DE60320007T2 - Phenthanolamin-Derivate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen - Google Patents

Phenthanolamin-Derivate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenethanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere in der Prophylaxe und Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Von bestimmten Phenethanolaminverbindungen ist auf dem Gebiet bekannt, dass sie eine selektiv stimulierende Wirkung auf β2-Adrenorezeptoren aufweisen und daher eine Nützlichkeit bei der Behandlung von Bronchialasthma und verwandten Störungen aufweisen. So beschreibt GB 2 140 800 Phenethanolaminverbindungen, einschließlich 4-Hydroxy-α1-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol-1-hydroxy-2-naphthalincarboxylat (Salmeterol Xinafoat), das nun klinisch bei der Behandlung solcher medizinischen Zustände verwendet wird.
  • Obwohl Salmeterol und andere kommerziell erhältlichen β2-Adrenorezeptoragonisten effektive Bronchiodilatatoren sind, beträgt die Dauer ihrer Wirkung ungefähr 12 Stunden, was daher häufig eine zweimal tägliche Dosierung notwendig macht. Es besteht daher ein klinischer Bedarf an Verbindungen mit potenter und selektiver stimulierender Wirkung auf β2-Adrenorezeptoren und mit einem vorteilhaften Wirkungsprofil.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt
    Figure 00010001
    oder ein Salz oder ein Solvat davon, worin:
    m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; und
    n eine ganze Zahl von 3 bis 11, vorzugsweise von 3 bis 7;
    mit der Maßgabe, dass m + n 5 bis 19 ist, vorzugsweise 5 bis 12;
    R1 ist SR6, SOR6 oder SO2R6,
    worin R6 eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkenylgruppe ist;
    R2 und R3 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl und C1-6-Halogenalkyl;
    R4 und R5 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R4 und R5 nicht mehr als 4 beträgt;
    Ar ist eine Gruppe, gewählt aus
    Figure 00020001
    worin R8 Wasserstoff, Halogen, -(CH2)qOR11, -NR11C(O)R12, -NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -NR11R12, -OC(O)R13 oder OC(O)NR11R12 repräsentiert
    und R7 repräsentiert Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl;
    oder R8 repräsentiert -NHR14 und R7 und -NHR14 bilden zusammen ein 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring;
    R9 repräsentiert Wasserstoff, Halogen, -OR11 oder -NR11R12;
    R10 repräsentiert Wasserstoff, Halogen, Halogen-C1-4-alkyl, -OR11, -NR11R12, -OC(O)R13 oder OC(O)NR11R12;
    R11 und R12 repräsentieren jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder in den Gruppen -NR11R12, -SO2NR11R12 und -OC(O)NR11R12, repräsentieren R11 und R12 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring,
    R13 repräsentiert eine Aryl-(z. B. Phenyl- oder Naphthyl-)Gruppe, die unsubstituiert sein kann oder durch ein oder mehr Substituenten substituiert, gewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy oder Halogen-C1-4-alkyl; und
    q ist null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4.
  • In einer bestimmten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) und Salze oder Solvate davon bereit, wobei Formel (I) wie oben definiert ist, außer dass R8 nicht Wasserstoff repräsentiert.
  • In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R1 vorzugsweise an die meta-Position relativ zur -O-(CH2)n-Bindung angebunden.
  • R1 repräsentiert vorzugsweise SOR6 oder SO2R6, besonders bevorzugt SO2R6.
  • R6 repräsentiert bevorzugt C3-7-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclopentyl.
  • R4 und R5 sind vorzugsweise unabhängig gewählt aus Wasserstoff und Methyl, noch bevorzugter sind beide R4 und R5 für Wasserstoff.
  • m ist geeigneterweise 4, 5 oder 6 und n ist geeigneterweise 3, 4, 5 oder 6. Vorzugsweise ist m 5 oder 6 und n ist 3 oder 4, so dass m + n = 8, 9 oder 10, vorzugsweise 9.
  • In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe Ar vorzugsweise gewählt aus den Gruppen (a) und (b) oben. In den Gruppen (a) und (b) ist, wenn R8 Halogen repräsentiert, dies vorzugsweise Chlor oder Fluor. R11 und R12 repräsentieren vorzugsweise jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl. R13 repräsentiert vorzugsweise substituiertes Phenyl. Die ganze Zahl q repräsentiert vorzugsweise 0 oder 1. So repräsentiert beispielsweise -(CH2)qOR11 vorzugsweise OH oder -CH2OH; NR11C(O)R12 repräsentiert vorzugsweise -NHC(O)H; -SO2NR11R12 repräsentiert vorzugsweise -SO2NH2 oder SO2NHCH3; NR11R12 repräsentiert vorzugsweise -NH2; -OC(O)R13 repräsentiert vorzugsweise substituiertes Benzoyloxy, z. B. OC(O)-C6H4-(p-CH3); und -OC(O)NR11R12 repräsentiert vorzugsweise OC(O)N(CH3)2.
  • Wenn R8 NHR14 repräsentiert und zusammen mit R7 einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet, repräsentiert -NHR14-R7 vorzugsweise eine Gruppe:
    -NH-CO-R15-, worin R15 ein Alkyl-, Alkenyl- oder ein Alkyloxybestandteil ist;
    -NH-SO2R16-, worin R16 ein Alkoxybestandteil ist;
    -NH-R17-, worin R17 ein Alkyl- oder Alkenylbestandteil ist, optional substituiert durch COOR18, worin R18 C1-4-Alkyl ist oder
    -NH-CO-S-;
    worin die Alkyl- und die Alkenylgruppen und Bestandteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Besonders bevorzugte Gruppen (a) und (b) können aus den folgenden Gruppen (i) bis (xxi) gewählt werden:
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    worin die gepunktete Linie in (xvi) und (xix) eine optionale Doppelbindung anzeigt.
  • Besonders bevorzugt repräsentiert Ar eine Gruppe (i).
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (Ia) bereitgestellt
    Figure 00060001
    oder ein Salz oder ein Solvat davon, worin:
    m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; und
    n eine ganze Zahl von 3 bis 11, vorzugsweise 3 bis 7;
    mit der Maßgabe, dass m + n 5 bis 19 ist, vorzugsweise 5 bis 12;
    R1 ist SR6, SOR6 oder SO2R6,
    worin R6 eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkenylgruppe ist;
    R2 und R3 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl und C1-6-Halogenalkyl; und
    R4 und R5 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R4 und R5 nicht mehr als 4 beträgt.
  • In Verbindungen der Formel (Ia) ist die Gruppe R1 vorzugsweise an die meta-Position relativ zur -o-(CH2)n-Bindung angehaftet.
  • R1 repräsentiert vorzugsweise SOR6 oder SO2R6, besonders bevorzugt SO2R6.
  • R6 repräsentiert bevorzugt C3-7-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclopentyl.
  • R4 und R5 sind vorzugsweise unabhängig gewählt aus Wasserstoff und Methyl, noch bevorzugter sind R4 und R5 beide Wasserstoff.
  • m ist geeigneterweise 4, 5 oder 6 und n ist geeigneterweise 2, 3, 4, 5 oder 6. Bevorzugt ist m 5 oder 6 und n ist 3 oder 4, so dass m + n 8, 9 oder 10, bevorzugt 9.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) beinhalten:
    4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol (Isomer 1);
    4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol (Isomer 2);
    4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclohexylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-(Cyclopenten-1-ylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]pentyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]propyl}oxy)heptyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)-5-methylphenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol;
    N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid;
    4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl)-2-fluorphenol;
    6-{2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)-pyridin-3-ol;
    5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-8-hydroxy-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on;
    5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-hydroxyphenylformamid;
    und Salze oder Solvate davon.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist:
    4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol ist;
    und Salze oder Solvate davon.
  • Es wird anerkannt werden, dass die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) zwei asymmetrische Zentren beinhalten, nämlich das Kohlenstoffatom der
    Figure 00070001
    und, wenn R1 SOR6 repräsentiert, am Schwefelatom der Sulfoxidgruppe.
  • Die Verbindungen können daher in vier unterschiedlichen isomeren Formen existieren. Die gegenwärtige Erfindung beinhaltet beide (S)- und (R)-Enan tiomeren an beiden chiralen Zentren, entweder in im wesentlichen reiner Form oder in allen denkbaren Anteilen vermischt.
  • Auf ähnliche Weise ist, wenn R4 und R5 unterschiedliche Gruppen sind, das Kohlenstoffatom, an das sie angebunden sind, ein asymmetrisches Zentrum und die vorliegende Erfindung beinhaltet beide (S)- und (R)-Enantiomere an diesem Zentrum, entweder in im wesentlichen reiner Form oder in allen denkbaren Anteilen vermischt.
  • So beinhalten die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) alle Enantiomere und Diastereoisomere, wie auch Mischungen davon, in allen Anteilen.
  • Salze und Solvate der Verbindungen der Formel (I) und (Ia), die für die Verwendung in der Medizin geeignet sind, sind diejenigen, bei denen das Gegenion oder assoziierte Lösungsmittel pharmazeutisch annehmbar ist. Salze und Solvate mit nicht-pharmazeutisch annehmbaren Gegenionen oder assoziierten Lösungsmitteln liegen jedoch im Umfang der vorliegenden Erfindung, beispielsweise zur Verwendung als Intermediate bei der Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (I) und (Ia) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate.
  • Geeignete Salze gemäß der Erfindung beinhalten diejenigen, die mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren oder Basen gebildet werden. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze beinhalten diejenigen, die aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Triphenylessigsäure, Sulphaminsäure, Sulphanilsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Oxaloessigsäure, Methansulphonsäure, Ethansulphonsäure, Arylsulphonsäure (beispielsweise p-Toluolsulphonsäure, m-Toluolsulphonsäure, Benzolsulphonsäure, 4-Chlorbenzolsulphonsäure, 4-Brombenzolsulphonsäure, 4-Phenylbenzolsulphonsäure, Naphthalinsulphonsäure oder Naphthalindisulphonsäure), Salicylsäure, Glutarsäure, Gluconsäure, Tricarballylsäure, Zimtsäure, substituierter Zimtsäure (beispielsweise Phenyl, Methyl, Cyano, Methoxy oder Halogen-substituierter Zimtsäure, einschließlich 4-Methyl und 4-Methoxyzimtsäure), Ascorbinsäure, Ölsäure, Naphthoesäure, Hydroxynaphtoesäure (beispielsweise 1- oder 3-Hydroxy-2-napthoesäure)), Naphthalinacrylsäure (beispielsweise Naphthalin-2-acrylsäure), Benzoesäure, 4-Methoxybenzoesäure, 2- oder 4-Hydroxybenzoesäure, 4-Chlorbenzoesäure, 4-Phenylbenzoesäure, Benzolacrylsäure (beispielsweise 1,4-Benzoldiacrylsäure) und Isethionsäuren gebildet werden. Pharmazeutisch annehmbare Basensalze beinhalten Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie diejenigen von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie diejenigen von Calcium und Magnesium und Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin und N-Methyl-D-glucamin.
  • Vorteilhafterweise werden die bevorzugten Verbindungen der Erfindung, wie 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol in Form eines kristallinen Salzes bereitgestellt, beispielsweise gewählt aus denjenigen, die im experimentellen Teil unten beispielhaft dargestellt sind. Besonders bevorzugte Salze beinhalten Benzolsulfonatderivate, wie p-Toluolsulfonat, m-Toluolsulfonat, 4-Chlorbenzolsulfonat, 4-Brombenzolsulfonat, 4-Phenylbenzolsulfonat und Naphthalin-2-sulfonatsalze.
  • Pharmazeutisch annehmbare Ester der Verbindungen der Formel (I) und (Ia) können eine Hydroxylgruppe aufweisen, die in einem C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl- oder Aminosäureester umgewandelt ist.
  • Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (I) und (Ia) selektive β2-Adrenorezeptoragonisten, wie demonstriert unter Verwendung eines funktionellen oder Reportergens-Readouts von Zelllinien, die mit menschlichen beta-Adrenorezeptoren transfiziert sind oder Membranen, die von diesen Zellen abstammen, wie unten beschrieben. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben auch ein Potential zur Kombination einer langen Wirkungsdauer mit einem schnellen Wirkungsbeginn. Weiterhin wurde gezeigt, dass bestimmte Verbindungen einen verbesserten therapeutischen Index bei Tiermodellen relativ zu den existierenden lang wirkenden β2-agonistischen Bronchodilatatoren aufweisen. Als solche können die Verbindungen der Erfindung für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet sein. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung zeigen auch eine relativ niedrige Absorption in der Ratte, folgend auf eine orale Verabreichung. Während die Verbindungen der Erfindung prinzipiell für eine Verabreichung durch Inhalation gedacht sind, kann ein bestimmter Anteil der Dosis, der so hoch wie bei 80% liegen kann, durch den Patienten geschluckt werden, mit dem Potential unerwünschter systemischer Wirkungen. Niedrige orale Absorption ist daher eine wünschenswerte Eigenschaft für Verbindungen der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate zeigen eine Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung klinischer Zustände, für die ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist indiziert ist. Solche Zustände beinhalten Erkrankungen, die mit einer reversiblen Luftwegsobstruktion assoziiert sind, wie Asthma, chronisch obstruktive pulmonäre Erkrankungen (COPD) (z. B. chronische und obstruktive Bronchitis, Emphysem), respiratorische Traktinfektion und Erkran kungen des oberen Respirationstrakts (z. B. Rhinitis, einschließlich einer seasonalen und allergischen Rhinitis).
  • Andere Zustände, die behandelt werden können, beinhalten vorzeitige Wehen, Depressionen, kongestives Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zustände, bei denen eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z. B. peptische und gastrische Ulzeration) und Muskelabbauerkrankungen.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes bei einem Säuger, wie einem Menschen, verwendet werden, für den ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist indiziert ist, was die Verabreichung einer therapeutischen wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder physiologisch funktionellen Derivats davon umfasst. Insbesondere können die vorliegenden Verbindungen für die Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung verwendet werden, die mit einer reversiblen Luftwegsobstruktion assoziiert ist, wie Asthma, chronisch obstruktive pulmonäre Erkrankungen (COPD), respiratorische Traktinfektion und Erkrankungen des oberen Respirationstrakts.
  • In einem weiteren Aspekt können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden für die Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen, wie vorzeitige Wehen, Depressionen, kongestives Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zustände, bei denen eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z. B. peptische und gastrische Ulzeration) und Muskelabbauerkrankungen.
  • Bei der Alternative wird auch eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon bereitgestellt, zur Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustandes, bei einem Säuger, wie beispielsweise einem Menschen, für den ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist indiziert ist. Insbesondere wird eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder physiologisch funktionelles Derivat davon für die Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung bereitgestellt, assoziiert mit einer reversiblen Luftwegsobstruktion, wie beispielsweise chronisch obstruktive pulmonäre Erkrankungen (COPD), respiratorische Traktinfektion und Erkrankungen des oberen Respirationstrakts.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung eines klinischen Zustands, wie vorzeitige We hen, Depressionen, kongestives Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zustände, bei denen eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z. B. peptische und gastrische Ulzeration) und Muskelabbauerkrankungen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder physiologisch funktionellen Derivats davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung eines klinischen Zustands bereit, für den ein selektiver β2-Adrenorezeptoragonist indiziert ist, beispielsweise, einer Erkrankung, assoziiert mit einer reversiblen Luftwegsobstruktion, wie beispielsweise Asthma, chronisch obstruktive pulmonäre Erkrankungen (COPD), respiratorische Traktinfektion und Erkrankungen des oberen Respirationstrakts.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung eines klinischen Zustands, wie vorzeitige Wehen, Depressionen, kongestives Herzversagen, Hauterkrankungen (z. B. entzündliche, allergische, psoriatische und proliferative Hauterkrankungen), Zustände, bei denen eine Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist (z. B. peptische und gastrische Ulzeration) und Muskelabbauerkrankungen bereitgestellt werden.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, die benötigt wird, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wird natürlich mit der bestimmten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem behandelten Subjekt und der zu behandelnden bestimmten Störung oder Erkrankung variieren. Die Verbindungen der Erfindung können durch Inhalation in einer Dosis von 0,0005 mg bis 10 mg, vorzugsweise 0,005 mg bis 0,5 mg, z. B. 0,05 mg bis 0,5 mg verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt allgemein bei 0,0005 mg bis 10 mg pro Tag und vorzugsweise 0,01 mg bis 1 mg pro Tag, noch bevorzugter 0,05 mg bis 0,5 mg.
  • Während es möglich ist, dass die Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon allein verabreicht wird, wird es bevorzugt, sie als pharmazeutische Formulierung zu präsentieren.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung weiterhin eine pharmazeutische Formulierung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Exzipienz und optional ein oder mehr andere Therapeutika.
  • Hiernach bedeutet die Bezeichnung "aktiver Bestandteil" eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  • Die Formulierungen beinhalten diejenigen, die für die orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse und intraartikuläre), Inhalations- (einschließlich Feinteilchenstaub oder Nebel, die durch verschiedene Arten von Messdosis-Aerosols, die unter Druck stehen, Vernebelungsvorrichtungen oder Zerstäubervorrichtungen erzeugt werden können), rektal und topisch (einschließlich dermal, bukkal, sublingual und intraokuläre) Verabreichung geeignet sind, obwohl der besonders geeignete Weg von beispielsweise dem Zustand und der Störung des Empfängers abhängen kann. Die Formulierungen können sich in geeigneterweise in Einheitsdosierungsform präsentieren und können durch alle Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind. Alle Verfahren beinhalten den Schritt des Assoziierens des aktiven Bestandteils mit dem Träger, der ein oder mehr Hilfsbestandteile konstituiert. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und enges Assoziieren des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem und dann, falls nötig, Formen des Produkts in die gewünschte Formulierung, hergestellt.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten präsentiert werden, wie beispielweise Kapseln, cachets oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Körner; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen flüssigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Latwerge oder Paste präsentiert werden.
  • Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Formen, optional mit einem oder mehr Hilfsbestandteilen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in frei fließender Form, wie als Pulver oder Körner, optional mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, gleitenden Mittel, Tensid oder Dispersionsmittel vermischt, in einer geeigneten Maschine komprimiert wird. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der pulverförmigen Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können optional beschichtet oder gekerbt sein und können so formuliert sein, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs darin bereitstellen.
  • Formulierungen für die parenterale Verabreichung beinhalten wässrige und nicht-wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Soluten enthalten können, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel beinhalten können. Die Formulierungen können in Einheits- oder Multidosisbehältern präsentiert werden, beispielsweise als versiegelte Ampullen und Gefäße und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, was nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Salzlösung oder Wasser für die Injektion direkt vor der Verwendung nötig macht. Extemporanäre Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Körnern und Tabletten der vorher beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Trockenpulverzusammensetzungen für die topische Zufuhr an die Lunge durch Inhalation können beispielsweise in Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine oder Blister-Packungen von beispielsweise laminierter Aluminiumfolie, zur Verwendung in einem Inhalator oder in einer Zerstäubungsvorrichtung präsentiert werden. Pulver-Misch-Formulierungen enthalten allgemein eine Pulvermischung zur Inhalation der Verbindung der Erfindung und geeignete Pulverbasen (Träger/Verdünnungsmittel/Exzipienz-Substanz), wie beispielsweise Mono-, Di- oder Polysaccharide (z. B. Laktose oder Stärke). Die Verwendung von Laktose wird bevorzugt.
  • Jede Kapsel oder Patrone kann allgemein zwischen 20 μg bis 10 mg der Verbindung der Formel (I) oder (Ia) optional in Kombination mit einem anderen therapeutischen Wirkstoff enthalten. Alternativ kann die Verbindung der Erfindung ohne Exzipienzien präsentiert werden. Die Verpackung der Formulierung kann für Einheitsdosis oder Multidosiszufuhr geeignet sein. Im Fall einer Multidosiszufuhr kann die Formulierung vorher abgemessen sein (sieh z. B. in Diskus, sieh GB 2242134 , US-Patent Nrn. 6,632,666 , 5,860,419 , 5,873,360 und 5,590,645 oder Diskhaler, siehe GB 2178965 , 2129691 und 2169265 , US-Patent Nrn. 4,778,054 , 4,811,731 , 5,035,237 oder bei der Verwendung abgemessen werden (siehe z. B. beim Turbuhaler, siehe EP 69715 oder die in dem US-Patent Nr. 6,321,747 beschriebenen Vorrichtungen). Ein Beispiel einer Einheitsdosisvorrichtung ist der Rotahaler (siehe GB 2064336 und US-Patent Nr. 4,353,656 ). Die Diskus-Inhalationsvorrichtung umfasst einen länglichen Streifen, gebildet aus einem Basisblatt mit einer Vielzahl von Rinnen, beabstandet entlang seiner Länge und einem Abdeckblatt, herme tisch, jedoch ablösbar, damit versiegelt, um eine Vielzahl von Behältern zu definieren, wobei jeder Behälter darin eine inhalierbare Formulierung enthält, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia), vorzugsweise kombiniert mit Laktose. Vorzugsweise ist der Streifen ausreichend flexibel, um auf eine Rolle aufgewunden zu werden. Das Abdeckblatt und das Basisblatt werden vorzugsweise Führungsendbereiche aufweisen, die nicht miteinander versiegelt sind, und mindestens einer der Führungsendbereiche ist so konstruiert, dass er an ein Aufwindemittel angehaftet ist. Außerdem erstreckt sich vorzugsweise das hermetische Siegel zwischen Basis und Abdeckblättern über die gesamte Breite. Das Abdeckblatt kann vorzugsweise von dem Basisblatt in Längsrichtung von einem ersten Ende des Basisblatts her abgelöst werden.
  • Sprühzusammensetzungen für die topische Zufuhr an die Lunge durch Inhalation können beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosols formuliert werden, die aus unter Druck stehenden Packungen zugeführt werden, wie z. B. einem Abmessdosis-Inhalator, wobei ein geeignetes verflüssigtes Treibmittel verwendet wird. Aerosolzusammensetzungen, die für die Inhalation geeignet sind, können entweder eine Suspension oder eine Lösung sein und enthalten allgemein die Verbindung der Formel (I) oder (Ia), optional in Kombination mit einem anderen Wirkstoff und einem geeigneten Treibmittel, wie beispielsweise einem Fluorkohlenstoff oder einem Wasserstoff-haltigen Chlorfluorkohlenstoff oder Mischungen davon, insbesondere Hydrofluoralkane, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, insbesondere 1,1,1,12-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder eine Mischung davon. Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas kann ebenfalls als Treibmittel verwendet werden. Die Aerosolzusammensetzung kann von Exzipienzien frei sein oder kann optional zusätzliche Formulierungs-Exzipienzien enthalten, die auf dem Gebiet bekannt sind, wie beispielsweise Tenside, z. B. Ölsäure oder Lecithin und Co-Lösungsmittel, z. B. Ethanol. Unter Druck stehende Formulierungen werden allgemein in einem Kanister enthalten sein (z. B. einem Aluminiumkanister), der mit einem Ventil (z. B. einem Abmessventil) verschlossen ist und in ein Betätigungsglied eingepasst ist, das mit einem Mundstück versehen ist.
  • Medikamente für die Verabreichung durch die Inhalation weisen wünschenswerter Weise eine kontrollierte Teilchengröße auf. Die optimale Teilchengröße für die Inhalation in das Bronchialsystem liegt in der Regel bei 1 bis 10 μm, vorzugsweise 2 bis 5 μm. Teilchen mit einer Größe von ungefähr 20 μm sind allgemein zu groß, wenn sie inhaliert werden, um die kleinen Luftwege zu erreichen. Um diese Teilchengrößen zu erreichen, können die Teilchen des Wirkstoffs, wenn sie hergestellt werden, durch konventionelle Mittel, wie beispielsweise Mikronisieren in ihrer Größe reduziert werden. Die gewünschte Fraktion kann durch Luftklassieren oder Sieben abgetrennt werden. Vorzugsweise werden die Teilchen kristallin sein. Wenn ein Exzipienz wie Laktose verwendet wird, wird die Teilchengröße des Exzipienz im allgemeinen sehr viel größer sein als die des inhalierten Medikaments der vorliegenden Erfindung. Wenn das Exzipienz Laktose ist, wird es typischerweise als gemahlene Laktose präsentiert, worin nicht mehr als 85% der Laktoseteilchen eine MMD von 60 bis 90 μm und nicht weniger als 15% einer MMD von weniger als 15 μm aufweisen werden.
  • Intranasalsprays können mit wässrigen oder nicht-wässrigen Vehikeln unter Zugabe von Mitteln, wie beispielsweise Verdickungsmitteln, Puffersalzen oder Säure oder Alkali zur Einstellung des pHs, die Isotonizität einstellenden Mitteln oder Antioxidantien formuliert werden.
  • Lösungen für die Inhalation durch Vernebelung können mit einem wässrigen Vehikel unter Zugabe von Mitteln, wie Säure oder Alkali, Puffersalzen, die Isotonizität einstellenden Mitteln oder Antimikrobiotika formuliert werden. Sie können durch Filtration oder Erwärmen in einem Autoklaven sterilisiert werden oder als nicht-steriles Produkt präsentiert werden.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorien mit den üblichen Trägern, wie Kakaobutter oder Polyethylenglycol, präsentiert werden.
  • Formulierungen für die topische Verabreichung an den Mund, beispielsweise bukkal oder sublingual, beinhalten Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer Basis mit Geschmack, wie Saccharose oder Akazin oder Tragakanth und Rauten, umfassend den Wirkstoff auf einer Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazin.
  • Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind diejenigen, die eine effektive Dosis, wie hiervor angegeben, des Wirkstoffs oder einen geeigneten Teil davon enthalten.
  • Es sollte verstanden werden, dass zusätzlich zu den eigens oben erwähnten Bestandteilen die Formulierungen dieser Erfindung andere Mittel beinhalten können, die auf dem Gebiet konventionell sind, im Hinblick auf den Typ der fraglichen Formulierungen, beispielsweise können diejenigen, die für die orale Verabreichung gedacht sind, Geschmacksmittel beinhalten.
  • Die Verbindungen und pharmazeutischen Formulierungen gemäß der Erfindung können in Kombination mit oder beinhaltend ein oder mehr andere Therapeutika verwendet werden, beispielsweise gewählt aus antientzündlichen Mitteln, anticholinergen Mitteln (bevorzugt M1, M2, M1/M2 oder M3-Rezeptoran tagonisten) anderen β2-Adrenorezeptoragonisten anti-infektiven Mitteln (z. B. Antibiotika, antivirale Mittel) oder Antihistaminika. Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, zusammen mit ein oder mehr anderen Wirkstoffen, beispielsweise gewählt aus antientzündlichen Mitteln (beispielsweise einem Corticosteroid oder einen NSAID), einem anticholinergen Mittel, einem anderen β-Adrenorezeptoragonisten, einem anti-infektiven Mittel (z. B. einem Antibiotikum oder einem antiviralen Mittel) oder einem Antihistaminikum. Bevorzugt werden Kombinationen, umfassend eine Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Corticosteroid und/oder einem anticholinergen Mittel und/oder einem PDE-4-Inhibitor. Bevorzugte Kombinationen sind diejenigen, die ein oder zwei andere Wirkstoffe umfassen.
  • Es wird für den Fachmann auf dem Gebiet klar sein, dass, wenn geeignet, das (die) andere(n) therapeutische(n) Mittel in Form von Salzen (z. B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze), oder Prodrugs oder als Ester (z. B. Niederalkylester) oder als Solvate (z. B. Hydrate) verwendet werden kann (können) um die Aktivität und/oder Stabilität und/oder physikalischen Eigenschaften (z. B. Löslichkeit) des Wirkstoffs zu optimieren. Es wird auch deutlich werden, dass, wenn geeignet, die Wirkstoffe in optisch reiner Form verwendet werden können.
  • Geeignete antientzündliche Mittel beinhalten Corticosteroide und NSAIDs. Geeignete Corticosteroide, die in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden, sind die oralen und inhalierten Corticosteroide und ihre Prodrugs, die eine antientzündliche Aktivität aufweisen. Beispiele beinhalten Methylprednisolon, Prednisolon, Dexamethason, Fluticasonpropionat, 6α,9a-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-(thioic acid)-S-Fluormethylester, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-(2-Oxotetrahydrofuran-3S-yl)ester, Beclomethasonester (z. B. die 17-Propionatester oder die 17,21-Dipropionatester), Budesonid, Flunisolid, Mometasonester (z. B. Furoatester), Triamcinolonacetonid, Rofleponid, Ciclesonid, Butixocortpropionat, RPR-106541 und ST-126. Bevorzugt Corticosteroide beinhalten Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α[(4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-Fluormethylester und 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-Fluormethylester, bevorzugter 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-(11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-Fluormethylester.
  • Geeignete NSAIDs beinhalten Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, Phosphodiesterase(PDS)-Inhibitoren (z. B. Theophyllin, PDE4-Inhibitoren oder gemischte PDE3/PDE4-Inhibitoren), Leukotrienantagonisten, Inhibitoren der Leukotriensynthese, iNOS-Inhibitoren, Tryptase und Elastaseinhibitoren, beta-2-Integrinantagonisten und Adenosinrezeptoragonisten oder -Antagonisten (z. B. Adenosin-2a-Agonisten), Cytokinantagonisten (z. B. Chemokinantagonisten) oder Inhibitoren der Cytokinsynthese. Geeignete andere β2-Adrenorezeptoragonisten beinhalten Salmeterol (z. B. als Xinafoat), Salbutamol (z. B. als Sulphat oder als freie Form), Formoterol (z. B. als Fumarat), Fenoterol oder Terbutalin und Salze davon.
  • Von besonderem Interesse ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder (Ia) in Kombination mit einem Phosphodiesterase-4-(PDE4)-Inhibitor oder einem Misch-PDE3/PDE4-Inhibitor. Der PDE4-spezifische Inhibitor, der in diesem Aspekt der Erfindung nützlich ist, kann jede Verbindung sein, von der bekannt ist, dass sie das PDE4-Enzym inhibiert oder von der entdeckt wurde, dass sie als PDE4-Inhibitor wirkt und die nur PDE4-Inhibitoren sind, nicht Verbindungen, die die anderen Mitglieder der PDE-Familie inhibieren, wie auch PDE4. Allgemein wird es bevorzugt, einen PDE4-Inhibitor zu verwenden, der ein IC50-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder mehr im Hinblick auf den IC50 für die PDE4-katalytische Form aufweist, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, geteilt durch den IC50 für die Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet. Für die Zwecke dieser Offenbarung wird die cAMP-katalytische Stelle, die R- und S-Rolipram mit niedriger Affinität bindet als "nieder affine" Bindungsstelle (LPDE 4) bezeichneten die andere Form dieser katalytischen Stelle, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, wird als "hoch affine" Bindungsstelle (HPDE 4) bezeichnet. Diese Bezeichnung "HPDE4" sollte nicht mit der Bezeichnung "hPDE4" verwechselt werden, die verwendet wird, um menschliches PDE4 zu bezeichnen.
  • Ein Verfahren zur Bestimmung der IC50-Verhältnisse wird im US-Patent 5,998,428 dargestellt, das hier in seiner Gesamtheit durch Inbezugnahme inkorporiert ist, als wäre es hier dargestellt. Siehe auch PCT-Patentanmeldung Wo 00/51599 für eine andere Beschreibung des Assays.
  • Die bevorzugten PDE4-Inhibitoren zur Verwendung in dieser Erfindung werden diejenigen Verbindungen sein, die ein günstiges therapeutisches Verhältnis aufweisen, d. h., Verbindungen, die vorzugsweise die cAMP-katalytische Aktivität inhibieren, wobei das Enzym sich in der Form befindet, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet, wodurch die Nebenwirkungen redu ziert werden, die offensichtlich mit einer Inhibition der Form verbunden sind, die Rolipram mit hoher Affinität bindet. Eine andere Weise um dies festzuhalten ist diejenige, dass die bevorzugten Verbindungen ein IC50-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder mehr im Hinblick auf den IC50 für die PDE4-katalytische Form aufweisen werden, die Rolipram mit hoher Affinität bindet, geteilt durch den IC50 für die Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet.
  • Eine weitere Verfeinerung dieses Standards ist die, bei der der PDE4-Inhibitor ein IC50-Verhältnis von ungefähr 0,1 oder mehr aufweist, wobei das Verhältnis des IC50-Werts für die Kompetition mit der Bindung von 1 nM von [3H]R-Rolipram an eine Form von PDE4 ist, die Rolipram mit hoher Affinität bindet über dem IC50-Wert zur Inhibition der PDE4-katalytischen Aktivität einer Form, die Rolipram mit niedriger Affinität bindet, wobei 1 μM [3H]-cAMP als Substrat verwendet wird.
  • Besonders bevorzugt werden diejenigen PDE4-Inhibitoren, die ein IC50-Verhältnis von mehr als 0,5 aufweisen und insbesondere diejenigen Verbindungen mit einem Verhältnis von mehr als 1,0. Bevorzugte Verbindungen sind cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure, 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-on und cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]; diese sind Beispiele für Verbindungen, die vorzugsweise an die nieder-affine Bindungsstelle binden und ein IC50-Verhältnis von 0,1 oder mehr aufweisen.
  • Andere Verbindungen von Interesse beinhalten:
    Die im US-Patent 5,552,438 , erteilt am 3. September 1996, dargestellten Verbindungen. Die Verbindung von besonderem Interesse, die im US-Patent 5,552,438 dargestellt ist, ist cis-4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure (auch bekannt als Cilomalast) und ihre Salze, Ester, Pro-Drugs oder physikalischen Formen;
    AWD-12-281 von Elbion (Hofgen, N. et al. 15tes EFMC Int Symp Med Chem (6. bis 10. September, Edinburgh) 1998, Abst S. 98; CAS-Reference Nr. 247584020-9); ein 9-Benzyladininderivat, bezeichnet als NCS-613 (INSERM); D-4418 von Chiroscience and Schering-Plough; ein Benzodiazepin-PDE4-Inhibitor, identifiziert als CI-1018 (PD-168787) und Pfizer zugeschrieben; ein Benzodioxolderivat, offenbart von Kyowa Hakko in WO99/16766 ; K-34 von Kyowa Hakko; V-11294A von Napp (Landells, L. J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19.–23. September, Genf) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst S. 2393); Roflumilast (CAS-Referenz Nr. 162401-32-3) und Pthalazoinon ( WO99/47505 , deren Offenbarung hier durch Inbezugnahme inkorporiert ist) von Byk-Gulden; Pumafentrin, (–)-p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, wobei es sich um einen Misch-PDE3/PDE4-Inhibitor handelt, der von Byk-Gulden, jetzt Altana, hergestellt und veröffentlicht wurde, Arofyllin unter Entwicklung von Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 von Vernalis; oder T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1): 162) und T2585.
  • Andere mögliche PDE-4- und Misch-PDE3/PDE4-Inhibitoren beinhalten diejenigen, die in WO01/13953 aufgeführt sind.
  • Geeignete anticholinerge Mittel sind diejenigen Verbindungen, die als Antagonisten des Muscarinrezeptors wirken, insbesondere diejenigen Verbindungen, die Antagonisten der M1- und M2-Rezeptoren sind. Beispielhafte Verbindungen beinhalten die Alkaloide der Belladonna-Pflanzen, wie illustriert durch Atropin, Scopolamin, Homatropin, Hyoscyamin und ähnliches; diese Verbindungen werden üblicherweise als Salz verabreicht, da sie tertiäre Amine sind. Diese Arzneimittel, insbesondere die Salzformen sind einfach von einer Anzahl kommerzieller Quellen erhältlich oder können aus den Literaturdaten hergestellt oder gemacht werden, nämlich:
    Atropin – CAS-51-55-8 oder CAS-51-48-1 (wasserfreie Form), Atropinsulfat – CAS-5908-99-6; Atropinoxid – CAS-4438-22-6 oder sein HCl-Salz – CAS-4574-60-1 und Methylatropinnitrat – CAS-52-88-0
    Homatropin – CAS-87-00-3, Hydrobromidsalz – CAS-51-56-9, Methylbromidsalz – CAS-80-49-9.
  • Hyoscyamin (d, l) – CAS-101-31-5, Hydrobromidsalz – CAS-306-03-6 und Sulfatsalz – CAS-155-41-9.
  • Bevorzugte anticholinergene Mittel beinhalten Ipratropium (z. B. als ein Bromid), verkauft unter dem Namen Atrovent, Oxitropium (z. B. als ein Bromid) und Tiotropium (z. B. als ein Bromid) (CAS-139404-48-1). Ebenfalls von Interesse sind: Methanthelin (CAS-53-46-3), Propanthelinbromid (CAS-50-34-9), Anisotropinmethylbromid oder Valpin 50 (CAS-80-50-2), Clidiniumbromid (Quarzan, CAS-3485-62-9), Copyrrolat (Robinul), Isopropamidjodid (CAS-71-81-8), Mepenzolatbromid ( US-Patent 2,918,408 ), Tridihexethylchlorid (Pathilon, CAS-4310-35-4) und Hexacycliummethylsulfat (Tral, CAS-115-63-9). Siehe auch Cyclopentolathydrochlorid (CAS-5870-29-1), Tropicamid (CAS-1508-75-4), Trihexyphenidylhydrochlorid (CAS-144-11-6), Pirenzepin (CAS-29868-97-1), Telenzepin (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 oder Methoctramin und die in WO01/04118 offenbarten Verbindungen.
  • Geeignete Antihistaminika (auch bezeichnet als H1-Rezeptorantagonisten) beinhalten all diejenigen einzelnen oder mehrere der unzähligen Antagonisten, von denen bekannt ist, dass Sie H1-Rezeptoren inhibieren und für die menschliche Verwendung sicher sind. Alle sind reversible, kompetitive Inhibitoren der Wechselwirkung von Histamin mit H1-Rezeptoren. Die Vielzahl dieser Inhibitoren, meist Antagonisten der ersten Generation, haben eine Kernstruktur, die durch die folgende Formel repräsentiert wird.
  • Figure 00200001
  • Diese generalisierte Struktur repräsentier drei Arten von Antihistaminika, die allgemein erhältlich sind: Ethanolamine, Ethylendiamine und Alkylamine. Zusätzlich beinhalten andere Antihistaminika der ersten Generation diejenigen, die als auf Piperizin und Phenothiazinen basierend gekennzeichnet sind. Antagonisten der zweiten Generation, die nicht sedierend sind, haben eine ähnliche Struktur-Aktivitätsbeziehung darin, dass sie die Kernethylengruppe (die Alkylamine) sich erhalten oder die tertiäre Amingruppe mit Piperizin oder Piperidin nachahmen. Beispielhafte Antagonisten sind die folgenden:
    Ethanolamine: Carbinoxaminmaleat, Clemastinfumarat, Diphenylhydraminhydrochlorid und Dimenhydrinat.
  • Ethylendiamine: Pyrilaminamleat, Tripelennamin-HCl und Tripelennamincitrat.
  • Alkylamine: Chlorpheniramin und seine Salze, wie das Maleatsalz und Acrivastin.
  • Piperazine: Hydroxyzin-HCl, Hydroxyzinpamoat, Cyclizin-HCl, Cyclizinlaktat, Meclizin-HCl und Cetirizin-HCl.
  • Piperidine: Astemizol, Levocabastin-HCl, Loratadin oder ihre Descarboethoxyanaloga und Terfenadin und Fexofenadinhydrochlorid oder andere pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Azelastinhydrochlorid ist noch ein weiterer H1-Rezeptorantagonist, der in Kombination mit einem PDE4-Inhibitor verwendet werden kann.
  • Beispiele für die bevorzugten Antihistaminka beinhalten Methapyrilen und Loratadin.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem PDE4-Inhibitor. Vorzugsweise stellt die Erfindung eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem bevorzugten PDE4-Inhibitor, wie oben beschrieben, z. B. cis-4-Cyano-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon mit einem Corticosteroid. Vorzugsweise stellt die Erfindung eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem bevorzugten Corticosteroid, wie oben beschrieben, z. B. Fluticasonpropionat, 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-17α[(4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-Fluormethylester und 6α,9α-Difluor-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-Fluormethylester.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem anticholinergen Mittel. Vorzugsweise stellt die Erfindung eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem bevorzugten anticholinergischen Mittel, wie oben beschrieben, z. B. Ipratropium, Oxitropium oder Tiotropium.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem Antihistaminikum. Vorzugsweise stellt die Erfindung eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem bevorzugten Antihistaminikum, wie oben beschrieben.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem PDE4-Inhibitor und einem Corticosteroid. Vorzugsweise stellt die Erfindung eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem bevorzugten Antihistaminikum und einem bevorzugten Corticosteroid, wie oben beschrieben.
  • Die Erfindung stellt so in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder ein phar mazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem anticholinergen Mittel und einem PDE4-Inhibitor. Vorzugsweise stellt die Erfindung eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem bevorzugten PDE4-Inhibitor und einem bevorzugten anticholinergischen Mittel, wie oben beschrieben.
  • Die oben in Bezug genommenen Kombinationen können auf geeigneter Wiese zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung präsentiert werden, und so repräsentieren pharmazeutische Formulierungen, umfassend eine Kombination, wie oben definiert, zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Die individuellen Verbindungen solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden. Geeignete Dosierungen bekannter Wirkstoffe werden von dem Fachmann auf dem Gebiet einfach erkannt werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines Salzes oder Solvats davon bereitgestellt, das ein Verfahren, wie unten definiert, umfasst, gefolgt von den folgenden Schritten in irgendeiner Reihenfolge:
    • (i) optionales Entfernen von irgendwelchen Schutzgruppen;
    • (ii) optionales Abtrennen eines Enantiomers aus einer Mischung von Enantiomeren;
    • (iii) optionale Konversion einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), z. B. Umwandlung einer Verbindung, worin R1 SR6 ist, in eine Verbindung, worin R1 SOR6 oder SO2R6 ist, oder Umwandlung einer Verbindung, worin R1 SOR6 ist, in eine Verbindung, worin R1 SO2R6 ist;
    • (iv) optionale Umwandlung einer Verbindung, worin R6 Cycloalkenyl repräsentiert, in eine Verbindung, worin R6 Cycloalkyl repräsentiert, z. B. durch Hydrieren;
    • (v) optionale Umwandlung des Produkts in ein korrespondierendes Salz oder Solvat davon.
  • In einem allgemeinen Verfahren (a) kann eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) durch Entfernung von Schutzgruppen von einem geschützten Intermediat, beispielsweise der Formel (II), erhalten werden:
    Figure 00230001
    oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) oder (Ia) definiert sind, R19 repräsentiert eine optional geschützte Form von Ar; und R20 und R21 sind jeweils unabhängig jeweils Wasserstoff oder eine Schutzgruppe mit der Maßgabe, dass die Verbindung von Formel (II) mindestens eine Schutzgruppe enthält.
  • Optional geschützte Formen der bevorzugten Gruppen Ar können ausgewählt werden aus:
    Figure 00230002
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    worin R22 und R23 jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, und mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R22 und R23 eine Schutzgruppe ist und die gestrichelte Linie (xvia) und (xixa) eine optionale Doppelbindung bezeichnet.
  • Es wird anerkannt werden, dass zum Erhalt einer Verbindung der Formel (Ia) in diesem und in anderen hier beschriebenen Verfahren R19 die Struktur (ia) oben repräsentiert.
  • Geeignete Schutzgruppen können alle konventionellen Schutzgruppen sein, wie diejenigen, die in "Protective Groups in Organic Syntheses" von Theodora W Greene and Peter G M Wuts, 3. Ausgabe (John Wiley & Sons, 1999) beschrieben werden. Beispiele für geeignete Hydroxylschutzgruppen, repräsentiert durch R22 und R23, sind Ester, wie beispielsweise Acetatester, Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl und Tetrahydropyranyl. Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen, repräsentiert durch R20, beinhalten Benzyl, α-Methylbenzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Acylgruppen wie Trichloracetyl oder Trifluoracetyl.
  • Es wird von dem Fachmann auf dem Gebiet anerkannt werden, dass die Verwendung solcher Schutzgruppen einen orthogonalen Schutz von Gruppen in Verbindungen der Formel (II) beinhalten kann, um die selektive Entfernung einer Gruppe in Gegenwart einer anderen zu erleichtern, um so eine selektive Funktionalisierung einer einzelnen Amino- oder Hydroxylfunktion zu ermöglichen. Beispielsweise kann die -CH(OH)-Gruppe orthogonal als -CHOR21 geschützt werden, wobei beispielsweise eine Trialkylsilylgruppe, wie Triethylsilyl, verwendet wird. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird auch anerkennen, dass es andere orthogonale Schutzstrategien gibt, erhältlich durch konventionelle Mittel, wie beschrieben Theodora W. Greene (siehe oben).
  • Die Entfernung von Schutzgruppen zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) kann unter Verwendung konventioneller Techniken bewirkt werden. Beispielsweise kann, wenn R22, R23 und/oder R20 eine Aralkylgruppe ist, diese durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Metallkatalysators (z. B. Palladium auf Kohle) abgespalten werden.
  • Wenn R23 und/oder R24 Tetrahydropyranyl ist, kann dies durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen abgespalten werden. Durch R20 repräsentierte Acylgruppen können durch Hydrolyse, beispielsweise mit einer Base, wie Natriumhydroxid, entfernt werden oder eine Gruppe wie Trichlorethoxycarbonyl kann durch Reduktion mit beispielsweise Zink- und Essigsäure entfernt werden. Andere Verfahren zum Entfernen von Schutzgruppen können in Theodora W Greene (siehe oben) gefunden werden.
  • In einer besonderen Ausführungsform von Verfahren (a), wenn Ar eine Gruppe der Struktur (i) repräsentiert, beispielsweise wie in Formel (Ia), können R22 und R23 zusammen eine Schutzgruppe, wie in der Verbindung der Formel (III), repräsentiert:
    Figure 00260001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, R20, R21, m und n wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert sind, R24 und R25 sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl oder R24 und R25 bilden zusammen eine C3-7-Alkylgruppe. In einem bevorzugten Aspekt sind sowohl R24 als auch R25 Methyl.
  • Eine Verbindung der Formel (III) kann in eine Verbindung der Formel (I) durch Hydrolyse mit verdünnter wässriger Säure, beispielsweise Essigsäure oder Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Transketalisieren in einem Alkohol, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise einer Säure (z. B. Toluolsulfonsäure) oder eines Salzes (z. B. Pyridiniumtosylat) bei normalen oder erhöhten Temperaturen umgewandelt werden.
  • Es wird anerkannt werden, dass die Schutzgruppen R22, R23, R20 und R21 (einschließlich der zyklisierten Schutzgruppe, gebildet durch R22 und R23, wie dargestellt in Formel (III) in einem einzelnen Schritt oder sequentiell entfernt werden können. Die genaue Reihenfolge, in der die Schutzgruppen entfernt werden, wird teilweise von der Natur der Gruppen abhängen und wird dem geübten Fachmann einfach deutlich werden. Vorzugsweise wird, wenn R22 und R23 zusammen eine Schutzgruppe bilden, wie in Formel (III), diese Schutzgruppe zusammen mit jeder anderen Schutzgruppe an dem CH(OH)-Bestandteil entfernt, gefolgt von einer Entfernung von R20.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin R20 und R21 Wasserstoff repräsentieren, können aus der korrespondierenden Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden:
    Figure 00270001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, R19, m und n wie für die Verbindungen der Formel (II) oder (III) definiert sind.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (II) oder (III) kann durch Behandlung mit einer Base, beispielsweise einer nicht-wässrigen Base, wie Kaliumtrimethylsilanolat oder einer wässrigen Base, wie wässrigem Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bewirkt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), worin R1 eine Gruppe SR6 repräsentiert, können aus der korrespondierenden Verbindung der Formel (V) hergestellt werden:
    Figure 00280001
    worin R2, R3, R4, R5, R19, m und n wie für Formel (II) definiert sind und L ist eine Abgangsgruppe, beispielsweise eine Halogengruppe (vorzugsweise Jod);
    und zwar durch Umsetzen mit einer Verbindung R6SH in Gegenwart von 1,1-Bis(diphenylphosphin)ferrocen, Tris(dibenzylidenaceton)di-palladium, N-Methylpyrrolidinon und einer organischen Base, wie Triethylamin. Das anfänglich von dieser Reaktion erhaltene Sulfidprodukt kann, falls gewünscht, oxidiert werden, um die korrespondierende Verbindung der Formel (IV) zu ergeben, worin R1 eine SOR6-Gruppe repräsentiert. Die Oxidation kann unter Verwendung konventioneller Oxidationsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise Natriumperjodat in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Ethanol, oder Persäure wie beispielsweise Metachlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oder Wasserstoffperoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure.
  • Wenn R1 SOR6 repräsentiert, kann das Produkt anfänglich als eine Mischung von Diastereoisomeren erhalten werden. Diese können durch konventionelle Verfahren beispielsweise unter Verwendung einer chiralen Chromatographie, wie einer chiralen HPLC, getrennt werden. Alternativ können die Sulfoxide selektiv in einer der diastereomeren Formen durch Verwendung eines chiralen Oxidationsmittels hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IV), worin R1 SO2R6 repräsentiert, kann durch Oxidation einer korrespondierenden Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden, worin R1 SOR6 oder SR6 repräsentiert, durch Reaktion mit einer Persäure, beispielsweise Metachlorperbenzoesäure. Wenn ein Sulfid (d. h., R1 repräsentiert SR6) als Ausgangsmaterial verwendet wird, sollte die Persäure im Überschuss verwendet werden, um eine vollständige Oxidation sicherzustellen. Ein Sulfoxidausgangsmaterial kann in geeigneter Weise als Mischung von Diastereoisomeren verwendet werden.
  • Es wird von dem Fachmann auf dem Gebiet anerkannt werden, dass, während es möglich ist, eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel R6SH umzusetzen, worin R6 entweder eine Cycloalkyl- oder eine Cycloalkenylgruppe repräsentiert, jeder darauffolgende Oxidationsschritt, der an einer Verbindung (IV) bewirkt wird, worin R6 eine Cycloalkenylgruppe repräsentiert, auch zu einer Oxidation der Cycloalkenylgruppe führen wird. Verbindungen (IV) jedoch, worin R1 SOR6 oder SO2R6 repräsentiert, worin R6 eine Cycloalkenylgruppe ist, können durch die im Verfahren (b) hiernach beschriebene Verfahrensweise hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können auch durch den zu den Verfahren (c) und (d) unten analogen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (XVII), wie unten definiert.
  • Eine Verbindung der Formel (V) kann durch Kopplung einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00290001
    oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R19 wie für die Verbindung der Formel (V) definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00290002
    worin R4, R5, L, m und n wie für die Verbindung der Formel (V) definiert sind, und L1 eine Abgangsgruppe ist, beispielsweise eine Halogengruppe (typischerweise Brom oder Jod) oder einem Sulfonat, wie einem Alkylsulfonat (typischerweise Methansulfonat), einem Arylsulfonat (typischerweise Toluolsulfonat) oder einem Halogenalkylsulfonat (typischerweise Trifluormethansulfonat) hergestellt werden.
  • Die Kupplung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) kann in Gegenwart einer Base, wie einem Metallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder einer anorganischen Base, wie Cäsiumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bewirkt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise wie in WO 02/066422 hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VII) können aus einem korrespondierenden Dihalogenalkan der Formel (VIII) hergestellt werden: L1CR4R5(CH2)mL1 (VIII)worin R4, R5 und m wie für Verbindung der Formel (I) definiert sind, und jedes L1 ein Halogen, typischerweise Brom, repräsentiert;
    und zwar durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel (IX):
    Figure 00300001
    worin R2, R3, L und n, wie für die Verbindungen der Formel (VII) definiert sind.
  • Es wird anerkannt werden, dass, wenn die Gruppe L in den Verbindungen der Formel (VII) Brom repräsentiert, dies, falls gewünscht, gegen einen Jodsubstituenten durch Reaktion mit Jod in Gegenwart eines Alkyllithiums, wie n-Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, getauscht werden kann.
  • Die Kupplung von Verbindungen (VIII) und (IX) können in Gegenwart einer anorganischen Base, wie wässrigem Natriumhydroxid unter Phasentransferbedingungen in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, wie Tetraalkylammoniumbromid, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) und (IX) sind bekannt oder können durch Standardverfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) können auch, wie in Verfahren (b) bis (e) unten dargestellt, hergestellt werden.
  • So kann in einem weiteren Verfahren (b) eine Verbindung der Formeln (I), (II) oder (III), worin R1 eine Gruppe SO2R6 repräsentiert und R6 eine Cycloalkenylgruppe repräsentiert aus einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00310001
    worin R2, R3, R4, R5, m und n wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, R19 ist eine optional geschützte Form von Ar, R20 und R21 repräsentieren jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, jedes R26 repräsentiert unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und x und y repräsentieren jeweils 0, 1 oder 2;
    durch Bewirkung eines Ringschlusses zur Bildung einer Cycloalkenylgruppe, hergestellt werden.
  • Der Ringschluss kann durch eine Olefinmetathesechemie bewirkt werden. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (X) mit einem Rutheniumkatalysator (Grubbs-Katalysator), wie Benzyliden-bis(tricyclohexylphosphin)-dichlorruthenium, oder einem Molybdän-(Schrock)-Katalysator umgesetzt, um eine Bildung des gewünschten Cycloalkenbestandteils mit gleichzeitiger Erzeugung von Ethylen oder einem substituierten Ethylen, vorzugsweise als Gas, zu bewirken. R26 ist vorzugsweise ein kleiner Bestandteil, z. B. Wasserstoff oder Methyl, noch bevorzugter Wasserstoff. Vorzugsweise wird ein Rutheniumkatalyator verwendet. Der Katalysator kann, falls gewünscht, Polymer-gestützt sein. Ein Überblick über Metathesechemie und Katalysatoren wird in S J Connon and S Blechert, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1900, angegeben.
  • Eine Verbindung der Formel (X) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00310002
    worin R4, R5, R19, R20, R21, m und n, die wie für die Verbindung der Formel (X) definiert sind,
    mit einer Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00320001
    worin R2, R3, R26, x und y wie für Formel (X) definiert sind, und L2 Halogen, z. B. Brom ist, hergestellt werden.
  • Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (XI) anfänglich mit einer sterisch gehinderten Boranverbindung, z. B. einem cyclischen Boranderivat, wie 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, Thexylboran, Catecholboran oder Disiamylboran umgesetzt und gefolgt von einer Kupplung mit der Verbindung (XII) in Gegenwart eines Katalyators, wie Palladiumacetat, PdCl2, Pd(PPh3)4 oder Pd2(dba)3; und einem Phosphin, wie Triphenylphosphin, (Di-tert-butylphosphino)biphenyl, Tricyclohexylphosphin, Triisopropylphosphin, Tricyclopentylphosphin oder Tri-tert-butylphosphin; und einer Base, wie wässrigem Kalium- oder Natriumphosphat, Kalium- oder Natriumcarbonat oder Natriumacetat.
  • Eine Verbindung der Formel (XI) kann hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00320002
    worin R19, R20 und R21 wie vorher definiert sind;
    mit einer Verbindung der Formel (XIV): L1CR4R5(CH2)m-O-(CH2)n-2CH=CH2 (XIV)worin L1, R4, R5, m und n wie für Formel (VII) definiert sind.
  • Verbindungen der Formel (XIII) sind auf dem Gebiet bekannt (beispielsweise EP-A 0947498 oder WO 02/070490 ) oder können von einem Fachmann auf dem Gebiet einfach hergestellt werden.
  • Weitere Details betreffend die Herstellung der Verbindungen (XIII), worin R19 eine Gruppe (v) ist, können in der DE 3524990 gefunden werden; betreffend die Herstellung der Verbindungen (XIII), worin R19 eine Gruppe (ii), (viii) und (xvi) ist, in EP-A-162576 ; betreffend die Herstellung von Verbindungen (XIII), worin R19 eine Gruppe (iv) ist, in EP-A-220054 ; betreffend die Herstellung von Verbindungen (XIII), worin R19 eine Gruppe (xi) ist, in GB 2165542 und betreffend die Herstellung von Verbindungen (XIII), worin R19 eine Gruppe (c) ist, in GB 2230523 .
  • Eine Verbindung der Formel (XIV) kann durch Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise aus dem korrespondierenden Dihalogenalkan und Hydroxyalken durch konventionelle Chemie, typischerweise in Gegenwart einer anorganischen Base, wie z. B. wässrigem Natriumhydroxid unter Phasentransferbedingungen in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, wie Tetraalkylammoniumbromid.
  • Eine Verbindung der Formel (XII) kann hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
    Figure 00330001
    mit einer Base, wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gefolgt von einer Reaktion mit einem Alkenylhalogenid der Formel:
    Figure 00330002
    oder, wenn x und y in Formel (XII) jeweils unterschiedliche Werte haben, durch schrittweise Reaktion mit jedem von L2(CH2)xCH=CHR26 und L2(CH2)yCH=CHR26.
  • Alternativ kann, wenn x und/oder y 0 bedeuten, der Bestandteil -SO2CH(CH=CHR26)2 oder -SO2CH2CH=CHR26 durch konventionelle Verfahren direkt mit dem aromatischen Ring gekoppelt werden.
  • Verbindungen der Formel (XV) können durch Standardverfahren, wie z. B. in Tet. Letts. 1994, 35, 9063 beschrieben, hergestellt werden.
  • Es wird anerkannt werden, dass eine Verbindung der Formel (IV), worin R1 -SO2R6 repräsentiert und R6 Chloralkenyl repräsentiert, auch durch ein Verfahren gemäß Prozess (b) hergestellt werden kann, wobei eine Verbindung der Formel (XVI) verwendet wird:
    Figure 00340001
    worin R4, R5, R19, m und n wie für Verbindungen der Formel (II) definiert sind, die wiederum durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (XIV) in analoger Weise zu der Reaktion der Verbindung (XIII) mit einer Verbindung (XIV) hergestellt werden kann.
  • Es wird weiter anerkannt werden, dass der Schritt der Bildung der Cycloalkenylgruppe R6 auf jeder geeigneten Stufe der Reaktion durchgeführt werden kann. Um jedoch den Cycloalkenylbestandteil zu behalten, sollte dieser Schritt nach allen Stufen durchgeführt werden, die eine Hydrierung, Hydroborierung oder Oxidationsreaktion involvieren.
  • In einem weiteren Verfahren (c) kann eine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) durch eine Alkylierung eines Amins der Formel (XIII):
    Figure 00340002
    worin R19 eine optional geschützte Form von Ar repräsentiert und R20 und R21 sind jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, z. B. wie hier oben definiert für Formel (II);
    mit einer Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00340003
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen (typischerweise Brom) oder ein Sulfonat, z. B. ein Halogenalkylsulfonat (typischer weise Trifluormethansulfonat) ist; gefolgt von einer Entfernung von allen vorliegenden Schutzgruppen durch konventionelle Verfahren, wie oben beschrieben, für die Entfernung von Schutzgruppen von Verbindungen der Formel (II).
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XVII) wird optional in Gegenwart einer organischen Base, wie Trialkylamin, beispielsweise Diisopropylethylamin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid bewirkt.
  • Eine Verbindung der Formel (XVII) kann durch Umsetzen eines Olefins der Formel (XIV): L1CR4R5(CH2)m-O-(CH2)n-2CH=CH2 (XIV)worin L1, R4, R5, m und n wie für Formel (XI) definiert sind mit einer Verbindung der Formel (XVIII):
    Figure 00350001
    worin R1, R2 und R3, wie oben für Formel (I) definiert sind und L2 ist ein Halogen, z. B. Brom;
    in analoger Weise zu der Reaktion einer Verbindung (XI) mit einer Verbindung (XII), wie oben im Verfahren (b) beschrieben, hergestellt werden;
    oder durch Umsetzen einer Verbindung (XIV) mit einer Verbindung der Formel (XII), gefolgt von einer Metathesereaktion, wie im Prozess (b) oben beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (XVIII), worin R1 SR6, SOR6 oder SO2R6 und R6 eine Cycloalkylgruppe repräsentiert, sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet wohl bekannt sind.
  • Eine Verbindung der Formel (XVII) kann auch durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XX), wie hiernach definiert, hergestellt werden.
  • In noch einem weiteren Verfahren (d) kann eine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XIX) erhalten werden:
    Figure 00360001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für Formel (I) definiert sind, R19 repräsentiert eine optional geschützte Form von Ar und R20 und R21 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie oben definiert.
  • Die Reduktion kann durch jedes geeignete Verfahren, wie z. B. Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Palladium/Kohle oder Platinoxid bewirkt werden.
  • Es wird von dem Fachmann auf dem Gebiet verstanden werden, dass, wenn R1 einen Cycloalkenylbestandteil enthält, dieser auch zu dem korrespondierenden Cycloalkylbestandteil hydriert werden wird. Daher ist dieses Verfahren nicht geeignet, wenn es gewünscht wird, ein Produkt zu erhalten, worin R1 eine Cycloalkenylgruppe enthält.
  • Es wird anerkannt werden, dass, wenn R19 Ar repräsentiert und R20 und R21 jeweils Wasserstoff repräsentieren, die Reduktion eine Verbindung der Formel (I) ergeben wird, wo jedoch ein oder mehr von R19, R20 und R21 eine Schutzgruppe enthalten oder repräsentieren, die Reduktion dann eine Verbindung der Formel (II) oder (III) ergeben wird, die dann von Schutzgruppen befreit werden kann, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
  • Eine Verbindung der Formel (XIX) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00360002
    wie vorher definiert, mit einer Verbindung der Formel (XX):
    Figure 00370001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind, und L1 wie für die Verbindung der Formel (VII) definiert ist, hergestellt werden.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XX) wird optional in Gegenwart einer organischen Base, wie Trialkylamin beispielsweise Diisopropylethylamin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, bewirkt.
  • Eine Verbindung der Formel (XX) kann durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (XVIII):
    Figure 00370002
    wie vorher definiert, mit einer Verbindung der Formel (XXI):
    Figure 00370003
    worin L1, R4, R5, m und n wie oben für die Verbindungen der Formel (XV) definiert sind, hergestellt werden;
    Alternativ kann eine Verbindung der Formel (XIX) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIII), wie vorher definiert, mit einer Verbindung der Formel (XXII):
    Figure 00370004
    oder einem Salz oder Solvat davon, worin R4, R5, m, n und R19 wie für die Verbindung der Formel (XIX) definiert sind, gefolgt von einer Öffnung des Oxazolidinonrings, wie im Verfahren (a) beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Kupplung einer Verbindung der Formel (XVIII) mit einer Verbindung der Formel (XXI) oder (XXII) wird auf geeignete Weise in Gegenwart eines Katalysatorsystems, wie Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid, und in Gegenwart eines Kupferkatalysators, z. B. Kupferjodid, mit einer organischen Base, wie Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid, bewirkt.
  • Eine Verbindung der Formel (XXII) kann durch Kupplung einer Verbindung der Formel (VI), wie vorher definiert, mit einer Verbindung der Formel (XXI), wie vorher definiert, hergestellt werden.
  • Die Kupplung der Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (XXI) kann in Gegenwart einer Base, wie einem Metallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, oder einer anorganischen Base, wie Cäsiumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XXI) können aus dem korrespondierenden Dihalogenalkan und Hydroxyalkin durch konventionelle Chemie hergestellt werden, typischerweise in Gegenwart einer anorganischen Base, wie wässrigem Natriumhydroxid unter Phasentransferbedingungen in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, wie Tetraalkylammoniumbromid.
  • In einem weiteren Verfahren (e) kann eine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIII):
    Figure 00380001
    worin R19 wie vorher definiert ist und L3 eine Abgangsgruppe ist, wie oben für L1 oder L2 definiert;
    oder einer Verbindung der Formel (XXIV):
    Figure 00380002
    worin R19 wie vorher definiert ist
    mit einem Amin der Formel (XXV):
    Figure 00390001
    gefolgt von einer Entfernung aller Schutzgruppen, die vorliegen durch konventionelle Verfahren, wie oben für die Entfernung von Schutzgruppen der Verbindungen der Formel (II) beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann unter Verwendung konventioneller Bedingungen für solche Verdrängungsreaktionen bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (XXIII) und (XXIV) können durch auf dem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XXV) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XVII) mit einem Amin R20 NH2 umgesetzt wird.
  • In einem weiteren Verfahren (f) kann eine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) durch Entfernung eines chiralen Hilfsstoffs von einer Verbindung der Formel (IIa):
    Figure 00390002
    worin R1 bis R5, m und n wie für Formel (I) definiert sind, R19 repräsentiert eine optional geschützte Form von Ar, R21 repräsentiert Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R27 repräsentiert einen chiralen Hilfsstoff, hergestellt werden.
  • Ein "chiraler Hilfsstoff" ist ein Bestandteil, der in ein Molekül eingeführt wird, um die Stereochemie des gebildeten Produkts zu beeinflussen und wird insgesamt oder zum Teil zu einem späteren Zeitpunkt entfernt. Ein chiraler Hilfsstoff kann simultan als Schutzgruppe wirken.
  • Viele chirale Hilfsstoffe sind kommerziell erhältlich und der Fachmann auf dem Gebiet wird einen, basierend auf den gewünschten Eigenschaften, d. h. der absoluten gewünschten Stereochemie und der Kompatibilität mit den verwendeten Prozessen wählen. Chirale Hilfsstoffe, die in diesem Prozess geeignet sind, beinhalten das S-Isomer und/oder das R-Isomer von Phenylglycinol und substituierte Derivate davon, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Der chirale Hilfsstoff ist vorzugsweise ein Bestandteil der Formel:
    Figure 00400001
    oder ein einzelnes Enantiomer davon, worin R28 C1-6-Alkyl oder optional substituiertes Phenyl oder Benzyl repräsentiert, worin die optionale Substitution ein oder mehr Reste sind, unabhängig gewählt aus C1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder Nitro, z. B. para-Hydroxyphenyl.
  • Noch bevorzugter ist der chirale Hilfsstoff ein Bestandteil:
    Figure 00400002
    worin R28 wie oben definiert ist. Alternativ kann es ein Bestandteil der Formel:
    Figure 00400003
    sein, worin R28 wie oben definiert ist.
  • Vorzugsweise repräsentiert R28 Phenyl, optional substituiert wie oben beschrieben. Besonders bevorzugt repräsentiert R28 nicht-substituiertes Phenyl.
  • Der chirale Hilfsstoff in diesem Prozess kann typischerweise durch Hydrogenolyse unter Verwendung von beispielsweise einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator oder vorzugsweise unter Verwendung von Palladiumhydroxid (Pearlman's-Katalysator) entfernt werden. Vorteilhafterweise ist die Entfernung des chiralen Hilfsstoffs besonders effizient, wenn der Pearlman's-Katalysator verwendet wird. Dieses Entfernungsverfahren ist besonders geeignet, wenn R18 Phenyl oder substituiertes Phenyl ist. Alternativ kann der Stickstoff, an den der Hilfsstoff angebunden ist, unter oxidierenden Be dingungen derivatisiert werden, um vor einer Eliminierung durch Erwärmen das N-Oxid zu bilden, zum Erhalt eines sekundären Amins zu ergeben.
  • Eine Verbindung der Formel (IIa) kann durch Verfahren hergestellt werden, die zu denjenigen analog sind, die oben beschrieben wurden, beispielsweise Verfahren (c).
  • Eine detaillierte Beschreibung eines Verfahrens, das analog zu Weg (e) ist, kann in der veröffentlichten internationalen Anmeldung WO/0196278 gefunden werden.
  • Es wird anerkannt werden, dass bei jedem der oben beschriebenen Wege die präzise Reihenfolge der Syntheseschritte, durch die die verschiedenen Gruppen und die Bestandteile in das Molekül eingeführt werden, variiert werden kann. Es wird im üblichen Wissen des Durchführenden auf dem Gebiet liegen, sicherzustellen, dass Gruppen und Bestandteile, die auf eine Stufe des Verfahrens eingeführt wurden, durch darauffolgende Transformationen und Reaktionen nicht beeinflusst werden und die Reihenfolge der Syntheseschritte entsprechend zu wählen. So sollte beispielsweise, wie vorher angegeben, wenn es gewünscht ist, dass R6 im Endprodukt einen Cycloalkenylbestandteil repräsentiert, dieser nach jedweden Hydrierungs-, Hydroborierungs- oder Oxidationsreaktionen eingeführt werden.
  • Die enantiomeren Verbindungen der Erfindung können (i) durch Abtrennung der Komponenten aus der korrespondierenden razemischen Mischung, beispielsweise durch eine chirale Chromatographiesäule, enzymatische Auflösungsverfahren oder Herstellung und Trennung geeigneter Diastereoisomere, (ii) durch direkte Synthese von den geeigneten chiralen Intermediaten durch die oben beschriebenen Verfahren oder (iii) durch enantioselektive Oxidation des Schwefelatoms erhalten werden.
  • Optionale Umwandlungen einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) in ein korrespondierendes Salz können geeigneterweise durch Reaktion mit der geeigneten Säure oder Base bewirkt werden. Eine optionale Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) in ein korrespondierendes Solvat kann durch Verfahren bewirkt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gemäß jedem der oben beschriebenen Verfahren repräsentiert R19 eine Gruppe (ia):
    Figure 00420001
    so dass das Endprodukt eine Verbindung der Formel (Ia) ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein neues Intermediat für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und/oder (Ia) bereit, beispielsweise
    eine Verbindung der Formel (II), (III), (IV), (X) oder (XIX), wie oben definiert oder wie in den spezifischen Beispielen hiernach genannt, oder ein optisches Isomer, ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt ein Röntgenpulver-Diffraktionsmuster von 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol-4-chlorbenzolsulfonat.
  • 2 zeigt ein Röntgenpulver-Diffraktionsmuster von 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol-4-biphenylsulfonat.
  • 3 zeigt ein Röntgenpulver-Diffraktionsmuster von dem Naphthalin-2-sulfonatsalz von 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol.
  • 4 zeigt ein Röntgenpulver-Diffraktionsmuster von 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol-4-brombenzolsulfonat.
  • 5 zeigt ein Röntgenpulver-Diffraktionsmuster von 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol-3-toluolsulfonat.
  • Für ein besseres Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele zur Illustration angegeben.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • LC:
    Flüssigchromatographie
    LCMS:
    Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie
    RT:
    Retentionszeit
    THF:
    Tetrahydrofuran
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
    MeCN:
    Acetonitril
    PPh3:
    Triphenylphosphin
    AcOH:
    Eisessigsäure
    EtOAc:
    Ethylacetat
    PE:
    Petroleumether
    EtOH:
    Ethanol
    Bp:
    Siedepunkt
    Ca:
    zirka
    h:
    Stunde(n)
    min:
    Minute(n)
  • Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
  • Silikagel bezieht sich auf Merck-Silikagel 60, Artikelnummer 7734. Flash-Silikagel bezieht sich auf Merck-Silikagel 60, Artikelnummer 9385.
  • Biotage bezieht sich auf vorgepackte Silikagelhüllen, enthaltend KP-Sil, die auf Flash 12i-Chromatographiemodulen laufen.
  • SPE Bond Elut sind vorgepackte Kartuschen, die in parallelen Reinigungen verwendet werden, üblicherweise unter Vakuum. Diese sind kommerziell von Varian erhältlich.
  • Die NMR-Experimente sind bei 400 MHz (falls nicht anders angegeben).
  • Die LCMS wurde auf einer Supercosil LCABZ+PLUS-Säule (3,3 cm × 4,6 mm ID) durchgeführt, wobei mit 0,1% HCO2H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05% HCO2H 5% Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B) eluiert wurde, wobei der folgende Elutionsgradient 0 bis 0,7 min 0% B, 0,7 bis 4,2 min 100% B, 4,2 bis 5,3 min 100% B, 5,3 bis 5,5 min 0% B mit einer Flussrate von 3 ml/min verwendet wurde. Die Massenspektren wurden auf einem Fisons VG Platform-Spektrometer unter Verwendung eines Elektrospray Positiv- und Negativ-Modus (ES+ve und ES–ve) aufgezeichnet.
  • Die in den Figuren dargestellte XRPD-Analyse wurde auf einem Phillips X'pert Pro Pulverdiffraktometer, Modell PW3040/60, Seriennummer DY1379 unter Verwendung eines X'Celerator-Detektors durchgeführt. Das Verfahren läuft von 2 bis 40° 2 Theta mit 0,0167° 2 Theta Schrittgröße und einer 31,75 Sekunden Sammelzeit bei jedem Schritt.
  • BEISPIEL 1
  • 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)-phenolacetat
  • i) 6-Bromhexyl-4-(3-bromphenyl)butylether
  • Eine gerührte Mischung aus 4-(3-Bromphenyl)butan-1-ol (18 g) ( EP 0 995 752 A1 ), 1,6 Dibromhexan (48 ml), Tetrabutylammoniumbromid (1,5 g) und 50% wässriger Natriumhydroxidlösung (500 ml) wurde 2 Tage bei Umge bungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (1.000 ml) gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das restliche Öl wurde auf der Biotage gereinigt, wobei mit leichtem Petroleum (40 bis 60°C) eluiert wurde und dann mit leichtem Petroleum(40 bis 60°C)-Ether (9:1). Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung (18 g) LCMS RT = 4,34 min zu ergeben.
  • ii) 6-Bromhexyl-4-(3-jodphenyl)butylether
  • Eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (1,6 M; 50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus 6-Bromphenyl-4-(3-bromphenyl)butylether (21 g) in trockenem THF (150 ml) bei –85°C unter Stickstoff zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von Jod (19,8 g) in THF (100 ml) tröpfchenweise über 20 Minuten zugefügt. Man ließ die Lösung sich dann auf 0°C erwärmen und wässriges Natriumbisulfit wird zugefügt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und in Ether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Der Rest wurde durch Flash-Silikagelsäulenchromatographie (1 kg) gereinigt, wobei mit Cyclohexan-Ether (9:1) eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung (17 g) zu ergeben. LCMS RT = 4,41 min.
  • iii) Di(tert-butyl)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylimidodicarbonat
  • Cäsiumcarbonat (70,4 g) wurde zu einer gerührten Suspension aus 2-Brom-1, (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanon (Glaxo, DE 3513885 , 1985) (61,8 g) und Di-t-butyliminodicarboxylat (47,15 g) in Acetonitril (600 ml) unter Stickstoff zugefügt. Nach kräftigem Rühren bei 21°C für 24 h wurde die Mischung mit Wasser (ca. 800 ml) verdünnt und das Produkt wurde mit Diethylether (1 l, dann 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf ca. 400 ml konzentriert. Die weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (24,4 g) δ (CDCl3) 7,78 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,65 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) und 1,48 (18H, s). Eine weitere Konzentration der Mutterflüssigkeiten ergab zusätzliches Produkt (13,8 g). Eine dritte Ernte (7,1 g) wurde durch Chromatographieren der Mutterflüssigkeiten auf Silikagel erhalten, wobei das geeignete Eluat verdampft wurde und mit Diethylether zerkleinert wurde.
  • iv) tert-Butyl-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylcarbamat
  • Trifluoressigsäure (92 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Di(tert-Butyl)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylimidodicarbonat (352,55 g) in Dichlormethan (3,6 l) bei 21°C zugefügt und die Reaktion wurde 1,5 h gerührt. wässrige NaOH-Lösung (1,75 l) wurde zugefügt und nach 10 min wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem Öl verdampft. Dies wurde über Nacht bei Hochvakuum gelagert und dann mit Hexan:Ether (3:1) zerkleinert, um das Rohprodukt (226,61 g) zu ergeben. Dies wurde durch Umkristallisieren aus Diethylether gereinigt, um die Titelverbindung (122,78 g) zu ergeben. Weiteres Produkt (61,5 g) wurde aus den Mutterflüssigkeiten durch Verdampfung und Chromatographie auf einer Biotage unter Verwendung von 15% Ethylacetat in Hexan erhalten. LCMS RT = 3,37 min.
  • v) tert-Butyl-(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethylcarbamat
  • Eine 2 M-Lösung aus Boran-Dimethylsulfid in THF (28 ml) wurde langsam zu einer 1 M-Lösung von (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol in Toluol (56 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugefügt. Eine Lösung aus tert-Butyl-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylcarbamat (108,2 g) in THF (1,3 l) wurde langsam hinzugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von 5°C gehalten wurde, gefolgt von einer 2 M-Lösung Boran-Dimethylsulfid in THF (252 ml) über 50 Minuten. Nach 1 h wurde 2 M HCl (170 ml) unter Kühlen zugefügt und die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Lösung wurde konzentriert und das Produkt durch Chromatographie auf einem Flash-Silikagel (800 g) gereinigt, wobei sukzessive mit Hexan:Ethylacetat (4:1, dann 3.1) eluiert wurde, um die Titelverbindung (93,3 g), LCMS RT = 3,31 min zu ergeben.
  • vi) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • tert-Butyl-(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethylcarbamat (86,37 g) in DMF (600 ml) wurde tröpfchenweise zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (60% Öldispersion, 11,9 g) in DMF (160 ml) unter Kühlen zugefügt, so dass die interne Temperatur unter Stickstoff bei 0°C blieb. Die Mischung wurde 2 h bei 21°C gerührt. Die Mischung wurde wieder auf 0°C abgekühlt und 2 M HCl (134 ml) wurde zugefügt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt zweimal mit Etyhlacetat extrahiert. Die Lösung wurde zweimal mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und verdampft, um die Titelverbindung (63,55 g) LCMS RT = 2,66 min zu ergeben.
  • vii) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-{6-[4-(3-jodphenyl)butoxy]hexyl}-1,3-oxazolidin-2-on
  • Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, 1,26 g) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eisbad) Lösung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidinon (5,47 g) in trockenem DMF (50 ml) unter Stickstoff zugefügt und die Mischung wurde bei 5°C 15 min gerührt. Eine Lösung aus 6-Bromhexyl-4-(3-jodphenyl)butylether (10,7 g) in DMF (30 ml) wurde dann tröpfchenweise über 10 min zugefügt. Die Mischung wurde 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, dann in eine wässrige Lösung Ammoniumchlorid gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Der Rest wurde auf Biotage (90 g Kartusche) gereinigt, wobei mit Ether-Hexan (3:2) eluiert wurde, um die Titelverbindung (9,8 g) zu ergeben. LCMS RT = 4,20 min.
  • viii) (5R)-3-(6-{4-[3-(Cyclopentylthio)phenyl]butoxy}hexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-dibenzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine gerührte Lösung von (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-dibenzodioxin-6-yl)-3-{6-[4-(3-jodpentyl)butoxy]hexyl}-1,3-oxazolidin-2-on (1,8 g), 1,1-Bis(diphenylphsohino)ferrocen (86 mg) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (180 mg) wurde bei Raumtemperatur in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) und Triethylamin (2 ml) für 10 min unter Stickstoff gerührt. Cyclopentylmercaptan (0,63 ml) wurde zugefügt und die Mischung wurde 1 h auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und in Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Biotage-Kartusche (90 g) unter Verwendung von Ether-Hexan (3:2) als Elutionsmittel gereinigt, wobei zu Ether gewechselt wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung (1,07 g) zu ergeben. LCMS RT = 4,31 min.
  • ix) (5R)-3-(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-dibenzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Natriumperjodat (1,5 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus (5R)-3-(6-{4-[3-(Cyclopentylthio)phenyl]butoxy}hexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-dibenzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (1,0 g) in Ethanol (20 ml) und Wasser (10 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Lösung in Vakuum (ca. 50% Volumen) konzentriert, mit Wasser verdünnt und in Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Biotage-Kartusche (40 g) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung (0,68 g) zu ergeben. LCMS RT = 3,66 min.
  • x) (1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-dibenzodioxin-6-yl)ethanol
  • Eine gerührte Mischung aus (5R)-3-(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,14 g) und Kaliumtrimethylsilanolat (0,45 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde im Rückfluss 2 h erwärmt. Die Mischung wurde in Phosphatpufferlösung (pH 5, 50 ml) gegossen und in Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Biotage-Kartusche (8 g) unter Verwendung von Dichlormethan-Ethanol-0,88 Ammoniak (100:8:1) als Eluent gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden zum Erhalt der Titelverbindung (0,11 g) verdampft. LCMS RT: 2,89 min.
  • xi) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Eine gerührte Lösung aus (1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (0,1 g) in Eisessigsäure (5 ml) und Wasser (0,2 ml) wurde auf 82°C für 40 min erwärmt. Die Lösung wurde zur Trockne verdampft, um die Titelverbindung als klares Öl ergeben (0,075 g). LCMS = 2,61 min, ES+ve 532 (MH+).
  • BEISPIEL 2
  • 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat (Isomer 1)
  • i) (5R)-3-(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (Isomer 1)
  • Hergestellt unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie derjenigen, die in Beispiel 1 ix) beschrieben wurden.
  • Die Trennung der Diastereoisomere wurde unter Verwendung einer chiralen OD-Säule (5 cm × 20 cm) unter Verwendung von Heptan-Ethanol (4:1) als Eluent erreicht. Die Titelverbindung wurde als klares Öl erhalten (0,198 g). LCMS RT = 3,69 min.
  • ii) (1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (Isomer 1)
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich waren wie diejenigen, die in Beispiel 1 x) beschrieben wurden.
    LCMS RT = 2,90 min.
  • iii) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat (Isomer 1)
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich waren wie diejenigen, die in Beispiel 1 xi) beschrieben wurden.
    LCMS RT = 2,60 min, ES+ve 532 (MH+).
  • BEISPIEL 3
  • 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat (Isomer 2)
  • i) (5R)-3-(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (Isomer 2)
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich waren wie derjenigen, die in Beispiel 1 ix) beschrieben wurden.
    LCMS RT = 3,68 min.
  • ii) (1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (Isomer 2)
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich waren wie diejenigen, die in Beispiel 1 x) beschrieben wurden.
    LCMS RT = 2,89 min.
  • iii) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat (Isomer 2)
  • Hergestellt unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich waren wie diejenigen, die in Beispiel 1 xi) beschrieben wurden.
    LCMS RT = 2,60 min, ES+ve 532 (MH+).
  • BEISPIEL 4
  • 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-3-(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,088 g) wurde zu einer gerührten, gekühlten (Eisbad) Lösung von (5R)-3-(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,097 g) in DCM (10 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit DCM verdünnt und 2 N NaOH-Lösung gewaschen, mit Wasser, dann getrocknet (Na2SO4) und verdampft, um die Titelverbindung (0,085 g) zu ergeben. LCMS RT = 3,78 min.
  • ii) (1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Eine gerührte Mischung aus (5R)-3-(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-dibenzodioxin-6-yl)-1,3-oxazo lidin-2-on und Kaliumtrimethylsilanolat (240 mg) in THF (6 ml) wurde im Rückfluss 1,5 h erwärmt. Die Mischung wurde in eine Phosphatpufferlösung (pH 5) gegossen und in DCM extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (120 mg). LCMS RT = 2,93 min.
  • iii) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Eine gerührte Lösung aus 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol) (110 mg) in Eis-AcOH (5 ml) und Wasser (0,3 ml) wurde für 40 min auf 85°C erwärmt. Die Lösung wurde zur Trockne verdampft und der Rest durch eine BiotageTM-Säulenchromatographie auf Silika gereinigt, wobei DCM-EtOH-Ammoniak (50:8:1) als Eluent verwendet wurde. Der Rest wurde in MeOH gelöst, mit Eis-AcOH behandelt und das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung (76 mg) zu ergeben. LCMS RT = 2,60 min, ES+ve 548
  • BEISPIEL 5
  • 4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino)-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-inyl}-4-(cyclopentylsulfonyl)benzol
  • Eine geührte Mischung aus 4-Bromphenylcyclopentylsulfon ( EP 683172 A1 ) (0,5 g) und N,N-Diisopropylethylamin (3,33 ml) in DMF (15 ml) wurde mit Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (II) (50 mg) und Kupferjodid (13,68 mg) behandelt. Die Lösung wurde unter Stickstoff auf 70°C erwärmt und eine Lösung aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-yn ( DE 3513885 A1 ) und N,N-Diisopropylethylamin (1,66 ml) in DMF (5 ml) wurde tröpfchenweise zugefügt. Die Mischung wurde 19 h bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Silika-SPE-Bondelutkartusche (100 g) gereinigt, wobei ein Gradient von 0% bis 30% Diethylether in Cyclohexan verwendet wurde (GradmasterTM). Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (280 mg).
    LCMS RT = 3,93 min.
  • ii) (1R)-2-{[6-({4-[4-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]but-3-inyl}oxy}hexyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]but-1-inyl}-4-(cyclopentylsulfonyl)benzol (280 mg) in DMF (10 ml) wurde (1R)-2-Amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol ( WO 0266422 A1 ) (170 mg) und Diisopropylethylamin (165 μl) hinzugefügt. Die Mischung wurde 22 h auf 50°C erwärmt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Die Mischung wurde in EtOAc gelöst, mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Silika-Bunde-Elut-SPE-Kartusche (10 g), mit einem Gradienten von 0 bis 30% [MeOH-wässriger Ammoniak (10:1)] in DCM (GradmasterTM) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (127 mg). LCMS RT = 2,87 min.
  • iii) (1R)-2-[(6-{4-[4-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino)-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Eine Lösung aus (1R)-2-{[6-({4-[4-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]but-3-inyl}oxy)hexyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol (127 mg) in EtOAc (10 ml) wurde über einen Palladium-auf-Kohle-Katalysator (50% Wasser pro Gewicht, 6,35 mg) 19 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockne verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Silika-Bond-Elut-SPE-Kartusche (5 g) gereinigt, wobei ein Gradient von 0 bis 20% [MeOH-wässriger Ammoniak (10:1)] in DCM (GradmasterTM) verwendet wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (65 mg). LCMS RT = 2,85 min.
  • iv) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung des in Beispiel 1 xi) beschrieben Verfahrens.
    LCMS RT = 2,60 min, ES+ve 548 (MH+).
  • BEISPIEL 6
  • 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) 3-Bromphenylcyclohexylsulfid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-Brombenzolthiol (5,00 g) in DMF (100 ml) wurde zu Cyclohexylbromid (4,31 g) und Kaliumcarbonat (7,31 g) zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 2 N HCl und EtOAc geteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Filtration und Entfernung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab die Titelverbindung (3,89 g). DC (Silika) (4:1 Cyclohexan-Diethylether) Rf = 0,90.
  • ii) 3-Bromphenylcyclohexylsulfon
  • Eine gerührte Lösung aus 3-Bromphenylcyclohexylsulfid (3,89 g) in DCM (200 ml) unter Stickstoff wurde mit meta-Chlorperbenzoesäure (57% rein, 8,69 g) behandelt und bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmi schung wurde in Wasser gegossen und mit wässrigem Natriumsulfid gewaschen, bis keine Persäure verblieb. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Filtration und Entfernung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab die Titelverbindung (3,63 g). LCMS RT = 3,33 min.
  • iii) 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]-1-butin-1-yl}-3-(cyclohexylsulfonyl)benzol
  • Hergestellt unter Verwendung des in Beispiel 5 i) beschrieben Verfahrens.
    LCMS RT = 3,98 min
  • iv) (1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]-3-butin-1-yl}oxy)hexyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Hergestellt unter Verwendung des in Beispiel 5 ii) beschrieben Verfahrens.
    LCMS RT = 2,92 min
  • v) (1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclohexylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Hergestellt unter Verwendung des in Beispiel 5 iii) beschrieben Verfahrens.
    LCMS RT = 2,94 min
  • vi) 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclophexylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung des in Beispiel 1 xi) beschrieben Verfahrens.
    LCMS RT = 2,69 min, ES+ve 561 (MH)+
  • BEISPIEL 7
  • 4-((1R-2-{[6-({4-[3-(3-Cyclopenten-1-ylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) 1-[(Allylbut-3-enyl)sulfonyl]-3-brombenzol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3-Bromphenylmethylsulfon (Tet. Lett. 1994, 35, 9063; 4,74 g) in THF (200 ml) bei –78°C unter Stickstoff wurde eine Lösung aus Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (19 ml, 1,06 M in THF) tröpfchenweise zugefügt. Die Mischung wurde 25 min gerührt bevor eine Lösung aus Allylbromid (2,44 g) in THF (10 ml) zugefügt wurde. Man ließ die Mischung bei –78°C 1,5 h rühren, dann wurde mit einer wässrigen Lösung Ammoniumchlorid gelöscht. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche (100 g) unter Verwendung eines Gradienten von 5 bis 40% Diethylether in Cyclohexan (GradmasterTM) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung (1,66 g) zu ergeben. LCMS RT = 3,40 min
  • ii) 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-1-buten
  • Eine Mischung aus 1,6-Dibromhexan (18,30 g), 3-Buten-1-ol (2,15 ml) und Tetrabutylammoniumbromid (0,81 g) wurde kräftig mit 10 N NaOH (25 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 18 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und EtOAc geteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche (100 g) gereinigt. Das überschüssige 1,6-Dibromhexan wurde mit Cyclohexan eluiert. Die Elution mit 5% Diethylether in Cyclohexan und Entfernung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab die Titelverbindung (4,52 g). DC-Silika (5% Diethylether in Cyclohexan) Rf = 0,44.
  • iii) (5R)-3-[6-(3-Buten-1-yloxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer Lösung aus (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on ( WO 0266422 ) (2,00 g) in DMF (25 ml) unter Stickstoff wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,38 g) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Eine Lösung aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-1-buten (2,07 g) in DMF (5 ml) wurde tröpfchenweise zugefügt und die Mischung 3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gelöscht und zwischen Wasser und EtOAc geteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche (50 g) unter Verwendung eines Gradienten von 10 bis 30% EtOAc in Cyclohexan (GradmasterTM) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung (2,66 g) zu ergeben. LCMS RT = 3,47 min.
  • iv) (5R)-3-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-(6-{[4-(3-{[1-(2-propen-1-yl)-3-buten-1-yl]sulfonyl}phenyl)butyl]oxy}hexyl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer Lösung aus (5R)-3-[6-(3-Buten-1-yloxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (1,00 g) in THF (2 ml) wurde eine 0,5 M-Lösung von 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN) in THF (6 ml) zugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 h gerührt. Trikaliumphosphat (1,05 g) in Wasser (1,5 ml) wurde zugefügt, gefolgt von 1-[(1-Allylbut-3-enyl)sulfonyl]-3-brombenzol (0,78 g), Palladiumacetat (6 mg) und PPh3 (13 mg). Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren für 22 h auf 60°C erwärmt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur zurückkehren, dann wurde zwischen Wasser und EtOAc geteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche (50 g) unter Verwendung eines Gradienten von 30 bis 50% EtOAc in Cyclohexan (GradmasterTM) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung (1,20 g) zu ergeben. LCMS RT = 3,91 min.
  • v) (5R)-3-[6-({4-[3-(3-Cyclopenten-1-ylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-(6-{[4-(3-{[1-(2-propen-1-yl)-3-buten-1-yl]sulfonyl}phenyl)butyl]oxy}hexyl)-1,3-oxazolidin-2-on (0,5 g) in DCM (25 ml) wurde 5 min deoxygeniert. Benzyliden-bis(tricyclohexylphosphin)dichloruthenium (32 mg) wurde zugefügt und die Mischung wurde im Rückfluss unter Stickstoff 55 min erwärmt. Man ließ die Reaktion sich abkühlen und der Rest wurde auf eine Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche (10 g) aufgebracht. Elution unter Verwendung von EtOAc-Cyclohexan (2:3) ergab die Titelverbindung (0,38 g). LCMS RT = 3,70 min.
  • vi) (1R)-3-{[6-({4-[3-(3-Cyclopenten-1-ylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4-H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Zu einer Lösung aus (5R)-3-[6-({4-[3-(3-Cyclopenten-1-ylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (360 mg) in THF (12 ml) wurde Kaliumtrimethylsilanolat (0,11 g) hinzugefügt und die Mischung wurde 2 h auf 70°C erwärmt. Weiteres Kaliumtrimethylsilanolat wurde hinzugefügt (0,05 g) und wiederum nach 4 h. Nach 6 h ließ man die Mischung sich abkühlen und es wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne verdampft. Das restliche Öl wurde auf einer Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche (10 g) unter Verwendung eines Gradienten von MeOH in DCM (0 bis 7%) (GradmasterTM) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden verdampft, um die Titelverbindung (120 mg) zu ergeben. LCMS RT = 2,79 min.
  • vii) (1R)-2-{[6-({4-[3-(3-Cyclopenten-1-ylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Hergestellt unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 xi) beschrieben wurde (PG 49791). LCMS RT = 2,53 min, ES+ve 545 (MH)+.
  • BEISPIEL 8
  • 4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(3-Cyclopentylsulfonyl)phenyl]pentyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) 1-Brom-3-(cyclopentylthio)benzol
  • Jodcyclopentan (3,93 ml) wurde zu einer Mischung aus 3-Brombenzolthiol und Kaliumcarbonat (5,4 g) in Aceton (50 ml) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Stickstoff 1,5 h gerührt. Ein weiterer Teil Jodcyclopentan (2 ml) wurde zugefügt und die Mischung 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest zwischen Wasser und EtOAc geteilt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit NaOH (2N) und Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das resultierende Öl wurde unter Verwendung einer BiotageTM-Chromatographie auf Silika unter Verwendung von Cyclohexan als Eluant zum Erhalt der Titelverbindung (3,6 g) gereinigt. LCMS RT = 4,1 min
  • ii) 1-(Cyclopentylthio)-3-jodbenzol
  • Zu einer Lösung aus 1-(Cyclopentylthio)-3-brombenzol (3,6 g) in trockenem THF (40 ml) bei –60°C unter Stickstoff wurde n-Butyllithium (10 ml, 1,6 M in Hexan) hinzugefügt. Nach 15-minütigem Rühren wurde eine Jodlösung (4,3 g) in trockenem THF (30 ml) tröpfchenweise zugefügt und man ließ die Lösung sich bis auf 0°C erwärmen. Feuchtes THF wurde der braunen Lösung zugefügt, gefolgt von wässrigem Natriumsulphit. Die resultierende farblose Lösung wurde mit Diethylether extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest durch Säulenchromatographie und auf Silika unter Verwendung von Cyclohexan als Eluant gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (1,8 g). LCMS RT = 4,1 min.
  • iii) 1-(Cyclopentylsulfonyl)-3-jodbenzol
  • Zu einer Lösung aus 1-(Cyclopentylthio)-3-jodbenzol (1,8 g) in DCM (40 ml) bei 0°C wurde m-Chlorperbonzoesäure (4,3 g) portionsweise zugefügt. Die Mischung wurde 2 h bei RT gerührt und die Lösung wurde mit wässriger Natriumsulphitlösung gewaschen. Die organische Phase wurde auf ein Aluminiumoxidpolster gebracht und wurde unter Verwendung von Cyclohexan-EtOAc (1:1) eluiert. Dies ergab die Titelverbindung als schwachgelben Schaum (1,7 g). LCMS RT = 3,3 min.
  • iv) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[6-(4-pentin-1-yloxy)hexyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (Beispiel 1 vi) (500 mg) in DMF (15 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C mit Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl, 96 mg) behandelt und die Mischung 10 min. bei 20°C gerührt. Eine Lösung aus 6-Bromhexyl-4-pentin-1-ylether ( WO 02/066422 ) (545 mg) in DMF (1 ml) wurde zugefügt und die Mischung 18 h bei 20°C gerührt. Phosphatpufferlösung (pH 6,5) und Wasser wurden zugefügt und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Eine Lösungs mittelverdampfung in Vakuum ergab einen Rest, der durch Flash-Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde. Eine Elution mit EtOAc-PE (2:3) ergab die Titelverbindung (700 mg). LCMS RT = 3,48 min
  • v) (5R)-3-[6-({5-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]-4-pentin-1-yl}oxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[6-(4-pentyn-1-yloxy)hexyl]-1,3-oxazolidin-2-on (207 mg) und 1-(Cyclopentylsulfonyl)-3-jodbenzol (Beispiel 8 iii) (202 mg) in MeCN (8 ml) und Triethylamin (4 ml) wurde durch Durchblasen eines Stickstoffstroms für 10 min deoxygeniert. Kupfer(I)jodid (10 mg) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (18 mg) wurden zugefügt und die Mischung 4 h bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und die Reste unter Verwendung einer SPE-Silika-Bond-Elut-Kartusche (10 g, Silika) gereinigt. Eine Elution mit DCM (1 Volumen), EtOAc-Cyclohexan (1:4) (3 Volumina), (1:3) (1 Volumen) dann (1:1) (3 Volumina) ergab die Titelverbindung (243 mg). LCMS RT = 3,79 min
  • vi) (5R)-3-[6-({5-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]pentyl}oxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung aus (5R)-3-[6-({5-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]-4-pentin-1-yl}oxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (215 mg) in EtOAc (10 ml) und EtOH (10 ml) wurde über Platinoxid (30 mg) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen war, wurde die Mischung durch Celite gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben (200 mg). LCMS RT = 3,83 min.
  • vii) (1R)-2-{[6-({5-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]pentyl}oxy)hexyl)amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 x) beschrieben wurde. LCMS RT = 2,93 min.
  • viii) 4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]pentyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 xi) beschrieben wurde. LCMS RT = 2,67 min, ES+ve 562 (MH)+.
  • BEISPIEL 9
  • 4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]propyl}oxy)heptyl)amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) (5R)-5-(2,2-Dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[7-(2-propin-1-yloxy)heptyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 8 iv) beschrieben wurde. LCMS RT = 3,44 min.
  • ii) (5R)-3-[7-({3-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]-2-propin-1-yl}oxy)heptyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 8 v) beschrieben wurde. LCMS RT = 3,75 min.
  • iii) (5R)-3-[7-({3-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]propyl}oxy)heptyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 8 vi) bekritzelten wurde. LCMS RT = 3,76 min.
  • iv) (1R)-2-{[7-({3-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]propyl}oxy)heptyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 x) beschrieben wurde. LCMS RT = 2,86 min.
  • v) 4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]propyl}oxy)heptyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 xi) beschrieben wurde. LCMS RT = 2,59 min, Es+ve 548 (MH)+.
  • BEISPIEL 10
  • 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)-5-methylphenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat
  • i) 1-(Cyclopentylthio)-3-jod-5-methylbenzol
  • Eine Mischung aus 1,3-Dijod-5-methylbenzol (2,00 g) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (20 mg), Bis(diphenylphosphino)ferrocen (22 mg), Triethylamin (1,5 ml) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wurde bei 20°C unter Stickstoff 1 h gerührt. Cyclopentanthiol (0,15 ml) wurde zugefügt und die Mischung 18 h auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde auf 20°C abgekühlt und mit Phosphatpufferlösung (pH 6,5) und Wasser behandelt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und der Extrakt getrocknet (Na2SO4). Eine Lösungsmittelverdampfung im Vakuum ergab einen Rest, der durch eine FlashmasterTM-Chromatographie (Silika, 70 g) gereinigt wurde. Die Elution mit Cyclohexan ergab die Titelverbindung (444 mg). LCMS RT = 4,21 min.
  • ii) 1-(Cyclopentylsulfonyl)-3-jod-5-methylbenzol
  • Eine Lösung aus 1-(Cyclopentylthio)-3-jod-5-methylbenzol (440 mg) in DCM (20 ml) bei 20°C unter Stickstoff wurde mit 2-Chlorperoxybenzoesäure (1,046 g, 57 bis 86% rein) behandelt und die Mischung 2 h bei 20°C gerührt. 0,5 M wässrige Natriummetabisulphitlösung wurde zugefügt und die Mischung kräftig für 18 h bei 20°C gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit 0,5 M wässrige Natriummetabisulphitlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rest wurde unter Verwendung einer SPE-Bond- Elut-Kartusche (2 × 10 g, Silika) gereinigt. Die Elution mit DCM (5 Volumina) ergab die Titelverbindung (425 mg). LCMS RT = 3,36 min.
  • iii) (5R)-3-[6-({4-(3-(Cyclopentylsulfonyl)-5-methylphenyl]-3-butin-1-yl}oxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Herstellung unter Verwendung von Verfahren, die ähnlich waren wie diejenigen, die in Beispiel 8 v) beschrieben wurden, wobei (5R)-3-[6-(but-3-inyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on ( WO 0266422 ) verwendet wurde. LCMS RT = 3,81.
  • iv) (5R)-3-[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)-5-methylphenyl]butyl}oxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 8 vi) beschrieben wurde. LCMS RT = 3,86 min.
  • v) (1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)-5-methylphenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 x) beschrieben wurde. LCMS RT = 2,91 min.
  • vi) 4-((1R)-2-{(6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)-5-methylphenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenolacetat (Salz)
  • Herstellung unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1 xi) beschrieben wurde. LCMS RT = 2,66 min, Es+ve 562 (MH)+.
  • BEISPIEL 11
  • N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)methansulfonamid
  • i) 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]-1-butin-1-yl}-3-(cyclopentylsulfonyl)benzol
  • Eine Lösung aus 4-[(6-Bromhexyl)oxy]-1-butin ( DE 351885 A1 ) (288,9 mg) und 1-(Cyclopentylsulfonyl)-3-jodbenzol (500 mg) in MeCN (20 ml) und Triethylamin (345 μl) wurde mit Kupferjodid (11,78 mg) behandelt sowie mit Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (43,4 mg) und bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt, die organische Phase getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (SPE-Bond-Elut, Gradient 0 bis 40% Diethylether in Cyclohexan) um die Titelverbindung zu ergeben.
    LCMS RT = 3,83 min, 441 (M+NH4)+
  • ii) 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl}-3-(cyclopentylsulfonyl)benzol
  • In einen evakuierten Kolben, enthaltend Palladium auf Kohle [50% Wasser pro Gewicht (43 mg)] wurde eine Lösung aus 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]-1-butin-1-yl}-3-(cyclopentylsulfonyl)benzol (304 mg) in EtOAc (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 19 h hydriert. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. LCMS RT = 3,92 min.
  • iii) N-{5-(Bromacetyl)-2-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}-N-(phenylmethyl)methansulfonamid
  • Eine Lösung aus N-{5-Acetyl-2-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}-N-(phenylmethyl)methansulfonamid (J. Med Chem 1977, 20, 687–92 (1,18 g) in THF (50 ml) wurde mit Phenyltrimethylammoniumtribromid (1,08 g) bei weniger als 10°C behandelt und 6 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gekühltem Wasser gelöscht und dann filtriert. Das Filtrat wurde zwischen Diethylether und Wasser geteilt, die organische Phase getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie auf Silika (SPE-Bond-Elut, Gradient 0 bis 45% EtOAc-Cyclohexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. LCMS RT = 3,48 min.
  • iv) N-{5-((1R)-1-Hydroxy-2-{[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino}ethyl)-2-[(phenylmethyl)oxy)phenyl}-N-(phenylmethyl)methansulfonamid
  • Eine Lösung aus N-{5-(Bromacetyl)-2-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}-N-(phenylmethyl)methansulfonamid (570 mg) in THF (15 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0,41 ml) und (S)-(+)-2-Phenylglycinol (191,8 mg) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Feststoff wurde in trockenem MeOH (15 ml) suspendiert. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, mit Calciumcarbonat (359 ml) behandelt und 0,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit NaBH4 (88,8 mg) behandelt, portionsweise bei 0°C und man ließ sie dann auf Raumtemperatur sich erwärmen und es wurde 64 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie (SPE, Gradient 0 bis 15% [MeOH-Ammoniak (10:1)] in DCM) zum Erhalt der Titelverbindung gereinigt (360 mg). LCMS RT = 2,75 min.
  • v) N-{5-[(1R)-2-Amino-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl}methansulfonamid
  • Zu einem evakuierten Kolben, enthaltend Palladiumhydroxid (70,8 mg) und Palladium auf Kohle [50% Wasser pro Gewicht (70,8 mg)] wurde eine Lösung aus N-{5-((1R)-1-Hydroxy-2-{[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl]amino} ethyl)-2-[(Phenylmethyl)oxy]phenyl]-N-(phenylmethyl)methansulfonamid (354 mg) in EtOH (15 ml) und AcOH (3 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde 19 h hydriert. Die Katalysatoren wurden abgefiltert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie (Oasis-Kartusche, Gradient 0 bis 50% MeOH in Wasser) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. LCMS RT = 0,35 min.
  • vi) N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid
  • N-[5-((iR)-2-Amino-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl}methansulfonamid (33,2 mg) wurde zu einer Lösung aus 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl}-3-(cyclopentylsulfonyl)benzol (Beispiel 1 v)) (50 mg) in DMF (5 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (29,3 μl) behandelt und 113 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt und die organischen Extrakte mit Ammoniumchlorid gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch eine Säule (DCM) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. LCMS RT = 2,73 min 610 (M+H)+.
  • BEISPIEL 12
  • 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-fluorphenol
  • i) 2-Azido-1-[4-(benzyloxy)-3-fluorphenyl]ethanon
  • Eine Lösung aus 2-Brom-1-[4-(benzyloxy)-3-fluorphenyl]ethanon (J. Med. Che. 1980, 23, 738–744) (1 g) in trockenem DMF (2,5 ml) wurde auf 15°C abgekühlt und portionsweise mit Natriumazid (220 mg) behandelt. Nach einer vollständigen Zugabe wurde die Reaktionsmischung für eine weitere 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und die kombinierten wässrigen Phasen mit EtOAc rückextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigtem NaHCO3(aq) dreimal gewaschen und die kombinierten Waschungen mit EtOAc zurückextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silika gereinigt, wobei mit Hexan-EtOAc (4:1 und 2:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung (810 mg) zu ergeben. LCMS RT = 3,61 min.
  • ii) (1R)-2-Azido-1-[4-(benzyloxy)-3-fluorphenyl]ethanol
  • Boran-Dimethylsulphidlösung in THF (2 m, 0,03 ml) wurde zu einer Lösung aus (R)-2-Metyhl-CBS-oxazaborolidin in Toluol (1 M, 0,06 ml) bei 0°C unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 min gerührt bevor eine tröpfchenweise Zugabe einer Lösung von 2-Azido-1-[4-(benzyloxy)-3- fluorphenyl]ethanon (100 mg) in THF erfolgte. Weiterhin wurde Boran-Dimethylsulphid in THF (2 M, 0,03 ml) tröpfchenweise zugefügt und die Reaktionsmischung 2 h bei 0°C gerührt. 2 M HCl(aq) (2 ml) wurde tropfenweise zugefügt und die Reaktionsmischung 10 min gerührt, bevor die Reaktionsmischung zwischen Diethylether und Wasser geteilt wurde. Die organische Phase wurde zweimal mit 2 M HCl(aq) gewaschen, dreimal mit gesättigtem NaHCO3(aq), Wasser und Sole. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit DCM eluiert wurde, um die Titelverbindung (470 mg) zu ergeben. LCMS RT = 3,36 min.
  • iii) (1R)-2-Amino-1-[4-(benzyloxy)-3-fluorphenyl]ethanol
  • Eine Lösung aus (1R)-2-Azido-1-[4-(benzyloxy)-3-fluorphenyl]ethanol (410 mg) in THF (8 ml) und Wasser (2 ml) wurde mit PPh3 (410 mg) behandelt und 1 h gerührt, vor Zugabe eines weiteren Teils PPh3 (220 mg). Nach Rühren für weitere 4 h wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und der Rest zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde dreimal mit 5% NaHCO3(aq) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit DCM, 1% MeOH in DCM, 2% MeOH in DCM, 5% MeOH, enthaltend 0,5% Et3N in DCM und schließlich 20% MeOH, enthaltend 1% Et3N in DCM eluiert wurde, um die Titelverbindung (260 mg) zu ergeben. LCMS RT = 2,16 min.
  • iv) (1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-{3-fluor-4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}ethanol
  • Herstellung ähnlich wie in Beispiel 11 vi) aus (1R)-2-Amino-1-[4-(benzyloxy)-3-fluorphenyl]ethanol zum Erhalt der Titelverbindung. LCMS RT = 3,15 min.
  • v) 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-fluorphenol
  • Zu einem evakuierten Kolben, enthaltend Palladium auf Kohle [50% Wasser pro Gewicht] wurde einer Lösung aus (1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl]amino}-1-{3-fluor-4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}ethanol (37 ml) in EtOAc (8 ml) zugefügt. Die Rektionsmischung wurde 4 h hydriert. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. LCMS RT = 2,60 min 535 (M+H)+.
  • BEISPIEL 13
  • 6-{2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyloxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-ol-acetat
  • i) 2-[(6-[4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyloxy}hexyl)amino]-
  • 1-(2-phenyl-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]pyridin-6-yl)ethanol Hergestellt unter Verwendung von ähnlichen Verfahren wie den in Beispiel 11 vi) beschriebenen, wobei 2-Amino-1-(2-phenyl-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]pyridin-6-yl)ethanol ( EP 220054 A2 ) verwendet wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. LCMS RT = 2,95 min.
  • ii) 6-{2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyloxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-ol
  • Eine Lösung aus 2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyloxy}hexyl)amino]-1-(2-phenyl-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]pyridin-6-yl)ethanol (61 mg) in Wasser (5 ml) und Eisessigsäure (5 ml) wurde im Rückfluss 0,5 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben. LCMS RT = 2,63 min 548 (M+H)+.
  • BEISPIEL 14
  • 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-8-hydroxy-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on-acetat
  • i) 5-[(1R)-2-(Benzylamino)-1-hydroxyethyl]-8-(benzyloxy)chinolin-2(1H)-on
  • 8-(Benzyloxy)-5-[(2R)-oxiran-2-yl]chinolin-2(1H)-on (0,102 g) ( WO 9525104 ) wurde in Benzylamin (0,5 ml) gelöst und in einer Mikrowelle 15 min auf 150°C erwärmt. Überschüssiges Benzylamin wurde durch Verdampfen in einem Rotationsevaporator entfernt und der Rest auf einer Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche unter Verwendung von MeOH/DCM-0,880-Ammoniakmischungen gereinigt, um die Titelverbindung (106 mg) zu ergeben. LCMS RT = 2,30 min.
  • ii) 5-{(1R)-2-[[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl](phenylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-8-[(phenylmethyl)oxy]-2(1H)-chinolinon
  • 5-[(1R)-2-(Benzylamino)-1-hydroxyethyl]-8-(benzyloxy)chinolin-2(1H)-on (40 mg) wurde in MeCN (2 ml) gelöst. N,N-Diisopropylethylamin (0,03 ml) und 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl}-3-(cyclopentylsulfonyl)benzol (Beispiel 1 v) (30 mg) wurden zugefügt und die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 48 h auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum verdampft. Der Rest wurde auf einer Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche gereinigt, wobei mit EtOAc-Cyclohexanmischungen eluiert wurde, um die Titelverbindung (13 mg) zu ergeben. LCMS RT = 3,1 min.
  • iii) 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-8-hydroxychinolin-2(1H)-on-acetat
  • 5-{(1R)-2-[[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl)butyl}oxy)hexyl](phenylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-8-[(phenylmethyl)oxy]-2(1H)-chinolinon (13 mg) wurde in EtOH (10 ml) gelöst und Eisessigsäure (0,5 ml) wurde zugefügt. Die Lösung wurde unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohle (50% Wasser pro Gewicht, 4 mg) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (4 mg) für 20 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rest wurde auf einer Isolutaminopropyl-Kartusche (2 g) gereinigt, wobei mit MeOH-DCM-Mischungen eluiert wurde. Die Verdampfung der geeigneten Fraktionen mit AcOH ergab eine Mischung der Titelverbindung (4 mg). LCMS RT = 2,52 min, ES+ve 585 (MH)+ und 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-8-hydroxy-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on-acetat.
    LCMS RT = 2,52 min, ES+ve 587 (MH)+.
  • BEISPIEL 15
  • 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}oxy)hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-hydroxyphenylformamidacetat
  • i) N-Benzyl-6-{4-[3-(cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexan-1-amin
  • 1-{4-[(6-Bromhexyl)oxy]butyl}-3-(cyclopentylsulfonyl)benzol (Beispiel 11 ii) (50 mg) wurde in Benzylamin (0,5 ml) gelöst und in einer Mikrowelle für 10 min auf 150°C erwärmt. Überschüssiges Benzylamin wurde im Vakuum entfernt und der Rest auf einer Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche gereinigt, wobei mit EtOAc-Cyclohexanmischungen eluiert wurde, um die Titelverbindung (40 mg) zu ergeben. LCMS RT = 2,74 min
  • ii) 5-{(1R)-2-[Benzyl(6-{4-[3-(cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(benzyloxy)phenylformamid
  • N-Benzyl-6-{4-[3-(cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexan-1-amin (40 mg) wurde in trockenem THF (0,25 ml) gelöst und {5-[(2R)-2-oxiranyl]-2-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}formamid (23 mg) (Organic Process Research & Development 1998, 2, 96–99) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde in einer Mikrowelle 3 h auf 150°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest auf einer Silika-SPE-Bond-Elut-Kartusche gereinigt, wobei mit EtOAc-Cyclohexanmischungen eluiert wurde, um die Titelverbindung (17 mg) zu ergeben. LCMS RT = 3,1 min.
  • iii) 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxyphenylformamidacetat
  • 5-{(1R)-2-[Benzyl(6-{4-[3-(cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(benzyloxy)phenylformamid (17 mg) wurde in EtOH (10 ml) gelöst und Eis-Essigsäure (1 ml) wurde zugefügt. Die Lösung wurde unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohle (50% Wasser pro Gewicht, 7 mg) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (7 mg) für 20 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rest wurde auf einer Isolutaminopropyl-Kartusche (2 g) gereinigt, wobei mit MeOH-DCM-Mischungen gereinigt wurde. Die Verdampfung der geeigneten Fraktionen mit AcOH ergab die Titelverbindung (5 mg). LCMS RT = 2,53 min, ES+ve 561 (MH)+.
  • BEISPIEL 16
  • i) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
  • 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenolacetat (3,19 g) Beispiel 4 iii) wurde durch Chromatographie auf einer BiotageTM-Säule von Silika unter Verwendung von DCM-MeOH-0,880-Ammoniak (100:8:1, gefolgt von 90:10:1) zum Erhalt der Titelverbindung (1,6 g) gereinigt. LCMS RT = 2,6 min.
  • BEISPIEL 17
  • Die folgenden Salze der Verbindung von Beispiel 16 wurden, wie unten beschrieben, hergestellt:
    L-Aspartatsalz: Eine heiße Lösung L-Asparaginsäure (2,55 g) in Wasser (250 ml) wurde zu einer Lösung der freien Base (10 g) in Ethanol (100 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde zu einem Öl verdampft, das zweimal neu evaporiert wurde, um die Entfernung von Ethanol sicherzustellen, was das Titelsalz als Gummi ergab.
    1H-NMR (DMOS, 400 MHz) δ ppm 1,27 (m, 4H), 1,42-1,66 (m, 12/), 1,71-1,88 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 6,7, 16,0 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 7,5, 16,0 Hz, 1H), 2,76 (m, 6H), 3,31 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,4 Hz, 2h), 3,50 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,68 (dd, J = 3,4, 9,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 2H).
  • Sulfamatsalz: Eine Lösung Sulfaminsäure (1,86 g) in Wasser (50 ml) wurde zu einer Lösung der freien Base (10 g) in Ethanol (100 ml) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde zu einem Öl verdampft, das zweimal mit Wasser neu evaporiert wurde, um die Entfernung von Ethanol sicherzustellen, was das Titelsalz als Gummi ergab.
    1H-NMR (DMOS, 400 MHz) δ ppm 1,28 (m, 4H), 1,43-1,67 (m, 12H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 2,7, 12,5 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,56 (s, br, 2H), 4,79 (d, br J = 10,1 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,97 (s, br, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 2h), 8,44 (s, br, 2H), 9,43 (s, 1H).
  • Naphthalin-2-sulfonatsalz: Eine Lösung der freien Base (55 mg) in Propan-2-ol (0,5 ml) wurde zu Naphthalin-2-sulfonsäurehydrat (27 mg), vorher in ein Gefäß abgewogen, zugefügt. Die Mischung wurde erwärmt, um eine Lösung zu ergeben, dann abgekühlt und man ließ sie bei Raumtemperatur 2 h rühren. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit ein wenig Propan-2-ol gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um die Kristalle der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (DMOS, 400 MHz) δ ppm 1,27 (m, 4H), 1,43-1,66 (m, 12H), 1,71-1,89 (m, 4H), 2,71 (t, J = 7,6, 2H), 2,91 (m, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,31 (t, J = 6,6 Hz, 2h), 3,35 (6, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,48 (s, 2h), 4,76 (dd, J = 2,5, 10,5 Hz, 1H), 5,98 (s, br, 1h), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1h), 7,05 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1h), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,8 Hz, 1h), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (s, br, 2H), 9,42 (s, 1H).
  • Das XRPD-Muster dieses Produkts ist in 3 dargestellt.
  • BEISPIEL 18
  • Die folgenden Salze der Verbindung in Beispiel 16 wurden, wie unten beschrieben, hergestellt.
  • i) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol-4-methylbenzolsulfonat
  • Eine Lösung aus 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol (≈ 25 mg) in MeOH (0,45 ml) wurde zu p-Toluolsulphonsäure (9,5 mg) zugefügt und das resultierende Lösungsmittel entfernt. EtOAc (0,45 ml) wurde zugefügt und die resultierende Mischung in einem Minireaktor-Schüttelblock bewegt, während alternativ über 4 Tage erwärmt und abgekühlt wurde. Das Präzipitat wurde gesammelt, um Kristalle der Titelverbindung zu ergeben. δ (CD3OD) 7,74-7,67 (4H, m), 7,58-7,50 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,22 (2H, 0,5AA'BB'), 7,15 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 4,85 (1H, dd), 4,63 (2H, s), 3,66 (1H, m), 3,47-3,37 (4H, 2xt), 3,14-2,97 (4H, 2xm), 2,75 (2H, t), 2,35 (3H, s), 2,03-1,35 (20H, 5xm).
  • ii) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl)butoxy}hexyl)amino)-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol-4-chlorbenzolsulfonat
  • 4-Chlorbenzolsulfonsäure (19 mg) wurde zu einer Lösung aus 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol (55 mg) (gelöst durch leichtes Erwärmen) in Propan-2-ol (0,5 ml) bei 21°C hinzugefügt. Nach einigen Minuten hatten sich Kristalle abgetrennt. Diese wurden gesammelt und mit Propan-2-ol gespült, um Kristalle der Titelverbindung zu ergeben. δ (DMSO-d6) 9,40 (1H, s), 8,42 (2H, br s), 7,72-7,67 (2H, m), 7,62-7,55 (4H, m), 7,38 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 5,97 (1H, br s), 5,00 (1H, v, br, s), 4,76 (1H, br d, J = 9 Hz), 4,49 (2H, s), 3,75 (1H, m), 3,32 (4H, teilweise verdeckt t), 3,10-2,87 (4H, 2m), 2,71 (2H, 6, J = 7 Hz), 1,90-1,25 (20H, m).
  • Das XRPD-Muster dieses Produkts ist in 1 dargestellt.
  • iii) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol-4-brombenzolsulfonat
  • Dies wurde ähnlich wie in Beispiel 18 ii) oben hergestellt, um Kristalle der Titelverbindung zu ergeben. δ (DMSO-d6) 9,40 (1H, brs), 8,35 (2H, v br s), 7,72-7,68 (2H, m), 7,59-7,55 (2H, m), 7,52 (4H, m), 7,33 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 5,95 (1H, br s), 5,01 (1H, t, J = 5 Hz), 4,75 (1H, br d, J = 10 Hz), 4,48 (2H, d, J = 5 Hz), 3,75 (1H, m), 3,38-3,28 (4H, teilweise verdeckt 2t), 3,05-2,87 (4H, 2m), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 1,90-1,25 (20H, m).
  • Das XRPD-Muster dieses Produkts ist in 4 dargestellt.
  • iv) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol-3-toluolsulfonat
  • Dies wurde ähnlich wie in Beispiel 18 ii) oben hergestellt, um Kristalle der Titelverbindung zu ergeben. δ (DMSO-d6) 9,40 (1H, br s), 8,35 (2H, v br s), 7,72-7,67 (2H, m), 7,58-7,55 (2H, m), 7,42 (1H, br s), 7,38 (1H, br d, J = 7 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7 Hz), 7,10 (1H, br d, J = 7 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 5,95 (1H, br s), 5,02 (1H, t, J = 5 Hz), 4,76 (1H, br d, J = 10 Hz), 4,48 (2H, d, J = 5 Hz), 3,75 (1H, m), 3,38-3,28 (4H, teilweise verdeckt 2t), 3,06-2,88 (4H, 2m), 2,70 (2H, t, J = 7 Hz), 2,29 (3H, s), 1,90-1,27 (20H, m).
  • Das XRPD-Muster dieses Produkts ist in 5 dargestellt.
  • v) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol-4-biphenylsulfonat
  • Dies wurde ähnlich wie in Beispiel 18 ii) oben hergestellt, um Kristalle der Titelverbindung zu ergeben. δ (DMSO-d6) 9,31 (1H, br s), 7,72-7,64 (6H, m), 7,61 (2H, m), 7,58-7,54 (2H, m), 7,46 (2H, br t, J = 7 Hz), 7,36 (1H, tt, J = 1,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 5,70 (1H, br, s), 4,97 (1H, t, J = 5 Hz), 4,75 (1H, m), 4,48 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,40-3,20 (4H, teilweise verdeckt 2t), 2,98-2,80 (4H, 2m), 2,70 (2H, t, J = 7 Hz), 1,90-1,22 (20H, m).
  • Das XRPD-Muster dieses Produkts ist in 2 dargestellt.
  • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • In vitro-Messungen der Wirksamkeit und intrinsischen Aktivität der Verbindung an menschlichem Beta 1, 2 und 3-Rezeptor.
  • VERFAHREN 1
  • Die Wirkungskraft der Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 wurde unter Verwendung von Froschmelanophoren bestimmt, die mit dem menschlichen beta-2-Adrenorezeptor transfiziert waren. Die Zellen wurden mit Melatonin inkubiert, um eine Pigmentaggregation zu induzieren. Die Pigmentverteilung wurde durch Verbindungen induziert, die auf den menschlichen beta-2-Adrenorezeptor wirkten. Die beta-2-agonistische Aktivität der Testverbindungen wurde durch ihre Fähigkeit zur Induktion einer Veränderung der Lichttransmission über einen Melanophorenmonolayer bewertet (eine Konsequenz der Pigmentverteilung). Am menschlichen beta-2-Adrenorezeptor hatten Verbindungen der Beispiele IC50-Werte unterhalb von 1 μM.
  • VERFAHREN 2
  • Die Wirkungskraft der Verbindungen der Erfindung an den menschlichen beta 2, 1 und 3-Rezeptoren wurden auch unter Verwendung von chinesischen Hamster-Ovar-Zellen bestimmt, die den menschlichen Rezeptor mit einem Reportergen ko-exprimierten. Die Studien wurden entweder unter Verwendung ganzer Zellen oder von diesen Zellen abstammender Membranen durchgeführt.
  • Die drei beta-Rezeptoren sind auch über das Gs-G-Protein gekoppelt, um eine Stimulation der Adenylatcyclase auszulösen, was zu erhöhten Niveaus an cAMP in der Zelle führt. Für die direkte cAMP-Messungen wurden entweder Membranen oder gefrorene Zellen mit entweder dem HitHunter-Enzymfragment-Complementation-Kit (DiscoveRx) oder dem FR2 fluorescence polarisation kit (Perkin Elmer) verwendet, um die Niveaus an cAMP zu quantifizieren, die vorlagen. Diese Assays stellen ein Maß für die agonistische Potenz und die intrinsische Aktivität der Verbindungen an den verschiedenen Rezeptoren bereit.
  • Das Reportergen in den Zellen wurde auch verwendet, um eine Wirkungskraft an den beta 1 und 3-Rezeptoren zu quantifizieren. Dies ist ein Reporter von cAMP-Niveaus unter Verwendung des cAMP-Response-Elements stromaufwärts eines Glühwürmchen-Luciferasegens. Nach Stimulation des Rezeptors mit einem Agonisten wird ein Anstieg des Niveaus der Luciferase als Quantifizierung des Niveaus von cAMP in der Zelle gemessen.
  • In diesem Assay wird die Potenz der Verbindungen an dem menschlichen beta-2-Rezeptor als pEC50-Wert ausgedrückt. Verbindungen der Beispiele 2 bis 9 und 11 bis 15 hatten einen pEC50 von mehr als 6.
  • Die Anmeldung, von der diese Beschreibung und die Ansprüche einen Teil bilden, kann als Basis für eine Priorität im Hinblick auf jede folgende Anmeldung verwendet werden. Die Ansprüche einer solchen darauffolgenden Anmeldung können auf jedes Merkmal oder jede Kombination von Merkmalen, wie hier beschrieben, gerichtet sein. Sie können die Form eines Produkts, einer Zusammensetzung, eines Verfahrens oder von Verwendungsansprüchen annehmen und können beispielsweise und ohne Begrenzung die folgenden Ansprüche beinhalten.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00680001
    oder ein Salz oder ein Solvat davon, worin: m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl von 3 bis 11; mit der Maßgabe, dass m + n 5 bis 19 ist; R1 ist SR6, SOR6 oder SO2R6, worin R6 eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkenylgruppe ist; R2 und R3 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl und C1-6-Halogenalkyl; R4 und R5 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R4 und R5 nicht mehr als 4 beträgt; Ar ist eine Gruppe, gewählt aus
    Figure 00680002
    Figure 00690001
    worin R8 Wasserstoff, Halogen, -(CH2)qOR11, -NR11C(O)R12, -NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -NR11R12, -OC(O)R13 oder OC(O)NR11R12 repräsentiert und R7 repräsentiert Wasserstoff, Halogen oder C1-4-Alkyl; oder R8 repräsentiert -NHR14 und R7 und -NHR14 bilden zusammen ein 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, worin -NHR14- R7 gewählt ist aus den folgenden Gruppen: -NH-CO-R15-, worin R15 ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkyloxybestandteil ist; -NH-SO2R16-, worin R16 ein Alkyloxybestandteil ist; -NH-R17-, worin R17 ein Alkyl- oder Alkenylbestandteil ist, optional substituiert durch COOR18, worin R18 ein C1-4-Alkyl ist, und -NH-CO-S-; wobei die Alkyl- und Alkenylgruppen und -bestandteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten; R9 repräsentiert Wasserstoff, Halogen, -OR11 oder -NR11R12; R10 repräsentiert Wasserstoff, Halogen, Halogen-C1-4-alkyl, -OR11, -NR11R12, -OC(O)R13 oder OC(O)NR11R12; R11 und R12 repräsentieren jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder in den Gruppen -NR11R12, -SO2NR11R12 und -OC(O)NR11R12, repräsentieren R11 und R12 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring, R13 repräsentiert eine Aryl-(z. B. Phenyl- oder Naphthyl-)Gruppe, die unsubstituiert sein kann oder durch ein oder mehr Substituenten substituiert, gewählt aus Halogen, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy oder Halogen-C1-4-alkyl; und q ist null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4.
  2. Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon, worin Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert ist, außer dass R8 nicht Wasserstoff repräsentiert.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 -SO2R6 repräsentiert.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R6 eine C3-7-Cycloalkylgruppe repräsentiert.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 und R3 jeweils Wasserstoff repräsentieren.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R4 und R5 unabhängig gewählt werden aus Wasserstoff und Methyl.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ar gewählt ist aus der Gruppe (a) oder (b):
    Figure 00700001
  8. Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 00700002
    oder ein Salz oder ein Solvat davon, worin: m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; und n eine ganze Zahl von 3 bis 11; mit der Maßgabe, dass m + n 5 bis 19 ist; R1 ist SR6, SOR6 oder SO2R6, worin R6 eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkenylgruppe ist; R2 und R3 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Phenyl und C1-6-Halogenalkyl; und R4 und R5 werden unabhängig gewählt aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl mit der Maßgabe, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R4 und R5 nicht mehr als 4 beträgt.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin m 5 oder 6 und n 3 oder 4 ist.
  10. Verbindung gemäß Formel (I) oder (Ia), gewählt aus: 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol (Isomer 1); 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfinyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol (Isomer 2); 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclohexylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-(Cyclopenten-1-ylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]pentyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]propyl}oxy)heptyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)-5-methylphenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol; N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl}-2-hydroxyphenyl]methansulfonamid; 4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butyl}oxy)hexyl)amino}-1-hydroxyethyl)-2-fluorphenol; 6-{2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)-pyridin-3-ol; 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-8-hydroxy-3,4-dihydrochinolin-2(1H)-on; 5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-hydroxyphenylformamid; und Salze und Solvate davon.
  11. Verbindung der Formel (I) oder (Ia), die 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol ist; oder ein Salz oder Solvat davon.
  12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form eines Salzes, gebildet mit einer Arylsulfonsäure.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8, 9 oder 12, gewählt aus: 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-hydroxymethyl)phenol-4-methylbenzolsulfonat; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-hydroxymethyl)phenol-4-brombenzolsulfonat; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-hydroxymethyl)phenol-4-chlorbenzolsulfonat; 4-{(1R)-2-[(6-{4-(3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-hydroxymethyl)phenol-3-toluolsulfonat; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-hydroxymethyl)phenol-4-biphenylsulfonat; und 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(Cyclopentylsulfonyl)phenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-hydroxymethyl)phenol, Naphthalin-2-sulfonat.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei sich das Salz in kristalliner Form befindet.
  15. Verbindung der Formel (I) oder (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
  16. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Exzipienz und optional ein oder mehr andere therapeutische Bestandteile.
  17. Kombination, umfassend eine Verbindung gemäß Formel (I) oder (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon und ein oder mehr andere therapeutische Bestandteile.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung der reversiblen Luftwegsobstruktion, vorzeitigen Wehen, Depression, kongestivem Herzversagen, Hauterkrankungen, einem Zustand, bei dem die Erniedrigung der peptischen Säure wünschenswert ist oder einer Muskelabbauerkrankung.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß Anspruch 18 für die Behandlung von Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, respi ratorischer Traktinfektion oder einer Erkrankung des oberen respiratorischen Trakts.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon gemäß Anspruch 19 für die Behandlung von Rhinitis.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines Salzes oder Solvats davon, das folgendes umfasst: (a) Entfernung von Schutzgruppen eines geschützten Intermediats, beispielsweise der Formel (II):
    Figure 00730001
    oder eines Salzes oder Solvats davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind, R19 repräsentiert eine optional geschützte Form von Ar; und R20 und R21 sind jeweils unabhängig jeweils Wasserstoff oder eine Schutzgruppe mit der Maßgabe, dass die Verbindung von Formel (II) mindestens eine Schutzgruppe enthält; (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (X):
    Figure 00730002
    worin R2, R3, R4, R5, R19, R20, R21, m und n wie für Formel (II) definiert sind, wobei jedes R26 unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeutet und x und y bedeuten jeweils 0, 1 oder 2; zur Bewirkung eines Ringschlusses; (c) Alkylierung eines Amins der Formel (XIII):
    Figure 00740001
    worin R22, R23, R20 und R21 jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe sind, mit einer Verbindung der Formel (XVII):
    Figure 00740002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe ist; d) Reduktion einer Verbindung der Formel (XIX):
    Figure 00740003
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für Formel (I) definiert sind, R19 repräsentiert eine optional geschützte Form von Ar und R20 und R21 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie oben definiert, (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIII):
    Figure 00740004
    worin R19 wie vorher definiert ist und L3 eine Abgangsgruppe ist, wie oben definiert für L1 oder L2; oder eine Verbindung der Formel (XXIV):
    Figure 00750001
    worin R19 wie vorher definiert ist mit einem Amin der Formel (XXV):
    Figure 00750002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R20, m und n wie für Formel (II) definiert ist; oder (f) Entfernung eines chiralen Hilfsstoff von einer Verbindung der Formel (IIa)
    Figure 00750003
    worin R1 bis R5, m und n wie für Formel (I) definiert sind, R19 repräsentiert eine optional geschützte Form von Ar, R21 repräsentiert Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R27 repräsentiert einen chiralen Hilfsstoff, gefolgt von den folgenden Schritten in irgendeiner Reihenfolge: (i) optionales Entfernen von irgendwelchen Schutzgruppen; (ii) optionales Abtrennen eines Enantiomers aus einer Mischung von Enantiomeren; (iii) optionale Konversion einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), z. B. Umwandlung einer Verbindung, worin R1 SR6 ist, in eine Verbindung, worin R1 SOR6 oder SO2R6 ist, oder Umwandlung einer Verbindung, worin R1 SOR6 ist, in eine Verbindung, worin R1 SO2R6 ist; (iv) optionale Umwandlung einer Verbindung, worin R6 Cycloalkenyl repräsentiert, in eine Verbindung, worin R6 Cycloalkyl repräsentiert, z. B. durch Hydrieren; (v) optionale Umwandlung des Produkts in ein korrespondierendes Salz oder Solvat davon.
  22. Intermediat der Formel (II)
    Figure 00760001
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 definiert sind, R19 repräsentiert ein optional geschützte Form von Ar; und R20 und R21 sind jeweils unabhängig entweder Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, mit der Maßgabe, dass die Verbindung von Formel (II) mindestens eine Schutzgruppe enthält.
  23. Intermediat der Formel (III)
    Figure 00760002
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, R20, R21, m und n wie für die Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 definiert sind, R24 und R25 sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aryl oder R24 und R25 bilden zusammen eine C3-7-Alkylgruppe.
  24. Intermediat der Formel (IV)
    Figure 00760003
    oder ein Salz oder Solvat davon, worin R1, R2, R3, R4, R5, R19, m und n wie für die Verbindungen der Formel (II) oder (III) gemäß den Ansprüchen 22 oder 23 definiert sind.
  25. Intermediat gemäß Formel (X)
    Figure 00770001
    worin R2, R3, R4, R5, m und n wie für eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 definiert sind, R19 ist eine optional geschützte Form von Ar, R20 und R21 repräsentieren jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, jedes R26 repräsentiert unabhängig Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und x und y repräsentieren jeweils 0, 1 oder 2.
  26. Intermediat der Formel (XIX)
    Figure 00770002
    worin R1, R2, R3, R4, R5, m und n wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert sind, R19 repräsentiert eine optional geschützte Form von Ar und R20 und R21 sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine Schutzgruppe.
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