１−４のアルコキシ基であり、「は
１〜３の整数を表わす）又は−０（ＣＨ）　　Ｒ１１（
Ｒ１１はｉニトロキシ又ハｃ２　　　ｔ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１−４のアルコキシ基を表わ
し、ｔは２又は３の整数である）から選択される１以上
の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表わすが
、あるいはＡｒは、式−〇　（ＣＨ２）　ＰＯ−（Ｐは
１又は２の整数を表わす）のアルキレンジオキシ基で置
換されたフェニル環である。

Ｑは、式　　Ｒａ ０ＨＯＨ （Ｒは水素原子又はＣ１−３のアルキル基を表わし、Ｒ
ｂは を表わし、Ｒは を表わし、ここでＲｄは直鎖状もしくは分岐状の０２−
３のアルキレン鎖を表わす）の基を表わす。

Ｒ及びＲ２は、それぞれ水素原子又はＣｌ−３ のアルキル基を表わす。但し、Ｒ及びＲ２の総炭素原子
数は４を越えない。

Ｘは、Ｃのアルキレン、Ｃ２−７のアルケニレン又はＣ
２−７のアルキニレン鎖を表わす。

Ｙは、結合、Ｃのアルキレン、Ｃ２−８のアルケニレン
又はＣ２−６のアルキニレンを表わす。

但し、Ｘ及びＹの総炭素原子数は２〜１０であり、しか
も、Ｘが０１−７のアルキレンを表わしかつＹが結合又
はＣ１−６のアルキレンを表わす場合には、）ＪＡｒは
非置換フェニル基、又はハロゲン原子、Ｃ１−３のアル
キル、Ｃ１−３のアルコキシ基もしくはアルキレンジオ
キシ）ｉ−０（ＣＨ２）　ＰＯ−から選択される１以上
の置換基で置換されたフェニル基を表わさない） の化合物並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物
（例えば、水和物）を提供するものである。

一般式（１）の化合物は１以上の不斉炭素原子、■ 例えば−ＣＨ−基の炭素原子、ＲおよびＲ２がＯＨ 異なる基及び／又はＲａがアルキル基である場合にそれ
らが結合している炭素原子、及びＲｄが分岐状アルキレ
ン鎖である場合のＲｄにおける炭素原子を有しているこ
とに留意すべきである。

本発明の化合物には、したがって、ラセミ体をはじめと
し、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー及びそ
の混合物を包含する。−ＣＨ−ＯＨ 基における炭素原子がＲ配置である化合物が好ましい。

一般式（Ｉ）の定義において、アルケニレンという語は
シス及びトランス構造の双方を包含する。

−面において、本発明は、Ｑが基 Ｒａ ＲＣＨＣＨ−（Ｒは水素原子又はＣｌ−３のＯＨ アルキル基を表わし、Ｒｂは を表わす）を表わす式（Ｉ）の化合物（Ｒ’、Ｒ，Ｘ、
Ｙ及びＡｒは式（Ｉ）の場合と同義である）を提供する
。

他面、本発明は、Ｑが基Ｒ０ＣＨＣＨ−Ｈ ＜　Ｒｅは を表わす）を表わす式（１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ
、Ｙ及びＡｒは式（Ｉ）の場合と同義である）を提供す
る。

別の面において、本発明は、Ｑが基 Ｒ０ＣＨＣＨ−（Ｒ’は ■ Ｈ ｎ Ｏ を表わす）を表わし、Ｘが０１−７アルキレン鎖を表わ
し、Ｙが結合又はＣ１−６のアルキレン鎖を表わす式（
１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２及びＡ「は式（Ｉ）の場合と
同義である）を提供する。

更にもう１つの面において、本発明は、Ｑが基Ｒ０ＣＨ
ＣＨ−（Ｒ’は Ｈ Ｒ０ を表わす）を表わし、Ｘ及びＹが式（１）の場合と同義
であるが、但しＸが０１−７のアルキレンを表わす場合
はＹはＣ２−６のアルケニレン又はＣ２−６のアルキニ
レンを表わす式（１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２及びＡｒは
式（１）の場合と同義である）を提供する。

もう−面において、本発明はＱが基 ＲＣＨＣＨ−（Ｒｏは Ｈ （Ｒは直鎖状もしくは分岐状の０２−３のアルキレン鎖
を表わす〕を表わす式（Ｉ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ
、Ｙ及びＡｒは式（Ｉ）の場合と同義である）を提供す
る。

一般式（Ｉ）において、鎖Ｘは例えば２〜７個、の炭素
原子を有していてもよく、例えば−（ＣＩ（）−１−（
ＣＨ２）３−１ −（ＣＨ）−１−（ＣＨ２）　５−１ −ＣＨＣ−Ｃ−１−（ＣＨ２）　２ＣＨ−ＣＨ−１−（
ＣＨ，、）　２Ｃ−Ｃ−１−ＣＨ−ＣＨＣＩ（２−１−
ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ２’）　２−又は −ＣＨ，、Ｃ−ＣＣＨ２−であってもよい。鎖Ｙは例え
ば−ＣＨ−１−（ＣＨ２）　２−１−（ＣＨ）−１−（
ＣＨ２）４−１ −（ＣＨ）−１−（ＣＨ２）６−１ −　ＣＨ−ＣＨ−１−Ｃ優Ｃ−１ −ＣＨＣＨ雲ＣＨ−又は−ＣＨ２ＣＭＣ−であってもよ
い。

一般に、鎖Ｘ及びＹにおける総炭素原子数は好ましくは
４〜１０であり、例えば５．６．７及び８であってもよ
い。鎖Ｘ及びＹにおける総炭素原子数か５．６及び７で
ある化合物が特に好ましい。

１つの好ましい式（１）の化合物群は、ＸがＣｌ−７の
アルキレン、ＹがＣ１−６のアルキレンで、Ｑ、Ａｒ、
Ｒ及びＲ２が式（１）の場合と同義である化合物である
。

このタイプの特に重要な化合物は、Ｘが−（ＣＨ）　　
−又は−（ＣＨ）−５Ｙが−ＣＨ−１−（ＣＨ２）２−
又は −（ＣＨ，、＞３−である化合物である。

もう１つの好ましい式（１）の化合物群は、Ｘが−（Ｃ
Ｈ）　　−又は−（ＣＨ）−１ＹがＣ２−３のアルケニ
レン又はＣ２−３のアルキニレン基、特＋、１ｍ−ＣＨ
−ＣＨ−１−ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ−又は−ＣＨ２Ｃ−Ｃ−
である化合物である。

他の好ましい式（Ｉ）の化合物群は、ＸがＣ３−４のア
ルケニレン又はＣ３−４のアルキニレン基、特に−（Ｃ
Ｈ２）２ＣＩｌｌＣ−又は−ＣＨＣ−ＣＣＨ−１Ｙが−
（ＣＨ２）３−である化合物である。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、
例えば、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基
であってもよいが、但しＲ１及びＲ２のうち一方がプロ
ピル又はイソプロピル基であるならば、他方は水素原子
又はメチル基である。

したがって、例えば、Ｒ１は水素原子、メチル、エチル
又はプロピル基であってもよい。Ｒ２は例えば水素原子
又はメチル基であってもよい。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ
水素原子又はメチル基であることが好ましい。

好ましい化合物群は、Ｒ及びＲ２がともに水素原子であ
るか、又はＲが水素原子でＲ２が０１−３のアルキル基
、特にメチル基である化合物である。

式（１）の化合物においてＲａは例えば水素原子、メチ
ル、エチル又はプロピル基を表わしてもよい。

一般式（１）において基Ｒｄは例えば −（ＣＨ）−１−（ＣＨ２）３−又は −ＣＨ（Ｃｆ（３）−１より具体的には−　（ＣＨ２）
２〜であってもよい。

式（Ｉ）の化合物において−ＮＲ３Ｒ’が飽和へテロ環
式アミノ基を表わす場合、この基は５．６又は７員環で
あって、場合により一〇−もしくは−Ｓ−又は基−ＮＨ
−もしくは −Ｎ　（ＣＨ３）　−から選択されるヘテロ原子を環内
に有していてもよい。そのような−ＮＲ３Ｒ’基の例に
は、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、
ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モリホリノ、ホモ
モルホリノ又はチアモルホリノがある。

Ａｒは例えばフェニル基であってもよい。Ａｒで示され
るフェニル基上に存在していてもよい置換基の例として
は、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、−（ＣＨ２）、Ｒ（Ｒはヒドロキシ
、アミバメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジ
ノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、−ＮＨＣＯＲ
’　　（Ｒ’は水素、Ｃのアルキル、■−４ 例えばメチル、エチル、イソプロピルもしくはｎ−ブチ
ル、Ｃ１−４のアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ
、イソプロポキシもしくはｎ−ブトキシ、フェニル、ア
ミノ又はＮ、Ｎ−ジメチルアミノである）　、−Ｎ　（
ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＲ５Ｓｏ２Ｒ（Ｒは水素原子
又はメチル基を表わし、Ｒ７はフェニル、メチル、ブチ
ル、アミノ又はジエチルアミノを表わす）、−ＣＯＯＨ
，−ＣＯＯＣＨ３、 −ＣｏＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ
　（ＣＩ（３）　２、 一３Ｒ’　　（Ｒ９はメチル、エチル又はフェニルであ
る）、・５ＯＣＨ、−８Ｏ２ＣＨ３又は−ＣＮである、
ｑは０，１．２又は３である〕、−ＮＯ２、〜ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３、 −（ＣＨ２）３０ＣＨ３、−０（ＣＨ２）　２０Ｈ。

−（ＯＣＨ２）　３０Ｈ。

一〇（ＣＨ２）２ｏＣＨ３又は 一〇（ＣＨ２）２ｏＣＨ２ＣＨ３がある。

Ａｒで示されるフェニル基は場合により１．２もしくは
３個の置換基を有していてもよく、これらはフェニル環
上の２−１３−１４−１５−もしくは６位に存在するこ
とができる。

Ａ　ｒで示される三置換フェニル基の具体例としては、
アミノ及び２個のメチル基（例えば３，５−ジメチル−
４−アミノフェニル）、アミノ基及び２個の塩素原子（
例えば３，５−ジクロロ−４−アミノフェニル）又は３
個のメトキシ基（例えば３，４．５−）リメトキシフェ
ニル）で置換されたフェニルがある。Ａｒで示される二
置換フェニル基の具体例としては、２個のヒドロキシ基
（例えば３．５−ジヒドロキシフェニル）、ヒドロキシ
及びメトキシ基（例えば３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）又は２個のメチル基（例えば３．４−ジメチ
ルフェニル）で置換されたフェニルがある。

１つの好ましい化合物群において、Ａｒはフェニル、あ
るいはフッ素原子で、又はヒドロキシ、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ
、ピロリジノ、 −ＮＨＣＯＲ６（Ｒ’は水素、Ｃのアルキル！−４ （例えば、メチル、イソプロピル又はｎ−ブチル）、Ｃ
１−４のアルコキシ（例えば、メトキシ又はｎ−ブトキ
シ）、フェニル又はアミノである〕、−Ｎ　（ＣＨ）Ｃ
ＯＣＨ−ＮＨＳＯ２ＣＨ３，３３ゝ −ＮＨ８Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２０Ｈ。

−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＲ（Ｒはメトキシ、プロポキシ
又はジエチルアミノである）、−３Ｒ９（Ｒ９はメチル
、エチル又はフェニル）、−Ｃｔ（０ＣＩ（、−（Ｃｌ
（２）２０ｆ（。

−ＣＨ２ＣＯＮＨ２もしくは−ＮＯ２基で、又は２個の
ヒドロキシ基で置換されたフェニルであるか、あるいは
Ａｒは３−メトキシ−４−ビトロキシフェニル、３，５
−ジメチル−４−アミノフェニル又は３．５−ジクロロ
−４−アミノフェニルである。

他の好ましい化合物群は、Ａｒがフェニル、あるいはメ
トキシ及び／又はヒドロキシで、又はアミノ、５〜７員
ヘテロ環式アミノ基（例えばピロリジノ）、−ＮＨＳＯ
Ｒ７（Ｒ７はＣのアルキル、例えばメチル又はブチルで
ある）、・ＣＯＲ［ＲはＣｌ−４のアルコキシ、例えば
メトキシ、又は−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ４はＣのアル
キル、例えばエチルである）である］又は−ＳＲ９（Ｒ
９はＣのアルキル、例えば■−４ １メチルである）から構成される装置換されたフェニル
を表わす化合物である。

本発明の好ましい化合物は： ５−　〔１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−５−（
３−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］プロポキシ
〕ペンチル〕アミノ〕エチル〕　−１゜３−ベンゼンジ
オール； ５−　〔１−ヒドロキシ−２−［［６−（３−（４−（
メチルチオ）フェニル〕プロポキシ］ヘキシル］アミノ
〕エチル）−１，３−ベンゼンジオール； ４−　　［４−［（６−［（２−（３，５−ジヒドロキ
ジフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ］ヘキシ
ル］オキシ〕ブチル］−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド
； ５−　〔１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−（１−ピ
ロリジニル）フェニル］エトキシ］ヘキシル〕アミノ〕
エチル）−１，３−ベンゼンジオール：・１しびにそれ
らの生理学−Ｌ許容される塩及び水和物である。

一般式（１）の化合物の適切な生理学上π′「容される
塩としては、無機及び有機酸から得られる酸付加塩、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メ
トキシ−安息香酸塩、２−もしくは４−ヒドロキシ安息
香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコ
ルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカ
ルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、例
えば１−ヒドロキシ−もしくは３−ヒドロキシ−２−ナ
フタレンカルボン酸塩、又はオレイン酸塩がある。化合
物は適切な塩基と塩を形成していてもよい。このような
塩の例としては、アルカル金属（例えば、ナトリウム及
びカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウ
ム又はマグネシウム）の塩がある。

化合物の有用性／用途 本発明の化合物はβ２−アドレナリン作動性レセプター
の刺激作用を有し、しかもそれは更に特に有利な側面に
関するものである。刺激作用はモルモッＩ・の摘出気管
によって証明され、化合物はＰＧＥ２α−誘導性収縮の
弛緩を引き起すことが示された。本発明の化合物はこの
試験において有利な作用接続性を示した。

本発明の化合物は、喘息及び慢性気管支炎のような可逆
性気管閉塞病と関連した疾患の治療に使用することがで
きる。

本発明の化合物は、早産、うつ疾及びうっ血性心不全の
治療のためにも使用することができ、しかも、炎症性及
びアレルギー性皮膚疾患、緑内障の治療、及び胃酸仕度
が低下した場合、特に胃及び消化性渣瘍の場合に有利と
なるような病状の治療に際しても有用であることが示さ
れた。

本発明は、したがって更に、ヒト又は動物における可逆
性気管閉塞病と関連した疾患の治療又は予防に使用する
ための式（、Ｉ）の化合物及びにそれらの生理学上許容
される塩及び溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は慣用的方法による投与用として処方す
ることができる。本発明は、したがって、その範囲内に
、人医学又は獣医学における使用のために処方される、
少なくとも１種の式（１）の化合物又はその生理学上許
容される塩もしくは溶媒和物を含有した医薬組成物を包
含する。このような組成物は、使用に際し、生理学上許
容される担体又は賦形剤、場合により試薬補助剤と一緒
に提供されていてもよい。

化合物は、吸入もしくは通気による投与、又は経口、経
口腔、非経口、局所（経鼻を含む）もしくは経直腸投与
に適した形態で、慣用的方法により処方することができ
る。吸入又は通気による投与が好ましい。医薬組成物は
、慣用的手法により、生理学上許容される賦形剤を用い
て製造することができる。

ヒトの治療の場合に提案される活性化合物の１日量は０
．００５ｍｇ〜１００ｍｇであり、１回又は２回に分け
て投与することが好都合である。用いられる正確な投与
量は、当然のことながら、患者の年令及び病状、投与経
路に依存する。したがって、適切な投与量は、吸入投与
の場合が０、　００５ｍｇ〜２０＋ｎｇ、経ロ投与の場
合が０．０２ｍｇ〜１００＋ｎｇであり、非経口投与に
あっては、ポーラス（ｂｏｌｕｓ　）注射による投与の
場合か０．　０１＋ｎｇ〜２ｍｇ、注入投与の場合が０
．０１ｍｇ〜２５ｍｇである。

本発明の化合物は、Ｑ％　Ｘ％　Ｙ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ
２が他に指示のない限り一般式（Ｉ）と同義である場合
に、下記のようないくつかの方法によって製造すること
ができる。下記のいくつかの反応は、最終生成物におい
て望ましい出発物質中の他の基に影響を及ぼし得ること
に留意すべきである、このことは、特に下記還元方法に
おいて、具体的には、水素及び金属触媒がエチレンもし
くはアセチレン結合を有する化合物の製造に際して使用
され、又は水素化物還元剤が酸、エステルも１゜くはア
ミド官能基を有する化合物の製造に際して使用される場
合に妥当する。

注意は、したがって、慣用的実務に従い、このような基
が出発物質中に存在する場合、かかる基に影響を及ぼさ
ない試薬を用いるか、又は反応の一部においてそれらの
使用を回避した反応を行なうことに向けられなければな
らない。中間体及び最終生成物の双方の下記一般的製造
方法において、反応の最終段階は保護基の除去であって
もよい。

適切な保護基及びそれらの除去に関しては、下記の一般
的方法（２）に記載されている。

化合物の製造 １つの一般的方法（１）によれば、一般式（１）の化合
物はアルキル化により製造することができる。慣用的ア
ルキル化操作法が適用されてもよい。

したがって、例えば、一方法（ａ）において、Ｒ１が水
素原子である一般式（１）の化合物は、一般式（■）： Ｑ　Ｎ　Ｒ１２Ｒ１３（ＩＩ　） 〔上記式中、Ｒ１２は水素原子又は保護基であり、Ｒ１
３は水素原子であり、Ｑは　　　　　ＲａＲｂＣＨＣＨ
− Ｈ は式（１）の場合と同義であるが、Ｒ及びＲｏにおける
ヒドロキシ基は場合により保護されている）である〕 のアミンをアルキル化し、次いで存在する保護基を除去
することにより製造されてもよい。

アルキル化（ａ）は、一般式（■）： （上記式中、Ｌは脱離基、例えば、塩素、臭素もしくは
ヨウ素のようなハロゲン原子、又はメタンスルホニルオ
キシもしくはｐ−）ルエンスルホニルオキシのようなヒ
ドロカルビルスルホニルオキシ基を表わす） のアルキル化剤を用いて行うことができる。

アルキル化は、適切な酸除去剤、例えば、炭酸すトリウ
ムもしくはカリウムのような無機塩基、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンのよ
うな有機塩基、又はエチレンオキシドもしくはプロピレ
ンオキシドのようなアルキレンオキシドの存在下で行わ
れることが好ましい。反応は、アセトニトリル、又はテ
トラヒドロフランもしくはジオキサン等のエーテル、ブ
タノンもしくはメチルイソブチルケトン等のケトン、ジ
メチルホルムアミド等の置換アミド又はクロロホルム等
の塩素化炭化水素のような溶媒中、環境温度と溶媒の還
流温度との間の温度で行なわれることが好都合である。

アルキル化方法のもう１つの例（ｂ）によれば、Ｒ１が
水素原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１３が水
素原子又は反応条件下でそれに変換可能な基であること
以外は前記と同義の一般式（ｎ）のアミンを還元剤の存
在下で一般式（■）：ＲＣ０ＸＣＨＯＣＨＹＡｒ　　　
（ＩＶ）の化合物によりアルキル化し、次いで必要であ
れば保護基を除去することによって製造されてもよい。

水素原子に変換可能な適切なＲ１３基の例には、ベンジ
ル、α−メチルベンジル及びベンズヒドリルのようなア
リールメチル基がある。

適切な還元剤としては、炭のような支持体上の白金、酸
化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケル
又はロジウムの如き触媒の存在下における水素があるが
、これには常温常圧又は昇温屏圧、例えば２０〜１００
℃、１〜１０気圧で、反応溶媒としてエタノール等のア
ルコール、酢酸エチル等のエステル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル、水、又は２以上の上記溶媒の混合物等
の溶媒混合物を用いる。

あるいは、一方又は双方のＲ１２及びＲ１３が水素原子
である場合、還元剤は、ジボランのような水素化物、又
は水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素ナト
リウムもしくは水素化アルミニウムリチウムのような金
属水素化物であってもよい。これらの還元剤による反応
に適した溶媒は、使用される具体的水素化物に応じて決
定されるが、これにはメタノールもしくはエタノールの
ようなアルコール、又はジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−
ブチルメチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのよ
うなエーテルがある。

Ｒ及びＲ１３がそれぞれ水素原子である式（Ｉｌ）の化
合物が使用される場合には、式（■）；（上記式中、Ｑ
は式（ｎ）の場合と同義である）のイミン中間体が形成
されるかもしれない。

上記条件を適用してイミンを還元し、次いで必要であれ
ば、保護基を除去すると、一般式（Ｉ）の化合物が得ら
れる。

一般式（ＩＩ）の保護中間体を使用することが望まれる
場合には、還元条件下で水素原子に変換可能な保護基Ｒ
１２とＲｂ及びＲにおける保護ヒドロキシ基とに関し水
素及び上記金属触媒を使用することが特に好都合であり
、したがって別に脱保護化段階を必要としなくなる。こ
のタイプの適切な保護基としては、ベンジル、ベンズヒ
ドリル及びα−メチルベンジルのようなアリールメチル
基がある。

もう１つの一般的方法（２）において、一般式（１）の
化合物は一般式（■）： ＱＮＲＣＸＣＨＯＣＨＹＡｒ　　　（Ｖｌ）（上記式中
、Ｒ１２及びＱは式（旧の場合と同義であって、Ｒ１２
は保護基であり、及び／又はＲｂもしくはＲにおけるヒ
ドロキシ基のうち少なくとも１つが保護されている） の保護中間体の脱保護化により製造されてもよい。

保護基は、例えば、″有機化学における保護Ｍ、”、編
集ジェイφエフーダブルーマコーミー（ブレナム・プレ
ス社、１９７３年） 〔Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ｏｒｇ
ａｎｉｃ　ｃｈｃｍｔｓｔｒｙ”　。

Ｅｄ、Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｃ　（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐ
ｒｅｓｓ、１９７３）　］　に記載されている慣用的保
護基であってもよい。基Ｒｂ及びＲにおける適切なヒド
ロキシ保護基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチ
ルもしくはトリフェニルメチルのようなアラルキル基及
びテトラヒドロピラニルがある。Ｒ１２で示される適切
なアミノ保護基としては、ベンジル、α−メチルベンジ
ル、ジフェニルメチルもしくはトリフェニルメチルのよ
うなアラルキル基、及びトリクロロアセチルもしくはト
リフルオロアセチルのようなアシル基がある。

一般式（１）の化合物を製造するための脱保護化は、慣
用的技術を用いて行なうことができる。

したがって、例えば、アラルキル基は、金属触媒（例え
ば、パラジウム炭）の存在下で水素添加分解により開裂
されてもよい。ヒドロキシ基がテトラヒドロピラニルと
して保護されている場合には、これは酸性条件下での加
水分解により開裂されてもよい。Ｒ１２で示されるアシ
ル基は、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加
水分解によりて除去されてもよく、又はトリクロロアセ
チルのような基は、例えば亜鉛及び酢酸による還元によ
って除去されてもよい。

他の一般的方法（３）において、一般式（１）の化合物
は還元により製造されてもよい。したがって、例えば、
一般式（１）の化合物は、一般式（■）： Ｚ−Ｘ　　−Ｘ　　−ＣＸＣＨＯＣＨＸ３ＡｒＲ２（■
） Ｃ上記式中、２は式（Ｉ）の場合と同義のＲｂ又はＲを
表わすが、Ｒｂ又はＲにおけるヒドロキシ基は場合によ
り保護されており、ｘ　ｌ　、ｘ　２及びＸ３のうち少
なくとも１つが還元可能な基を表わし、及び／又はＡ「
は還元可能な基を有し、他は以下のような適切な意味、
即ちＸｌは−ＣＨ（ＯＨ）−１Ｘ２は−ＣＨＲａＮＲ１
２（Ｚｂ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２
がＲの場合）又は−ＣＨ２ＮＲ（ＺがＲの場合）（Ｒ１
２は式（ＩＩ）の場合と同義である）、Ｘ３はＹ　（Ｙ
は結合又はＣ１−６のアルキレン鎖である）を表わし、
Ａｒは式（１）の場合と同義である〕 の中間体を還元し、次いで必要であれば、保護基を除去
することにより製造することができる。

適切な還元可能な基としては、Ｘｌが基＞ｃｍｏ、Ｘｌ
が基−ＣＨＲａＮＹ’　−（ＺかＲｂの場■　− 合）又は−ＣＨＮＹ（ＺがＲの場合） （Ｙｌは接触水素添加により水素に返還可能な基、例え
ばベンジル、ベンズヒドリル又はα−メチルベンジルの
ようなアリールメチル基を表わす）、Ｘ３がＹ（ＹはＣ
のアルケニレン又はＣのアルキニレン鎖である）を表わ
し、Ａｒがニトロ基により置換されたフェニルであるも
のがある。

還元工程の１つの有益面から、Ｒｂ又はＲにおけるヒド
ロキシ基は、還元条件下で水素に変換可能な基、例えば
ベンジル、ベンズヒドリル又はα−メチルベンジルのよ
うなアリールメチル基として保護されていてもよい。

還元は、ケトン、保護アミン、アルケン、アルキン及び
ニトロ基の還元の場合に使用されると都合の良い還元剤
を用いて行なうことができる。

したがって、例えば、フェニル基Ａｒがニトロ置換基を
有する場合には、これは方法（１）の（ｂ）で前記され
たような触媒の存在下で水素を用いることにより、アミ
ノ基に還元することができる。

一般式（■）におけるＸｌが〉Ｃ−０基を表わす場合に
は、これは方法（１）の（ｂ）で前記されたような触媒
の存在下で水素を用いることにより、−ＣＨ（ＯＨ）　
　−基に還元することができる。

あるいは、還元剤は、例えば、ジボランのような水素化
物、又は水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化
ホウ素ナトリウムもしくは水素化アルミニウムのような
金属水素化物であってもよい。反応は、メタノールもし
くはエタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等
のエーテル又はジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
のような適切な溶媒中で行われてもよい。

一般式（■）におけるＸ２か基 −ＣＨＲａＮＹ１−又は−ＣＨＮＹｌ　４表ｔ）す場合
には、これは−ＣＨＲａＮＨ−又は〜ＣＨＮＨ−基に還
元することができ、Ｘ３がＹ（Ｙはアルケニレン又はア
ルキニレン鎖である）を表わす場合には、これはアルキ
レン鎖に還元することができ、及び／又はＡｒがニトロ
置換基を有する場合には、これはアミノ基に還元するこ
とができる。これらの還元は、方法（１）の（ｂ）で前
記されたような触媒の存在下で水素を用いることにより
行なわれてもよい。

還元方法（３）の他の例として、Ｑが基ＲｂＣＨ（ＯＨ
）ＣＨＲａ４−表わＬ、Ｒｂが基：Ｈ テアル式（１）の化合物は、Ｒｂが基；Ｈ である式（１）の相当する化合物を方法（１）の（ｂ）
で前記されたような触媒の存在下で例えば水素を用いて
還元することにより製造されてもよい。

上記一般的方法において得られる式（Ｉ）の化合物は、
塩の形態、好都合には生理学上許容される塩の形態であ
ってもよい。所望であれば、このような塩は慣用的方法
により相当する遊離酸に変換することができる。

一般式（１）の化合物の生理学上許容される塩は、アセ
トニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチルは又
はエタノール、エタノールもしくはイソプロパツール等
のアルコールのような適切な溶媒の存在下、一般式（１
）の化合物を適切な酸又は塩基と反応させる二′とによ
り製造することができる。

生理学上許容される塩は、慣用的方法によって、一般式
（Ｉ）の化合物の、他の生理学上許容される塩をはじめ
とする、他の塩から製造されてもよい。

一般式（１）の化合物の特異的エナンチオマーが必要で
ある場合には、これは慣用的方法を用い一般式（１）の
化合物の相当するラセミ体の分割により得てもよい。

したがって、−例において、適切な光学活性酸が一般式
（１）の化合物のラセミ体から塩を形成するために使用
されてもよい。得られる異性体塩混合物は例えば分別結
晶によりジアステレオマー塩に分割され、一般式（Ｉ）
の化合物の必要なエナンチオマーはそれから必要な遊離
塩基に変換されて単離することができる。

あるいは、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、
本明細書中に記載されたいずれかの一般的方法により、
適切な光学活性中間体から合成されてもよい。

式（１）の化合物の特異的ジアステレオマーは、慣用的
方法により、例えば、本明細書に記載されたいずれかの
方法を用いて適切な不斉出発物質から合成することによ
り、又は一般式（１）の化合物の異性体混合物を塩等の
適切なジアステレオマー誘導体に変換し、次いで分別結
晶等の慣用的手法で分割することにより得てもよい。

上記一般的方法において用いられる中間化合物の適切な
製造方法は以下に記載されている。下記説明において、
Ａｒ、Ｒ’　ＳＲ２、Ｒ■２、Ｒ１３、Ｑ、　Ｘ、　Ｙ
ＳＸ’　、父２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙｌ、及びＬは他に指示
のない限り上記と同義である。

Ｒｈ又はＲにおけるヒドロキシ基は場合により゛　　　
保護されていてもよい。“ハロ”はハロゲン原子を表わ
す。保護ヒドロキシ及び／又はアミノ基を有する中間体
が望まれる場合には、これは慣用的保３ｈ法、例えばマ
コーミーによる前記方法（上記方法（２）参照）を用い
て得ることができる。

更に、Ａｒにおける置換基は、慣用的方法により、必要
な置換基に変換可能な前駆的置換基から誘導されてもよ
い。

一般的方法（３）において用いられる一般式（■）の中
間化合物は、いくつかの方法によって製造することがで
きる。

したがって、例えば、Ｘｌが基＞Ｃ−Ｏである一般式（
ＶＩＥ　）　ノ中１ｉＨ体ハ、式ＲＣ０ＣＨＲａハロ又
はＲＣＯＣＨ２ハロのハロケトンから、一般式（■）： 矛 ＲＮＨＣＸＣＨＯＣＨＹＡｒ　　　　　（■）（上記式
中、Ｒ１２は水素原子又は接触水素添加によりそれに変
換可能な基である） のアミンと反応させることにより製造されてもよい。

反応は、冷又は熱溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又は
ブタノンもしくはメチルイソブチルケトンのようなケト
ン、又は酢酸エチルのようなエチル中、好ましくはジイ
ソプロピルエチルアミン、炭酸すトリウムのような塩基
又はプロピレンオキシドのような他の酸除去除の存在下
で行なわれてもよい。

Ｘｌが基＞Ｃ−０である一般式（■）の中間体は、エタ
ノール等の溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウムのよ
うな金属水素化物を用いて、Ｘｌが基−ＣＨ（ＯＨ）−
である相当する中間体に還元されてもよい。

Ｘ３がアルケニレン又はアルキニレン鎖である式（■）
の中間体は、式（■）： ／°＼ （上記式中、Ｒ１４は水素原子又は保護基を表わす） のオキシランを式（■）のアミン（Ｙはアルケニレン又
はアルキニレン鎖を表わす）と反応させることにより製
造されてもよい。

反応は、適切な溶媒、例えばメタノールのようなアルコ
ールの存在下、環境ないし還流温度で行なうことができ
る。

ハロケトンＲｂＣ０ＣＨＲハロ及び ＲｅＣ０ＣＨハロ（Ｒｂ又はＲｏにおけるヒト０キシ置
換基は場合により保護されていてもよい）、式（ｎ）の
アミン、及び式（ＩＸ）のオキシランは公知化合物であ
るか、そうでないとしても、公知化合物の製造のために
適用されるものと類似した方法により製造することがで
きる。

式（■）、（ＩＶ）及び（■）の中間体は公知化合物で
あるか、そうでないにしても、公知化合物の製造のため
に記載されたものと類似した方法により製造することか
できる。適切な方法は、英国特許明細書第２１４０８０
０Ａ号、 第２１５９１５１Ａ号及び下記例において記載されてい
る。

下記例は本発明を説明するものである。温度は℃である
。“乾燥する“とは、他に指示のない限り、硫酸マグネ
シウム又は硫酸ナトリウムにより乾燥することを意味す
る。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＳ　ｓ　Ｏ２
上で実施され、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
Ｆ　ＣＣ）はシリカ〔メルク（Ｍｅｒｃｋ　）　９３８
５）上で実施されたが、他に指示のない限り、下記溶媒
系の１つを用いて行なった：系Ａ１シクロヘキサン−ジ
エチルエーテル；系Ｂ１酢酸エチル−シクロヘキサン；
系Ｃ１トルエン−エタノール−０，８８アンモニア溶液
；系り、ヘキサン−ジエチルエーテル；系Ｅ、ヘキサン
ー酢酸エチル；系Ｆ１酢酸エチル−メタノール−トリエ
チルアミン、系Ｇ１酢酸エチル−メタノール−０，８８
アンモニア溶液；系Ｈ，）ルエンーエタノールートリエ
チルアミン。下記略語が使用されている：ＴＨＦ−テト
ラヒドロフラン；ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、ＢＴ
ＰＣ−塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ｎ）；ＴＡＢ−硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
、ＤＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン；Ｐｄ−Ｃ−パ
ラジウム炭、Ｐｄ０−Ｃ−酸化パラジウム炭素；Ｐｔ−
Ｃ−白金炭；Ｐｔ０−酸化白金。

中間体１ ４−　（メチルチオ）ベンゼンプロパツール（５，０ｇ
）、１．６−ジブロモヘキサン（１７，０ｇ）　、ＴＡ
Ｂ　（０，４＋ｒ）及び水酸化ナトリウム水溶液（５０
％ｗ／ｖ、２０ｍ１）の混合物を２０時間撹拌し、水（
３０ｍｌ）で希釈し、エーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽
出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をシクロヘキサン
続いて系Ａ（１９二１）で溶出させてＦＣＣ精製し、無
色油状物として標題化合物（７，０ｇ）を得た。

ＴＬＣ（系Ａ９　：　１）ＲｆＯ１５゜中間体２ ＴＬＣ（系Ａ３：１）Ｒｆｏ、４３の無色油状物（１１
，２ｇ）として、中間体１の方法に従い、中間体４　（
１２，０ｇ）　、１．６−ジブロモヘキサン（４１，２
ｇ）５０％ｗ　／　ｖ水酸化ナトリウム水溶液（６８ｍ
ｌ）及びＴＡＢ　（１，４４ｇ）から製造したが、但し
、過剰ジブロミドの大部分を系Ａ　（５；　１）で溶出
させるＦＣＣ精製前に留去した。

中間体３ １−［４−［（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブチル〕
−４−二トロベンゼン（８，０ｇ）を１１０’でベンジ
ルアミン（３０ｍｌ）中に滴下した。溶液を１１０〜１
２０６で２時間加熱し、塩酸（２Ｍ　；　２００ｍ１）
で処理し、酢酸エチル（２Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。

何機抽出液を炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）及び
塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残
渣をエーテルで溶出させてＦＣＣ精製し、淡黄色油状物
として標題化合物（５，９ｇ）を得た。ＴＬＣ（エーテ
ル）ＲｆＯ１１５゜ 中間体４ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５５Ｍ。

１９４ｍ１）を窒素下Ｏ０に冷却された乾燥ＴＨＦ（３
７５ｍｌ）中の（３−ヒドロキシプロピル）トリフェニ
ルホスホニウムプロミド（６０，３ｇ）の撹拌懸濁液に
滴下した。得られた濃赤色溶液を０°で１５分間撹拌し
、次いで撹拌ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中の３−メトキシ−
４−（フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（３６，３
ｇ）の溶液を１５分間にわたって滴下した。混合物を０
６で３０分間撹拌し、室温まで加温し、更に２時間撹拌
し、次いで反応を２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）の添加により
停止させた。ＴＨＦを４０″で減圧除去し、水性残渣の
酢酸エチル（３５０ｍｌ）で抽出し、有機層を２Ｎ　　
ＭＣＩ　　（２００ｍｌ）で洗浄した。水層を更に酢酸
エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、８％
重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し
た。濃縮させて生成物を得、これを系Ｂ（１：２）で溶
出させてＦＣＣ精製し、クリーム色粉末として標題化合
物（１４，５ｇ）を得た。ｍｐ５７〜６１″。

中間体５ 塩化メチレン（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−〔３，
５−ビス（フェニルメトキシ）フェニル〕エタノン（２
，４５ｇ）　、中間体３　（２，３ｇ）及びＤＥＡ　（
０，７７５ｇ）の溶液を室温で１６時間放置し、エーテ
ル（１５０ｍｌ）に加え、？Ｆｉし、）涙液を蒸発させ
た。残渣を系Ａ　（３：　１）で溶出させてシリカカラ
ム（１７０ｍｌ）により精製し、淡黄色油状物として標
題化合物（３，２ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａｌ　：　１
）ＲｆＯ，４゜中間体６ 中間体２　（１，７９ｇ）を窒素下８０″でＤ　Ｍ　Ｐ
　（２０ｍｌ　）中の５−〔２−アミノ−１−ヒドロキ
シエチル）−１，３−ベンゼンジオール（１，Ｏｌｇ）
及びＤＥＡ　（１，５５ｇ）の撹拌溶液に１５分間にわ
たり滴下した。混合物を８０°で更に２時間撹拌し、溶
媒を６０°で減圧除去し、残留油状物を水（７５ｍｌ）
及び酢酸エチル（１００ｍｌ）ｒ：Ｉで分配させた。有
機層を乾燥し、蒸発させて生成物を得、これを系Ｃ（３
９：１０：１）で溶出させてＦＣＣ精製し、粘稠な無色
油状物として標題化合物（１，１３ｇ）を得た。

ＴＬＣ（系Ｃ３９：　１０　：　１）Ｒｆｏ、２４゜中
間体７ ２−プロピン−１−オール（１０Ｋ）　、１．４−ジブ
ロモブタン（６０ｍｌ）　、５０％水酸化ナトリウム水
溶液（６０ｍｌ）及びＴＡＢ　（２ｇ）の混合物を一皮
激しく撹拌した。水（２５０ｍｌ）を加え、混合物をエ
ーテル（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾
燥し、濃縮させて黄色油状物を得、これをＦＣＣ精製し
くヘキサン→系Ｄ１９：１）、無色油状物として標題化
合物（１９，７ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ｄ１９：　１）
Ｒｆｏ、３７゜（１ｉ）１−　　［４−［３−［（４−
ブロモブチＤＥＡ（１２５ｍｌ）及びＴＨＦ　（１２５
ｍ１）中の１−　（４−ヨードフェニル）ピロリジン（
２２，８ｇ）　、工程（ｉ）の生成物（１６，０ｇ）　
、ＢＴＰＣ（１，５ｇ）及びヨウ化第１銅（１５０ｍｌ
）の混合物を窒素下で１８時間撹拌した。暗色混合物を
エーテル（２５０ｍｌ）で処理し、沈殿物を消去し、ン
涙液を濃縮して黒色油状物を得、これをＦＣＣ精製しく
ヘキサン−系Ｄ９　：　１）、淡黄色油状物として標題
化合物（３，０ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ｄ９　：　１）
Ｒｆ　０．２４゜工程（ｉｔ）の生成物（６，７ｇ）を
エーテル−ＴＨＦ　（１：　１．　６０ｍ１）中で予め
還元された１０％Ｐｄ０−Ｃにより水素添加した。触媒
をハイフローによりン戸去し、溶媒を蒸発させ、淡褐色
半固体物として標題化合物（６，２ｇ）を１４た。

ＴＬＣ（系Ｄ９　：　１）ＲｆＯ，２７゜ｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中１．　５Ｍ。

１２ｍ１）を窒素下７０″で乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中
の２−メチル−１，３−ジチアン（２，４ｇ）の撹拌溶
液に５分間にわたり加えた。黄色溶液を次いで一３０°
〜−２０°で２時間撹拌し、−７８°に冷却し、ＴＨＦ
　（２５ｍｌ）中の工程（Ｎｉ）の生成物（６，１，）
の溶液で処理した。

溶液を室温で一夜撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＦＣ
Ｃ精製しくヘキサン−系Ｄ９：１）、淡黄色油状物とし
て標題化合物（３，２ｇ）を得た。

ＴＬＣ（系Ｄ９　：　１）ＲｆＯ，１８゜ＴＨＦ（５０
ｍｌ）中の工程（ｉｖ）の生成物（３，２ｇ）の溶液を
メタノール−水（９：　１゜５０ｍ１）中の塩化第２水
銀（８，５ｇ）及び炭酸カルシウム（３，２ｇ）の撹拌
懸濁液に加え、混合物を１時間速流撹拌した。反応物を
ハイフローにより濾過し、ろ液を減圧ａ縮し、得られた
油状物をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解した。得られ
た沈殿物をン戸去し、溶媒を蒸発させ、残渣をＦＣＣ精
製しく系Ｄ１９　：　１−４　：　１）　、結晶固体物
として標題化合物（１，４ｇ）を得た。ｍｐ３０〜３１
″。

中間体８ 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−［３，５−ビス（フェ
ニルメトキシ）フェニル〕　−２−ブロモエタノン（１
，２９ｇ）の溶液を窒素下乾燥ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の
Ｎ−（６−（２−（４−（１−ピロリジニル）フェニル
フェトキシ〕へキシル〕ベンゼンメタンアミン（１，２
ｇ）及びＤＥＡ（０，４１ｓｔ）の溶液に滴下した。混
合物を窒素上室温で一夜撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣
を無水エタノール（３０ｍｌ）に溶解した。溶液を水浴
で冷却し、窒素上水素ホウ素ナトリウム（１，３ｇ）で
少しずつ処理した。５時間後溶液を室温に戻し、更に１
０分間撹拌し、次いで濃縮して黄色泡状物を得た。泡状
物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）間で分
配し、有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃
縮して黄色油状物を得、これを系Ｅで溶出させてＦＣＣ
精製し、黄色油状物として標題化合物（１，３５ＦＣ）
を得た。

ＴＬＣ（系Ｅ２：　１）ＲｆＯ，４゜ 中間体９ ＴＨＦ　（６，５ｍ１）中のＮ−（４−ヨードフェニル
）ブタンスルホンアミド（２，Ｏｌｇ）　、１−ブロモ
−６〜　〔（２−プロピニル）オキシ〕へキサン（１，
３ｇ）　、ＢＴＰＣ（８０ａ＋ｇ）　、ヨウ化第１銅（
１０ａ＋ｇ）及びＤＥＡ　（６，５ｍｇ）の混合物を窒
素下で１８時間撹拌した。混合物をエーテル（５０ｍｌ
）で希釈し、ン濾過した。炉液を減圧蒸発させて暗褐色
油状物を得系Ｅ　（４：　１）で溶出させてＦＣＣ精製
し、無色油状物として標題化合物（１，１７ｇ）を得た
。ＴＬＣ（系Ｅ４：１）ＲｆＯ，１゜ 無水エタノール（７０ｍｌ）中の工程（ｉ）の生成物（
１，３２ｇ）の溶液を無水エタノール（１０ｍｌ）中で
予め還元された１０％Ｐｄ０−Ｃ触媒（２５０＋ｎｇ）
により水素添加した。混合物をハイフローによりン濾過
し、減圧蒸発させ、黄色油状物として標題化合物（１，
０６ｇ）を得た。

ＴＬＣ（系Ｃ４０：　１０　：　１）Ｒｆｏ、６７゜（
ｉｉｉ）Ｎ−（４−（３−［（６−（（フェニル工程（
Ｈ）の生成物（０，８５ｇ＞を窒素下１２０’で撹拌さ
れたベンジルアミン（１，１７ｇ）中に５分間にわたり
滴下した。溶液を窒素下１２０°で２時間撹拌し、冷却
し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。混合物
を２Ｎ塩酸（４０ｍｌ）で洗浄し、水層を更にジクロロ
メタン（２×４０ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機抽出
液を８％重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥し、減圧蒸発させ、黄色油状物として標題化合物（
０，５ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ｃ３９：１０：２）Ｒｆ
ｏ、４９゜ 中間体１０ ＤＭＦ　（１０ｍ１）中の２−ブロモ−１−［４−ヒド
ロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エタ
ノン（０，２５ｇ）、中間体９（０，４５ｇ）及びＤＥ
Ａ　（０，１４ｇ）を窒素下室部で４８時間−緒に撹拌
した。溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３
×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、減圧蒸発させて油状物
を得た。

系Ｃ（１８９：　１０　：　１）で溶出させてＦＣＣ精
製することにより、黄色油状物として標題化合物（０，
５１ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ｃ１８９；１０：　１）Ｒ
ｆｏ、０９゜ 中間体１１ 中間体２　（２，２３ｇ＞を窒素下１２０”で撹拌され
たベンジルアミン（１０ｍｌ）中に滴下し、溶液を１２
０６で更に２時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ塩酸
（１００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×７５　ｍ
ｌ　）で抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、８％重炭酸ナト
リウム溶液（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、４０°で減
圧濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物（２，３２ｇ
）を得た。

ＴＬＣ（系Ｃ３９：　１０　：　１）ＲｆＯ，４１゜中
間体１２ ２−クロロ−１−（３，４−ジヒドロキシフエ二ル）エ
タノン（０，５６ｇ）、中間体１１（１，４２ｇ）　、
ＤＥＡ　（１，１６，）及びヨウ化カリウム（０，１ｇ
：）の混合物を窒素下で２０時間ＤＭＦ（１０ｍｌ）中
で撹拌した。溶媒を５０″で減圧除去し、残留油状物を
酢酸エチル（７５ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（７５ｍｌ）間で
分配させた。水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、
合わせた有機層を８％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ
）及びｐＨ７の緩衝液（７５ｍｌ）で連続的に洗浄し、
しかる後乾燥した。溶液を“フラッシュ”シリカ上で蒸
発させ、得られた含浸物質を系Ａ　（１：　４）で溶出
させてＦＣＣ精製し、粘稠な淡黄色油状物として標題化
合物（１，１７ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ａｌ　：４）Ｒ
ｆＯ，４３゜ 中間体１３ ジエチルアミン（１００ｍｌ）中のＮ、　Ｎ−ジエチル
−４−ヨードベンズアミド（５，７９ｇ）、Ｎ−（６−
［（３−ブチニル）オキシ］ヘキシル〕ベンゼンメタン
アミン（４，９５ｇ）　、ＢＴＰＣ（１３０ｍｇ）及び
ヨウ化第１銅（８０ｍｇ）の混合物を窒素上室温で１６
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２
００ｍｌ）及び８％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍ
ｌ）間で分配させた。有機層を水（５０ｍｌ）及び塩水
（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物（９，
７ｇ）を得、これを酢酸エチル−トリエチルアミン（１
００：　１）で溶出させてＦＣＣ精製し、赤色油状物と
して標題化合物（４，６０ｇ）を得た。

ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ＋数滴のＥｔ３Ｎ）ＲｆＯ６１５゜ 中間体１４ メタノール（２０ｍｌ）中の５−オキシラニル−８−（
フェニルメトキシ）−２（ＩＨ）　　−キノリノン（８
５０ｍｇ）及び中間体１３　（１，２６ｇ）の溶液を窒
素下で１８時間還流撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留油
状物を系Ｅ（４：１）→酢酸エチルで溶出させてＦＣＣ
精製し、黄色油状物を得た。エタノール（２０ｍｌ）中
の油状物を予め還元された１０％Ｐｄ０−Ｃ（１００ｍ
ｇ）により水素添加した。触媒をハイフローによりｔ戸
去し、エタノールを蒸発させ、生成物を系Ｃ（８０：２
０：１）で溶出させてＦＣＣ精製し、淡黄色固体物とし
て標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。ｍｐ　１０１〜１
０３°０ 例１ 中間体１　（２，１ｇ）を７０°でＤＭＦ　（２５ｍｌ
）中の５−　（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ベ
ンゼン−１，３−ジオール（１，ｏ、、）及びＤＥＡ　
（１，５５ｇ）の溶液に加えた。混合物を７５″で３時
間加熱し、減圧下で蒸発させ、残渣を系Ｃ（８０：２０
：１）で溶出させてＦＣＣ精製し、無色ゴム状物を得た
。クロロホルム（１０ｍｌ）中のゴム状物（０，７ｇ）
を安息香酸（０，３ｇ）で処理し、クロロホルムを蒸発
させた。残渣をエーテルで摩砕し、乾燥して、ベージュ
色のもろい固体物として標題化合物（０，７ｇ）を得た
。ＴＬＣ（系Ｃ８０：２０：１）ＲｆＯ８２゜ 分析実測値： Ｃ，６６、０、Ｈ，７，５、Ｎ、　　２．５゜Ｃ２４Ｈ
３５ＮＯ４Ｓ、Ｃ７Ｈ６０２０，５Ｈ２０計算値二 Ｃ，６５，９、Ｈ，７，５；Ｎ＋　　２．　５％。

同様に下記化合物を製造した。

（ｂ）４−　　（３−（［６−［（２−（３，５−ベー
ジュ色固体物（１，Ｏｇ）。ｍｐ７２〜７５°。

分析実測値： Ｃ１６７，０，Ｈ，７，３、Ｎ、　　２．４゜ＣＨＮＯ
ＣＨＯ０，３Ｈ２０計 ２５３５６°　７６２゛ 算値： Ｃ１６７゜１　、Ｈ，７，３、Ｎ、　　２．４％。

５−　（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン
−１，３−ジオール（０，８５ｇ）　、４−（３−（（
６−ブロモヘキシル）オキシ〕プロピル〕安息香酸メチ
ル（１，５ｇ）及びＤＥＡ（１，３ｇ）から２時間の反
応時間後に得られた。

（ｃ）４−　　（４−（（６−（（２−（３，５−白色
のもろい固体物（０，５ｇ）。ＴＬＣ（Ｔ−ＥＴ−Ａ、
　　　８０　　：　　２０　　：　　１）　　Ｒｆ　　
０．　　２　。

分析実測値； Ｃ，６８，５；Ｈ，８，０、Ｎ、　４．　Ｏ。

ＣＨＮ　　Ｏ１，２５Ｃ７Ｈ６０２，０゜２９４４２５
’ ５Ｈ２０計算値： Ｃ１６８，４；Ｈ，８，１、Ｎ、４．４％。

５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン−
１，３−ジオール（０，５４ｇ）　、４−［４−（（６
−ブロモヘキシル）オキシ］ブチル〕−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルベンズアミド（０，９ｇ）及びＤＥＡ　（０，７８ｇ
）から９０分間の反応時間後に得られた。

例２ エーテル（４０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間
体５　（３，２ｇ）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０，２ｇ
）及び５％Ｐｔ−Ｃ（０，２ｇ）により水素添加した。

混合物をン濾過し、蒸発させて淡黄色褐色固体物を得た
。系Ｆ　（９０：１０：１）で溶出させてＦＣＣ精製す
ることにより、クリーム色固体物として標題化合物（１
，１ｇ）を得た。

ｍｐ１５７〜１５９°、ＴＬＣ（系Ｇ９０：１０：１）
Ｒｆｏ、１５゜ 例３ 無水エタノール（１０ｍｌ）中の例７　（０，５０ｇ）
の溶液を無水エタノール（１０ｍｌ）中１０％Ｐｄ−Ｃ
（０，２ｇ）により水素添加した。混合物をン濾過し、
ろ液を蒸発させて、灰白色泡状物として標題化合物を得
た。ｍｐ６６〜６９°。

分析実測値： Ｃ，５９，５５，Ｈ，７，７０，Ｎ、　　５．５１゜Ｃ
ＨＮ　　ＯＳ、　０．　２５Ｈ２０計算値＝２４　３８
　２　　Ｂ Ｃ，５９，４１、Ｈ，７，５８；Ｎ、５．７８％。

例４ 無水エタノール（５０ｍｌ）中の中間体６（１，０ｇ）
の溶液を無水エタノール（１５ｍｌ）中で１０％Ｐｄ０
−Ｃ（０，２５ｇ）により水素添加した。混合物を濾過
し、安息香酸（０，２５ｇ）をか液に加え、溶媒を蒸発
させて粘稠な油状物を得た。乾燥エーテルで摩砕し、次
いで蒸発させることにより、灰白色泡状物として標題化
合物（０，８４ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ｃ３９：１０：
１）ＲｆＯ，２０゜ 分析実測値： Ｃ，６６、５５；Ｈ，７，４１、Ｎ、　２．３６゜Ｃ’
　ＨＮｏ　　　１．３Ｃ７Ｈ，０２，０゜２５３７８゜ ５Ｈ２０計算値： Ｃ，６６，４１；Ｈ，７，６６；Ｎ、２．４２％。

例５ α−（アミノメチル）−３，５−ビス（フェニルメトキ
シ）ベンゼンメタノール（０，４３ｇ）及び中間体７　
（０，３８ｇ）の混合物を撹拌し、ディー　ン−スター
ク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ）装置内でトルエン（２５ｍ
ｌ）中３０分間還流し、しかる後注水を停止した。溶液
を冷却し、無水エタノール（２０ｍｌ）で希釈し、無水
エタノール（１０ｍｌ）中で予め還元された１０％Ｐｄ
０−Ｃ及び５％ｐｔｏ−ｃ触媒混合物（０，１５ｇ）に
より水素添加した。触媒をハイフローにより情夫し、溶
媒を４０°で減圧蒸発させ、残留生成物を系Ｃ（３９：
１０：１）で溶出させてＦＣＣ精製し、クリーム色泡状
物として標題化合物（０，２６ｆ）を得た。ｍｐ５７〜
６０″。

分析実測値： Ｃ，７１，２０；Ｈ，８，８４；Ｎ、６．０７゜Ｃ２□
Ｈ４ｏＮ２０４計算値： Ｃ，７１，０２；Ｈ，８，８３；Ｎ、６．１３％。

例６ 中間体８　（１，３ｓｒ）をエタノール（２０ｍｌ）及
びＴＨＦ（５０ｍｌ）中で予め還元された１０％Ｐｄ０
−Ｃ（５０％水性ペースト、４００ｍｇ）により水素添
加した。触媒をハイフローにより情夫し、エタノールを
蒸発させ、残渣を８％重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）及
び酢酸エチタル（２５ｍｌ）間で分配させた。水層を酢
酸エチル（２５ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機抽出液
を重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）及び塩水（２５ｍｌ）
で洗浄し、乾燥し、濃縮して黄色油状物を得、これを系
Ｈ（９８：２：１）で溶出させてＦＣＣ精製し、淡黄色
油状物（４５０ｍｇ）を得た。メタノール（１０ｍｌ）
中の油状物（４２０＋ｎｇ）及び７７　／Ｌ、酸（１２
０ｍｇ）の溶液を濃縮して泡状物を得、これをエーテル
で数回摩砕し、ベージュ色固体物として標題化合物（４
５０ａ＋ｇ）を得た。ｍｐ４９〜５２°。

分析実測値： Ｃ，６１，３９、Ｈ，７，３２、Ｎ、　４．４３゜Ｃ２
６Ｈ３８Ｎ２０４．１．２５ｃ４Ｈ４ｏ４゜Ｈ２０計算
値： Ｃ，６１，４７；Ｈ，７，４９；Ｎ、４．６２％。

例７ （Ｚ）−Ｎ−（４−［３−［（６−ブロモヘキシル）オ
キシ］−１−プロペニル］フェニル〕メタンスルホンア
ミド（１，５６ｇ）を窒素下８０″に加熱された乾燥Ｄ
ＭＦ（２０ｍｌ）中の５−　（２−アミノ−１−ヒドロ
キシエチル）−１゜３−ベンゼンジオール（１，Ｏｌｇ
）及びＤＥＡ（１，５５ｓｒ）の撹拌溶液に１０分間に
わたり少しずつ加えた。添加終了後、′混合物を８０°
で２時間撹拌し、冷却し、“フラッシュ″シリカ上で蒸
発させた。含浸物質を系Ｃ（３９：１０：１）で溶出さ
せてＦＣＣ精製し、淡褐色粉末として標題化合物を得、
これを５０°で６時間減圧乾燥させた（０．　７５　ｇ
）。ｍｐ７９〜８２″。

分析実測値： Ｃ，６１，５６；Ｈ，７，５３；Ｎ、　　５．６７゜Ｃ
２４Ｈ３４Ｎ２０ｏＳ、０．２Ｃ７Ｈ８計算値：Ｃ，６
１，３６，Ｈ，７，２２；Ｎ、５．６４％。

一旦 ５−　（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１，３
−ベンゼンジオール（０，５ｇ）、〔〔４−（６−ヨー
ド−２−ヘキシニル）オキシ〕ブチル〕ベンゼ＞　（１
，０ｇ）　、ＤＥＡ　（０，７ｇ）及びＤＭＦ　（１５
ｍ１）の溶液を７０〜７５″で２時間加熱し、重炭酸ナ
トリウム水溶液（ＩＭ；１００ｍ１）に注ぎ、酢酸エチ
ル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ
、残渣を系Ｆ（９０：　１０　：　１）で溶出させてシ
リカカラム（９０ｍｌ）により精製し、橙色油状物（０
，１１ｇ）を得た。クロロホルム（１０ｍｌ）中の油状
物を安息香酸（０，０５ｇ）で処理し、クロロホルムを
蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、乾燥し、橙色油
状物として標題化合物（０，１１ｓｔ）を得た。ＴＬＣ
（系Ｇ９０　：　１０　：　１）ＲｆＯ９１５゜ 分析実測値； Ｃ，６６、５，Ｈ，６，９，Ｎ、　２．６Ｃ２４Ｈ３、
ＮＯ４，Ｃ７Ｈ６０゜、２Ｈ２０計算値：Ｃ，６７、Ｏ
，Ｈ，７，４，Ｎ、　　２．　５％例９ 無水エタノール（２５ｍｌ）中の中間体１０（０，５０
ｇ）の溶液を無水エタノール（５ｍｌ　）中でｒめ還元
された１０％Ｐ　Ｃ−Ｃ（１２０ａ＋ｇ）及び５９６Ｐ
　ｔ　−Ｃ（１２０＋ｎｇ）の混合物により水素添加し
た。混合物をハイフローによりン濾過し、減圧蒸発させ
、油状物を得た。系Ｃ（６４；１０：１）で溶出させて
ＦＣＣ精製することにより無色油状物を得、これをクロ
ロホルム−メタノールに溶解し、安息香酸（０，０６ｇ
）で処理した。溶液を減圧蒸発させ、ジエチルエーテル
で摩砕し、クリーム色泡状物として標題化合物（０，１
８ｇ）を得た。ＴＬＣ（、系に、３９　：　１０　：　
１）ＲｆＯ１１５゜ 分析実測値： Ｃ，６３，１５；Ｈ，Ｒ，１５，Ｎ、４．１、ＣＨＮＯ
ＣＨＯＯ，５Ｈ２０ ２９４Ｂ　　２　６°　７６２゛ 計算値： Ｃ，６３，４、Ｈ，７，８；Ｎ、４．１％。

例１０ 氷酢酸（０，２ｍ１）含有無水エタノール（２５ｍｌ）
中の中間体１２　（１，１ｇ）の溶液を予め還元された
１０％Ｐｄ０−Ｃ（０，２ｇ、乾燥）及び５％ＰｔＯ（
０，２ｇ）触媒混合物により水素添加した。触媒を“ハ
イフロー″によりン戸去し、溶媒を４０°で減圧蒸発さ
せ、残留した暗色油状物を乾燥エーテルで摩砕し、暗灰
色の吸湿性ガラス状物として標題化合物（０，４５ｒ）
を得た。

ＴＬＣ（系Ｃ３９：　１０　：　１）Ｒｆｏ、１３゜分
析実測値： Ｃ，６２，５１；Ｉ（、８，２１；Ｎ＋　　２．　６１
　；ＣＨＮＯＣＨ００，５Ｈ２０計 ２５３７０°　２４２゛ 算値： Ｃ，６２，７７；Ｈ，８，２０；Ｎ、２．７１％例１１ クロロホルム（２ｍｌ　）中の中間体１４（１２０ｍｇ
）を減圧濃縮してゴム状物を得、これを予め還元された
１　０９６Ｐ　ｄ　−Ｃ（２５ｍｇ）によりエタノール
（１ｎｍ＋）で水素添加した。触媒をハイフローにより
ｉ戸去し、エタノールを減圧蒸発させて固体物を得、こ
れを乾燥エーテルで摩砕し、灰白色粉末として標題化合
物（１０５０ｇ）を得た。ｍｐ６０〜８０’　　（吸湿
性）。ＴＬＣ（系Ｃ８０：２０　：　１）Ｒｆｏ、０７
゜ 分析実測値： Ｃ１６２，８１、Ｈ，８，０１、Ｎ、　　６．　６２　
。

ＣＩ、　　７．　２７゜ ＣＨＮ　　Ｏ１，２５ＨＣ１，Ｈ２０計算３２　４５　
３　５°、 値： Ｃ，６２，４６；Ｈ，７，９０；Ｎ、６．８３；Ｃ１，
７，２０％。

例１２ メタノール（５ｍｌ　）中の５−　〔１−ヒドロキシ−
２−（［６−（３−（４−（メチルチオ）フ工ニル〕プ
ロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕−１，３−ベン
ゼンジオール（４２２ｍｇ）及び３−ヒドロキシ−２−
ナフタレンカルボン酸（１９０ｍｇ）の溶液を減圧濃縮
し、残留油状物をエーテル及びヘキサンで摩砕し、暗色
泡状物として標題塩（４７０ｍｇ）を得た。

δ（ｄ４−　Ｍｅ　ＯＨ）　１．３３−１．７５１ｍ及
び１．８２．　ｍ、　＞ＩＯＨ。

−（ＣＨ）　　０（ＣＨ）　　　−；２．４１．ｓ。

３Ｈ，−ＳＣＣ２０２，６０，ｔ、　２Ｈ。

−ＣＨｚ２Ｐｈ；２．９４−３．１９．ｍ、４Ｅ（。

−ＣＨＮＨＣ旦２−　；　３．３８．　　ｔ　ｘ　２，
４　Ｈ１−Ｃ旦２０Ｃ旦２−　；　４．８０．　ｍ、　
　−Ｃ旦ＯＨ。

６、２１．　　ｔ、　　ＩＨ及び６．３７．　ｄ、　２
Ｈ，レゾルシノール芳香族性Ｃ旦、７．　０５．−７．
　２５゜ｍ、６Ｈ，７，３８，ｔｄ、ＩＨ，７，６１，
ｄ。

ＩＨ，７，７８，ｄ、　　ＩＨ及び８．４２．　　ｓ。

ＩＨ，Ｐｈ及びナフタレン芳香族性ＣＨ。

分析実測値 Ｃ，６４，７７；Ｈ，７，３０；Ｎ、２．３４゜ＣＨＮ
ｏ　　Ｓ、　Ｃ１１Ｈ８０３，１゜０５Ｈ２０π１゛算
値： Ｃ，６４，９５、Ｈ，７，２３，Ｎ、２．２３％水分析
３，０１％ｗ　／　ｗ　。

以下は本発明の化合物の適切な処方例である。

“活性成分”という語は本明細書において本発明の化合
物を表わすために使用される。

錠剤（直接圧縮） ｍｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　２．０微結晶セル
ロースＵＳＰ　　　　　１．９６．５ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　１．５圧縮重量　　　　　　　　
　　　２００．０活性酸分を適切な篩にかけ、賦形剤と
混合し、直径７ｍｍの打錠機を用いて圧縮した。

異なる強度の錠剤は、微結晶セルロース及び圧縮重量に
対する活性成分の比を変更し、かつ適した打錠機を用い
ることによって製造されてもよい。

錠剤は、標準的技術を用い、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングされてもよい。又は、錠剤は、糖衣化され
ていてもよい。

計駄加圧エアゾール（懸濁液エアゾール）ｍｇ／計測量
　１缶当り 微細活性成分　　　　　　　０．１００　　２８．４０
　ｍｇオレイン酸Ｂ　Ｐ　　　　　　　Ｏ，１００２，
８４ｍｇトリクロロフルオロ　　　２３．Ｂ４　　　５
．８７　ｇメタンＢＰ ジクロロジフルオロ　　　ｆｉｌ、２５　　１４．７０
　ｇメタンＢＰ 活性成分を液体エネルギーミル内で微細粒子径となるま
で微細化する。オレイン酸を１０〜１５°の温度でトリ
クロロフルオロメタンと混合し、微細薬物を九剪断ミキ
サーにより溶液中に混合した。懸濁液をアルミニウム製
エアゾール田内に計量充填し、懸濁液８５ＩＩ１ｇ放出
用の適切な計量バルブを缶にかしなめながら装着し、ジ
クロロジフルオロメタンをバルブを介して缶内に加圧充
填する。

吸入カートリッジ 微細活性成分　　　　　　　　０１２００ラクトースＢ
Ｐ　　　全量　　２５．０活性酸分を、高エネルギーミ
キサー内で通常の錠剤用ラクト−スと混合する前に、液
体エネルギーミル内で微細粒子系にまで微細化する。粉
末混合物を適切なカプセル充填機により３号硬質ゼラチ
ンカプセル中に充填する。カートリッジの内容物をグラ
クツ−０−タハラ−（Ｇｌａｘｏ　ＲｏＬａｂａｌｅｒ
　）のような粉末吸入器を用いて投与する。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 Ｏ発　明　者　　イアン、フレデリツ　　　イギリス国
ハク、スキッドモアー　　　ドーパ−、ド＠発明者　　
　イアン、バクスター、　　　イギリス国ハキャンベル
　　　　　　　ス、ペリブリートフォードシャー、ウェ
ルウィン、ウェンライブ、２ −トフオードシャー、ウェアー、ザ、ブラソフ、ハウス
、５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ）の化合物並びにその生理学上許容され
   る塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中、 Ａｒは、場合により、ハロゲン原子、又は基Ｃ＿１＿−
   ＿６のアルキル、Ｃ＿１＿−＿６のアルコキシ、ニトロ
   、−（ＣＨ＿２）ｑＲ〔Ｒはヒドロキシ、 −ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ水素原
   子もしくはＣ＿１＿−＿４のアルキル基を表わすか、又
   は−ＮＲ＾３Ｒ＾４は、５〜７員環であって場合により
   環内に−Ｏ−もしくは−Ｓ−又は基−ＮＨ−もしくは−
   Ｎ（ＣＨ＿３）−から選択される１以上の原子を有する
   飽和ヘテロ環式アミノ基を形成している）、−ＮＲ＾５
   ＣＯＲ＾６（Ｒ＾５は水素原子又はＣ＿１＿−＿４のア
   ルキル基を表わし、Ｒ＾６は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４
   のアルキル、Ｃ＿１＿−＿４のアルコキシ、フェニル又
   は−ＮＲ＾３Ｒ＾４基を表わす）、 −ＮＲ＾５ＳＯ＿２Ｒ＾７（Ｒ＾７はＣ＿１＿−＿４の
   アルキル、フェニル又は−ＮＲ＾３Ｒ＾４基を表わす）
   、−ＣＯＲ＾８（Ｒ＾８はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４
   のアルコキシ又は−ＮＲ＾３Ｒ＾４を表わす）、−ＳＲ
   ＾９（Ｒ＾９は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４のアルキル又
   はフェニル状である）、−ＳＯＲ＾９、−ＳＯＲ＾９又
   は−ＣＮであり、ｑは０〜３の整数を表わす〕、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｒＲ＾１＾０（Ｒ＾１＾０はＣ＿１＿−＿４
   のアルコキシ基であり、ｒは１〜３の整数を表わす）又
   は−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｔＲ＾１＾１（Ｒ＾１＾１はヒド
   ロキシ又はＣ＿１＿−＿４のアルコキシ基を表わし、ｔ
   は２又は３の整数である）から選択される１以上の置換
   基で置換されていてもよいフェニル基を表わすか、ある
   いはＡｒは、式−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｐＯ−（ｐは１又は
   ２の整数を表わす）のアルキレンジオキシ基で置換され
   たフェニル環である。 Ｑは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （Ｒ＾ａは水素原子又はＣ＿１＿−＿３のアルキル基を
   表わし、Ｒ＾ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ を表わし、Ｒ＾Ｃは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＾ｄは直鎖状もしくは分岐状のＣ＿
   ２＿−＿３のアルキレン鎖を表わす）の基を表わす。 Ｒ＾１及びＲ＾２は、それぞれ水素原子又はＣのアルキ
   ル基を表わす。但し、Ｒ＾１及びＲ＾２の総炭素原子数
   は４を越えない。 Ｘは、Ｃ＿１＿−＿７のアルキレン、Ｃ＿２＿−＿７の
   アルケニレン又はＣ＿２＿−＿７のアルキニレン鎖を表
   わす。 Ｙは、結合、Ｃ＿１＿−＿６のアルキレン、Ｃ＿２＿−
   ＿６のアルケニレン又はＣ＿２＿−＿６のアルキニレン
   を表わす。 但し、Ｘ及びＹの総炭素原子数は２〜１０であり、しか
   も、ＸがＣ＿１＿−＿７のアルキレンを表わしかつＹが
   結合又はＣ＿１＿−＿６のアルキレンを表わす場合には
   、基Ａｒは非置換フェニル基、又はハロゲン原子、Ｃ＿
   １＿−＿３のアルキル、Ｃ＿１＿−＿３のアルコキシ基
   もしくはアルキレンジオキシ基−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｐＯ
   −から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル
   基を表わさない〕 ２、鎖Ｘ及びＹの総炭素原子数が５、６又は７である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｘが−（ＣＨ＿２）＿３又は−（ＣＨ＿２）＿４−
   であり、Ｙが−ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）＿２−又は
   −（ＣＨ＿２）＿３−である、特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾２が双方とも水素原子であるか、又
   はＲ＾１が水素原子でＲ＾２がＣ＿１＿−＿３のアルキ
   ル基である、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか
   １項に記載の化合物。 ５、Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす）を表わす、特許請求の範囲第１項〜第４項の
   いずれか１項に記載の化合物。 ６、Ａｒがフェニルであるか、あるいはＡｒが、塩素、
   臭素、ヨウ素、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エ
   トキシ、−（ＣＨ＿２）Ｒ〔Ｒはヒドロキシ、アミノ、
   メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
   ルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペ
   ラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、−ＮＨＣＯＲ＾６（Ｒ
   ＾６は水素、Ｃ＿１＿−＿４のアルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ４のアルコキシ、フェニル、アミノ又はＮ，Ｎ−ジメチ
   ルアミノである）、−Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＯＣＨ＿３、 −ＮＲ＾５ＳＯ＿２Ｒ＾７（Ｒ＾５は水素原子又はメチ
   ル基を表わし、Ｒ＾７はフェニル、メチル、ブチル、ア
   ミノ又はジメチルアミノを表わす）、 −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ＿３、 −ＣＯＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＯＮＨ＿２、
   −ＣＯＮ（ＣＨ＿３）＿２ −ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿２、 −ＣＯＮ（ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿２、▲数式、
   化学式、表等があります▼−ＳＲ＾９（Ｒ＾９はメチル
   、エチル又はフェニルである）、−ＳＯＣＨ＿３、−Ｓ
   Ｏ＿２ＣＨ＿３又は−ＣＮであり、ｑは０、１、２又は
   ３である〕−ＮＯ＿２、−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３、 −（ＣＨ＿２）＿３ＯＣＨ＿３−Ｏ（ＣＨ＿２）＿２Ｏ
   Ｈ、−（ＯＣＨ＿２）＿３ＯＨ、 −Ｏ（ＣＨ＿２）＿２ＯＣＨ＿３又は −Ｏ（ＣＨ＿２）＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿３から選択され
   る１以上の置換基で置換されたフェニルである、特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物
   。 ７、Ａｒがフェニルであるか、あるいは、メトキシ及び
   （又は）ヒドロキシで、又はアミノ、５〜７員ヘテロ環
   式アミノ基、−ＨＮＳＯ＿２Ｒ＾７（Ｒ＾７はＣ＿１＿
   −＿４のアルキルである）、−ＣＯＲ＾８〔Ｒ＾８はＣ
   ＿１＿−＿４のアルコキシ又は−ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾
   ３及びＲ＾４はＣ＿１＿−＿４のアルキルである）であ
   る〕又は−ＳＲ＾９（Ｒ＾９はＣ＿１＿−＿４のアルキ
   ルである）から選択される基で置換されたフェニルであ
   る、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８、下記の化合物並びにその生理学上許容される塩及び
   水和物である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （イ）５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔１−メチル−５
   −〔３−〔４−（１−ピロリジ ニル）フェニル〕プロポキシペンチル］ アミノ〕エチル〕−１，３−ベンゼンジ オール、 （ロ）５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔６−〔３−〔４
   −（メチルチオ）フェニル〕 プロポキシ〕ヘキシル〕アミノエチル〕 −１，３−ベンゼンジオール、 （ハ）４−〔４−〔〔６−〔〔２−（３，５−ジヒドロ
   キシフェニル）−２−ヒドロキ シエチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕 ブチル〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミ ド、 （ニ）５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔６−〔２−〔４
   −（１−ピロリジニル）フェ ニル〕エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エ チル〕−１，３−ベンゼンジオール、 ９、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の
   化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物
   の製造方法において、 （１ａ）Ｒ＾１が水素原子である式（ I ）の化合物の
   製造の場合は、一般式（II）： ＱＮＲ＾１＾２Ｒ＾１＾３（II） 〔上記式中、Ｒ＾１＾２は水素原子又は保護基であり、
   Ｒ＾１＾３は水素原子であり、Ｑは▲数式、化学式、表
   等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ及びＲ＾ｃ は特許請求の範囲第１項の場合と同義であるが、Ｒ＾ｂ
   及びＲ＾ｃにおけるヒドロキシ基は場合により保護され
   ている）である〕 のアミンを式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上記式中、Ｌは脱離基を表わし、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及び
   Ａｒは特許請求の範囲第１項の場合と同義である） のアルキル化剤でアルキル化し、次いで必要であれば、
   存在する保護基を除去するか、 （１ｂ）Ｒ＾１が水素原子である式（ I ）の化合物の
   製造の場合は、Ｒ＾１＾３が水素原子又は反応条件下で
   それに変換可能な基であること以外は上記と同義の一般
   式（II）のアミンを還元剤の存在下一般式（IV）： Ｒ＾２ＣＯＸＣＨ＿２ＯＣＨ＿２ＹＡｒ（IV）（上記式
   中、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＡｒは特許請求の範囲第１項の
   場合と同義である） の化合物によりアルキル化し、次いで必要であれば、存
   在する保護基を除去するか、 （２）一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＡｒは特許請
   求の範囲第１項の場合と同義であり、Ｒ＾１＾２は水素
   原子又は保護基であり、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ及びＲ＾ｃは特許請求の範囲第１項の
   場合と同義であるが、Ｒ＾ｂ及びＲ＾ｃにおけるヒドロ
   キシ基は場合により保護されている）であって、Ｒ＾１
   ＾２は保護基であり、及び／又はＲ＾ｂもしくはＲ＾ｃ
   におけるヒドロキシ基のうち少なくとも１つが保護され
   ている〕 の保護中間体を脱保護化するか、あるいは （３）一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔上記式中、Ｚは特許請求の範囲第１項の場合と同義の
   Ｒ＾ｂ及びＲ＾ｃを表わすが、Ｒ＾ｂ及びＲ＾ｃにおけ
   るヒドロキシ基は場合により保護されており、Ｘ＾１は
   −ＣＨ（ＯＨ）−又は還元によりそれに変換可能な基で
   あり、 Ｘ＾２は−ＣＨＲ＾ａＮＲ＾１＾２−（ＺがＲ＾ｂであ
   る場合）、−ＣＨ＿２ＮＲ＾１＾２−（ＺがＲ＾ｃであ
   る場合）（Ｒ＾１＾２は上記と同義である）又は還元に
   よりそれらに変換可能な基であり、 Ｘ＾３はＹ（Ｙは結合又はＣ＿１＿−＿６アルキレン鎖
   である）又は還元によりそれに還元可能な基であり、 Ａｒは特許請求の範囲第１項の場合と同義であるか又は
   還元によりそれに変換可能な基であるが、Ｘ＾１、Ｘ＾
   ２、Ｘ＾３のうち少なくとも１つは還元可能な基を表わ
   し、及び／又はＡｒは還元可能な基を有する〕 の中間体を還元し、次いで必要であれば、存在する保護
   基を除去し、続いて 必要であれば、得られる一般式（ I ）の化合物又はそ
   の塩をその生理学上許容される塩又は溶媒和物に変換す
   ることからなる方法。