MXPA05004527A - Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

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MXPA05004527A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos de la formula (I), a un proceso para su manufactura, a composiciones farmaceuticas que lo contienen y a su uso en la terapia, en particular su uso en la profilaxis y tratamiento de enfermedades respiratorias.

Description

DERIVADOS DE FENETANOLAMINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de fenetanolamina, procesos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en medicina, particularmente en la profilaxis y tratamiento de enfermedades respiratorias Antecedentes de la Invención En la técnica son conocidos ciertos compuestos de fenetanolamina como que tienen una acción estimulante selectiva en los adreno-receptores-p2 y por lo tanto, tienen utilidad en el tratamiento del asma bronquial, y las enfermedades relacionadas. Por lo tanto, la Patente del Reino Unido GB 2,140 800 describe compuestos de fenetanolamina que incluyen 4-hidroxi-a1-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol 1 - hidroxi-2-naftalenocarboxilato (xinafoato del salmeterol), el cual es utilizado clínicamente en la actualidad en el tratamiento de dichos padecimientos médicos. Aunque el salmeterol y otros agonistas del 2-adreno-receptor disponibles comercialmente son broncodilatadores efectivos, la duración de la acción es de aproximadamente 12 horas, de ahí que con frecuencia se requiere una dosificación de dos veces por día. Por lo tanto, existe una necesidad clínica de compuestos que tengan una acción estimulante potente y selectiva en los p2-adreno-receptores, y que tenga un perfil de acción provechoso. Sumario de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde: m es un entero de 2 a 8; n es un entero de 3 a 11, preferentemente de 3 a 7; a condición de que m + n es de 5 a 19, preferentemente de 5 a 12; R es SR6, SOR6, ó S02R6, en donde R6 es un grupo cicloalquiloC3.7. o cicloalquenilo C3-7; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquiloCi-e, alcoxiC!.6, halo, fenilo, y haloalquiloC -6; R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquiloC1-4 a condición de que el número total de átomos de carbono de R4 y R5 no sea mayor de 4; Ar es un grupo seleccionado de en donde R representa hidrógeno, halógeno, (CH2)qOR11, -NR11C(0)R12, -NR11S02R12, -S02NR11R12, - NR 1R12, -OC(0)R13 ó OC(0)NR11R12, y R7 representa hidrógeno, halógeno, o alquiloCi.4; o R8 representa -NHR14, y R7 y -NHR 4 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R9 representa hidrógeno, halógeno, -OR11 ó -NR1 R12; R10 representa hidrógeno, halógeno, halo alquiloCi-4, - OR11, -NR1 , R12 representa -OC(0)R13 u OC(0)N R11 R 2; R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquiloCi.4l o en los grupos -NR 1R12, S02NR11R12 y -OC(0)NR 1R12, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o alquiloC1-4 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros, R13 representa un grupo arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo) el cual puede ser substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-4, hidroxi, alcox¡C-|.4, o alquilo haloCi-4; y q es cero o un entero de 1 a 4. En una modalidad particular, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) y sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, en donde la fórmula (I) es tal y como se definió anteriormente, excepto que R8 no representa hidrógeno. En los compuestos de la fórmula (I), el grupo R1 está enlazado preferentemente a la posición-meta en relación con el enlace -0-(CH2)n-- R1 preferentemente representa SOR6 ó S02R6, o más preferentemente S02R6. R6 preferentemente representa cicloalqu¡loC3.7, y más preferentemente ciclopentilo. R4 y R5 son seleccionados de preferencia independientemente de hidrógeno y metilo, más preferentemente R4 y R5 son ambos hidrógeno. m es de manera conveniente 4, 5, ó 6, y n es de manera conveniente 3, 4, 5 ó 6. Preferentemente m es 5 ó 6 y n es 3 ó 4, de modo que m + n es 8, 9 ó 10, preferentemente 9. En los compuestos de la fórmula (I) el grupo Ar es seleccionado preferentemente de los grupos (a) y (b) anteriores. En dichos grupos (a) y (b), cuando R8 representa halógeno éste es preferentemente cloro o flúor. R11 y R12 representan independientemente de preferencia cada uno hidrógeno o metilo. R13 representa fenilo substituido. El entero q preferentemente representa cero ó 1. Por lo tanto, por ejemplo, -(CH2)qOR11 preferentemente representa OH ó -CHzOH; NR11C(0)R12 preferentemente representa -NHC(0)H; -S02NR11R12 preferentemente representa -S02NH2 ó S02NHCH3; NR R12 preferentemente representa -NH2; -OC(0)R13 preferentemente representa benzoiloxi substituido, por ejemplo, OC(0)-C6H4-(p-CH3); y -OC(0)NR11 R12 preferentemente representa OC(0)N(CH3)2. Cuando R8 representa NHR14 y junto con R7 forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, -NHR1 -R7- de preferencia representa un grupo: -NH-CO-R16-, en donde R 5 es una porción alquilo, alquenilo o alquiloxi; -NH-SO2R16-, en donde R16 es una porción alquiloxi; -NH-R17-, en donde R17 es una porción alquilo o alquenilo opcionalmente substituida por COOR18 en donde R18 es alquiloCi-4; o -NH-CO-S-; en donde dichos grupos alquilo y alquenilo y las porciones contienen de 1 ó 2 átomos de carbono. Los grupos (a) y (b) particularmente preferidos pueden ser seleccionados de los grupos siguientes del (i) al (xxi): (iii) (xix) (xx) (xxi) 25 en donde la línea punteada en (xvi) y (xix) índica un enlace doble opcional. Más preferentemente, Ar representa un grupo (i). En una modalidad particularmente preferida de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde: m es un entero de 2 a 8; n es un entero de 3 a 11, preferentemente de 3 a 7; a condición de que m + n es de 5 a 19, preferentemente de 5 a 12; R es SR6, SOR6, ó S02R6, en donde R6 es un grupo cicloalqu¡loC3.7, o cicloalqueniloC3-7; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquiloC1-6, alcox¡d-6, halo, fenilo y haloalquiloCi. el y R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquiloCi-4 a condición de que el número total de átomos de carbono de R4 y R5 no sea más de 4.
En los compuestos de la fórmula (la) el grupo R está enlazado preferentemente a la posición-meta en relación con el enlace -0-(CH2)n-- R1 representa preferentemente SOR6 ó S02R6, y más preferentemente S02R6. R6 representa preferentemente cicloalquiloC3-7, más preferentemente ciclopentilo. R4 y R5 son de preferencia seleccionados independientemente de hidrógeno y metilo, y más preferentemente R4 y R5 son ambos hidrógeno. m es convenientemente 4, 5 ó 6 y n es convenientemente 2, 3, 4, 5 ó 6. Preferentemente m es 5 ó 6, y n es 3 ó 4, de modo que m + n es 8, 9 ó 10, preferentemente 9. Los compuestos preferidos de las fórmulas (I) y (la) incluyen: 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}-h ex il)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol; 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (Isómero 1); 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (Isómero 2); 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-h ex il)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol; 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[4-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}- hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4-((1 R)-2-{[6-({4-[3-(Ciclohexilsulfonil)fenil]butil}-oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; 4-((1 R)-2-{[6-({4-[3-(3-Ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]-butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; 4-((1 R)-2-{[6-({5-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]pentil}-oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; 4- ((1 R)-2-{[7-({3-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]propil}-oxi)heptil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; 4-((1 R)-2-{[6-({4-[3-(Ciclopentilsulfonil)-5-metilfenil]-butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]-butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]-metanosulfonamida; 4-((1 R)-2-{[6-({4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butil}-oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-fluorofenol; 6-{2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol; 5- {(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona; 5-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-he il)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenilformamida; y las sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
Un compuesto particularmente preferido (I) es: 4-{(1fi)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hex¡l)-amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo. Se deberá apreciar que los compuestos de la fórmula (I) y (la), incluyen dos centros asimétricos, es decir, el átomo de carbono del grupo -CH- I OH y, cuando R1 representa SOR6, en el átomo de azufre del grupo sulfóxido, los compuestos pueden existir, por lo tanto, en cuatro formas isoméricas diferentes. La presente invención incluye ambos enantiómeros (S) y (R) en ambos centros quirálicos, ya sea en una forma substancialmente pura, o mezclados en cualesquiera proporciones. De un modo similar, en donde R4 y R5 son grupos diferentes, el átomo de carbono al cual están enlazados eS un centro asimétrico y la presente invención incluye ambos enantiómeros (S) y (R) en este centro en la forma substancialmente pura, o mezclados en cualesquiera proporciones. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) y (la) incluyen todos los enantiómeros, y diaestereoisómeros, así como mezclas de los mismos en cualesquiera proporciones.
Las sales y solvatos de los compuestos de la fórmula (I) y (la) los cuales son adecuados para utilizarlos en medicina son aquellos en donde el contra-ión o el solvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contra-iones no farmacéuticamente aceptables o solventes asociados se encuentran dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para utilizarlos como intermediarios en la preparación de otros compuestos de la fórmula (I) y (la), y sus sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales. El término "derivado fisiológicamente funcional" significa un derivado químico de un compuesto de la fórmula (I) o (la) que tiene la misma función fisiológica que el compuesto de origen de la fórmula (I) o (la), por ejemplo, que se puede convertir en el mismo dentro del cuerpo. De acuerdo con la presente invención, los ejemplos de los derivados fisiológicamente funcionales incluyen ésteres. Las sales adecuadas de acuerdo con la presente invención, incluyen aquellas sales formadas, tanto con ácidos como bases orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílíco, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico, (por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, m-toluenosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 4-bromobencenosulfónico, 4-fen¡lbencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico substituido (por ejemplo, cinámico substituido por fenilo, metilo, ciano, metoxi o halo, incluyendo ácido 4-metil y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- ó 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo, naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2-ó 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico, (por ejemplo 1 ,4-bencenodiacrílico) y ácidos isetiónicos. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como aquellas de sodio y potasio, sales de metal de tierra alcalina tales como aquellas de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas tales como amina diciclohexilo y N-metil-D-glucamina. Ventajosamente, los compuestos preferidos de la presente invención tales como el 4-{(1 f?)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, son proporcionadas en la forma de una sal cristalina, por ejemplo, seleccionada de aquellas ejemplificadas en la sección experimental siguiente. Las sales particularmente preferidas incluyen derivados de bencenosulfonato, tales como p-toluenosulfonato, m-toluenosulfonato, 4-clorobencenosulfonato, 4-bromobencenosulfonato, 4-fenilbencenosulfonato y sales de naftaleno-2-sulfonato. Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) y (la) pueden tener un grupo hidroxilo convertido en un éster alquiloCi.e, arilo, arilo alquiloC1-6, o aminoácidos. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) y (la) son agonistas selectivos del 2-adreno-receptor como se demostró utilizando la lectura de un gen funcional o reportador de las líneas celulares transfectadas con beta-adreno-receptores humanos, o membranas derivadas de estas células, tal y como se describirá más adelante. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también tienen el potencial para combinar una larga duración del efecto con una presentación rápida de la acción. Además, ciertos compuestos han mostrado un índice terapéutico mejorado en modelos de animales en relación con los broncodilatadores p2-agonistas existentes de acción prolongada. Como tales, los compuestos de la presente invención pueden ser adecuados por una administración de una vez por día. Los compuestos preferidos de la presente invención también exhiben una absorción relativamente baja en la rata después de la administración oral. Aunque los compuestos de la presente invención se pretenden principalmente para la administración mediante inhalación, una cierta proporción de la dosis, la cual puede ser de tanto como el 80%, puede ser tragada por el paciente, con el potencial de efectos sistémicos no deseados. Por lo tanto, la absorción oral baja es una propiedad deseable para los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) y (la), y sus sales, solvatos, farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales tienen uso en la profilaxis y tratamiento de padecimientos clínicos para los cuales está indicado un agonista selectivo del 2-adreno-receptor. Dichos padecimientos incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción reversible de las vías aéreas, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (por ejemplo, bronquitis crónica y sibilante, enfisema), infección del aparato respiratorio y enfermedad del aparato respiratorio superior (por ejemplo, rinitis, incluyendo rinitis alérgica y de temporada). Otros padecimientos los cuales pueden ser tratados, incluyen la labor prematura, depresión, falla cardiaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, psoriáticas, y proliferativas) y padecimientos en donde es deseable la disminución de la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de consunción muscular. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para la profilaxis o tratamiento de un padecimiento clínico en un mamífero, tal como un humano, para el cual está indicado un agonista selectivo del p2-adreno-receptor, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (la), o una sal, solvato, farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En particular, la presente invención proporciona dicho método para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías aéreas, tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), una infección del aparato respiratorio o una enfermedad del aparato respiratorio superior. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona dicho método para la profilaxis o tratamiento de un padecimiento clínico seleccionado de labor prematura, depresión, falla congestiva del corazón, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), padecimientos en donde es deseable la disminución de la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica) o enfermedad de consunción muscular.
En una alternativa, también se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo para utilizarlo en la terapia médica, particularmente, para utilizarlo en la profilaxis o tratamiento de un padecimiento clínico en un mamífero, tal como un humano, para el cual está indicado un agonista selectivo del 2-adreno-receptor. En particular, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías aéreas, tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección del aparato respiratorio, o una enfermedad del aparato respiratorio superior. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo para la profilaxis o tratamiento de un padecimiento clínico seleccionado de labor prematura, depresión, falla congestiva del corazón, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas), padecimientos en donde es deseable la disminución de la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica o gástrica) o enfermedad de consunción muscular. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un padecimiento clínico para el cual es indicado un agonista selectivo del ß2-adreno-receptor, por ejemplo, una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías aéreas, tales como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección del aparato respiratorio, o enfermedad del aparato respiratorio superior. En un aspecto adicional se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un padecimiento clínico seleccionado de labor prematura, depresión, falla congestiva del corazón, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas de la piel), padecimientos en donde es deseable la disminución de la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica), y enfermedad de consunción muscular. La cantidad de un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo que es requerida para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, de acuerdo con el compuesto particular, la ruta de administración, el sujeto bajo tratamiento y el padecimiento o enfermedad particular que está siendo tratada. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados mediante inhalación en una dosis de 0.0005mg a 10mg, preferentemente de 0.005mg a 0.5mg, por ejemplo de 0.05mg a 0.5mg. El rango de dosis para los humanos adultos generalmente es de 0.0005mg a 10mg por día y preferentemente de 0.01mg a 1mg por día, más preferentemente de 0.05mg a 0.5mg. Aunque es posible que el compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo sean administrados solos, se prefiere presentarlos como una formulación farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. En lo sucesivo, el término "ingrediente activo" significa un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. Las formulaciones incluyen los ingredientes adecuados para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intra-articular), inhalación (incluyendo polvos o nieblas de partículas finas las cuales pueden ser generadas por medio de diferentes tipos de aerosoles presurizados de dosificación medida, nebulizadores o insufladores), la administración rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la ruta de administración más adecuada puede depender, por ejemplo, del padecimiento y enfermedad del recipiente. Las formulaciones pueden ser presentadas de manera conveniente en una forma de dosis unitarias, o pueden ser preparados por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones son preparadas poniendo en asociación de manera íntima y uniforme el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, de ser necesario, formar el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas en la forma de unidades separadas, tales como cápsulas, pildoras, o tabletas conteniendo cada una, una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o granulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso, o líquido no acuoso; o en la forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede ser presentado en la forma de un bolo, electuario o pasta. Se puede hacer una tableta mediante la compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un enlazador, lubricante, diluyente inerte, un agente de lubricación, agente activo de superficie o de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o marcadas y pueden ser formuladas para proporcionar la liberación lenta controlada del ingrediente activo que contienen. Las formulaciones para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores, bacteriostatos y disoluciones las cuales hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del recipiente pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en contenedores de dosis unitarias, o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas o frascos sellados, y pueden ser almacenadas en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, una solución salina o agua para inyección inmediatamente antes de utilizarlas. Las soluciones para inyección extemporáneas y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles, del tipo anteriormente descrito. Las composiciones de polvo seco para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden, por ejemplo, ser presentadas en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina y empaques blister, por ejemplo, una lámina de aluminio laminada, para utilizarla en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezcla de polvo generalmente contienen una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la presente invención, y una base de polvo adecuada (una substancia de vehículo/diluyente/excipiente) tal como mono-, di- o poli-sacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). Se prefiere el uso de la lactosa. Cada una de las cápsulas o cartuchos puede contener generalmente entre 20^g y 10mg del compuesto de la fórmula (I) o (la) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el compuesto de la presente invención puede ser presentado sin excipientes. El empaque de la formulación puede ser adecuado para la administración de dosis unitarias o dosis múltiples. En el caso de la administración de dosis múltiples, la formulación puede ser medida previamente (por ejemplo, como lo describe Diskus, ver la Patente del Reino Unido GB 2242134, las Patentes Norteamericanas Nos. 6,632,666, 5,860,419, 5,873,360 y 5,590,645 o como lo describe Diskhaler, consultar las Patentes del Reino Unido GB 2178965, 2129691 y 2169265, y las Patentes Norteamericanas Nos. 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237, cuyas descripciones están incorporadas al presente documento como referencia), o medidas mediante el uso (por ejemplo, como lo describe Turbuhaler, en la Patente Europea 69715 o en los aparatos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,321,747 cuyas descripciones están incorporadas al presente documento como referencia). Un ejemplo del aparato de dosis unitaria es el de Rotahaler (consultar la Patente del Reino Unido GB 2064336 y la Patente Norteamericana No. 4,353,656, cuyas descripciones están incorporadas al presente documento como referencia). El aparato de inhalación de Diskus comprende una tira alargada formada de una lámina de base que tiene una pluralidad de recesos separados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa hermética pero sellada de manera que se puede desprender de la misma para definir una pluralidad de contenedores, teniendo cada contenedor en el mismo una formulación que se puede inhalar que contiene un compuesto de la fórmula (I) o (la) preferentemente combinado con lactosa. De preferencia, la tira es lo suficientemente flexible para que forme un rollo. La lámina de la tapa y la lámina de la base preferentemente contendrán porciones del extremo principal, las cuales no están selladas entre ellas y por lo menos una de las porciones del extremo principal está construida para ser adherida a medios de devanado. También, de preferencia el sello hermético entre la base y las láminas de la base y la tapa se extienden por todo el ancho. La lámina de la tapa de preferencia puede ser desprendida de la lámina de la base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina de la base. Las composiciones para rociado para la administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden ser formuladas, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados a partir de empaques presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor adecuado licuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser, ya sea una suspensión o una solución y generalmente el compuesto de la fórmula (I) o (la) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propulsor adecuado, tal como un clorocarburo, o un clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente, hidrofluoroalcanos, es decir, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3,-heptafluoro-n-propano, o mezclas de los mismos. También se pueden utilizar dióxido de carbono u otros gases adecuados como propulsores. La composición de aerosol puede estar libre de excipientes, o puede contener opcionalmente excipientes adicionales de la formulación bien conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina, o co-solventes, por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas generalmente serán retenidas en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula de medición) y adaptados dentro de un accionador proporcionado con una pieza bucal. Los medicamentos para la administración mediante inhalación tienen de manera deseable un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema bronquial generalmente es de 1 a ??µp?, preferentemente de 2 a 5µ?t?. Las partículas que tienen un tamaño superior a 20µ?t? generalmente son demasiado grandes para alcanzar las vías aéreas pequeñas cuando son inhaladas. Para lograr estos tamaños de partículas, las partículas del ingrediente activo pueden ser dimensionadas reducidas cuando son producidas por medios convencionales por ejemplo, mediante micronización. La fracción deseada puede ser separada por un colador o clasificación de aire. De preferencia, las partículas serán cristalinas. Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el tamaño de partícula del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, generalmente estará presente como lactosa molida, en donde no más del 85% de las partículas de lactosas tendrán un MMD de 60 a 90µG?, y no menos del 15% tendrán un MMD menor de 15µp? . Los rocíos intranasales pueden ser formulados con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales o ácidos reguladores, o alcalinos para ajustar el pH, agentes de ajuste de isotonicidad y antioxidantes. Las soluciones para inhalación mediante nebulación pueden ser formuladas con un vehículo acuoso con la adición de agentes, tales como ácidos o alcalinos, sales reguladoras, agentes de ajuste de isotonicidad o antimicrobianos. Pueden ser esterilizados mediante filtración o calentamiento en un autoclave o presentados como un producto no estéril. Las formulaciones para la administración rectal pueden ser presentados en la forma de supositorios con los vehículos usuales, tales como manteca de cacao y polietilénglicol. Las formulaciones para la administración tópica a la boca, por ejemplo, bucal o sublingual, incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, tal como sacarosa y acacia o tragacanto y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis efectiva, tal y como se indicó anteriormente o una fracción apropiada de la dosis del ingrediente activo. Deberá quedar entendido que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Los compuestos y formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados en combinación con o incluir uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, seleccionados de agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista del receptor M-i , M2, M-|/M2 ó M3) otros agonistas del p2-adreno-receptor, agentes anti-infecciones (por ejemplo, antibióticos, antivirales), o antihistaminas. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos, por ejemplo, seleccionados de un agente anti-inflamatorio (por ejemplo, un corticoesteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, otro agonista del p2-adreno-receptor, un agente anti-infeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral), o una anti-histamina. Se prefieren las combinaciones que comprenden un compuesto de la formula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un corticoesteroide y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4. Las combinaciones preferidas son aquellas que comprenden uno o dos de otros agentes terapéuticos. Será claro para una persona experta en la técnica, que en donde es apropiado, el otro ingrediente terapéutico puede ser utilizado en la forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o amina, o como sales de adición ácida), o profármacos, o como ésteres (por ejemplo, ásteres de alquilo inferior), o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. También será claro que en donde es apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden ser utilizados en una forma ópticamente pura. Los agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen corticoesteroides y NSAIDs. Los corticoesteroides adecuados que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención, son aquellos corticoesteroides orales e inhalados, y sus profármacos, los cuales tienen una actividad anti-inflamatoria. Los ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona , propionato de fluticasona, ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarboni)oxij-1 ip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 -carbotionico, éster S-fluorometilo, éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) de ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-propionílox¡-androsta-1 ,4-d¡eno-17 -carbot¡oico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21 -dipropionato), ésteres de budesonida, flunisolida, mometasona (por ejemplo, éster furoato), acetonida de triamcinolona, rofleponida, cíclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticoesteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, el éster S-fluorometil de ácido 6a,9 -difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-17 -[(4-metil-1 ,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico y el éster S-fluorometil de ácido 6<x,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dieno-17p-carbotioico, y más preferentemente el éster S-fluorometil de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1ip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico. Los NSAIDs adecuados incluyen cromoglicato de sodio, sodio de nedocromil, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 e inhibidores de PDE3/PDE4 mezclados), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de síntesis de leucotrieno, inhibidores de ¡NOS, inhibidores de triptasa y elastása, antagonistas de integrina beta-2, agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina (por ejemplo, antagonistas de quimiocina) o inhibidores de síntesis de citocina. Otros agonistas del ß2-adreno-receptor adecuados incluyen salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), salbutamol (por ejemplo, como el sulfato y la base libre), formoterol (por ejemplo, en la forma de fumarato), fenoterol o terbutalina o sales de los mismos.
El uso de los compuestos de la fórmula (I) o (la) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4), o una mezcla del inhibidor PDE3/PDE4 es de particular interés. El inhibidor PDE4 específico útil en este aspecto de la presente invención, puede ser cualquier compuesto que es sabido que inhibe la enzima PDE4 o el cual se ha descubierto que actúa como un inhibidor de PDE4, y los cuales son solamente inhibidores de PDE4, no compuestos los cuales inhiben otros miembros de la familia PDE, así como el PDE 4. Generalmente se prefiere utilizar un inhibidor de PDE4 el cual tiene una proporción IC50 de aproximadamente 0.1 o mayor en lo que respecta al IC50 para la forma catalítica del PDE4, la cual enlaza el rolipram con una alta afinidad dividida entre el IC50 para la forma el cual enlaza el rolipram con una baja afinidad. Para propósitos de esta descripción, el sitio catalítico de cAMP el cual enlaza el rolipram R y S con una baja afinidad es denominado el sitio de enlace de "baja afinidad" (LPDE 4), y la otra forma de este sitio catalítico la cual se enlaza el rolipram con una alta afinidad es denominado el sitio de enlace de "alta afinidad" (HPDE 4). El término "HPDE4" no debe de ser confundido con el término "hPDE4" el cual es utilizado para indicar el PDE4 humano. Un método para determinar las proporciones de IC5oS se establece en la Patente Norteamericana No. 5,998,428 la cual está incorporada a la presente descripción en su totalidad como referencia, como si hubiera sido establecido aquí. También consultar la solicitud PCT WO 00/51599 para otra descripción de dicho ensayo. Los inhibidores de PDE4 preferidos para utilizarlos en la presente invención, serán aquellos compuestos los cuales tienen una proporción terapéutica salutaria, es decir, compuestos los cuales inhiben preferentemente la actividad catalítica del cAMP en donde la enzima se encuentra en la forma que se enlaza al rolipram con una baja afinidad, reduciendo de este modo, los efectos laterales los cuales aparentemente están enlazados con la inhibición de la forma en la cual se enlaza el rolipram con una alta afinidad. Otro medio para manifestar esto es que los compuestos preferidos tendrán una proporción IC50 de aproximadamente 0.1 o mayor en lo que respecta al IC50 para la forma catalítica de PDE4 la cual enlaza el rolipram con una alta afinidad dividida entre el IC50 para la forma la cual enlaza el rolipram con una baja afinidad. Un refinamiento adicional de este estándar es que en donde el inhibidor de PDE4 tiene una proporción IC5o de aproximadamente 0.1 o mayor, dicha proporción es la proporción del valor IC50 para competir con el enlace del 1nM de [3H]R-rolipram , para una forma de PDE4, la cual enlaza el rolipram con una alta afinidad sobre el valor IC5o para inhibir la actividad catalítica del PDE4 de una forma la cual enlaza el roiipram como una baja afinidad utilizando como substrato el 1µ?[3?]-????. Los más preferidos son aquellos inhibidores de PDE4 los cuales tienen una proporción IC5o mayor de 0.5, y particularmente aquellos compuestos que tienen una proporción mayor de 1.0. Los compuestos preferidos son ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ona, y c s-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; estos son ejemplos de los compuestos, los cuales se enlazan preferentemente al sitio de enlace de baja afinidad y los cuales tienen una proporción IC5o de 0.1 o mayor. Otros compuestos de interés incluyen: Los compuestos mencionados en la Patente Norteamericana No. 5,552,438 emitida el 3 de Septiembre, de 1996; esta patente y los compuestos que describe están incorporados a la presente descripción en su totalidad como referencia. El compuesto de interés particular, el cual se describe en la Patente Norteamericana No. 5,552,438, es el ácido c/'s-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-ciclohexano-1 -carboxílico (también conocido como cilomalast), y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas; el AWD-12-281 de elbion (Hofgen, N. et al. 15a EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, resumen página 98; la referencia CAS No. 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613(1 NSERM); el D-4418 de Chiroscience and Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO 99/16766; el K-34 de Kyowa Hakko; el V-11294A de Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): resumen P2393); el roflumilast (referencia CAS No, 162401-32-3) y una ftalazinona (WO 99/47505, cuya descripción está incorporada al presente documento como referencia), de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexah¡d ro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, la cual es un inhibidor de PDE3/PDE4 mezclado el cual ha sido preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; la arofilina bajo desarrollo por parte de Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565, de Vermalis; o el T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J. Pharmacol Exp Ther, 1998, página 284(1 ):162), y T2585. Otros inhibidores de PDE4 y PDE3/PDE4 mezclados posibles incluyen los que se encuentran en la lista del documento WO 01/13953, cuya descripción está incorporada al presente documento como referencia. Los agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular aquellos compuestos los cuales son antagonistas de los receptores Mi y M2. Los compuestos de ejemplo incluyen los alcaloides de las plantas de belladona como se ilustraron como similares a la atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos generalmente son administrados en las formas de sales, siendo aminas terciarias. Estos fármacos, particularmente las formas de sal, se consiguen fácilmente desde un número de fuentes comerciales o se pueden hacer o ser preparadas a partir de los datos de la literatura, por medio de: Atropina - CAS-51-55-8 ó CAS-51-48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina - CAS-5908-99-6; óxido de atropina - CAS-4438-22-6 o su sal de clorhidrato - CAS-4574-60-1 , y el nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0. Homatropina - CAS-87-00-3, sal de hidrobromuro - CAS-51-56-9, sal de metilbromuro - CAS-80-49-9. Hiosciamina (d, I) - CAS-101 -31 -5, sal de hidrobromuro -CAS-306-03-6 y sal de sulfato de CAS-6835-16-1. Escopolamina - CAS-51-34-3, sal de hidrobromuro - CAS-6533-68-2, sal de metilbromuro - CAS-155-41 -9. Los anticolinérgicos preferidos incluyen el ipratropio (por ejemplo, en la forma de bromuro), vendido bajo el nombre comercial de Atrovent, el oxitropio (por ejemplo, en la forma de bromuro) y el tiotropio (por ejemplo en la forma de bromuro) (CAS-139404-48-1 ). También son de interés: la metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), bromuro metilo de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71 -81 -8), bromuro de mepenzolato (Patente Norteamericana No. 2,918,408), cloruro de tridihexetilo (Patilona, CAS-4310-35-4), y metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS- 115-63-9). Ver también el clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1 ), tropicamida (CAS-1508-75-4), clorhidrato de trihexifenidil (CAS-144-11 -6), pirenzepina (CAS-29868-97- 1 ), telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, o metoctramida, y los compuestos descritos en el documento WO 01/04118, cuya descripción está incorporada al presente documento como referencia. Las antihistaminas adecuadas (a las que también nos referimos como antagonistas del receptor-hd ) incluyen cualquiera o más de numerosos antagonistas conocidos, los cuales inhiben los receptores-Hi , y son seguros para el uso humano. Todos son inhibidores reversibles competitivos de la interacción de la histamina con los receptores-Hi . La mayor parte de estos inhibidores, y en su mayoría antagonistas de la primera generación, tiene una estructura de núcleo, la cual puede ser representada por la fórmula siguiente: Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistaminas generalmente disponibles: etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas. Además, otras antihistaminas de la primera generación incluyen aquellas que puedan ser caracterizadas como que están basadas en piperizina y fenotiazinas. Los antagonistas de la segunda generación, los cuales no son sedantes, tienen una relación de actividad de estructura similar en el hecho de que retienen el grupo del núcleo etileno (las alquilaminas) o imitan el grupo de amina terciaria con piperizina o piperidina. Los antagonistas de ejemplo son los siguientes: Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina, y dimenhidrinato. Etilendiaminas: maleato de pirilamina, clorhidrato de tripelenamina y citrato de tripelenamina. Alquilaminas: clorofeniramina y sus sales tales como las sales de maleato y acrivastina. Piperazinas: clorhidrato de hidroxizina, pamoato de hidrozina, clorhidrato de ciclizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de meclizina y clorhidrato de cetirizina. Piperidinas: Astemizol, clorhidrato de levocabastina, loratadina o sus análogos de descarboetoxi, y terfenadina y clorhidrato de fexofenadina y otras sales farmacéuticamente aceptables. El clorhidrato de azelastina es todavía otro antagonista del receptor Hi que puede ser utilizado en combinación con un inhibidor de PDE4. Los ejemplos de las antihistaminas preferidas incluyen metapirileno y loratadina. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un inhibidor de PDE4. Preferentemente, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (la) una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un inhibidor preferido de PDE4, como se describió anteriormente, por ejemplo, ácido c/s-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un corticoesteroide. De preferencia, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un corticoesteroide preferido tal como se describió anteriormente, por ejemplo, propionato de fluticasona, éster S-fluorometil de ácido 6a,9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotioico, y éster S-f luorometilo de ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1i -hidroxi-16 -metil-3-oxo- andró sta-1,4-dieno-17p-carbotioico. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un anticolinérgico. Preferentemente, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un anticolinérgico preferido tal y como se describió anteriormente, por ejemplo, ipratropio, oxitropio o tiotropio. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con una antihistamina. Preferentemente, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con una antihistamina preferida, tal y como se describió anteriormente. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un inhibidor de PDE4 y un corticoesteroide. Preferentemente, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con una antihistamina preferida y un corticoesteroide preferido, tal y como se describió anteriormente. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4. De Preferencia, la presente invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (la) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo, junto con un inhibidor preferido de PDE4 y un anticolinérgico preferido, tal y como se describió anteriormente. Las combinaciones a las que se hizo referencia anteriormente, pueden ser presentadas de manera conveniente para utilizarlas en la forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación, tal y como se describió anteriormente junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable, representan un aspecto adicional de la presente invención. Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden ser administrados, ya sea de manera consecutiva o simultánea, por separado o formulaciones farmacéuticas combinadas. Las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos será apreciada fácilmente por aquellos expertos en la técnica. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o (la) o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo el cual comprende un proceso tal y como se definirá más adelante, seguido por los pasos siguientes en cualquier orden: (i) la eliminación opcional de cualesquiera grupos protectores; (ii) la separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros; (iii) la conversión opcional de un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I), por ejemplo, la conversión de un compuesto en donde R1 es SR6 en un compuesto en donde R es SOR6 ó S02R6, o la conversión de un compuesto en donde R1 es SOR6 en un compuesto en donde R es S02R6; (iv) la conversión opcional de un compuesto, en donde R6 representa cicloalquenilo en un compuesto en donde R6 representa cicloalquilo, es decir, mediante la hidrogenación ; (v) la conversión opcional del producto en una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional correspondiente del mismo. En un proceso general (a), un compuesto de la fórmula (la), puede ser obtenido mediante la desprotección de ntermediarios protegidos, por ejemplo de la fórmula (II): (M) o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m, y n son tal y como se definieron para el compuesto de la fórmula (I) o (la), R19 representa una forma opcionalmente protegida de Ar; y R20 y R21 son cada uno independientemente, ya sea hidrógeno o un grupo protector, a condición de que el compuesto de la fórmula (II) contiene por lo menos un grupo protector. Las formas opcionalmente protegidas de los grupos Ar preferidos pueden ser seleccionadas a partir de: (ia) (¡ia) (¡iia) (iva) (xixa) (xxa) (xxia) en donde R y R son cada una independientemente, ya sea hidrógeno o un grupo protector, siempre que por lo menos uno de R22 y R23 sea un grupo protector y la línea punteada en (xvia) y (xixa), indique un enlace doble opcional. Se podrá apreciar que para obtener un compuesto de la fórmula (la) en este y los otros procesos aquí descritos, R 9 representa la estructura (ia) anterior. Los grupos protectores adecuados pueden ser cualquier grupo protector convencional, tal y como aquellos que se describen en el libro de Theodora W Greene y Peter G M Wuts, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" ("Protective Groups in Organic Synthesis"), 3a edición (John Wiley & Sons, 1999). Los ejemplos de los grupos protectores hidroxllo adecuados representados por R22 y R23 son ésteres, tales como éster de acetato, grupos aralquilo, tales como bencilo, difenilmetilo, o trifen i I meti lo y tetrahidroxipiranilo. Los ejemplos de los grupos protectores amino adecuados representados por R20 incluyen bencilo, a-metilbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, y grupos acilo, tales como tricloroacetilo o trifluoroacetilo. Como lo podrán apreciar aquellos expertos en la técnica, el uso de dichos grupos protectores puede incluir la protección ortogonal de los grupos en los compuestos de la fórmula (II) para facilitar la eliminación selectiva de un grupo en la presencia de otro, haciendo posible de este modo, la funcionalización selectiva de una sola función amino o hidroxilo. Por ejemplo, el grupo -CH(OH) puede ser protegido ortogonalmente como -CHOR21 utilizando, por ejemplo, un grupo trialquilsililo tal como trietilsililo. Un experto en la técnica también apreciará que se pueden usar otras estrategias de protección ortogonal disponibles por medios convencionales tales y como los descritos por Theodora W Greene (consultar lo anterior). La desprotección para producir un compuesto de la fórmula (I) o (la) puede ser efectuada utilizando técnicas convencionales. Por lo tanto, por ejemplo, cuando R22, R23, y/o R20 son un grupo aralquilo, éste puede ser disociado mediante la hidrogenólisis en la presencia de un catalizador de metal (por ejemplo, paladio en carbón). En donde R23 y/o R24 es tetrahidropiranilo éste puede ser disociado mediante hidrólisis bajo condiciones ácidas. Los grupos acilo representados por R20 pueden ser removidos mediante hidrólisis, por ejemplo, con una base tal como hidróxido de sodio, o puede ser removido un grupo tal como tricloroetoxicarbonilo mediante la reducción con, por ejemplo, zinc y ácido acético. Otros métodos de desprotección se pueden encontrar en el libro de Theodora W Greene (mencionado anteriormente). En una modalidad particular del proceso (a), cuando Ar representa un grupo de la estructura (i), por ejemplo, como en la fórmula (la), R22 y R23 pueden representar juntos un grupo protector como en el compuesto de la fórmula (III). o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R20, R21, m, y n son tal y como se definieron para el compuesto de la fórmula (I), R24 y R25 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquiloCi.6, o arilo, o R24 y R25 juntos forman un grupo alquiloC3-7. En un aspecto preferido, ambos R24 y R25 son metilo. Un compuesto de la fórmula (III) puede ser convertido en un compuesto de la fórmula (I) mediante la hidrólisis con ácido acuoso diluido, por ejemplo, ácido acético o ácido clorhídrico, en un solvente adecuado o mediante la transesqueletización en un alcohol, por ejemplo, etanol, en la presencia de un catalizador tal como un ácido (por ejemplo, ácido toluenosulfónico) o una sal (tal como tosilato de piridinio) en una temperatura normal o elevada. Se podrá apreciar que los grupos protectores R22, R23, R20 y R21 (incluyendo los grupos protectores ciclados formados por R22 y R23 como se ilustraron en la fórmula (III) pueden ser removidos en un solo paso o por secuencias. El orden preciso en el cual los grupos protectores son removidos dependerá en parte de la naturaleza de dichos grupos y podrá ser apreciado fácilmente por los expertos en la técnica. Preferentemente, cuando R22 y R23 juntos forman un grupo protector como en la fórmula (III), este grupo protector es removido junto con cualesquiera grupos protectores en la porción CH(OH), seguido por la remoción de R20. Los compuestos de las fórmulas (II) y (III), en donde R20 y R2 representan hidrógeno, pueden ser preparados a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (IV): o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R19, m, y n son tal y como se definieron para el compuesto de la fórmula (II) ó (III). La conversión de un compuesto (IV) en un compuesto de la fórmula (II) ó (III) puede ser efectuada mediante el tratamiento con una base, por ejemplo, una base no acuosa tal como trimetilsilanolato de potasio o una base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso, en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (IV) en donde R representa un grupo SR pueden ser preparados a partir del compuesto correspondiente de la fórmula (V): en donde R2, R3, R4, R5, R19, m, y n son tal y como se definieron para la fórmula (II), y L es un grupo de partida, por ejemplo, un grupo halo, (preferentemente, yodo); mediante la reacción de un compuesto R6SH en la presencia de 1,1 bis-(difenil fosfina)ferroceno, tris(dibencilidina acetona) di-paladio, N-metilpirrolidinona y una base orgánica, tal como trietilamina. Si se desea el producto de sulfuro inicialmente obtenido de esta reacción puede ser oxidado para producir un compuesto correspondiente de la fórmula (IV) en donde R1 representa un grupo SOR6. La oxidación se puede llevar a cabo utilizando agentes de oxidación convencionales, por ejemplo, periodato de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, alcohol tal como etanol, o un perácido, por ejemplo, ácido metacloroperbenzoico en un solvente adecuado tal como diclorometano, o peróxido de hidrógeno en un solvente adecuado, tal como ácido acético. En donde R1 representa SOR6 el producto puede ser obtenido inicialmente como una mezcla de diaestereoisómeros. Estos pueden ser separados mediante métodos convencionales, por ejemplo, usando la cromatografía quirálica, tal como HPLC quirálica. Alternativamente, los sulfóxidos pueden ser preparados selectivamente en una de las formas diaestereoméricas, mediante el uso de un agente de oxidación quirálico. Un compuesto de la fórmula (IV), en donde R1 representa SO2R6 puede ser preparado mediante la oxidación de un compuesto correspondiente de la fórmula (IV) en donde R1 representa SOR6 ó SR6 mediante la reacción con un perácido, por ejemplo, ácido metacloroperbenzoico. Cuando es empleado un sulfuro como el material de partida (por ejemplo, R1 representa SR6), el perácido debe ser utilizado en exceso, para asegurar la oxidación completa. El material de partida de sulfóxido puede ser convencionalmente empleado con una mezcla de diaesteroisomeros. Aquellos expertos en la técnica apreciaran que mientras es posible hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V), con un compuesto R6SH en donde R6 representa, ya sea un grupo cicloalquenilo, cualquier paso de oxidación posterior efectuado en un compuesto (IV) en donde R6 representa un grupo cicloalquenilo, también resultará en la oxidación de dicho grupo cicloalquenilo. Sin embargo, los compuestos (IV) en donde R1 representa SOR6 ó S02R6 en donde R6 es un grupo cicloalquenilo pueden ser preparados mediante la metodología descrita en el proceso (b) que se presenta más adelante. Los compuestos de la fórmula (IV) también pueden ser preparados mediante métodos análogos a los procesos (c) y (d) siguientes, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (XVII) tal y como se describe más adelante. Un compuesto de la fórmula (V) puede ser preparado acoplando un compuesto de la fórmula (VI): o una sal o solvato del mismo, en donde R19 es tal como se definió para el compuesto de la fórmula (V) con compuesto de la fórmula (VII): En donde R4, R5, L, m y n son tal y como se definieron para el compuesto de la fórmula (V) y L1 es un grupo de partida, por ejemplo un grupo halo (generalmente bromo o yodo) o un sulfonato tal como un sulfonato alquilo (generalmente, metanosulfonato), un arilsulfonato (generalmente, toluenosulfonato) o un sulfonato haloalquilo (generalmente, trifluorometanosulfonato). El acoplamiento de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) puede ser efectuado en la presencia de una base, tal como un hidruro de metal, por ejemplo, hidruro de sodio, o una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en un solvente aprótico, por ejemplo, N.N-dimetilformamida o tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (VI) pueden ser preparados por ejemplo, tal y como se describieron en el Documento WO 02/066422. Los compuestos de la fórmula (VII) pueden ser preparados a partir de un dihaloalcano correspondiente de la fórmula (VIII): L/CR ÍCH-U-1 (VIII) en donde R4, R5 y m son tal y como se definieron para los compuestos de la fórmula (I), y cada L representa un halo, generalmente bromo; mediante la reacción con un alcohol de la fórmula (IX): (IX) en donde R2, R3, L y n son tal y como se definieron para los compuestos de la fórmula (VII). Se deberá apreciar que cuando el grupo L en los compuestos de la fórmula (VII) representa bromo, este puede ser intercambiado, si se desea, por un substituyente de yodo mediante la reacción con yodo en la presencia de un litio alquilo, tal como n-butil litio, en un solvente tal como tetrahidrofurano. El acoplamiento de los compuestos (VIII) y (IX) puede ser efectuado en la presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de sodio acuoso, bajo condiciones de transferencia de fase en la presencia de una sal de amonio tal como bromuro de tetraalquilamonio. Los compuestos de la fórmula (VIII) y (IX) son conocidos o pueden ser preparados mediante métodos estándar. Los compuestos de la fórmula (I), (II) ó (III) también pueden ser preparados como se describe en los procesos del (b) al (e) siguientes. Por lo tanto, en un proceso adicional (b), un compuesto de la fórmula (I), (II) ó (III) en donde R1 representa un grupo S02R6 y R6 representa un grupo cicloalquenilo puede prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (X): en donde R2, R3, R4, R5, m y n son tal y como se definieron para la fórmula (I), R19 es una forma opcionalmente protegida de Ar, R20 y R2 representan independientemente cada uno hidrógeno o un grupo protector, cada R26 representa independientemente hidrógeno o alquiloCi.4, en donde x e y cada uno representa O, 1 ó 2; efectuando el cierre del anillo para formar un grupo cicloalquenilo. El cierre del anillo se puede efectuar mediante la química de metátesis de olefina. En este método se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (X) con un catalizador de rutenio (catalizador Grubbs) tal como bencilideno-bis(triciclohexilfosfina)-diclororutenio, o un catalizador de molibdeno (Schrock), para efectuar la formación de la porción cicloalqueno deseada, con la generación concomitante de etileno o etileno substituido, preferentemente en la forma de un gas. R26 de preferencia es una porción pequeña, es decir, hidrógeno o metilo, y más preferentemente hidrógeno. Preferentemente se emplea el catalizador de rutenio. Si se desea el catalizador puede ser soportado por un polímero. Una revisión de la química de metátesis y los catalizadores la proporcionan S J Connon y S Blechert, en Angew. Chem. Int. Ed. 2003. página 42, 1900. Un compuesto de la fórmula (X) puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XI): R19CHCH2NR0CR4R5(CH.),.O(CH2)(,.-CH=CH. I n (XI) OR en donde R4, R5, R19, R20, R21, m y n son tal y como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula (X), con un compuesto de la fórmula (XII): (XII) en donde R2, R3, R , x e y son tal y como se definieron para la fórmula (X) y L2 es halo por ejemplo bromo. En este método, se hace reaccionar inicialmente un compuesto de la fórmula (XI) con un borano obstaculizado esféricamente, por ejemplo, un derivado de borano cíclico, tal como 9-borabiciclo[3.3.1 Jnonano, texilborano, catecolborano, o disiamilborano, y seguido por el acoplamiento por el compuesto (XII) en la presencia de un catalizador, tal como acetato de paladio, PdC^, Pd(PPh3)4, o Pd2(dba)3; y una fosfina tal como trifenilfosfina, (di-ter-butilfosfino)bifenilo, triciclohexilfosfina, triisopropilfosfina, triciclopentilfosf ina, o tri-ter-butilfosfina; y una base tal como fosfato de potasio o de sodio acuoso, carbonato de potasio o de sodio, o acetato de sodio. Un compuesto de la fórmula (XI) se puede preparar por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII): en donde R 9, R20 y R21 son tal y como se definieron anteriormente; con un compuesto de la fórmula (XIV): L1CR€R9(CHa¾B-0-(CH2)lrtCH=CH2 (?|?) en donde L1, R4, R5, m y n son tal y como se definieron para la fórmula (VII). Los compuestos de la fórmula (XIII) son conocidos en la técnica (por ejemplo, en la Patente Europea EP-A 0947498 o el Documento WO 02/070490), o pueden ser fácilmente preparados por un experto en la técnica. Los detalles adicionales con referencia a la preparación de los compuestos (XIII) en donde R19 es un grupo (v) se puede encontrar, en la Patente DE3524990; con respecto a la preparación de los compuestos (XIII) en donde R19 es un grupo (ii), (viii), y (xvi) en la Patente Europea EP-A-162576; con respecto a la preparación de los compuestos (XIII) en donde R19 es un grupo (iv) en la Patente Europea EP-A-220054; con respecto a la preparación del compuesto (XIII) en donde R19 es un grupo (xi) en la Patente del Reino Unido GB2165542, y con respecto a la preparación de los compuestos (XIII) en donde R19 es un grupo (c) en la Patente del Reino Unido GB2230523. Se puede preparar un compuesto de la fórmula (XIV) mediante métodos estándar, es decir a partir del dihaloalqueno y el hidroxialqueno correspondientes mediante la química convencional, generalmente en la presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio acuoso, bajo condiciones de transferencia de fase en la presencia de una sal de amonio, tal como bromuro de tetraalquilamonio. Un compuesto de la fórmula (XII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XV): con una base, tal como litio bis(trimetilsil¡l)amida en un solvente tal como tetrahidrofurano, seguido por la reacción con un haluro alquenilo de la fórmula: L2(CH2)J(CH==CHR2e o, en donde x e y en la fórmula (XII) tienen cada uno valores diferentes mediante, una reacción en forma de pasos con cada uno de L2(CH2)XCH = CHR26 y L2(CH2)yCH = CHR26. Alternativamente, en los casos en que x y/o y representan cero, la porción -S02CH(CH = CHR26)2 ó SC>2CH2CH = CH R26 pueden ser acoplados directamente con el anillo aromático mediante métodos convencionales. Los compuestos de la fórmula (XV) pueden ser preparados mediante métodos estándar, por ejemplo, tal y como se describieron en Tet. Letts. 1994, página 35, 9063. Se deberá apreciar que un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1 representa -S02R6 y R6 representa cicloalquenilo también pueden ser preparados mediante el método del proceso (b), utilizando un compuesto de la fórmula (XVI): (XVI) en donde R4, R5, R19, m y n son tal y como se definieron para los compuestos de la fórmula (II), los cuales a la vez pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (XIV) de una manera análoga a la reacción de un compuesto (XIII) con un compuesto (XIV). Se deberá apreciar además que el paso para formar el grupo cicloalquenilo R6, se puede llevar a cabo en cualquier etapa conveniente de la reacción. Sin embargo, con el objeto de retener la porción cicloalquenilo, este paso se llevaría a cabo después de cualesquiera etapas que comprenden reacciones de hidrogenación, hidroboración y oxidación. En un proceso adicional (c), un compuesto de la fórmula (I), (II) ó (III) se puede obtener mediante la alquilación de una amina de la fórmula (XIII): en donde R19, representa una forma opcionalmente protegida de Ar y R20 y R21 son cada uno independientemente ya sea hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo, tal y como se definieron anteriormente para la fórmula (II); con un compuesto de la fórmula (XVII): en donde R , R2, R3, R4, R5, m, y n son tal y como se definieron para el compuesto de la fórmula (I) y L1 es un grupo de partida, tal como halo (generalmente bromo) o un sulfonato, por ejemplo un sulfonato haloalquilo (generalmente sulfonato de trifluorometano); seguido por la remoción de cualesquiera grupos protectores presentes mediante métodos convencionales, tal y como se describieron anteriormente para la despotrección de los compuestos de la fórmula (II). La reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto de la fórmula (XVII) se efectúa opcionalmente en la presencia de una base orgánica, tal como trialquilamina, por ejemplo, diisopropiletilamina y en un solvente adecuado por ejemplo dimetilformamida. Un compuesto de la fórmula (XVII) puede ser preparado haciendo reaccionar una olefina de la fórmula (XIV): L'CR' 'íCH^-CHCH^CHsCH. { en donde L1, R4, R5, m y n son tal y como se definieron para la fórmula (XI), con un compuesto de la fórmula (XVIII).
(XVIII) en donde R1, R2 y R3 son tal y como se definieron anteriormente para la fórmula (I) y L2 es un halo, por ejemplo, bromo; de una manera análoga a la reacción de un compuesto (XI) con un compuesto (XII) tal y como se describió anteriormente en el proceso (b); o haciendo reaccionar un compuesto (XIV) con un compuesto de la fórmula (XII) seguido por una reacción de metátesis, tal y como se describió en el proceso (b) anterior.
Los compuestos de la fórmula (XVIII) en donde R1 es SR6, SOR6, ó S02R6 y R6 representa un grupo cicloalquilo se consiguen comercialmente, o pueden ser preparados mediante métodos bien conocidos para los expertos en ia técnica. Un compuesto de la fórmula (XVII) también puede ser preparado mediante la reducción de un compuesto de la fórmula (XX) tal y como se definirá más adelante. Todavía un proceso adicional (d) de un compuesto de la fórmula (I), (II) ó (III) puede ser obtenido mediante reducción de un compuesto de la fórmula (XIX): en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n son tal y como se definieron para la fórmula (I), R19 representa una forma opcionalmente protegida de Ar y R20 y R21 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector tal y como se definió anteriormente. La reducción puede ser efectuada mediante cualquier método adecuado tal como hidrogenación en la presencia de un catalizador, por ejemplo, paladio/carbón u óxido de platino. Aquellos expertos en la técnica deberán entender que si R1 contiene una porción cicloalquenilo esta también será hidrogenada a la porción cicloalquilo correspondiente. De aquí que este método no es apropiado cuando se desea obtener un producto en donde R1 contiene un grupo cicloalquenilo. Deberá apreciarse que en donde R19 representa Ar y R20 y R21 representan cada uno hidrógeno, la reducción producirá un compuesto de la fórmula (I), pero en donde uno o más de R19, R20 y R21 contiene o representa un grupo protección, y entonces la reducción producirá un compuesto de la fórmula (II) ó (III), el cual puede ser desprotegido entonces para producir un compuesto de la fórmula (I). Un compuesto de la fórmula (XIX) puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) tal y como se definió anteriormente con un compuesto de la fórmula (XX): L'CR tCH.)- (XX) en donde R , R2, R3, R4, R5, m, y n son como se definieron para el compuesto de la fórmula (I) y L es tal y como se definió para el compuesto de la fórmula (VII) anterior. La reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto de la fórmula (XX) es efectuada opcionalmente en la presencia de una base orgánica, tal como trialquilamina, por ejemplo, diisopropiletilamina y en un solvente adecuado, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida. Un compuesto de la fórmula (XX) se puede preparar acoplando un compuesto de la fórmula (XVIII): (XVIII) tal y como se definió anteriormente con un compuesto de la fórmula (XXI): L1CRR5(CH2)roO(CH2)f (XXI) en donde L , R4, R5, m y n son tal y como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula (XV): alternativamente, se puede preparar un compuesto de la fórmula (XIX) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII) tal y como se definió anteriormente con un compuesto de la fórmula (XXII): (XXII) o una sal, o solvato del mismo, en donde R4, R5, m, n y R 9 son tal y como se definieron anteriormente para un compuesto de la fórmula (XIX), seguido por la abertura del anillo de oxazolidinona, tal y como se describió en el proceso (a). El acoplamiento de un compuesto de la fórmula (XVIII) con un compuesto de la fórmula (XXI) ó (XXII) es efectuado de manera conveniente en la presencia de un sistema catalizador tal como dicloruro bis(trifenilfosfina) paladio y en la presencia de un catalizador de cobre, por ejemplo, yoduro cuproso, con una base orgánica, tal como trialquilamina, por ejemplo, trietilamina, en un solvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo o dimetilformamida. Un compuesto de la fórmula (XXII) puede ser preparado mediante el acoplamiento de un compuesto de la fórmula (VI) tal y como se describió anteriormente con un compuesto de la fórmula (XXI) tal y como se definió anteriormente.
El acoplamiento de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (XXI) puede ser efectuado en la presencia de una base, tal como un hidruro de metal, por ejemplo, hidruro de sodio, o una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en un solvente aprótico, por ejemplo dimetilformamida. Los compuestos de la fórmula (XXI) pueden ser preparados a partir del dihaloalcano correspondiente y el hidroxialcano mediante la química convencional, generalmente en la presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio acuoso, bajo condiciones de transferencia de fase en la presencia de una sal de amonio tal como bromuro de tetraalquilamonio. En un proceso adicional (e) un compuesto de la fórmula (I), (II) ó (III) puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIII): R19CHCH.L3 I si OR (XXIII) en donde R19 es tal y como se definió anteriormente, y L3 es un grupo de partida tal y como se definió anteriormente para L1 ó L2; o un compuesto de la fórmula (XXIV): ^7 (XXIV) en donde R19 es tal y como se definió anteriormente con una amina de la fórmula de (XXV): seguido por la remoción de cualesquiera grupos protectores presentes mediante métodos convencionales como se describieron anteriormente, para la desprotección de los compuestos de la fórmula (II). La reacción se puede efectuar utilizando condiciones convencionales para dichas reacciones de desplazamiento. Los compuestos de la fórmula (XXIII) y (XXIV) pueden ser preparados mediante métodos conocidos en la técnica. Un compuesto de la fórmula (XXV) puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII) con una amina R20NH2. En un proceso adicional (f) un compuesto de la fórmula (I), (II) ó (III) puede ser preparado mediante la remoción de un auxiliar quirálico a partir de un compuesto de la fórmula (lia): (Ma) en donde de R1 a R5, m y n son tal y como se definieron para la fórmula (I), R19 representa una forma opcionalmente protegida de Ar, R21 representa hidrógeno o un grupo protector y R27 representa un auxiliar quirálico. Un "auxiliar quirálico" es una porción que es introducida dentro de una molécula para influir en la estereoquímica del producto formado y es removido posteriormente en su totalidad o en parte. Un auxiliar quirálico puede funcionar simultáneamente como un grupo protector. Muchos auxiliares quirálicos se consiguen comercialmente y los expertos en la técnica seleccionarían uno basado en las propiedades deseadas, es decir, la estereoquímica absoluta deseada y la compatibilidad con los procesos que están siendo utilizados. Los auxiliares quirálicos adecuados para utilizarlos en este proceso incluyen pero no están limitados a, el isómero-S y/o el isómero-R del fenil glicinol y los derivados substituidos del mismo. El auxiliar quirálico de preferencia es una porción de la fórmula: o un solo enantiómero del mismo, en donde R28 representa alquiloCi.6, o fenilo o bencilo opcionalmente substituidos, en donde la substitución opcional es una o más seleccionadas independientemente de alquiloCi.6> halógeno, hidroxi, alcox¡Ci-6 o nitro por ejemplo, para-hidroxifenilo. Más preferentemente el auxiliar quirálico es una porción: en donde R es tal y como se definió anteriormente. Alternativamente puede ser una porción de la fórmula: en donde R es tal y como se definió anteriormente. Preferentemente R28 representa fenilo opcionalmente substituido tal y como se describió anteriormente. Más preferentemente R28 representa fenilo non substituido. El auxiliar quirálico en este proceso puede ser generalmente removido mediante hidrogenólisis utilizando por ejemplo, un catalizador de paladio en carbón o preferentemente utilizando hidróxido de paladio (catalizador Pearlman). Ventajosamente, cuando se utiliza el catalizador Pearlman la remoción del auxiliar quirálico es más eficiente. Este método de remoción es especialmente adecuado en donde R18 es fenilo o un fenilo substituido. Alternativamente, el nitrógeno al cual está enlazado el auxiliar, puede ser derivado bajo condiciones de oxidación para formar el N- óxido antes de la eliminación mediante calentamiento para producir una amina secundaria. Un compuesto de la fórmula (Na) puede ser preparado mediante métodos análogos a los descritos anteriormente, por ejemplo el proceso (c). Una descripción detallada de un proceso análogo para la Ruta (e) se puede encontrar en la Solicitud Internacional Publicada Número WO/0196278. Se apreciará que en cualquiera de las rutas descritas anteriormente, el orden preciso de los pasos sintéticos por medio de los cuales son introducidos los varios grupos y porciones dentro de la molécula pueden variar. Se encuentra dentro de la habilidad del experto en la técnica asegurar que los grupos o porciones introducidos en una etapa del proceso no serán afectados por transformaciones y reacciones posteriores y seleccionar el orden de los pasos sintéticos de manera correspondiente. Por lo tanto, por ejemplo y tal y como se indicó anteriormente, cuando se desea que R6 represente en el producto final una porción cicloalquenilo, ésta deberá ser introducida después de cualesquiera reacciones de hidrogenación, hidroboración u oxidación. Los compuestos enantioméricos de la presente invención pueden ser obtenidos (i) mediante la separación de los componentes de la mezcla racémica correspondiente, por ejemplo, por medio de una columna de cromatografía quirálica, métodos de resolución de enzimas o la preparación o separación de los diastereoisómeros adecuados, (ii) mediante la síntesis directa a partir de los intermediarios quirálicos apropiados mediante métodos descritos anteriormente, o (iii) mediante la oxidación enantioselectiva del átomo de azufre. Las conversiones opcionales de un compuesto de la fórmula (I) o (la) al azar correspondiente se puede efectuar de manera conveniente mediante la reacción con el ácido o la base apropiados. La conversión adicional de un compuesto de la fórmula (I) o (la) a un solvato o derivado fisiológicamente funcional correspondiente, se puede efectuar mediante métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. En una modalidad preferida, en cualquiera de los procesos descritos anteriormente, R19 representa un grupo (ia): (ia) de modo que el producto final es un compuesto de la fórmula (la). De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un intermediario novedoso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) y/o (la) por ejemplo: un compuesto de la fórmula (II) (III) (IV) (X) ó (XIX) como se definieron anteriormente, o como son mencionados en los ejemplos específicos siguientes, o un isómero óptico, una sal, o un derivado protegido de los mismos. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X del sulfonato de 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil )fenol-4- cío roben ceno. La figura 2 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del sulfonato de 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol-4-bifenilo. La figura 3 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X de una sal de naftaleno-2-sulfonato de 4-{( 1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol. La figura 4 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del sulfonato de 4-{( 1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hi droxi metí l)fenol-4-bromo benceno. La figura 5 muestra un patrón de difracción de polvo por rayos X del sulfonato de 4-{( 1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol-3-tolueno.
Descripción Detallada de la Invención Para un mejor entendimiento de la invención, se proporcionan a modo de ilustración los siguientes ejemplos. EJEMPLOS SINTÉTICOS En todos los ejemplos se utilizaron las siguientes abreviaturas: LC: Cromatografía Líquida LCMS: Espectrometría de Masa de Cromatografía Líquida RT: tiempo de retención THF: tetrahidrofurano DMF: ?,?-dimetilformamida MeCN: acetonitrilo PPh3: trifenilfosfina AcOH: ácido acético glacial EtOAc: acetato de etilo PE: éter de petróleo EtOH: etanol pe: punto de ebullición ca: circa h: hora(s) min: minuto(s) Todas las temperaturas se proporcionan en grados centígrados. El gel de sílice se refiere a gel de sílice Merck 60 número Art 7734. Gel de sílice instantáneo se refiere al gel de sílice Merck 60 Art número 9385. Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice previamente empacados que contienen una corrida de KP-Sil en un módulo de cromatografía instantánea 12i. SPE Bond Elut son cartuchos previamente empacados utilizados para las purificaciones paralelas, generalmente al vacío. Y estos se pueden conseguir comercialmente en Varían. Los experimentos de RMN en 400MHz (a menos que se especifique lo contrario). La LCMS fue realizada en una columna Supelcosil LCABZ + PLUS (3.3 cm x 4.6 mm Dl) eluyéndolo con HC02H al 0.1%, y acetato de amonio 0.01 M, en agua (solvente A), y HC02H al 0.05%, 5% de agua en acetonitrilo (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elusión de 0 a 0.7 minutos, 0% B, de 0.7 a 4.2 minutos, 100% B, de 4.2 a 5.3 minutos 100% B, de 5.3 a 5.5 minutos 0% B, en un rango de flujo de 3ml/min. El espectro de masa se registró en un espectrómetro de Plataforma Fisons VG utilizando una modalidad de electro-rociado positivo y negativo (ES+ve y ES-ve). El análisis XRPD mostrado en las figuras se realizó en un difractómetro de polvo Phillips X pert Pro, Modelo PW3040760, número de serie DY1379 utilizando un detector X'Celerator. El método opera de 2 a 40 grados 2Tetas, con un tamaño de paso de 0.0167 grados 2Teta, y un tiempo de recolección de 31.75 segundos en cada paso. Eiemplo 1 4-ÍM R)-2-rí6-f4-r3-fCicloDentilsulfininfenillbutoxi hexil)aminol-1-hidroxietil>-2-íhidroximetil)fenol acetato ¡1 éter 6-Bromohexil 4-(3-bromofenil)butílico Se agitó una mezcla durante 2 días a temperatura ambiente de 4-(3-bromofenil) butan-1-ol (18 g) (EP 0995 752A1), 1 ,6-dibromohexano (48 mi), bromuro de tetrabutilamonio (1.5 g) y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (500 mi),. La mezcla fue vertida en agua (1000 mi) y extractada con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua, secados (Na2S04) y evaporados. El aceite residual fue purificado en el Biotage eluyéndolo con petróleo ligero a temperatura de (40°C a 60°C), y luego petróleo ligero temperatura de (40°C a 60°C) -éter (9:1). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (18 g) LCMS RT=4.34 min. LU. éter 6-Bromohexil 4-(3-vodofenil)butilílico Se agregó una solución de n-butil litio en hexano (1.6 M; 50 mi) a una solución agitada de éter de 6-bromofenil 4-(3-bromofenil)butilílico (21 g) en THF seco (150 mi) a una temperatura de -85°C bajo nitrógeno. Después de 15 minutos se le agregó en forma de gotas una solución de yodo (19.8 g), en THF (100 mi) durante 20 minutos. Luego se permitió que la solución se calentará hasta una temperatura de 0°C, y se le agregó bisulfito de sodio acuoso. La mezcla fue vertida en agua y extractada en éter. Los extractos combinados fueron secados ( a2S04) y evaporados. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea de columna de gel de sílice (1 kg) eluyéndolo con ciclohexano - éter (9:1). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (17 g) LCMS RT = 4.41 min. Mi) Difter-butih 2-(2.2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato Se agregó carbonato de cesio (70.4g) a una suspensión agitada de 2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)etanona, (Glaxo, DE 3513885, 1985) (61.8g) y di-t-butiliminodicarboxilato (47.15g) en acetonitrilo (600ml) bajo nitrógeno. Después de la agitación vigorosa a una temperatura de 21°C durante 24 horas, la mezcla se diluyó en agua (ca800ml) y el producto fue extractado con éter dietílico (1 litro, entonces 200ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04) y concentradas a ca400ml. Los cristales blancos fueron recolectados mediante filtración, lavados con éter dietílico y secados para producir el compuesto del título (24.4g) d (CDCI3) 7.78(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.65 (1H, brs), 6.87(1H, d, J 8Hz), 4.97(2H, s), 4.88(2H, s), 1.56(6H, s) y 1.48 (18H, s). La concentración adicional de los licores madre produjo el producto adicional (13.8g). Se obtuvo una tercera cosecha (7.1g) mediante la cromatografía de los licores madre sobre gel de sílice, evaporando el eluido apropiado y triturándolo con éter dietílico. IvjL ter-Butil 2-(2.2-d¡metil-4H-1.3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato Se agregó ácido trifluoroacético (92ml) a una solución agitada de di(ter-butil) 2-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato, (352.55g) en diclorometano (3.6 litros) a una temperatura de 21°C y la reacción se agitó durante 1.5 horas. Se le agregó una solución acuosa de NaOH (1.75 litros) y después de 10 minutos se separaron las fases. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgS0 ) y evaporada hasta un aceite. Éste fue almacenado bajo alto vacío durante la noche, y luego triturado con hexano:éter (3:1) para producir el producto crudo (226.61g). Este producto fue purificado mediante recristalización a partir de éter dietílico para producir el compuesto del título (122.78g). Se obtuvo un producto adicional (61.5g) de los licores madre mediante la evaporación y la cromatografía en un Biotage utilizando acetato de etilo al 15% en hexano. LCMS RT = 3.37 min. y_l ter-Butil (2R)-2-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-iM-2-hidroxietilcarbamato Se agregó lentamente una solución 2M de sulfuro dimetilo - borano en THF (28ml) a una solución 1M de (R)-tetra h id ro-1 -metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]-oxazaborole en tolueno (56 mi) a una temperatura de 0°C bajo nitrógeno. Se agregó lentamente una solución de ter-butil 2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato, (108.2g) en THF (1.3 litros) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C, seguido por una solución de 2M de sulfuro de borano - dimetilo en THF (252ml) durante 50 minutos. Después de 1 hora, se le agregó HCI 2M (170ml) con enfriamiento y la mezcla fue dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con una solución saturada de NaHC03 y salmuera y secada (MgS04). La solución fue concentrada y el producto purificado mediante cromatografía en gel de sílice instantánea (800g), eluyéndola sucesivamente con hexano:acetato de etilo (4:1 entonces 3:1) para producir el compuesto del título (93.3g), LC S RT = 3.31min. vi) í5R)-5-(2.2-Dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-iD- 1.3-oxazolidin-2-ona Se agregó en forma de gotas ter-Butil (2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato, (86.37g) en DMF (600ml) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión del aceite del 60%, 11.9g) en DMF (160ml) con enfriamiento de modo que la temperatura interna permaneció en 0°C bajo nitrógeno. La mezcla fue agitada a una temperatura de 21°C durante 2 horas. La mezcla se volvió a enfriar a una temperatura de 0°C y se le agregó HCI 2M (134ml). La mezcla fue diluida con agua y el producto extractado dos veces con acetato de etilo. La solución fue lavada con salmuera dos veces, secada (MgS04) y evaporada para producir el compuesto del título (63.55g) LCMS RT = 2.66min. viii (5R)-5-(2.2-Dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-il)-3-í6-r4-í3-vodofenihbutox¡lhexil>-1.3-oxazolidin-2-ona Se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite del 60%, 1.26 g) a una solución enfriada (baño de hielo), agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-2-oxazolidinona (5.47 g) en DMF seco (50 mi) bajo nitrógeno y la mezcla fue agitada durante 15 minutos a una temperatura de 5°C. Entonces se le agregó una solución de éter de 6-bromohexil 4-(3-yodofenil)butilíco (10.7 g) en DMF (30 mi) en forma de gotas durante 10 minutos. La mezcla fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente, luego vertida en una solución acuosa de cloruro de amonio y extractada con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua, secados (Na2S04) y evaporados. El residuo fue purificado en el Biotage (cartucho de 90 g), eluyéndolo con éter - hexano (3:2) para producir el compuesto del título (9.8 g). LCMS RT= 4.20 min. viii) í5R)-3-í6-í4-í3-fCicloDent¡ltioUenillbutoxi hex¡n-5-í2,2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-in-1.3-oxazolidin-2-ona Una solución agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-3-{6-[4-(3-yodofenil)butoxi]hexil}-1 ,3-oxazolidin-2-ona (1.8g), 1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno (86 mg) y tris (dibencilidenacetona) di paladio (180mg) fue agitada a temperatura ambiente en 1-metil-2-pirrolidona (10ml) y trietilamina (2ml) durante 10 minutos bajo nitrógeno. Se le agregó ciclopentil mercaptano (0.63ml), y la mezcla fue calentada a una temperatura de 60°C durante 1 hora. La mezcla fue enfriada, vertida en agua y extractada en diclorometano. Los extractos fueron secados (Na2S04) y evaporados. El aceite residual fue purificado en el cartucho Biotage (90g) utilizando éter-hexano (3:2) como eluyente cambiando a éter. Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (1.07g). LCMS RT = 4.31 min. ¡x) (5R)-3-(6-í4-r3-(C¡cloDent¡lsulf¡nil)fenillbutoxilhexih-5-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-il)-1 ,3-oxazolidin-2-ona Se agregó periodato de sodio (1.5g) a una solución agitada de (5R)-3-(6-{4-[3-(ciclopentiltio)fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (1.0g) en etanol (20ml) y agua (10ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas la solución fue concentrada ai vacío (ca 50% vol), diluida con agua y extractada en diclorometano. Los extractos fueron secados (Na2S04) y evaporados hasta el secado. El aceite residual fue purificado en un cartucho Biotage (40g) utilizando acetato de etilo como eluyente. Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (0.68g). LCMS RT = 3.66 min. xl M R)-2-[(6-M-r3-(CicloDentilsulfinihfen¡ll-butox¡>-hexinaminol-1-í2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-il)etanol Una mezcla agitada de (5R)-3-(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1 ,3-oxazolidin-2ona (0.14g) y silanolato trimétilico de potasio (0.45g) en tetrahidrofurano (10ml) fue calentada hasta el reflujo durante 2 horas. La mezcla fue vertida en una solución de regulador de fosfato (pH 5, 50ml) y extractado en acetato de etilo. Los extractos fueron lavados con agua, secados (Na2S04) y evaporados. El aceite residual fue purificado en un cartucho Biotage (8g) utilizando como eluyente diclorometano-etanol-0.88 de amoniaco (100:8:1). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del titulo (0.11 g ) LCMS RT = 2.89 min. x¡) 4-ÍM R)-2-rí6-(4-f3-(CicloDentilsulfinil)fenill-butoxi>hexil)aminol-1 -hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol acetato Una solución agitada de (1 R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)etanol (0.1g) en ácido acético glacial (5ml) y agua (0.2ml) fue calentada a una temperatura de 82°C durante 40 minutos. La solución fue evaporada hasta el secado para producir el compuesto del título en la forma de un aceite claro (0.075g). LCMS = 2.61 min, ES + ve 532 (MH + ). Ejemplo 2 4-ÍM R)-2-rí6-f4-r3-ÍCicloDentilsulfin¡nfenillbutoxi>hex¡n-aminol-1 -hidroxietil>-2-(hidroximetihfenol acetato (isómero 1) Ü (5R -3-(6-í4-r3-(CicloDentilsulfinil)fenillbutoxi>hexin-5-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-il)-1 ,3-oxazolidin-2-ona ( Isómero 1 Preparado utilizando métodos similares a los que se describieron en el Ejemplo 1 ix). La separación de los diastereoisómeros fue lograda utilizando una columna OD de quiracel (5 cm x 20 cm), utilizando como eluyente heptano-etanol (4:1). El compuesto del título fue obtenido en la forma de un aceite claro (0.198g). LCMS RT = 3.69 min. ¡Ü (1 R)-2-r(6-f4-r3-(CicloDentilsulfinil)fenillbutoxi)hexin-aminol-1-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-inetanol (Isómero 11 Preparado utilizando métodos similares a los descritos en el Ejemplo 1x) LCMS RT = 2.90 min. Mil 4-ÍM R)-2-r(6-(4-r3-(CicloDentilsulfinihfenillbutoxi)-hexil)aminol-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol acetato (Isómero 1 Preparado utilizando métodos similares a los que se describieron en el ejemplo 1 xi) LCMS RT = 2.60 min, ES+ve 532 (MH*). EiemDlo 3 4-{(1 ?)-2-rí6-(4-l3-(CicloDentilsulfinihfenillbutoxi)hexin-aminol-1 -hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol acetato (Isómero 2) Ü (5f?)-3-(6-{4-r3-(CiclODentilsulfinil)fenillbutoxi)hexin-5-(2.2-dimetil-4/- -1.3-benzodiox¡n-6-ih-1 ,3-oxazolidin-2-ona (Isómero 2) Preparado utilizando los métodos descritos en el ejemplo 1 ix) LCMS RT = 3.68 min. ¡U (1R)-2-r(6-í4-r3-(CicloDentilsulfinil)fenillbutoxi)-hexil)aminol-1-(2.2-dimetil-4/--1.3-benzodioxin-6-il)etanol (Isómero 2) Preparado utilizando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1 x) LCMS RT = 2.89 min. ni) 4-í(1R)-2-r(6-í4-r3-(Cicl0Dent¡lsulf¡n¡nfenill-butoxi}hexil)aminol-1-hidroxietil>-2-(hidroximet¡nfenol acetato (Isómero 2) Preparado utilizando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi) LCMS RT = 2.60 min, ES + ve 532 (MH*). Eiemolo 4 4- ÍM f)-2-rí6-{4-r3-íC¡cloDentilsulfon¡nfen¡llbutox¡>hex¡n-aminol-1-hidroxietil -2-ihidroximetil)fenol acetato Ü (5 ?)-3-(6-(4-f3-(CicloDentilsulfonilHenillbutoxi}hexil)- 5- (2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-¡n-1.3-oxazolidin-2-ona Se agregó ácido 3-Cloroperoxibenzoico (0.088g) a una solución enfriada (baño de hielo) agitada de (5R)-3-(6-í4-í3-(ciclooentMsulfinihfenillbutoxi>hexih-5-(2.2-d¡metil-4H-1.3-benzodioxin-6-ih-1 ,3-oxazolidin-2-ona (0.097g) en DCM (10ml). La solución fue agitada durante 0.5 horas a temperatura ambiente. La solución fue diluida con DCM y lavada con solución de NaOH 2N, agua, secada (Na2S0 ) y evaporada para producir el compuesto del título (0.085g) LCMS RT = 3.78 min. ¡Ü (1 ft)-2-r(6-í4-r3-(CicloDentilsulfon¡nfenillbutox¡>-hexinaminol-1-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-il)etanol Una mezcla agitada de (5R)-3-(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)-5-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1 ,3-oxazolidin-2-ona y silanolato trimetílico de potasio (240mg) en THF (6ml) fue calentada a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla fue vertida en una solución de regulador de fosfato (pH 5) y extractada en DCM. Los extractos fueron lavados con agua, secados (Na2S04) y evaporados para producir el compuesto del título (120mg). LCMS RT = 2.93 min. Mi) 4-ÍM )-2-rí6-{4-r3-ÍCicloDentilsulfoninfenillbutoxi)-hexil)aminol-1-hidroxiet¡l}-2-(hidroximetil) fenol acetato Una solución agitada de (1 f?)-2-[(6-{4-[3- (Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1 - (2,2-dimetil-4/-/-1 ,3-benzodioxin-6-il)etanol (110mg) en AcOH glacial (5ml) y agua (0.3ml) fue calentada a una temperatura de 85°C durante 40 minutos. La solución fue evaporada hasta el secado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna Biotage™ sobre sílice utilizando como eluyente DCM-EtOH-amonia (50:8:1). El residuo fue disuelto en MeOH, tratado con AcOH glacial y el solvente fue removido para producir el compuesto del título (76mg). LCMS RT = 2.6 min ES + ve 548. EiemDlo 5 4-í(1R)-2-r(6-f4-f4-(CicloDent¡lsulfonil)fenillbutoxi>hexin-aminol-1-hidroxietil)-2-ihidroximetihfenol acetato ¡1 1 -{4-í(6-Bromohexihox¡lbut-1 - i n i I >-4 - ÍCicloDentilsulfoniDbenceno Una solución agitada de sulfona 4-bromofenil ciclopentilo (EP683172 A1) (0.5 g) y N.N-diisopropiletilamina (3.33ml) en DMF (15ml) fue tratada con paladio diclorobis(trifenilfosfina) (II) (50mg) y yoduro de cobre (13.68 mg). La solución fue calentada a una temperatura de 70°C bajo nitrógeno, y se agregó en forma de gotas a una solución de 4-[(6-bromohexil)oxi]but-1-ine (DE 3513885 A1) y N,N-diisopropiletilamina (1.66ml) en DMF (5ml). La mezcla fue agitada a una temperatura 70°C durante 19 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua y extractada 3 veces con EtOAc. Los extractos fueron secados (MgS04) y evaporados al vacío. El aceite residual fue purificado en un cartucho de sílice SPE bond elut (100g), utilizando un gradiente del 0% al 30% de éter dietílico en ciclohexano (Gradmaster™). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (280mg). LCMS RT = 3.93 min. ¡U MR}-2-ír6-íí4-r4-ÍC¡cloDentilsulfon¡nfenillbut-3-inil oxi)hexillaminol-1-(2.2-dimetil-4--1.3-benzodioxin-6-ihetanol A una solución agitada de 1 -{4-[(6-bromohexil)oxi]but-1 -inil}-4-(Ciclopentilsulfonil)benceno (280mg) en DMF (10ml) se le agregaron (1 R)-2-amino-1 -(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)etanol (WO 0266422 A1) (170mg), y diisopropiletilamina (165µ?). La mezcla fue calentada a una temperatura de 50°C durante 22 horas antes de que se le permitiera enfriarse a la temperatura ambiente. La mezcla fue disuelta en EtOAc, lavada con salmuera y secada (MgS04) y evaporada hasta el secado. El aceite residual fue purificado en un cartucho de sílice Bond elut SPE (10g), gradiente de 0% al 30% [MeOH -amoníaco acuoso (10:1)] en DC (Gradmaster™ ). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (127mg) LCMS RT = 2.87 min. ü í1/?)-2-íí6-{4-r4-fCicloDentilsulfonihfenillbutoxi)-hexil)aminol-1-í2.2-dimetil-4--1.3-benzodio in-6-il)etanol Una solución de ( 1 R)-2-{[6-({4-[4- (ciclopentilsulfonil)fenil]but-3-inil}oxi)hexil]amino}-1-(2,2-dimetil-4 -/-1 ,3-benzodioxin-6-il)etanol (127mg) en EtOAc (10ml) fue hidrogenada en un catalizador de paladio en carbón (50% de agua en peso, 6.35mg) durante 19 horas. El catalizador fue removido mediante filtración, y el filtrado fue evaporado hasta el secado. El aceite residual fue purificado en un cartucho de sílice Bond elut SPE (5g), usando un gradiente de 0% a 20% [MeOH - amoniaco acuoso (10:1)] en DCM (Gradmaster™). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (65mg) LCMS RT = 2.85 min. iv) 4-f(1 ?)-2-f(6-í4-r4-(CicloDentilsulfonil)fenillbutoxi)-hexihaminol-1 -h id rox ietil -2-í hidroximetiDfenol acetato Preparado utilizando el método descrito en el ejemplo 1 xi) LCMS RT = 2.60 min, ES+ve 548 (MH)* EiemDlo 6 4-fí1R)-2-ír6-(í4-r3-(Ciclohexilsulfoninfenillbutil)oxi)hexill- amino>-1 -hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol acetato X sulfuro de 3-Bromofenil ciclohexilo A una solución agitada de 3-bromobencenotiol (5.00g) en DMF (100ml) se le agregó bromuro ciclohexilo (4.31g) y carbonato de potasio (7.31g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción fue dividida entre HCI 2N y EtOAc. La fase orgánica fue lavada con salmuera y secada (MgS04). La filtración y remoción del solvente bajo presión reducida produjo el compuesto del título (3.89g). Tic (sílice) (4:1 ciclohexano - éter dietílico) Rf=0.90. ¡i) sulfona de 3-Bromofenil ciclohexilo Una solución agitada de sulfuro de 3-bromofenil ciclohexilo (3.89g) en DCM (200ml) bajo nitrógeno fue tratada con ácido mera-cloroperbenzoico (57% puro, 8.69g), y agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y lavada con sulfito de sodio acuoso hasta que no quedaba perácido. La fase orgánica fue lavada con salmuera y secada (MgS04). La filtración y remoción del solvente bajo presión reducida produjeron el compuesto del título (3.63g). LCMS RT = 3.33 min. ¡¡n 1 -{4-r(6-Bromohexil)oxil-1 - butin-1 -i I - 3 - (ciclohexilsulfoniMbenceno Preparado utilizando el método descrito en el ejemplo 5 LCMS RT = 3.98 min. iv) Mf?)-2-(r6- 4-r3-iCiclohexilsulfoninfenill-3-butin-1 il}oxi)-hexillamino}-1-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-ihetanol Preparado utilizando el método descrito en el ejemplo 5 LCMS RT = 2.92 min. yj. nR)-2-íf6-íí4-r3-ÍCiclohexilsulfon¡nfenillbutil>oxi)-hexillamino}-1-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-ihetanol Preparado utilizando el método descrito en el ejemplo 5 iii) LCMS RT = 2.94 min. vi) 4-fMR)-2-íf6-fí4-r3-fCiclohexilsulfoninfenillbutil>oxi)-hexillamino>-1 -hidroxietil)-2-(h¡droximetil)fenol acetato Preparado utilizando el método descrito en el ejemplo 1 xi) LCMS RT = 2.69 min, ES + ve 561 (MH) + Ejemplo 7 4-U1 )-2-íf6-fí4-r3-í3-CicloDenten-1-ilsulfonil)fenillbutil>ox¡)-hexillamino>-1-hidroxietin-2-(hidroximetihfenol acetato U.1-r(1-Alilbut-3-enil)sulfonilol-3-bromobenceno A una solución agitada de 3-bromofenil metil sulfona (Tet. Lett. 1994, página 35, 9063; 4.74g) en THF 200ml) a una temperatura de -78°C bajo nitrógeno, se le agregó una solución de litio bis(trimetilsilil)amida (19ml, 1.06M en THF) en forma de gotas. La mezcla fue agitada durante 25 minutos antes de que se le agregara la solución de bromuro aliio (2.44g) en THF (10ml). Se permitió que la mezcla se agitara a una temperatura de -78°C durante 1.5 horas luego fue extinguida con una solución acuosa de cloruro de amonio. El producto fue extractado con EtOAc, y la fase orgánica lavada con salmuera, secada ( gS04) y evaporada hasta el secado. El aceite residual fue purificado en un cartucho de sílice SPE Bond elut (100g) utilizando un gradiente del 5% al 40% de éter dietílico en ciciohexano (Gradmaster™ ). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (1.66g) LCMS RT = 3.40 min. üi 4-fí6-Bromohexil)oxil-1 -buteno Una mezcla de 1 ,6-dibromohexano (18.30g), 3-buteno-1-ol (2.15ml), y bromuro de tetrabutilamonio (0.81g) fue agitada vigorosamente con NaOH 10N (25ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción fue dividida entre agua y EtOAc. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04), y evaporada hasta el secado. El aceite residual fue purificado en un cartucho de sílice SPE Bond elut (100g). El exceso de 1 ,6-dibromohexano fue eluido con ciciohexano. La elución con el 5% de éter dietílico en ciciohexano y la remoción del solvente bajo presión reducida produjeron el compuesto del título (4.52g). Tic - sílice (5% éter dietílico en ciclohexano) Rf = 0.44. Mi) (5f?)-3-r6-(3-Buten-1-iloxi)hexill-5-(2.2-d¡met¡l-4H-1,3-benzodioxin-6-¡l)-1.3-oxazolid¡n-2-ona A una solución de (5 ?)-5-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (WO 0266422) (2.00g) en DMF (25ml) bajo nitrógeno se le agregó hidruro de sodio (dispersión del 60% en aceite mineral, 0.38g) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se le agregó una solución de 4-[(6-bromohexil)oxi]-1 -buteno (2.07g) en DMF (5ml) en forma de gotas y la mezcla fue agitada durante 3 horas. La reacción fue extinguida con agua y dividida entre agua y EtOAc. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04), y evaporada hasta el secado. El aceite residual fue purificado en un cartucho de sílice SPE Bond elut (50g), utilizando un gradiente del 10% al 30% de EtOAc en ciclohexano (Gradmaster™). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (2.66g) LCMS RT = 3.47 min. ¡vi (5R)-5-(2.2-Dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-íf4- Í3- 1 - í2-Dro en-1-il)-3-buten-1 -illsulfonil>fenil)butilloxi\^ hexil)-1.3-oxazolidin-2-ona Se le agregó a una solución de (5R)-3-[6-(3-buten-1 -iloxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (1.00g) en THF (2ml), una solución 0.5M de 9-borabiciclo[3.3.1 Jnonano (9-BBN) en THF (6ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. Se le agregó fosfato de tripotasio (1.05g) en agua (1.5ml) seguido por 1 -[(1 -alilbut-3-enil)sulfonil]-3-bromobenceno (0.78g), acetato de paladio (6mg), y PPh3 (13mg).La mezcla fue calentada a una temperatura de 60°C, con agitación vigorosa durante 22 horas. Se permitió que la mezcla volviera a la temperatura ambiente, y luego se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS0 ), y evaporada hasta el secado. El aceite residual fue purificado en un cartucho de sílice SPE Bond elut (50g), utilizando un gradiente del 30% al 50% de EtOAc en ciclohexano (Gradmaster™). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (1.20g) LCMS RT = 3.91 min. yj. (5R)-3-r6-(í4-r3-f3-CíclODenten-1-ilsulfon¡nfeníllbutill-oxi)hexill-5-í2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-¡n-1.3-oxazolidin-2-ona Se desoxigenizó una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4-/-1 ,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{[4-(3-{[1-(2-propen-1 - il)-3-buten-1 -il]sulfonil}fenil)butil]oxi}hexil)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (0.5g) en DC (25ml), durante 5 minutos. Se le agregó bencilideno-bis(triciclohexilfosfina)-diclororutenio (32mg) y la mezcla fue calentada bajo reflujo en nitrógeno durante 55 minutos. Se permitió que la reacción se enfriara y el residuo fue aplicado a un cartucho de sílice SPE Bond elut (10g). La elución utilizando EtOAc-cicIohexano (2:3) produjo el compuesto del título (0.38g). LCMS RT = 3.70 min. vi) Mf?)-2-(r6-íí4-f3-í3-CicloDenten-1-¡lsulfoninfenill-butil)oxi)hexillamino}-1-(2.2-dimet¡l-4/--1.3-benzodiox¡n-6- ¡Detanol A una solución agitada de (5R)-3-[6-({4-[3-(3-ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4/--1 ,3-benzodioxin-6-il)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (360mg) en THF (12ml) se le agregó trimetilsilanolato de potasio (0.11 g) y la mezcla fue calentada a una temperatura de 70°C durante 2 horas. Se le agregó más trimetilsilanolato de potasio (0.05g), y nuevamente se calentó después de 4 horas. Después de 6 horas se permitió que la mezcla se enfriara y fue dividida entre EtOAc y agua. La fase orgánica fue lavada con salmuera (MgS04) y evaporada hasta el secado. El aceite residual fue purificado en un cartucho de sílice SPE Bond elut (10g) utilizando un gradiente de MeOH en DCM (del 0% al 7%) (Gradmaster™). Las fracciones apropiadas fueron evaporadas para producir el compuesto del título (120mg) LCMS RT = 2.79 min. vii) 4-íM /?)-2-fr6-fí4-r3-(3-CiclODenten-1-ilsulfonin-fenillbutilloxnhexillamino>-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol acetato Preparado utilizando el método descrito en el ejemplo 1 x¡) (PG 49791) LC S RT = 2.53 min, ES + ve 545 ( H) + . EiemDlo 8 4-(Mf?)-2-ír6-f(5-f3-ÍCicloDentilsulfon¡nfenillDentil)oxi)-hexillamino)-1-hidroxietih-2-(hidroximet¡IHenol acetato ]j.1-Bromo-3-(cicloDent¡ltio benceno Se agregó yodociclopentano (3.93ml) a una mezcla de 3-bromobencenotiol y carbonato de potasio (5.4g) en acetona (50ml) y la reacción fue agitada bajo nitrógeno durante 1.5 horas. Se le agregó una porción adicional de yodociclopentano (2ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El solvente fue evaporado y el residuo dividido entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con NaOH (2N), salmuera y (Na2S04) seco. El aceite resultante fue purificado utilizando cromatografía Biotage™, o de sílice utilizando como eluyente ciclohexano para producir el compuesto del título (3.6g). LCMS RT = 4.1 min. ¡i) 1-(Ciclopentiltio)-3-vodobenceno A una solución de 1 -(ciclopentiltio)-3-bromobenceno (3.6g) en THF seco (40ml) a una temperatura de -60°C bajo nitrógeno se le agregó n-butil litio (10ml, 1.6M en hexanos). Después de agitar la mezcla durante 15 minutos se le agregó en forma de gotas una solución de yodo (4.3g) en THF seco (30ml), y se permitió que la solución se calentara a una temperatura de 0°C. Se le agregó THF húmedo a la solución café, seguido por sulfito de sodio acuoso. La solución incolora resultante fue extractada por éter dietílico y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, salmuera y (Na2S04). El solvente fue evaporado y el residuo purificado por cromatografía de columna sobre sílice utilizando ciclohexano como eluyente. Esto produjo el compuesto del título (1.8g). LC S RT = 4.1 min. iii) 1-ÍCicloDentilsulfonih-3-vodobenceno A una solución de 1 -(ciclopentiltio)-3-yodobenceno (1 8g) en DCM (40ml) a una temperatura de 0°C se le agregó en forma de porciones ácido m-cloroperbenzoico (4.3g). La mezcla fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente y la solución fue lavada con solución acuosa de sulfito de sodio. La fase orgánica fue aplicada a una almohadilla de alúmina y eluida utilizando ciclohexano - EtOAc (1:1). Esto produjo el compuesto del título en la forma de una espuma amarillo pálido (1.7g). LCMS RT = 3.3 min. iyj. (5ft)-5-(2.2-Dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-¡n-3-f6-í4-Dentin-1-iloxi)hexill-1.3-oxazolidin-2-ona Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4--1 ,3-benzodioxin- 6-il)-1 , 3-oxazolidin-2-ona (ejemplo 1 vi) (500mg) en DMF (15ml) bajo nitrógeno a una temperatura de 0°C fue tratada con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 96mg), y la mezcla fue agitada a una temperatura de 20°C durante 10 minutos. Se le agregó una solución de 6- bromohexil 4-pentin-1 -il éter (WO 02/066422) (545mg) en DMF (1ml) y la mezcla se agitó a una temperatura de 20°C durante 18 horas. Se le agregaron una solución de regulador de fosfato (pH 6.5) y agua, y la mezcla fue extractada con EtOAc. El extracto fue lavado con agua y secado (Na2S04). La evaporación del solvente al vacío produjo un residuo, el cual fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La elución con EtOAc-PE (2:3) produjo el compuesto del título (700mg). LCMS RT = 3.48 min. yj. í5 ?)-3-r6-íí5-f3-ÍCicloDentilsulfonil)fenill-4-Dentin-1-il)oxi)hexill-5-í2.2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-¡n-1.3-oxazolidin-2-ona Se desoxigenizó una solución de (5ft)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-(4-pentin-1-iloxi)hexil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (207mg) y 1 -(Ciclopent¡lsulfonil)-3-yodobenceno (ejemplo 8 iii) (202mg) en MeCN (8ml) y trietilamina (4ml) haciendo burbujear un chorro de nitrógeno a través de la misma durante 10 minutos. Se le agregaron yoduro de cobre (I) (10mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (18mg) y la mezcla fue agitada a una temperatura de 20°C durante 4 horas. El solvente fue evaporado al vacío y los residuos purificados utilizando un cartucho SPE Bond silica elut (10g, sílice). La elución con DC (1 vol), EtOAc-ciclohexano (1 :4) (3vols), (1 :3) (1 vol) entonces (1 :1) (3 vols) produjo el compuesto del título (243mg). LCMS RT = 3.79 min. vi) (5ft)-3-í6-(í5-í3-(Ciclooentilsulfon¡nfen¡llDent¡l)-oxnhexill-5-(2,2-d¡met¡l-4H-1.3-benzodioxin-6-il)-1 ,3-oxazolidin-2-ona Se deshidrogenizó una solución de (5R)-3-[6-({5[3- (Ciclopentilsulfonil)fenil]-4-pentin-1-il}oxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (215mg) en EtOAc (10ml) y EtOH (10ml), sobre óxido de platino (30mg). Cuando había cesado la asimilación de hidrógeno, la mezcla fue filtrada a través de celita y el solvente fue evaporado al vacío para producir el compuesto del título (200mg). LCMS RT = 3.83 min. viil í1 ?)-2-ír6-(í5-r3-ÍCiclooentilsulfonil)fenilloentill-oxnhexillamino)-1-(2.2-dimetil-4 - -1.3-benxodioxin-6-inetanol Preparado utilizando métodos similares a los que se describieron en el ejemplo 1 x. LCMS RT = 2.93 min. viii) 4-((1R)-2-a6-íí5-r3-ÍCicloDentilsulfonil)fenillpentil}-oxi)hexillamino)-1-hidroxiet¡l -2-fhidrox¡met¡nfenol acetato Preparado utilizando métodos similares a los que se describieron en el ejemplo 1 xi. LCMS RT = 2.67 min ES + ve 562 (MH)*. Eiemplo 9 4-((1/?)-2-íf7-í3-r3-fCiclODentilsulfoninfenillDropil>oxi)-heptillamino)-1 -hidroxietih-2-f hidroximetihfenol acetato ¡1 (5f?)-5-(2.2-Dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-in-3-r7-(2-DroDin-1-iloxi)heDtill-1.3-oxazolidin-2-ona Preparado utilizando métodos similares a los que se describieron en el ejemplo 8 iv. LCMS RT = 3.44 min. MI f5R)-3-í7-íí3-f3-fCicloDentilsulfon¡nfenill-2-DroD¡n-1 -il oxi)heDtill-5-í2.2-dimet¡l-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1.3-oxazolidin-2-ona Preparado utilizando métodos similares a los que se describieron en el ejemplo 8 v. LCMS RT = 3.75 min. iin f5R)-3-r7-(í3-r3-(CicloDentilsulfoninfenillDroDill-oxi)heDtill-5-f2.2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-il)-1.3-oxazolidin-2-ona Preparado utilizando métodos similares a los que se describieron en el ejemplo 8 vi. LCMS RT = 3.76 min. iv) (1/?)-2-{r7-(í3-f3-ÍCicloDentilsulfoninfenillDroDiü-oxnheDtillamino>-1-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-M)etanol Preparado utilizando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1 x. LCMS RT = 2.86 min. vi 4-ÍM/?)-2-ír7-íí3-r3-(CiclODentilsulfoninfenillDroDiD-oxi)heDtillamino>-1-hidroxietin-2-(hidroximetil) fenol acetato Preparado utilizando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1 x¡. LCMS RT = 2.59 min ES +ve 548 (MH)*. EiemDlo 10 4-íf 1 R)-2-{r6-íí4-r3-ÍCicloDentilsulfon¡n-5-met¡lfen¡llbutil}oxi)-hexillamino)-1 -hidroxietih-2-(hidroximetil)fenol acetato i) 1-(CicloDentilt¡o)-3-vodo-5-metil benceno Una mezcla de 1 ,3-diyodo-5-metilbenceno (2.00g), tris(dibenzilideneacetona)dipaladio (0) (20mg), bis(difenilfosfino)ferroceno (22mg), trietilamina (1.5ml) y 1-metil-2-pirrolidinona (3ml) fue agitada a una temperatura de 20°C bajo nitrógeno durante 1 hora. Se le agregó ciclopentanotiol (0.15ml) y la mezcla fue calentada a una temperatura de 60°C durante 18 horas. La mezcla fue enfriada a 20°C y tratada con solución de regulador de fosfato (pH 6.5) y agua. La mezcla fue extractada con EtOAc y el extracto secado (Na2S04). La evaporación del solvente al vacío produjo un residuo el cual fue purificado mediante cromatografía Flshmaster™ (sílice, 70g). La elución con ciclohexano produjo el compuesto de título (444mg). LCMS RT = 4.21 min. ¡i) 1-(C¡clopentilsulfon¡l)-3-vodo-5-metilbenceno Una solución de 1 -(ciclopentiltio)-3-yodo-5-metilbenceno (440mg) en DCM (20ml) a una temperatura de 20°C bajo nitrógeno fue tratada con ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.046g, del 57% al 86% puro) y la mezcla fue agitada a una temperatura de 20°C durante 2 horas. Se le agregó una solución acuosa de metabisulfito de sodio 0.5M y la mezcla fue agitada vigorosamente a una temperatura de 20°C durante 18 horas. Las capas fueron separadas y la fase orgánica lavada con una solución acuosa de metabisulfito de sodio 0.5M. La ase orgánica fue secada (Na2S04) y el solvente evaporado al vacío. El residuo fue purificado utilizando un cartucho SPE bond elut (2 x 10g, sílice). La elución con DCM (5 vols) produjo el compuesto del título (425mg). LCMS RT = 3.36 min. iii) í5 ? -3-r6-({4-f3-ÍC¡cloDentilsulfonin-5-metilfenill-3-butin-1 -il)oxi)he ill-5-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-iD-1.3-oxazolidin-2-ona Preparado utilizando métodos similares a los que se describieron en el ejemplo 8v utilizando (5R)-3-[6-(but-3-iniloxi)hexil]-5-(2,2-dimetil-4H-1 ,3-benzodioxin-6-¡l)-1 ,3-oxazolidin-2-ona (WO 0266422). LCMS RT = 3.81 min. ivl í5R)-3-r6-íí4-í3-íCiclODentilsulfonil)-5-metilfenillbutil>oxnhexill-5-f2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-¡n-1.3-oxazolidin-2-ona Preparado utilizando métodos similares a los descritos en el ejemplo 8vi.
LC S RT = 3.86 min. yj. í1R)-2-ír6-íf4-f3-(CiclODent¡lsulfon¡n-5-metilfen¡ll-butil)oxi)hexillamino -1-(2.2-dimetil-4H-1.3-benzodioxin-6-ihetanol Preparado utilizando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1 x. LCMS RT = 2.91 min. vi) 4-fMR)-2-ír6- 4-í3-(CicloDentilsulfonil)-5-metilfenill-butil)oxi)hexillaminoi-1-hidroxietil)-2-íhidroximetil)fenol acetato (sal) Preparado utilizando métodos similares a los descritos en el ejemplo 1 xi. LCMS RT = 2.66 min ES +ve 562 (MH)\ EiemDlo 11 A/-r5-((1/?)-2-ir6-({4-f3-iCicloDentilsulfonil)fenillbutil oxi)-hexillamino)-1-hidroxietil)-2-hidrox¡fenillmetanosulfonamida Ü. 1-í4-í(6-Bromohexil)oxil-1 -butin-1 -il)-3- (CicloDentilsulfonil)benceno Una solución de 4-[(6-bromohexil)oxi]-1 -butina (DE 3513885 A1 ) (288.9 mg) y 1 -(Ciclopentilsulfonil)-3-yodobenceno (500 mg) en MeCN (20 ml) y trietilamina (345 µ?) fue tratada con yoduro de cobre (11.78 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I) (43.4 mg) y agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue dividida entre EtOAc y agua, la fase orgánica fue secada (MgSO-í) y concentrada al vacío. La mezcla fue purificada mediante cromatografía de columna (SPE bond elut, gradiente del 0% al 40% de éter dietílico en ciclohexano) para producir el compuesto del título. LCMS RT = 3.83 mín 441( + NH4) + 11 1-í4-rí6-Bromohexinoxílbutil -3-íCicloDentilsulfoniMbenceno A un matraz vacío con un contenido de paladio en carbón [50% de agua en peso] (43 mg) se le agregó una solución de 1 -{4[(6-bromohexil)oxi]-1 -butin-1 — i I } - 3 — (ciclopentilsulfonil)benceno (304 mg) en EtOAc (10 mi). La mezcla fue hidrogenada durante 19 horas. El catalizador fue filtrado y el filtrado fue concentrado al vacío para producir el compuesto del título. LCMS RT = 3.92 min. Mi) /V-(5-(Bromoacetil)-2-r(fenilmetil)oxilfenil)-A/-ífenilmetihmetanosulfonamida Una solución de A/-{5-acetil-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}-/V-(fenilmetil)metanosulfonamida (J. Med Chem 1977, 20, páginas 687 a 692) (1.18 g) en THF (50 mi) fue tratada con tribromuro de feniltrimetilamonio (1.08) a una temperatura de <10°C, y agitada durante 6 horas. La mezcla de reacción fue extinguida con agua fría y luego filtrada. El filtrado fue dividido entre éter dietílico y agua, la fase orgánica fue secada (MgS04) y el solvente fue removido al vacío. La mezcla fue purificada mediante cromatografía de columna sobre sílice (SPE bond elut, gradiente de 0% al 45% EtOAc-ciclohexano) para producir el compuesto del título. LCMS RT = 3.48 min. ivi -í5-(í1R)-1-H¡droxi-2-(rí1S)-2-hidroxi-1-feniletill-amino>etil)-2-rffenilmetinoxilfenil>-A-(fenilmetil)-metanosulfonamida Una solución de A-{5-(bromoacetil)-2- [(fenilmetil)oxi]fenil}-A/-(fenilmetil)metanosulfonamida (570 mg) en THF (15 mi) fue tratada con A/./V-diisopropiletilamina (0.41 mi) y (S)-( + )-2-fenilglicinol (191.8 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente fue removido al vacío y el sólido resultante fue suspendido en MeOH seco (15 mi). La suspensión resultante fue enfriada a una temperatura de 0°C, tratada con carbonato de calcio (359 mg), y agitada durante 0.5 horas. La mezcla de reacción fue tratada con NaBH4 (88.8 mg), en forma de porciones a una temperatura de 0°C y luego se permitió que se calentara a temperatura ambiente y fue agitada durante 64 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo dividido entre EtOAc y agua. La fase orgánica fue secada (MgS04) y concentrada al vacío. La mezcla fue purificada mediante cromatografía de columna (SPE, gradiente del 0% al 15% [MeOH-amoníaco (10:1)] en DCM) para producir el compuesto del título (360 mg). LCMS RT 2.75 min. y_). N-Í5-K 1 R)-2-Amino-1 - hidroxietill-2-hidroxifenil)-metanosulfonamida Se le agregó a un matraz vacío con un contenido de hidróxido de paladio (70.8 mg) y paladio en carbón [50% de agua en peso] (70.8 mg) una solución de ?-{5-((1 R)-1 -hidroxi-2-{[(1 S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino]etil)-2-[(fenilmetil)oxi]-fenil}-A/-(fenilmetil)metanosulfonamida (354 mg) en EtOH (15 mi) y AcOH (3 mi). La mezcla fue hidrogenada durante 19 horas. El catalizador fue filtrado y el filtrado concentrado al vacío. La mezcla fue purificada por cromatografía de columna (cartucho Oasis, del 0% al 50% de MeOH en agua) para producir el compuesto del título LCMS RT = 0.35 min. vi) /V-r5-í(1/?)-2-fr6-íí4-f3-fCicloDenti!sulfoninfenill-butil>oxi)hexillaminol-1 - hidroxietil)-2-hidroxifenill-metanosulfonamida Se agregó ?/-{5-[(1 ?-2-Amino-1 -hidrox¡etil]-2-h¡droxifenil}metanosulfonamida (33.2 mg) a una solución de 1-{4-[(6-bromohexil)oxi]butil}-3-(Ciclopentilsulfonil)benceno (ejemplo 1v) (50 mg) en DMF (5 mi). La mezcla de reacción fue tratada con N, V-diisopropiletilamina (29.3 µ?) y agitada a temperatura ambiente durante 113 horas. La mezcla de reacción fue dividida entre EtOAc y agua y los extractos orgánicos fueron lavados con cloruro de amonio, secados (MgS04) y concentrado al vacío. El residuo fue purificado mediante columna DCM para producir el compuesto del título LCMS RT = 2.73 min 610(M + H) + . EiemDlo 12 4-f(1/?)-2-{f6- 4-r3-íCiclODent¡lsulfon¡nfenillbut¡l>oxi)hexill-am¡no)-1-hidroxiet¡n-2-fluorofenol 2 -Azi d o-1 - i4-ibenciloxi)-3-fluorofenilletanona Una solución de 2-bromo-1 -[4-(benciloxi )-3-fluorofenil]etanona (J. ed. Chem. 1980, 23, páginas 738 a 744) (ig) en DMF seco (2.5ml_) fue enfriado a una temperatura de 15°C y tratado en forma de porciones con azida de sodio (220mg). Después de completar la adición, la mezcla de reacción fue agitada por 1 hora adicional. La mezcla de reacción fue dividida entre EtOAc y agua. La fase orgánica fue lavada con agua y la fase acuosa combinada se volvió a extractar con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con NaHC03(aC) saturado tres veces y los lavados combinados se volvieron a extractar con EtOAc. La fase orgánica combinada fue lavada con salmuera, (MgS04) seco y concentrado al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyéndola con hexano-EtOAc (4:1 y 2:1) para producir el compuesto del título (810mg). LCMS RT = 3.61 min. ¡i) ( 1 - ?)-2-Azido-1 -Í4-Í benziloxi)-3-fluorofenilletanol Una solución de borano-dimetilsulfuro en THF (2M, 0.03 mL) fue agregada a una solución de (R)-2-metil-CBS- oxazaborolidina en tolueno (1M, 0.06ml_) a una temperatura de 0°C con agitación. La mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos antes de la adición en forma de gotas de una solución de 2-azido-1 -[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanona (100mg) en THF. Se le agregó en forma de gotas Borano-dimetilsulfida puro adicional en THF (2M, 0.03mL) y la mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de 0°C durante 2 horas. Se le agregó en forma de gotas HCI(aC) (2ml_) 2M y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos antes de la división de la mezcla de reacción entre éter dietílico y agua. La fase orgánica fue lavada dos veces con HCI(aC) 2 , tres veces con NaHC03(aC) saturado, agua y salmuera. La fase orgánica fue secada y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con DCM para producir el compuesto del título (470mg). LCMS RT = 3.36 min. Mi) í1R)-2-Amino-1-í4-(benziloxi)-3-fluorofenilletanol Una solución de (1 R)-2-Azido-1 -[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol (410mg) en THF (8mL) y agua (2mL) fue tratada con PPh3 (410mg) y agitada durante 1 hora antes de la adición de una porción adicional de PPh3 (220mg). Después de la agitación durante 4 horas adicionales la mezcla de reacción fue concentrada al vacío, y el residuo dividido entre EtOAc y agua. La fase orgánica fue lavada tres veces con NaHC03(ac) al 5%, (MgS04) seco, y concentrada al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyéndolo con DCM, MeOH al 1% en DCM, MeOH al 2% en DCM, MeOH al 5% con un contenido de Et3N al 5% en DCM, y finalmente MeOH al 20% con en contenido de Et3N al 1% en DCM) para producir el compuesto del título (260mg). LCM RT = 2.16 min. iv) ( R -2-ír6-í{4-r3-ÍCicloDentilsulfoninfenillbutil)-oxi)hexillaminol-1-{3-fluoro-4-fífentilmetil)oxilfenil etanol Preparado de un modo similar al ejemplo 11 ( i) a partir de (1 R)-2-Amino-1 -[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol para producir el compuesto del título. LCMS RT = 3.15 min. vi 4-ÍÍ1 R)-2-íí6-a4-[3-(CicloDentilsulfonihfenillbut¡n-oxi)hexillamino)-1-hidroxietil)-2-fluorofenol A un matraz evacuado con un contenido de paladio en carbón [50% de agua en peso] se agregó una solución de (1 F?)-2-{[6-({4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil]-amino)-1 -{3-fluoro-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}etanol (37 mg) en EtOAc (8 mi) y AcOH (2 mi). La mezcla de reacción fue hidrogenada durante 4 horas. El catalizador fue filtrado y el filtrado concentrado al vacío para producir el compuesto del título LCMS RT = 2.60 min 535(M + H) + . EiemDlo 13 6-f 2-r(6-í4-r3-(CicloDentilsulfonil)fen¡llbutoxi}hexinaminol-1 -hidroxietil)-2-íhidroximet¡nDiridin-3-ol acetato U. 2-fi6-i4-r3-iCicloDentilsulfonil)fenillbutoxi ^ hex¡nam¡nol-1-í2-fen¡l-4H-ri.3ld¡ox¡noí5.4-blDÍr¡din-6-¡l)etanol Preparado utilizando métodos similares a los descritos en el ejemplo 11 vi ) usando 2-amino-1 -(2-fenil-4H-[1 ,3]díoxino[5,4-b]pirid¡n-6-il)etanol (EP220054A2) para producir el compuesto del título LCMS RT = 2.95 min. ii) 6-í2-í(6-{4-r3-(C¡cloDentilsulfonihfenillbutoxi}-hexM)aminol-1-hidroxietM)-2-(hidroximetil)D¡r¡din-3-ol Una solución de 2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-(2-fenil-4-H- [1 ,3]dioxino[5,4-b]piridin-6-il)etanol (61 mg) en agua (5 mi) y ácido acético glacial (5 mi) fue calentada bajo reflujo durante 0.5 horas. La mezcla de reacción fue calentada al vacío para producir el compuesto del título LCMS RT = 2.63 min 548 (M + H)+. EiemDlo 14 5-íí R)-2-rí6-f4-r3-ÍCicloDentilsulfoninfenillbutoxi)hexin-aminol-1 - hidroxietil -8-hidroxi-3.4-dihidroauinolin-2(1 H)-ona acetato U 5-fí1/?)-2-íbencilamino)-1-hidroxietill-8-(benciloxnauinol¡n-2(1H)-ona Se disolvió el 8-(benciloxi)-5-[(2R)-oxiran-2-il]quinolin-2(1H)-ona (0.102g) (WO 9525104), en bencilamina (0.5ml) y fue calentado en un horno de microondas durante 15 minutos a una temperatura de 150°C. Se removió la bencilamina excedente mediante evaporación en un evaporador rotatorio y el residuo fue purificado en un cartucho de sílice SPE bond elut utilizando mezclas de MeOH/DCM-0.880 amoníaco, para producir el compuesto del título (106). LCMS RT = 2.30 min. ¡11 5-fM R)-2-Fr6- 4-r3-íCicloDentilsulfon¡nfenillbutil>-oxhhexiMífentilmetinaminol-1 -hidroxietil>-8-r(fenilmetil)oxi 2( 1 hh-auinolinona Se disolvió 5-[(1 R)-2-(bencilamino)-1 -hidroxietil]-8-(benciloxi)quinolin-2-(1 H)-ona (40mg) en MeCN (2ml). Se le agregó A/. V-diisopropiletilamina (0.03ml) y 1-{4-[(6-bromoh ex il)oxi]butil}-3-(ciclopentilsulfo ni I) benceno (ejemplo 1v) (30mg) y la mezcla de reacción fue calentada a una temperatura de 80°C bajo nitrógeno durante 18 horas. Entonces la mezcla fue diluida con agua y extractada con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas (MgS04) y evaporadas al vacío. El residuo fue purificado en un cartucho de sílice SPE bond elut, eluyéndolo con mezclas de EtOAc - ciclohexano, para producir el compuesto del título (13mg) LCMS RT = 3.1 min. iii) 5-ínf?)-2-rf6-í4-r3-ÍCiclODentilsulfoninfenillbutoxi>-hexil)aminol-1-hidroxietil)-8-hidroxiauinolin-2(1H)-ona acetato Se disolvió 5-{(1 )-2-[[6-({4-[3- (Ciclopentilsulfonil)fenil]butil}oxi)hexil](fenilmetil)amino]-1-hidroxietil}-8-[(fenilmetil)oxi]-2(1 H)-quinolinona (13mg) en EtOH (10ml) y se le agregó ácido acético glacial (0.5ml). la solución fue hidrogenada utilizando paladio en carbón al 10% (50% de agua en peso, 4 mg) e hidróxido de paladio en carbón al 20% (4mg) durante 20 horas. El catalizador fue removido mediante filtración y el filtrado fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado en un cartucho ¡soluto de aminopropil (2g), eluyéndolo con mezclas de MeOH-DCM . La evaporación de las fracciones apropiadas con AcOH produjo una mezcla del compuesto del título, (4mg). LCMS RT = 2.52 min ES + ve 585 (MH)+ y 5-{( 1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1 - hidroxietil}-8-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona acetato. LCMS RT = 2.52 min, ES + ve 587 (MH) + . EiemDlo 15 5-f(1 ?)-2-rí6-í4-[3-ÍCicloDentilsulfoninfenillbutoxi)hexin-aminol-1 - hidroxietil -2-hidroxifenilformamida acetato j_l A-bencil-6-í4-í3-(ciclODentilsulfonil)fenillbutoxi>hexan-1 -amina Se disolvió 1 -{4[(6-bromohexil)oxi]butil}-3- (ciclopentilsulfonil)benceno (ejemplo 11M) (50mg) en bencilamina (0.5ml) y se calentó en un horno de microondas a una temperatura de 150°C durante 10 minutos. La bencilamina excedente fue removida al vacío y el residuo fue purificado en un cartucho de sílice SPE bond elut, eluyéndolo con mezclas de EtOAc - ciclohexano para producir el compuesto del título (40mg) LCMS RT = 2.74 min. MJ. 5-U 1 f?)-2-fbencilí6-í4-f3-ícicloDentilsulfoninfenill-butoxi hexiMaminol-1 -hidroxietil)-2-(benciloxi)fenilformamida Se disolvió A/-bencil-6-{4-[3- (ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexan-1 -amina (40mg), en THF seco (0.025ml) y {5-[(2R)-2-oxiranil]-2- [(fenilmetil)oxi]fenil}formamida (23mg) (Organic Process Research & Development 1998, 2, páginas 96 a 99). La mezcla de reacción fue calentada en un horno de microondas durante 3 horas a una temperatura de 150°C. El solvente fue removido y el residuo purificado en un cartucho de sílice SPE bond elut, eluyéndolo con mezclas de EtOAc - ciclohexano para producir el compuesto del título, (17mg) LCMS RT = 3.1 min. Mi) 5-ÍM ?)-2-íí6-f4-[3-ÍCicloDentilsulfoninfenillbutox¡h. hexihaminol-1-hidroxietill-2-hidroxifenilformamida acetato Se disolvió 5-{(1 R)-2-[Bencil(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)-fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(benciloxi)fenilformamida (17mg) en EtOH y se le agregó ácido acético glacial (1ml). La solución fue hidrogenada utilizando paladio en carbón al 10% (50% de agua en peso, (7mg) e hidróxido de paladio en carbón al 20% (7mg) durante 20 horas. El catalizador fue removido mediante filtración y el filtrado fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado en un cartucho aminopropilo ¡soluto (2g), eluyéndolo con mezclas de MeOH-DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas con AcOH produjo el compuesto del título (5mg) LCMS RT = 2.53 min, ES + ve 561 (MH) + . EiemDlo 16 ¡1 4-{(1K)-2-í(6-{4-r3-(CicloDentilsulfon¡nfenill-butoxi)hexil)aminol-1 - hidroxietill-2-(hidrox¡metil)fenol Se purificó 4-{(1ft)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)-fenil]butoxi}hexil)amino]-1 - hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol acetato (3.19g) (ejemplo 4iii.), mediante cromatografía en una columna Biotage™ de sílice utilizando DCM-MeOH-0.880 de amoníaco (100:8:1 seguido por 90:10:1) para producir el compuesto del título (1.6g) LCMS RT = 2.6 min. EiemDlo 17 Se prepararon las siguiente sales del ejemplo 16 tal y como se describen a continuación: Sal de L-Aspartato: Una solución caliente de ácido aspártico-L (2.55g) en agua (250ml) se agregó a una solución de la base libre (10g) en etanol (100ml). La solución resultante fue evaporada hasta un aceite, el cual se volvió a evaporar dos veces con agua para asegurar la remoción del etanol produciendo la sal del título en la forma de una goma. RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d ppm 1.27 (m, 4H), 1.42-1.66 (m, 12H), 1.71.1.88 (m, 4H), 2.29 (dd, J = 6.7, 16.0 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 7.5, 16.0 Hz, 1H), 2.76 (m, 6H), 3.31 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 3.4, 9.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.69 (m, 2H). Sal de Sulfamato: Una solución de ácido sulfámico (1.86g) en agua (50ml) se agregó a una solución de base libre (10g) en etanol (100ml). La solución resultante fue evaporada hasta un aceite el cual se volvió a evaporar dos veces con agua para asegurar la remoción de etanol, produciendo la sal del título en la forma de una goma. RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d ppm 1.28 (m, 4H), 1.43-1.67 (m, 12H), 1.71.1.89 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 2.27, 12.5 Hz, 1H), 3.32 (t , J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (m,1H), 4.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.56 (s, br, 2H), 4.79 (d, br J = 10.1 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.97 (s, br, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 8.44 (s, br, 2H), 9.43 (s, 1 H). Sal de naftaleno-2-sulfonato: Una solución de la base libre (55mg) en propan-2-ol (0.5ml) fue agregada a hidrato e ácido naftaleno-2-sulfónico (27mg) previamente pesado dentro de un frasco. La mezcla fue calentada para producir una solución y luego enfriada y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante fue aislado mediante filtración, lavado con poco propan-2-ol y secado a una temperatura de 50°C al vacío, para producir cristales del compuesto del título. RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d ppm 1.27 (m, 4H), 1.43-1.66 (m, 12H), 1.71.1.89 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 2.5, 10.5 Hz, 1H), 5.98 (s, br, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.42 (s, br, 2H), 9.42 (s, 1H). El patrón XRPD de este producto se muestra en la figura 3. EiemDlo 18 Se prepararon las siguientes sales del compuesto del ejemplo 16 como se describe a continuación: U 4-ff 1 /?)-2-fí6-í4-í3-ÍCicloDentilsulfoninfen¡llbutoxi>-hexinaminol-1-hidroxietil)-2-(hidroximetihfenol 4-metilbencenosulfonato Una solución de 4-{( 1 f?)-2-[(6-{4-[3- (ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol («25mg) en MeOH (0.45ml) se agregó a ácido p-tolueno sulfónico (9.5mg) y el solvente resultante fue removido. Luego se agregó EtOAc (0.45ml) y la mezcla resultante fue agitada en un bloque agitador de mini-reactor mientras que se calentaba y enfriaba alternadamente durante 4 días. El precipitado fue recolectado para producir cristales del compuesto del título d (CD3OD) 7.74-7.67 (4H, m), 7.58-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.22 (2H, 0.5AA'BB'), 7.15 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 4.85 (1H, dd), 4.63 (2H, s), 3.66 (1H, m), 3.47-3.37 (4H, 2xt), 3.14-2.97 (4H, 2xm), 2.75 (2H, t). 2.35 (3H, s) 2.03-1.35 (20H, 5xm). iij. 4-ÍM ?)-2-r(6-í4-í3-(CicloDent¡lsulfonil)feniNbutox¡)-hexM)aminol-1-hidroxietil)-2-(hidroxímetihfenol 4-clorobenceno sulfonato Se agregó ácido 4-Clorobenceno sulfónico (19mg) a una solución de 4-{(1 )-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)-fenil]butoxi}hexil)amino]-1 - hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (55mg) (disuelto mediante calentamiento suave) en propan-2-ol (0.5ml) a una temperatura de 21°C. Después de unos cuantos minutos se habían separado los cristales. Estos fueron recolectados y enjuagados con propan-2-ol para producir cristales del compuesto del título, d ( DMSO-d6) 9.40 (1H, s), 8.42 (2H, br s), 7.72-7.67 (2H, m), 7.62-7.55 (4H, m), 7.38 (2H, m), 7.32 (1H, d, J 2Hz), 7.05 (1H, dd, J 2,8 Hz), 6.75 (1H, d, J 8 Hz), 5.97 (1H br s), 5.00 (1H, v br s), 4.76 (1H, br d, J 9 Hz) 4.49 (2H, s), 3.75 (1H m), 3.32 (4H, parcialmente obscurecido t), 3.10-2.87 (4H, 2m), 2.71 (2H, t, J 7Hz), 1.90-1.25 (20H, m).
El patrón XRPD de este producto se muestra en la figura 1. iii) 4-f(1f?)-2-rí6-í4-r3-ÍCicloDentilsulfoninfenillbutoxi -hexil)aminol-1-hidroxietil)-2-(hidroxirnetil)fenol 4-bromobenceno sulfonato Éste se preparó de un modo similar al ejemplo 18 (¡i), para producir cristales del compuesto titulado, d ( DMSO-d6) 9.40 (1H, brs), 8.35 (2H, v br s), 7.72-7.68 (2H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 7.52 (4H, m), 7.33 (1H, d, J 2Hz), 7.05 (1H, dd, J 2,8 Hz), 6.75 (1H, d, J 8Hz), 5.95 (1H, br s), 5.01 (1H, t, J 5Hz)), 4.75 (1H, br d, J 10 Hz), 4.48 (2H, d, J 5Hz), 3.75 (1H m), 3.38-3.28 (4H, parcialmente obscurecido 2t), 3.05-2.87 (4H, 2m), 2.71 (2H, t, J 7Hz), 1.90-1.25 (20H, m). El patrón XRPD de este producto se proporciona en la figura 4. (iv) 4-íf1/?)-2-rf6-{4-r3-fCicloDentilsulfon¡nfenill-butoxi>hexil)aminol-1-hidroxietil>-2-(hidroximetil)fenol 3-tolueno sulfonato Éste se preparó de un modo similar al ejemplo 18 (ii) anterior para producir cristales del título, d ( DMSO-d6) 9.40 (1H, br s), 8.35 (2H, v br s), 7.72-7.67 (2H, m), 7.58-7.55 (2H, m), 7.42 (1H, br s), 7.38 (1H, br d, J 7Hz), 7.33 (1H, d, J 2Hz), 7.18 (1H, t, J 7Hz). 7.10 (1H, br d, J 7 Hz), 7.04 (1H, dd, J 2,8 Hz), 6.75 (1H, d, J 8Hz), 5.95 (1H, br s), 5.02 (1H, t, J 5Hz)), 4.76 (1H, br d, J 10 Hz), 4.48 (2H, d, J 5Hz), 3.75 (1H, m), 3.38-3.28 (4H, parcialmente obscurecido 2t), 3.06-2.88 (4H, 2m), 2.70 (2H, t, J 7Hz), 2.29 (3H, s) 1.90-1.27 (20H, m). El patrón XRPD de este producto se proporciona en la figura 5. (v) 4-{f 1 )-2-fí6-í4-r3-ÍCicloDentilsulfoninfenillbutoxi)-hexil)aminol-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 3-tolueno sulfonato Éste se preparó de un modo similar al ejemplo 18 (ii) anterior para producir cristales del título, d (DMSO-d6) 9.31 (1H, br s), 7.72-7.64 (6H, m), 7.61 (2H, m), 7.58 - 7.54 (2H, m), 7.46 (2H, br t, J 7Hz), 7.36 (1H, tt, J1.7 Hz), 7.30 (1H, d, J 1 Hz), 7.03 (1H, dd, J 1,8 Hz), 6.73 (1H, d, J 8 Hz), 5.70 (1H, br s), 4.97 (1H, t, J 5 Hz), 4.75 (1H, m), 4.48 (2H, d, J 5Hz), 3.78 (1H, m), 3.40 - 3.20 (4H, parcialmente obscuredico 2t), 2.09 - 2.80 (4H, 2m), 2.70 (2H, t, J 7Hz), 1.90 - 1.22 (20H, m). El patrón XRPD de este producto se proporciona en la figura 2. ACTIVIDAD BIOLÓGICA Mediciones in vitro de Dotencia del compuesto v la actividad intrínseca en el receptor Beta 1.2 v 3 humano. Método 1 Las potencias de los compuestos de los ejemplos del 1 al 4 fueron determinadas utilizando melanoforos de sapo transfectados con el adreno-receptor beta 2 humano. Las células fueron incubadas con melatonina para inducir la agregación del pigmento. La dispersión del pigmento fue inducida mediante los compuestos que actúan en el adreno-.receptor beta 2 humano. La actividad agonista el beta 2 de los compuestos de prueba fue evaluada por su capacidad para inducir un cambio en la transmisión de luz en la monocapa de melanoforo (una consecuencia de la dispersión del pigmento). En el adreno-receptor beta 2 humano, los compuestos de dichos ejemplos tuvieron valores de IC50 inferiores a 1 µ?. Método 2 La potencia de los compuestos de la presente invención en los receptores beta 2, 1 y 3 humanos también fue determinada utilizando células de ovario de hámster Chino que co-expresan el receptor humano con un gen reportador. Los estudios se realizaron utilizando, ya sea células completas o membranas derivadas de dichas células. Los tres receptores beta son acoplados por medio de la G-proteína Gs para ocasionar el estímulo de la ciclasa de adenilato resultante en niveles aumentados de cAMP en las células. Para las mediciones directas de cAMP, han sido utilizadas, ya sea membranas o las células congeladas con, ya sea el equipo de complementación del fragmento de enzima HitHunter, (DiscoverRx) o el equipo de polarización de fluorescencia FP2 (Perkin Elmer) para cuantificar los niveles de cAMP presentes. Estos ensayos proporcionan una medición de la potencia agonista y la actividad intrínseca de los compuestos en los diferentes receptores. El gen reportador en las células también ha sido utilizado para cuantificar la potencia en los receptores beta 1 y 3. Éste es un reportador de los niveles de cAMP utilizando el elemento superior de respuesta de cAMP del gen de luciferaza de luciérnaga. Después el estimulo del receptor con un agonista se midió un aumento en el nivel de luciferaza, como una cuantificación del nivel cAMP en la célula. En este ensayo la potencia de los compuestos en el receptor beta 2 humano es expresado como un valor pEC50. Los compuestos de los ejemplos del 2 al 9 y del 11 al 15 tuvieron un valor pEC5o de >6. La solicitud de la cual forman parte la presente descripción y las reivindicaciones, puede ser utilizada como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden ser dirigidas a cualquier característica o combinación de características aquí descritas. Esto puede tomar la forma de un producto, composición, proceso o uso de las reivindicaciones y puede incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las reivindicaciones siguientes.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I): o una sal, solvato, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde: m es un entero de 2 a 8; n es un entero de 3 a 11,; a condición de que m + n es de 5 a 19 R1 es SR6, SOR6, ó S02R6, en donde R6 es un grupo cicloalquiloC3-7, o cicloalquenilo C3.7; R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquiloC -6, alcoxiCi-6, halo, fenilo, y haloalqu¡loCi-6; R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquiloCi-4 a condición de que el número total de átomos de carbono de R4 y R5 no sea mayor de 4; Ar es un grupo seleccionado de (« en donde R8 representa hidrógeno, halógeno, (CH2)qOR11, -NR1 C(0)R12, -NR 1S02R12, -SOzNR 1R12, -NR11R12, -OC(0)R13 ó OC(0)NR 1R12, y R7 representa hidrógeno, halógeno, o alquiloCi-4; o R8 representa -NHR 4, y R7 y -NHR14 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R9 representa hidrógeno, halógeno, -OR11 ó -NR11 R 2; R10 representa hidrógeno, halógeno, halo alquiloCi-4, -OR11, -NR11, R12 representa -OC(0)R13 u OC(0)NR11R12; R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquiloCi-4, o en los grupos -NR1 R12, S02NR1 R12 y -OC(0)NR11R12, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o alquiloCi-4 o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros, R13 representa un grupo arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo) el cual puede ser substituido o no substituido por uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-4, hidroxi, alcoxiC1-4, o alquilo haloCi_4; y q es cero o un entero de 1 a 4. 2. Un compuesto de la fórmula (I) o sal, solvato de un derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde la fórmula (I) es tal y como se describe en la reivindicación 1, excepto que R8 no representa hidrógeno. 3. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa - S02R6. 4. Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R6 representa un grupo cicloalquiloC3-7. 5. Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R2 y R3 representan cada uno hidrógeno. 6. Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno y metilo. 7. Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque Ar es seleccionado de un grupo (a) o (b): 8. Un compuesto de la fórmula (la): o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo en donde: m es un entero de 2 a 8; n es un entero de 3 a 11; a condición de que m + n es de 5 a 19 R1 es SR6, SOR6, ó S02R6, en donde R6 es un grupo cicloalquiloC3.7, o cicloalqueniloC3-7;
  2. R2 y R3 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquiloCi.e, alcoxiCi-6, halo, fenilo y haloalquiloCi. e! y R4 y R5 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquiloCi_4 a condición de que el número total de átomos de carbono de R4 y R5 no sea más de 4. 9. Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque m es 5 ó 6, y n es 3 ó 4. 10. Un compuesto de la fórmula (I) o (la) seleccionado de: 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfinil)fenil]butox¡}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (Isómero 1); 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfinil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol (Isómero 2); 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[4-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4-((1 R)-2-{[6-({4-[3-(Ciclohexilsulfonll)fen¡l]but¡l}-oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; 4-((1 R)-2-{[6-({4-[3-(3-Ciclopenten-1-ilsulfonil)fenil]-butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; 4-((1 R)-2-{[6-({5-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]pentil}-oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; 4- ((1 R)-2-{[7-({3-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]propil}-oxi)heptil]amino}-1 - hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; 4-((1 R)-2-{[6-({4-[3-(Ciclopentilsulfonil)-5-metilfenil]-butil}oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]-butil}oxi)hexil]amino}-1 - idroxietil)-2-hidroxifenil]-metanosulfonamida; 4-((1 R)-2-{[6-({4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butil}-oxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-fluorofenol; 6-{2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol; 5- {(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1 - hidroxietil}-8-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona; 5-{(1 R)-2-[(6-{4-[3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenilform amida; y las sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. 11. Un compuesto de la fórmula (I) o (la) el cual es: 4-{(1 R)-2-[(6-{4-[
  3. 3-(Ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo. 12. Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, en la forma de una sal formada con un ácido arilsulfónico. 13. Un compuesto tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 ó 12, el cual es seleccionado de:
  4. 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol 4-metilbencenosulfonato; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 4-bromobenceno sulfonato; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 4-clorobenceno sulfonato; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3- (ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 3-tolueno sulfonato; 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1 -hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol 4-bifenil sulfonato; y 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1 -hidroxieti l}-2-(hidroximetil)fenol, naftaleno-2-sulfonato. 14. Un compuesto tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque la sal está en una forma cristalina. 15. Un método para la profilaxis o tratamiento de un padecimiento clínico en un mamífero, tal como un humano, para el cual está indicado el agonista selectivo del p2-adreno-receptor, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o (la) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14 o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. 16. Un compuesto de la fórmula (I) o (la) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo para utilizarlo en la terapia médica. 17. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. 18. Una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (la) tal y como se describen en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo y uno o más de otros agentes terapéuticos. 19. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o (la) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14 o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un padecimiento clínico para el cual está indicado el agonista selector del p2-adreno-receptor. 20. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o (la) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, o una sal, solvato, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, el cual comprende: (a) la desprotección de un intermediario protegido, por ejemplo de la fórmula (II): R,¾ — o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m, y n son tal y como se definieron para el compuesto de la fórmula (I), R19 representa una fórmula opcionalmente protegida de Ar; y R20 y R21 son cada uno independientemente, ya sea hidrógeno o un grupo protector a condición de que el compuesto de la fórmula (II) contenga por lo menos un grupo protector; (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (X): <CH2),CH=CHRI< / en donde R2, R3, R4, R5, R19, R20, R21, m y n son tal y como se definieron para la fórmula (II) cada R26 representa independientemente hidrógeno o alquiloC^, en donde x e y representan cada uno 0, 1 ó 2; para efectuar el cierre del anillo; (c) la alquilación de una amina de la fórmula (XIII): en donde R22, R23, R20 y R21 son cada uno independientemente ya sea hidrógeno o un grupo protector con un compuesto de la fórmula (XVII): en donde R1, R2, R3, R4, R5, m, y n son tal y como se definieron para el compuesto de la fórmula (I) y L1 es un grupo de partida; (d) la reducción de un compuesto de la fórmula (XIX): R En donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n son tal y como se definieron para la fórmula (I), R19 representa una forma opcionalmente protegida de Ar y R20 y R21 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector tal y como describió anteriormente. (e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIII): R19CHCH,L3 I 2i OR (XXIII) en donde R19 es tal y como se definió anteriormente y L3 es un grupo de partida tal y como se definió anteriormente para L1 ó L2; o un compuesto de la fórmula (XXIV): (XXIV) en donde R19 es tal y como se definió anteriormente con una amina de la fórmula (XXV): en donde R\ R2, R3, R4, R5, R , m y n son tal y como se definieron para la fórmula (II); o (f) la remoción de un auxiliar quirálico de compuesto de la fórmula (lia) en donde de R1 a R5, m y n son tal y como se definieron para la fórmula (I), R19 representa una forma opcionalmente protegida de Ar, R21 representa hidrógeno o un grupo protector, y R27 representa un auxiliar quirálico. seguido por los siguientes pasos en cualquier orden: (i) la remoción opcional de cualesquiera grupos protectores; (ii) la separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros; (iii) la conversión opcional de un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I), es decir como la conversión de un compuesto en donde R es SR6 en un compuesto en donde R1 es SOR6 ó S02 6, o la conversión de un compuesto en donde R1 es SOR6 en un compuesto en donde R1 es S02R6; (iv) la conversión de un compuesto en donde R6 representa cicloalquenilo en un compuesto en donde R6 representa cicloalquilo, por ejemplo, mediante la hidrogenación; (v) la conversión opcional del producto en una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional correspondiente del mismo. 21. Un intermediario seleccionado de un compuesto de la fórmula (II) (III) (IV) (X) y (XIX) tal y como se definieron anteriormente.
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