NL8602575A - Dichloroanilinederivaten. - Google Patents

Description

t VO 8410

Dichloroanilinederivaten.

De uitvinding heeft betrekking op dichloroanilinederivaten met een stimulerende werking op (^-adrenoreceptoren, op werkwijzen voor het bereiden daarvan, op farmaceutische samenstellingen die deze bevatten, alsmede op hun gebruik in de geneeskunde.

5 Dihalogeenanilinederivaten zijn beschreven als bronchodilatoren met stimulerende werking op β-adrenoreceptoren.

In het Britse octrooischrift 1.178.191 worden verbindingen beschreven met de algemene structuur volgens formulé 10 waarin de substi- tuenten Hal broom- of chlooratomen voorstellen; R1 waterstof of hydroxy 2 3 4 5

10 voorstelt? R en R elk waterstof of C^_4 alkyl voorstellen; en R en R

elk waterstof, CL alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, l-o dialkylaminoalkyl, cycloalkyl, fenyl, benzyl of adamantyl voorstellen, 4 5 of KR R een heterocyclische ring vormt die desgewenst door C^_2 alkyl-groepen is gesubstitueerd.

15 Thans is een nieuwe groep dichloroanilinederivaten gevonden, die wat structuur betreft verschillen van de in het Britse octrooischrift 1.178.191 beschreven verbindingen, en die een gewenst en bruikbaar activiteitsprofiel bezitten.

De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de algemene 20 formule 1, waarin X een binding, of een CL , alkyleen-, CL Λ alkenyleen- of CL alkyny- 1—6 2—0 2—0 leenketen voorstelt, en Y een binding, of een C^_4 alkyleen-, C^_4 alkenyleen- of C^_4 alkyny- leenketen voorstelt, met dien verstande dat het totaal aantal koolstof- 25 atomen in X en Y tezamen niet meer dan 8 bedraagt;

Ar staat voor een fenylgroep, gesubstitueerd door een of meer substituen- ten, gekozen uit nitro, -(CH.) R [waarin R staat voor C alkoxy, 3 4 3 4 2 ^ -NR R (waarin R en R elk een waterstofatoom of een CL _. alkylgroep 3 4 voorstellen, of -NR R een verzadigde heterocyclische aminogroep vormt 30 die 5-7 atomen in de ring heeft en desgewenst in de ring een of meer atomen bevat, gekozen uit -0- of -S- of een groep -NH- of -N(CH_)-), 5 6 5 -NR COR (waarin R een waterstofatoom of een C alkylgroep voorstelt, 6 3 4 en R een waterstofatoom of een C^_4 alkyl-, 4 alkoxy- of -NR R - groep voorstelt), en q een geheel getal van 1-3 voorstelt], 7 7 5 8 8 35 - (CH_) R [waarin R staat voor -NR S0_R (waarin R een CL. alkyl-, 2 r 3 4 52 5 1-4 fenyl- of NR R -groep voorstelt), -NR C0CH2N(R )2 (waarin; elk van de 3 S G. 2 5 7 5 -2- groepen R5 een waterstofatoom of een C, . alkylgroep voorstelt), 9 9 1-4 34 10 -COR waarin R hydroxy, c1-4 alkoxy of NR R voorstèlt), -SR (waarin R"^ staat voor een waterstofatoom of een C^_4 alkylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door hydroxy, alkoxy of NR3R4), -SOR^°, -SO^R^^, 5 -CN, of -NR^R^2 (waarin R^ en R^ een waterstofatoom of een C. alkyl- ***** groep voorstellen, waarbij ten minste één daarvan staat voor C„ . alkyl, 3 4 2-4 gesubstitueerd door een hydroxy, C^_4 alkoxy- of NR R -groep), en r een geheel getal van 0-3 voorstelt], 9 9 -OiCH^iqCOR (waarin q en R de bovenstaand vermelde betekenissen heb- 10 ben), of -0(CH^)^.R^^ [waarin R^3 staat voor hydroxy, NR3R4, NR^^R^2 of een C^_4 alkoxygroep, desgewenst gesubstitueerd door hydroxy, C^_4 alkoxy of NR^R4, en t een geheel getal van 2-3 voorstelt]; en 1 2 R en R elk een waterstofatoom of een C alkylgroep voorstellen, met 1-3 1 2 dien verstande dat het totaal aantal koolstofatomen in R en R tezamen 15 niet meer dan 4 is; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v. hydraten) daarvan.

Het zal duidelijk zijn dat de verbindingen met de algemene formule 1 één of twee asymmetrische koolstofatomen bezitten, namelijk 1 2 het koolstof atoom van de -CH (OH)-groep en, wanneer R en R verschil- 20 lende groepen zijn, het koolstofatoom waaraan deze zijn gebonden.

De verbindingen volgens de uitvinding omvatten derhalve alle enantiomeren, diastereoisomeren en mengsels daarvan, met inbegrip van racematen. Verbindingen waarin het koolstofatoom in de -CH(OH)-groep in de R-configuratie verkeert, hebben de voorkeur.

25 In de definitie van de algemene formule 1, omvat de term alkenyleen zowel cis als trans structuren.

Volgens één aspect verschaft de uitvinding verbindingen met 1 2 formule 1, waarin R , R , X, Y en Ar de eerder vermelde betekenissen 7 5 8 9 10 10 10 hebben en R staat voor -NR SO R , -COR , -SR , -SOR , -SO R , 11 12 2 30 -CN of -NR R .

In de algemene formule 1, kan de keten X bijvoorbeeld staan voor een binding, -CH2~, ~^CH2^3"’' ”^CH2^ 4~' “^CH2^5*"' -(ch2)6-, -ch2c=c-, -(ch2)2ch=ch-, -(ch2)2c=c-, -ch=chch2-, -CH=CH(CH2) - of -CH2C=CCH2-. De keten Y kan bijvoorbeeld staan voor 35 een binding, -CH2-, -(CH^-, -(CH^-, -(CH2)4-, -CH=CH-, -C=C-, ch2ch=ch-, of -ch2c=c-.

3 o 0 2 57 5 -3-

Bij voorkeur bedraagt het totaal aantal koolstofatomen in de ketens X en Y in totaal 4-8. Verbindingen waarin het totaal aantal koolstofatomen in de ketens X en Y 4, 5, 6 of 7 bedraagt, hebben bijzonder de voorkeur.

5 Een voorkeursgroep van verbindingen met formule 1 is die waarin X een alkyleenketen voorstelt en Y een C^_4 alkyleenketen voorstelt.

Bijzondere verbindingen van dit type zijn die waarin X staat voor -(CH2)3- of -CCH2)4- en Y staat voor -CH2-, -(CH2)2~ of -(CH^-.

In de verbindingen met formule 1 kunnen en R2 elk bijvoor- 10 beeld methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroepen voorstellen, behalve 1 2 dat wanneer êén van R en R een propyl of isopropylgroep is, de andere een waterstofatoom of een methylgroep is. R1 kan bijvoorbeeld een water- 2 stof atoom of een methyl-, ethyl- of propylgroep zijn. R kan bi-jvoor- 12 beeld een waterstofatoom of een methylgroep zijn. R en R zijn elk 15 bij voorkeur een waterstofatoom of een methylgroep.

1 2

Een voorkeursgroep van verbindingen zijn die waarin R en R

1 2

allebij waterstofatomen voorstellen, of R een waterstofatoom is en R

een C. , alkylgroep voorstelt, in het bijzonder een methylgroep is.

3 4

Wanneer -NR R in verbindingen met formule 1 een verzadigde 20 heterocyclische aminogroep voorstelt, kan deze 5, 6 of 7 atomen in de ring bevatten en desgewenst in de ring een hetero-atoom bevatten, gekozen uit -0- of -S-, of een groep -NH- of -N(CH,)-. Voorbeelden van 3 4 2 dergelijke -NR R -groepen zijn pyrrolidino, piperidino, hexamethyleen-imino, piperazino, N-methylpiperazino, morfolino, homomorfolino of 25 thiamorfolino.

Ar kan bijvoorbeeld een fenylgroep zijn, gesubstitueerd door -(CH.) R Ewaarin R staat voor C alkoxy, bijvoorbeeld methoxy,

(J

diC. . alkylamino, bijvoorbeeld dimethylamino, morfolino, piperidino, 6 6 piperazino, N-methylpiperazino, -NHCOR (waarin R staat voor C.. alkyl, 7 7

30 bijvoorbeeld methyl), en q gelijk is aan 1 of 2], -(CH ) R [waarin R

5 8 5 2 Σ' g

staat voor -NR SO.R (waarin R waterstof of methyl voorstelt, en R

2 5 C. alkyl voorstelt, bijvoorbeeld methyl is), -NHCOCH N(R ) (waarin 1-4 5 2 2 9

beide groepenR staan voor C, . alkyl, bijvoorbeeld methyl), -C0R

9 (waarin R staat voor 4 alkoxy, bijvoorbeeld ethoxy, amino, diC^_4 35 alkylamino bijvoorbeeld dimethylamino, morfolino, piperidino, piperazino 11 12 11 12 of N-methylpiperazino), -NR R (waarin R en/of R staat voor een

9 % 7 S

ί -4- C2 4 alkylgroep, bijvoorbeeld, ethylgroep, gesubstitueerd door een hydroxy- of diC^ ^-alkylaminogroep, bijvoorbeeld dimethylaminogroep, en de ander een waterstofatoom voorstelt), en r gelijk is aan nul of l], 9 9 -OCH.COR (waarin R staat voor die. . alkylamino, bijvoorbeeld di-2 13 1-413 5 methylamino), of -OiCI^^R (waarin R staat voor diC^_4 alkylamino, bijvoorbeeld dimethylamino).

Een voorkeursgroep van verbindingen volgens de uitvinding zijn die met formule la, waarin X een C^_4 alkyleenketen voorstelt en Y een y alkyleenketen voorstelt, 10 met dien verstande dat het totaal aantal koolstofatomen in X en Y samen 5 of 6 is; en

Ar een fenylgroep voorstelt, gesubstitueerd door een groep gekozen uit alkoxymethyl (b.v. methoxymethyl), morfolinomethyl, diC.^-alkyl- amino-C. -alkyl (b.v. dimethylaminoethyl), -CH.NHCOR5 (waarin R6 staat 2 5 8 2 5 15 voor C, . alkyl, b.v. methyl), -NR SO R (waarin R staat voor water- 8 2 5 stof of methyl en R staat voor C. . alkyl, b.v. methyl), -NHCOCH_N(R ).

5 1-4 2g z

(waarin beide groepen R staan voor CL alkyl, b.v. methyl), -COR

9 -1-4 (waarin R staat voor hydroxy, C alkoxy, b.v. ethoxy, amino, die. .- 1-4 9 9 1-4 alkylamino b.v. dimethylamino, of morfolino), -CH.COR (waarin R staat 2 11 12 20 voor amino of die. .alkylamino, b.v. dimethylamino), -NR R (waarin 11 12 1-4 R en R allebij staan voor hydroxy C„. alkyl, b.v. hydroxyethyl), 2-4 9

diC. alkylamino-ethylamino (b.v. dimethylamino-ethylamino), -OCH.COR

1-4 9 z (waarin R staat voor die .alkylamino b.v. dimethylamino), of -O(CH„) -r (waarin R (waarin R staat voor diC^ 4alkylamino, b.v. dimethy 1-25 amino); alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

Bijzonder geprefereerde verbindingen met formule la zijn die waarin X en Y de voor formule la vermelde betekenissen hebben; en

Ar een fenylgroep voorstelt, gesubstitueerd door een groep gekozen uit 6 6 8 8 -CH NHCOR (waarin R methyl is), -NHSO R (waarin R methyl is), 9 9 ^ 30 -COR (waarin R staat voor hydroxy, ethoxy, amino of morfolino), of 9 9 -CH2COR (waarin R staat voor amino of dimethylamino), en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

Bijzonder belangrijke verbindingen volgens de uitvinding zijn: 4-[3-[[6-C C 2-(4-amino-3,5-dichlorofeny1)-2-hydroxy-ethyl]amino ühexy13-35 oxy]propyl]benzamide; 8802575 * £» -5- ethyl 4-C3-CC6-CC(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxy-ethyljamincO -hexyl ]oxy jpropy1 Ibenzoaat ,* N-[[3-[3-[[6-[C2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxy-ethyl]aminol-hexy1joxyüpropyl]feny1jmethy1]acetamide; 5 4-[4-C5-CC2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]- oxy jpentyloxy jbuty1]-N,N-dimethylbenzeenacetamide; 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxy-ethyl]amino]hexyl]-oxy]propy1]benzoêzuur; 4—[4—[3—[[6— C C2—(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxy-ethyl]aminoΙ-ΙΟ hexy1]oxyjpropyl]benzoy1]morfoline; N-C4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxy-ethyl]amino]-hexyl]oxy]ethyl3feny1]methaansulfonamide; 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxy-ethyl]amino]-hexylüoxy]propy1Jbenzeenacetamide; 15 alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 omvatten zuuradditiezouten, afgeleid van anorganische en organische zuren, zoals hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, maleaten, tartraten, citraten, benzoaten, 4-methoxy-20 benzoaten, 2- of 4-hydroxybenzoaten, 4-chlorobenzoaten, p-tolueensulfo-naten, methaansulfonaten, sulfamaten, ascorbaten, salicylaten, acetaten, fumaraten, succinaten, lactaten, glutaraten, gluconaten, tricarballylaten, hydroxy-naftaleencarboxylaten, b.v. 1-hydroxy- of 3-hydroxy-2-nafta-leencarboxylaten, of oleaten. De verbindingen kunnen ook zouten vormen 25 met geschikte basen. Voorbeelden van dergelijke zouten zijn alkali-metaal (b.v. natrium en kalium), en aardalkalimetaal- (b.v. calcium of magnesium) zouten.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben een stimulerende werking op B^-adrenoreceptoren, welke verder een bijzonder voordelig 30 profiel heeft. De stimulerende werking werd aangetoond in de geïsoleerde trachea van de cavia, waarin verbindingen een relaxatie bleken te veroorzaken van PGF2a-geInduceerde contracties. Verbindingen volgens de uitvinding vertoonden in deze test een bijzonder lange werkingsduur.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt in 35 de behandeling van ziekten die verbonden zijn met reversibele luchtwegenobstructie zoals astma en chronische bronchitis.

Q ? n * S 7 ?§ p -6-

De verbindingen volgens de uitvinding hebben ook een indicatie van bruikbaarheid voor de behandeling van inflammatore en allergische huidziekten, congestieve hartgebreken, depressies, premature arbeid, glaucom, en in de behandeling van condities waarin het een voordeel is 5 wanneer de zuurtegraad in de maag wordt verlaagd, in het bijzonder in het geval van maag- en darmzweren.

De uitvinding verschaft verder verbindingen met formule 1 alsmede hun fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten voor gebruik in de therapie of profylaxe van ziekten die verbonden zijn met reversibele 10 luchtwegenobstructie in mens of dier.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op elke geschikte wijze in een voor toediening geschikte vorm worden gebracht. De uitvinding omvat derhalve ook farmaceutische samenstellingen, die ten minste êën verbinding met formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of 15 solvaat daarvan omvatten, samengesteld voor gebruik in de mens- of diergeneeskunde. Dergelijke samenstellingen kunnen voor gebruik worden verenigd met fysiologisch aanvaardbare dragers of excipiêntia, desgewenst met aanvullende medicinale middelen.

De verbindingen kunnen worden gebracht in een vorm die geschikt 20 is voor toediening door inhaleren of insuffleren, of voor orale, buccale, parenterale, topicale (met inbegrip van nasale) of rectale toediening. Toediening door inhalering of insufflering heeft de voorkeur.

Voor toediening door inhalering worden de verbindingen volgens de uitvinding geschikt afgeleverd in de vorm van een aerosolspraypresen-25 tatie uit drukverpakkingen, met behulp van een geschikt drijfgas, zoals dichlorodifluoromethaan, trichlorofluoromethaan, dichlorotetrafluoro-ethaan, koolstofdioxyde of ander geschikt gas, of uit een vernevelaar.

In het geval van een onder druk staande aerosol kan de doseringseenheid worden bepaald door te voorzien in een klep die een afgemeten hoeveel-30 heid aflevert.

Voor toediening door inhalering of insufflering, kunnen de verbindingen volgens de uitvinding ook de vorm van een droge poedervormige samenstelling hebben, bijvoorbeeld een poedermengsel van de verbinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel. De poedersamen-35 stelling kan worden gepresenteerd in de vorm van een doseringseenheid in bijvoorbeeld capsules of patronen van bijvoorbeeld gelatine, of in . V ·— Itcza ifcf * <S> a -ï -7- blaarverpakkingen waaruit het poeder met behulp van een inhalator of insufflator kan worden toegediend.

, Voor orale toediening kan de farmaceutische samenstelling de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, oplossingen, 5 siropen of suspensies, die met aanvaardbare excipiëntia op de gebruikelijke wijze zijn samengesteld.

Voor buccale toediening kan de samenstelling de vorm hebben van tabletten, druppels of lozenges, die op. de gebruikelijke wijze zijn samengesteld.

10 De verbinding volgens de uitvinding kunnen voor parenterale toediening door bolusinjectie of continu infuus geschikt worden gemaakt. Injectiepreparaten kunnen worden gepresenteerd in de vorm van doserings-eenheden in ampullen, of in houders met meerdere doses waarbij een conserveringsmiddel is toegevoegd. De preparaten kunnen vormen hebben als 15 suspensies, oplossingen of emulsies in olie-achtige of waterige vehicula, en kunnen hulpmiddelen bevatten zoals suspendeer- stabiliseer-en/of dispergeermiddelen. Ook kan de actieve ingrediënt in poedervormvoor reconstitutie voorafgaande aan het gebruik met een geschikt vihiculum, bijvoorbeeld steriel pyrogeenvrij water.

20 Voor topicale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de vorm hebben van zalven, lotions of crèmes, die op een conventionele wijze zijn samengesteld, met bijvoorbeeld een waterige of olie-achtige basis, in het algemeen onder toevoeging van geschikte verdikkingsmiddelen en/of oplosmiddelen. Voor nasale toediening kan de samenstelling 25 de vorm hebben van een spray, die bijvoorbeeld is samengesteld op basis van een waterige oplossing of suspensie of als een aerosol met gebruik van een geschikt drijfgas.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden samengesteld in rectale preparaten zoals zetpillen of retentie-enemas, 30 bijvoorbeeld zulke die conventionele zetpilbases. zoals cacaoboter of andere glyceriden bevatten.

Waar hierboven farmaceutische preparaten zijn beschreven voor orale, buccale, rectale of topicale toediening, kunnen deze op een conventionele wijze worden gepresenteerd, samen met vormen van beheerste 35 afgifte.

Een dagelijkse dosering van de actieve verbinding voor de behandeling van de mens van 0,005 mg tot 100 mg wordt voorgesteld, welke hoe- 0602575 rt v

* V

-8- veelheid geschikt in één of twee doses kan worden toegediend. De dosis die precies moet worden toegepast, zal natuurlijk afhangen van de leeftijd en conditie van de patiënt en van de toedieningsroute. Een geschikte dosis voor toediening door inhaleren is bijvoorbeeld 0,005 mg tot 20 mg, 5 voor orale toediening 0,02 mg tot 100 mg, en voor parenterale toediening 0,01 mg tot 2 mg voor toediening door bolusinjectie en 0,01 mg tot 25 mg voor toediening door infuus.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens verschillende werkwijzen worden bereid, zoals hierna zal worden toegelicht.

10 In de hierna volgende beschrijving van werkwijzen voor het bereiden van verbindingen met formule 1 en tussenprodukten die in de bereiding daar- 1 2 van kunnen worden gebruikt, hebben X, Y, Ar, R en R de voor algemene formule 1 gedefinieerde betekenis, tenzij anders is gespecificeerd. Bovendien kan elke substituent in de groep Ar een voorlopersubstituent 15 zijn, die door conventionele methoden in de vereiste substituent kan worden omgezet.

Het zal duidelijk zijn dat sommige van de hieronder beschreven reacties kunnen leiden tot een aantasting van andere groepen in het uitgangsmateriaal die in het eindprodukt gewenst zijn; dit is in het 20 bijzonder van toepassing op de beschreven reductiewerkwijzen, vooral wanneer waterstof en een katalysator worden gebruikt en wanneer een ethyleen- of acetyleenbrug in de verbinding volgens de uitvinding vereist is. Men moet er derhalve conform de gebruikelijke praktijk op toezien dat reagentia worden gebruikt die dergelijke groepen niet aantasten, 25 of dat de reactie wordt uitgevoerd als een onderdeel van een sequentie waarin hun gebruik wordt vermeden wanneer dergelijke groepen in het uitgangsmateriaal aanwezig zijn.

In de bereiding van zowel tussenprodukten als eindprodukten kan de laatste stap in de reactie bestaan uit de verwijdering van een 30 beschermende groep. Conventionele beschermende groepen kunnen worden gebruikt, zoals bijvoorbeeld beschreven zijn in "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J. F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Hydroxy1-groepen kunnen bijvoorbeeld worden beschermd door aralkylgroepen zoals benzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl, of als tetrahydropyranyl-35 derivaten. Geschikte amino-beschermende groepen omvatten aralkylgroepen zoals benzyl, α-methylbenzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl, en acyl- 160 257 5 4 -9- groepen 2oals acetyl, trichloroacetyl of trifluoroacetyl.

Voor de verwijdering van beschermende groepen kunnen conventionele methoden worden toegepast. Aralkylgroepen kunnen bijvoorbeeld worden verwijderd door hydrogenolyse in tegenwoordigheid van een metaal-5 katalysator (b.v. palladium op houtskool). Tetrahydropyranylgroepen kunnen door hydrolyse onder zure condities worden afgesplitst. Acyl-groepen kunnen worden verwijderd door hydrolyse met behulp van een zuur zoals een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, of een base zoals natriumhydroxyde of kaliumcarbonaat, of een groep zoals trichloro-10 acetyl kan worden verwijderd door reductie met bijvoorbeeld zink en azijnzuur.

In een algemene werkwijze Cl), kan een verbinding met de algemene formule 1 worden bereid door alkylering. Conventionele alkylerings-procedures kunnen worden gebruikt.

15 Aldus kan bijvoorbeeld in één werkwijze (a), een verbinding met de algemene formule 1 waarin R^ een waterstofatoom is, worden bereid 14 door alkylering van een amine met de algemene formule 2, waarin R een waterstofatoom of een beschermende groep voorstelt en R1^ een waterstofatoom is), gevolgd door verwijdering van eventuele beschermende 20 groepen, indien aanwezig.

De alkylering (a) kan worden uitgevoerd met behulp van een alkyleringsmiddel met de algemene formule 3 (waarin L een vertrekkende groep voorstelt, bijvoorbeeld een halogeenatoom zoals chloor, broom of jodium is, of een hydrocarbylsulfonyloxygroep voorstelt zoals 25 methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy).

De alkylering wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een geschikte zuurvanger, bijvoorbeeld anorganische basen zoals natrium- of kaliumcarbonaat, organische basen zoals triêthylamine, dilsopropylethylamine of pyridine, of alkyleenoxyden zoals ethyleen-30 oxyde of propyleenoxyde. De reactie wordt geschikt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals acetonitrile of een ether, bijvoorbeeld tetrahydro-furan of dioxan, een keton, bijvoorbeeld butanon of methylisobutylketon, een gesubstitueerd amide, bijvoorbeeld dimethylformamide of een gechloreerde koolwaterstof, bijvoorbeeld chloroform, bij een temperatuur 35 tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.

Volgens een ander voorbeeld (b) van een alkyleringsproces, V 'J .· -ιο ί kan een verbinding met de algemene formule 1 waarin R een waterstofatoom voorstelt, worden bereid door alkylering van een amine met de 15 algemene formule 2, zoals eerder gedefinieerd behalve dat R staat voor een waterstofatoom of een groep die daarin onder de reactiecondi- 5 ties kan worden omgezet, met een verbinding met de algemene formule 4 in tegenwoordigheid van een reductiemiddel, indien nodig gevolgd door verwijdering van eventuele beschermende groepen.

. 15

Voorbeelden van geschikte R -groepen, die m een waterstofatoom kunnen worden omgezet, zijn arylmethylgroepen zoals benzyl, 10 α-methylbenzyl en benzhydryl.

Geschikte reductiemiddelen omvatten waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator zoals platina, platina-oxyde, palladium, palladiumoxyde, Raney-nikkel of rhodium, op een drager zoals houtskool, onder toepassing van een alkohol, bijvoorbeeld ethanol of methanol, 15 of een ester, bijvoorbeeld ethylacetaat, of een ether, tetrahydrofuran, of water, als reactieoplosmiddel, of een mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld een mengsel van twee of meer van de zojuist beschreven oplosmiddelen bij normale of verhoogde temperatuur en druk, bijvoorbeeld bij 20 tot 100°C en 1 tot 10 atmosfeer.

14 15 20 Wanneer R en R waterstofatomen zijn, kan het reductiemiddel ook een hydride zoals diboraan of een metaalhydride zoals natriumboro-hydride, natriumcyanoborohydride of lithiumaluminiumhydride zijn.

- Geschikte oplosmiddelen voor de reactie met deze reductiemiddelen zullen afhangen van het gebruikte hydride maar zullen alkoholen zoals methanol 25 of ethanol, of ethers zoals diëthylether of tert.butylmethylether, of tetrahydrofuran omvatten.

14 15

Wanneer een verbinding met formule 2 waarin R en R elk waterstofatomen voorstellen, wordt gebruikt, kan het iminetussenprodukt met formule 5 worden gevormd.

30 Reductie van het imine onder toepassing van de bovenstaand beschreven condities, zonodig gevolgd door verwijdering van eventuele beschermende groepen, leidt tot een verbinding met de algemene formule 1.

Wanneer het gewenst is dat een beschermd tussenprodukt met de algemene formule 2 wordt gebruikt, is het bijzonder gepast om waterstof 35 en een katalysator zoals bovenstaand beschreven te gebruiken, met de 14 beschermende groep R die onder deze reducerende omstandigheden in 8§02575 £ t -11- een waterstofatoom kan worden omgezet, waardoor de behoefte aan een aparte stap voor het verwijderen van de beschermende groep wordt vermeden. Geschikte beschermende groepen van dit type omvatten arylmethyl-groepen zoals benzyl, benzhydryl en a-methylbenzyl.

5 In een andere algemene werkwijze (2), kan een verbinding met de algemene formule 1 worden bereid door reductie. Aldus kan bijvoorbeeld een verbinding met de algemene formule 1 worden bereid door een tussen- produkt met de algemene formule 6 te reduceren, waarin ten minste één 4 12 3 van de symbolen Χ,Χ,Χ,Χ en Y een reduceerbare groep voorstelt 10 en/of Ar een reduceerbare groep bevat en de andere of anderen een ge- 4 1 schikte betekenis hebben als volgt, te weten X staat -NH-, X staat 2 14 14 z voor -CH(OH)-, X staat voor -CH_NR - (waarin R een waterstofatoom ^3 12 of een beschermende groep voorstelt), X staat voor -CR R X, en Ar en Y hebben de voor formule 1 vermelde betekenissen, zonodig gevolgd door 15 verwijdering van eventuele beschermende groepen.

4 .

Geschikte reduceerbare groepen omvatten die waarin X staat voor 2 1 2 -NO , X staat voor een groep > C=0, X staat voor een groep -CH^NY'- (waarin Y' een groep voorstelt die door katalytische hydrogenering in waterstof kan worden omgezet, bijvoorbeeld een arylmethylgroep zoals 20 benzyl, benzhydryl of a-methylbenzyl), of een imine (-CH=N-)groep of 3 12

een groep -CONH-, X staat voor een groep -COX- of een groep CR R X

2 3 (waarin X staat voor C_ . alkenyleen of C„ . alkynyleen), of -X -X -2 2—0 2—0 een groep -CH^N^CR X- voorstelt, Y staat voor ^2-4 ^l^enyleen of alkynyleen, en Ar staat voor een fenylgroep, gesubstitueerd door een 3 4 17 25 groep welke een amidebrug bevat zoals -(CS ) CONR R of -NHCOR 1 Z 12 (waarin -NHCOR reduceerbaar is tot de groep NHR ).

De reductie kan worden uitgevoerd met reductiemiddelèn die geschikt zijn voor de reductie van ketonen, iminen, amiden, beschermde aminen, alkenen, alkynen en nitrogroepen. Aldus kan bijvoorbeeld, wan-4 30 neer X in de algemene formule 6 een nitrogroep voorstelt, deze in een aminogroep worden gereduceerd door waterstof te gebruiken in tegenwoordigheid van een katalysator zoals eerder voor werkwijze (1), deel (b) is beschreven.

Wanneer X^ in de algemene formule 6 een >C=©-groep voor stelt, kan 35 deze tot een -CS(OH)-groep worden gereduceerd door waterstof te gebruiken in tegenwoordigheid van een katalysator zoals eerder beschreven is 7 5 -12- voor werkwijze (1) deel (b). Ook kan het reductiemiddel bijvoorbeeld een hydride zijn zoals diboraan of een metaalhydride zoals lithiumalu- miniumhydride, natriumbis{2-methoxyethoxy)aluminiumhydride, natriumboro- hydride of aluminiumhydride. De reactie kan worden uitgevoerd in een 5 oplosmiddel, indien gepast een alkohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, of een ether zoals tetrahydrofuran, of een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloromethaan.

2

Wanneer X in de algemene formule 6 een -CH-NY'-groep voorstelt 2 3 2 of de groep -CH=N- is, of -X X - staat voor -CH.N=CR X-, kan deze wor- 2 * 10 den gereduceerd tot een -CH2NH- of -CH2NHCHR X-groep door waterstof te gebruiken in tegenwoordigheid van een metaalkatalysator zoals eerder 2 beschreven is voor werkwijze (1) deel (b). Ook kan, wanneer X of 2 3 2 -X X - de groep -CH=N- of -CH N=CR X- voorstelt, deze worden gereduceerd 22 tot een -CH^NH- of -CH^NHCHR X-groep door een reductiemiddel en condi- 15 ties te gebruiken zoals zojuist beschreven zijn voor de reductie van 1 X wanneer deze een groep >C=0 voorstelt.

2 3

Wanneer X of X in de algemene formule 6 een -CONH- of -COX-groep voorstellen, of Ar fenyl is, gesubstitueerd door een groep die een amidebrug bevat zoals -CH2)^_^CONR^R^ of -NHCOR1 (waarin R1 de 20 eerder vermelde betekenissen heeft), kan deze worden gereduceerd tot een groep -CH NH- of -CH X-, of tot fenyl, gesubstitueerd door de groep o 4 12 -(CH_) NR R of -NHR door een hydride zoals diboraan of een complex-2 q metaalhydride zoals lithiumaluminiumhydride of natrium-bis(2-methoxy-ethoxy)aluminiumhydride te gebruiken in een oplosmiddel zoals een ether, 25 bijvoorbeeld tetrahydrofuran of diëthylether.

3 12

Wanneer X een groep CR R X voorstelt waarin X staat voor C2 ^ alkenyleen of alkYnyleen' °f X C2-4 alkenyleen of C2-4 al^yny_ leen voorstelt, kan deze worden gereduceerd tot respectievelijk , C2 g alkyleen of C2 ^ alkyleen door waterstof te gebruiken in tegenwoor-30 digheid van een katalysator zoals eerder beschreven is voor werkwijze (1) deel (b). Wanneer X staat voor C. alkynyleen of Y staat voor C2 ^ alkynyleen, kan deze ook worden gereduceerd tot ^2-s a^^eny^een respectievelijk C2 alkenyleen door bijvoorbeeld waterstof en een met lood vergiftigd palladium op calciumcarbonaatkatalysator te gebruiken 35 in een oplosmiddel zoals pyridine, of lithiumaluminiumhydride in een oplosmiddel zoals diëthylether bij lage temperatuur, bijvoorbeeld 0°C.

8602073 * * - 13-

In een verdere algemene werkwijze (3)/ kan een verbinding met de algemene formule 1 worden bereid door de beschermende groep te ver- 14 wij deren van een beschermd tussenprodukt met formule 7, waarin R en R^® elk een waterstofatoom of een beschermende groep voorstellen, en/of 5 eventuele hydroxy- en/of aminosubstituenten in de groep Ar beschermd zijn, met dien verstande dat ten minste één van R^ en/of R^ een beschermende groep voorstelt en/of Ar een beschermende groep bevat.

Geschikte beschermende groepen en werkwijzen voor het verwijde- 14 ren daarvan zijn zoals eerder beschreven. R kan bijvoorbeeld een aral- 10 kylgroep voorstellen, bijvoorbeeld benzyl, die verwijderd kan worden door hydrogenolyse in tegenwoordigheid van een metaalkatalysator (b.v.

16 palladium op houtskool), en/of R kan een acylgroep voorstellen die verwijderd kan worden door koken met een verdund anorganisch zuur (b.v. zoutzuur).

15 Verbindingen met formule 1 kunnen ook worden bereid door een werkwijze waarbij één verbinding met de algemene formule 1 wordt omgezet in een andere.

Bijvoorbeeld kan een verbinding met formule 1 waarin Ar een 9 fenylgroep voorstelt, gesubstitueerd door de groep -(CH ) COR waarin 9 ^ r 20 R hydroxy is, worden bereid door hydrolyse van de overeenkomstige g verbinding met formule 1 waarin R Calkoxy voorstelt. De hydrolyse kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd onder basische condities door bijvoorbeeld natriumhydroxyde te gebruiken.

In de bovenstaand beschreven algemene werkwijzen kan de ver-25 kregen verbinding met formule 1 de vorm hebben van een zout, bij voorkeur de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar zout. Indien gewenst kunnen dergelijke zouten worden omgezet in de corresponderende vrije zuren door conventionele methoden toe te passen.

Fysiologisch aanvaardbare zouten van een verbinding met de 30 algemene formule 1 kunnen worden bereid door een verbinding met de algemene formule 1 te laten reageren met een geschikt zuur of base in tegenwoordigheid van een geschikt oplosmiddel zoals acetonitrile, aceton, chloroform, ethylacetaat of een alkohol, bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol.

35 Fysiologisch aanvaardbare zouten kunnen ook worden bereid uit andere zouten, met inbegrip van andere fysiologisch aanvaardbare zouten, 8602575 ί £ -14- van de verbindingen met de algemene formule 1, door conventionele methoden toe te passen.

Wanneer een specifiek enantiomeer van een verbinding met de algemene formule 1 vereist is, kan dit worden verkregen door een cor-5 responderend racemaat van een verbinding met de algemene formule 1 onder toepassing van conventionele methoden te scheiden.

Eén voorbeeld is bijvoorbeeld het gebruik maken van een geschikt optisch actief zuur om. zoutèn te vormen met het racemaat van een verbinding met de algèmene formule 1. Het verkregen mengsel van 10 isomere zouten kan bijvoorbeeld door fractionele kristallisatie worden gescheiden in de diastereoisomere zouten waaruit het vereiste enantiomeer van een verbinding met de algemene formule 1 kan worden geïsoleerd door omzetting in de vereiste vrije base.

Ook kunnen enantiomeren van een verbinding met de algemene 15 formule 1 worden bereid uit de geschikte optisch-actieve tussenprodukten onder toepassing van één van de hierin beschreven algemene werkwijzen.

Specifieke diastereomeren van een verbinding met formule 1 kunnen volgens conventionele methoden worden verkregen, bijvoorbeeld door de synthese uit een geschikt asymmetrisch uitgangsmateriaal onder 20 toepassing van één van de hierin beschreven werkwijzen, of door omzetting van een mengsel van isomeren van een verbinding met de algemene formule 1 in gepaste diastereoisomere derivaten, bijvoorbeeld zouten die daarna door conventionele middelen, bijvoorbeeld door fractionele kristallisatie, kunnen worden gescheiden.

25 Tussenprodukten met de algemene formule 6 voor gebruik in de algemene werkwijze (2) kunnen volgens een aantal werkwijzen worden bereid, analoog met de werkwijzen die beschreven zijn in het Britse octrooischrift 2.165.542A.

Tussenprodukten met de algemene formule 6 waarin een groep 30 >C=0 voorstelt, kunnen bijvoorbeeld worden bereid uit een haloketon met de formule 8, door reactie met een amine met de formule 9 (waarin Y' staat voor waterstof of een groep die daarin kan worden omgezet door katalytische hydrogenering). De reactie kan worden uitgevoerd in een koud of warm oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, tert.butylmethy1-35 ether, dioxan, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile of een keton zoals butanon of mëthylisobutylketon, of een ester, bijvoorbeeld ethyl- 6302373 * S % -15- ace taat, bij voorkeur in tegenwoordigheid van een base zoals diisopropyl-ethylamine, natriumcarbonaat of een andere zuurvanger zoals propyleen-oxyde.

Tussenprodukten met de algemene formule 6 waarin X^ staat voor 5 eén groep >C=0 kunnen worden gereduceerd tot het corresponderende tus-senprodukt waarin staat voor een groep -CH(OH)- door bijvoorbeeld een metaalhydride zoals natriumborohydride in een oplosmiddel zoals ethanol te gebruiken.

Tussenprodukten met de formules 2, 3, 4, 8 en 9 zijn hetzij' 10 bekende verbindingen, hetzij te bereiden door methoden die analoog zijn aan die welke voor de bereiding van bekende verbindingen zijn beschreven.

Geschikte methoden voor het bereiden van tussenprodukten met de formules 3, 4 en 9 worden beschreven in de Britse octrooipublicaties 15 2.140.800A, 2.159.151A, 2.165.542A en in de hierna gegeven voorbeelden.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht. De temperaturen zijn in °C. Gedroogd verwijst naar een droogbehandeling onder toepassing van magnesiumsulfaat of natrium-sulfaat tenzij anders is aangegeven. Dunne-laagchromatografie (tic) 20 werd uitgevoerd over SiO^, en flash-kolomchromatografie (FCC) werd uitgevoerd op silica (Merck 9385) waarbij, tenzij anders is aangegeven, een van de volgende oplosmiddelsystemen werd gebruikt: A-tolueen:ethanol: 0,88 ammonia; B-tolueen;ethanol:triëthylamine; C-ethylacetaat:hexaan: triëthylamine; D-ethylacetaat:methanol:triëthylamine; E-cyclohexaan: 25 ethylacetaat:triëthylamine. De volgende afkortingen worden gebruikt: THF-tetrahydrofuran? DMF-dimethylformamide; BTPC-bis(trifenylfosfine)-palladium-(II)-chloride; DEA-N,N-diIsopropylethylamine.

Tussenprodukt 1 is 1-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-bromoethanon.

Tussenprodukt 2 30 (Z)-N-[4-[3-[[6-[(fenylmethyl)amino3hexyl]oxy]-l-propenyl]fenyl]- methaansulfonamide, hydrochloride (Z)-N-[4-[3-[(6-Bromohexyl)oxy]-l-propenylJfenyljmethaan-sulfonamide (2,0 g) werd toegevoegd aan benzylamine (6 ml) bij 125°C onder stikstof. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur bij 125°C ge-35 roerd, tot kamertemperatuur afgekoeld en toegevoegd aan 2N zoutzuur 3302575 4 ^ -16- (50 ml) en water (20 ml). De verkregen witte vaste stof werd door filtratie verzameld, achtereenvolgens gewassen met 2N zoutzuur, water en ether, en daarna onder verminderde druk gedroogd bij 50°C. Men verkreeg de titelverbinding als een wit poeder (1,0 g) met een smeltpunt van 5 133-134°C.

Tussenprodukt 3 (Z)-N-[4-C3-[C6-[C2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl3-(fenylmethy1) amino]hexy 13oxy]-l-propenyl]fenylJmethaansulfonamide

Een suspensie van tussenprodukt 1 (520 mg), tussenprodukt 2 10. (850 mg) en DEA (500 mg) in 25 ml THF werd gedurende een nacht bij kamer temperatuur geroerd. Na filtratie werd het filtraat tot een olie geconcentreerd, welke olie werd opgelost in 20 ml methanol, gekoeld in een ijsbad, en behandeld met 250 mg natriumborohydride. De lichtgele oplossing werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd, de methanol 15 werd afgedampt en het residu werd verdeeld over 25 ml water en 25 ml ethylacetaat. De organische fase werd gewassen met water en zoutoplossing, gedroogd en geconcentreerd tot een rode olie die door FCC werd gezuiverd, waarbij geêlueerd werd met Systeem E (75:25:1) waarbij de titelverbinding werd verkregen als een kleurloze olie (540 mg). Dunne-20 laagchromatografie (Systeem E 75:25:1) gaf Rf 0,09.

Tussenprodukt 4 4-Iodo-N,N-dimethylbenzeenethaanamine, hydrochloride 4-Bromo-N,N-dimethylbenzeenethaanamine, hydrochloride (0,65 g) werd verdeeld over 10 ml ethylacetaat en 10 ml 8%-ig natriumbicarbonaat. 25 De water laag werd met 10 ml ethylacetaat geëxtraheerd, en de verenigde organische extracten werden gedroogd en geconcentreerd waarbij de vrije base (0,57 g) werd verkregen. n-Butyllithium (1,6M in hexaan, 1,72 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van de vrije base (0,57 g) in 10 ml THP bij -78°C, en het mengsel werd onder stikstof gedurende 30 minuten 30 geroerd. Een oplossing van 0,63 g jodium in 10 ml THP werd druppelsgewijze toegevoegd en na 10 minuten werd het reactiemengsel afgeschrikt door toevoeging van 10 ml verzadigde ammoniumchloride. Het THF werd verdampt en het waterhoudende residu werd geëxtraheerd met 2 x 15 ml ethylacetaat. De organische extracten werden gewassen met 15 ml 10%-ig 35 natriumthiosulfaat en 15 ml zoutoplossing, gedroogd en geconcentreerd 8602575 S \ -17- waarbij een bruine olie werd verkregen. De olie in 10 ml ether en 2 ml dichloromethaan werd behandeld met waterstofchloride in ether en het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld en gedroogd. Men verkreeg de titelverbinding als een witte vaste stof (0,54 g).

5 Analysei gevonden: C 38,77; H 4,87; N 4,39; Cl 11,36; I 40,67.

C10H14IN*HC1 vereist C 38'55* H 4,85; N 4,5; Cl 11,38; I 40,73%.

Tussenprodukt 5 N-(4-Iodofenyl)-N-methylmethaansulfonamide

Een mengsel van N-(4-iodofenyl)methaansulfonamide (4,3 g), 50%-ig 10 waterig natriumhydroxyde (25 ml), iodomethaan (5 ml), dichloromethaan (10 ml) en tetrabutylammoniumbisulfaat (0,5 g) werd gedurende 2 uur hevig geroerd. Er werd 50 ml water toegevoegd en het mengsel werd met 3 x 50 ml ether geëxtraheerd. De organische extracten werden gewassen met water en zoutoplossing, gedroogd en geconcentreerd tot een vaste 15 stof die met hexaan werd fijngewreven. Meri verkreeg de titelverbinding als witte kristallen (4,1 g), met een smeltpunt van 106-107°C.

Tussenprodukt 6 2-(4-Iodofenoxy)-N,N-dimethylacetamide

Dimethylamine (33% w/w in IMS, 5,85 ml) werd druppelsgewijze 20 bij QeC onder stikstof toegevoegd aan een suspensie van [(4-iodofenoxy)-acetylchloride (9,49 g) in 50 ml triëthylamine. De suspensie werd gedurende 2 uur bij 0eC geroerd en verdeeld over 300 ml ethylacetaat en 300 ml 8%-ig waterig natriumbicarbonaat. De organische laag werd gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt waarbij een olie achterbleef 25 die met FCC werd gezuiverd, waarbij geëlueerd werd met diëthylether.

Men verkreeg de titelverbinding als een witte vaste stof (3,96 g) met een smeltpunt van 63-65°C.

Tussenprodukt 7 4-Iodo-N,N-dimethylbenzeenacetamlde " 1 “e—«p—" i - + ...... i mi 30 4-Iodofenylacetylchloride (5,15 g) werd in porties toegevoegd bij QeC aan 0,90 g dimethylamine in 25 ml triëthylamine. De suspensie werd gedurende 2 uur bij 0°C geroerd en 100 ml chloroform werd toegevoegd. De organische fase werd gewassen met 50 ml 8%-ig waterig natriumbicarbonaat, gedroogd en geconcentreerd waarbij 5,0 g van een rode vaste 35 stof werd verkregen die met FCC werd gezuiverd waarbij geëlueerd werd 8502575 * - -18- met ether gevolgd door ethylacetaat. Men verkreeg de titelverbinding als een gele vaste stof (2,58 g) met een smeltpunt van 75-77°C.

Tussenprodukt 8 Ν,Ν-Dimethyl 4-[4-[5-[(fenylmethyl)amino]pentyloxy]butyl]benzeen 5 acetamide

Tussenprodukt 16 (1,60 g) werd druppelsgewijze bij 120°C onder stikstof toegevoegd aan 3,5 ml benzylamine. De oplossing werd gedurende 3 uur bij 120°c geroerd en uitgegoten in 65 ml 0,8N waterig zoutzuur.

Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met 3x30 ml ethylacetaat en de 10 gecombineerde extracten werden gewassen met 50 ml 8%-ig waterig natriumbicarbonaat en 50 ml zoutoplossing, gedroogd en geconcentreerd waarbij een olie (0,56 g) werd verkregen. De gecombineerde waterfasen werden opnieuw geëxtraheerd met 2x50 ml ethylacetaat, gedroogd en geconcentreerd waarbij 0,92 g van een olie werd verkregen. De twee olies werden gecom-15 bineerd en gezuiverd'doör PCC, waarbij geëlueerd werd met ethylacetaat-triëthylamine (100:1). Men verkreeg de titelverbinding als een lichtgele olie (1,00 g), tic (ethylacetaat-triëthylamine 100:1) Rf 0,1.

Tussenprodukt 9 N-[[3-[3-[[6-[(fenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynylfenyl]-20 methyl]acetamide

Een suspensie van N-[(3-iodofenyl)methyl]acetamide (3,91 g), N-[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]benzeenmethaanamine (3,48 g), PTPC (100 mg) en koperiodide (60 mg) in 75 ml diëthylamine werd onder stikstof gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd uit-25 gegoten in 100 ml diëthylether en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd waarbij 6,62 g van een olie werd verkregen die gezuiverd werd door FCC, waarbij geëlueerd werd met Systeem D (100:0:1-^100:10:1).

Men verkreeg de titelverbinding als een rode olie (4,60 g), tic (ethylacetaat-triëthylamine 100:1) Rf 0,12.

30 De tussenprodukten 10-13 werden op een soortgelijke wijze bereid:

Tussenprodukt 10 N,N-Dimethyl-4-[3-[[6-C(fenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynyl]benzamide 35 Uit 4-iodo-N,N-dimethylbenzamide (2,5 g) en N-[6-[(2-propynyl)- oxy]hexyl]benzeenmethaanamine (2,23 g). FCC-zuivering waarbij geëlueerd 8602575 i e -19- werd met ethylacetaat-triëthylamine (100:1) gaf de titelverbinding als een oranjekleurige olie (2,96 g), tic (ethylacetaat + een paar druppels triëthylamine) Rf 0,15.

Tussenprodukt 11 5 N,N-Dimethyl-2-[4-C3-CC6- C (f enylmethyl) amino ]hexyl ]oxy ]-l-propyny 1-3 - fenoxylacetamide

Git tussenprodukt 6 (3,91 g) en N-[6-C(2-propynyl)oxyjhexyl^-benzeenmethaanamine (3,14 g)FCC-zuivering waarbij geëlueerd werd met Systeem C (83:17:1) gaf 3,87 g van een produkt dat opnieuw als tevoren op 10 de kolom werd gebracht maar waarbij als eluens ethylacetaat-triëthylamine (100:1) werd gebruikt. Men verkreeg de titelverbinding als een oranjekleurige olie (1,44 g), tic (ethylacetaat + een paar druppels triëthylamine) Rf 0,3.

Tussenprodukt 12 15 N-Methyl-N-[4-[3-[C6-C(fenylmethyl)amino3hexyl3oxy3-l-propynyl3- feny1Jmethaansulfonamide üit tussenprodukt 5 (1,8 g) en N-Εβ-E(2-propynyl)oxyIhexyl3-benzeenmethaanamine (1,5 g), behalve dat triëthylamine/THF (1:1, 50 ml) werd gebruikt in plaats van diëthylamine. FCC-zuivering waarbij geëlueerd 20 werd met Systeem B (95:5:1) gaf de titelverbinding als een oranjekleurige olie (2,0 g) tic (Systeem B 95:5:1) Rf 0,13.

Tussenprodukt 13 4-E3-EE6-EE2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl] (fenylmethyl) amino3hexyl3oxy3-l-propynyl)benzamide 25 üit tussenprodukt 24 (550 mg) en 4-iodobenzamide (250 mg), be halve dat diëthylamine/THF (4:1, 10 ml) werd gebruikt in plaats van diëthylamine, en toevoeging van het reactiemengsel aan ether gevolgd door filtratie werd weggelaten. FCC-zuivering van het geconcentreerde reactiemengsel, waarbij geëlueerd werd met Systeem B (90:10:1) gaf 30 de titelverbinding als een lichtgele olie (540 mg), tic (Systeem B 90:10:1) Rf 0,35.

Tussenprodukt 14 N-E4-E3-EE6-EE2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl](fenylmethyl) amino]hexyl]oxy]-l-propynyl3fenyl3-2-(dimethylamino)acetamide 35 Een suspensie van tussenprodukt 24 (1,0 g), 2-(dimethylamino)-

N-(4-iodofenyl)acetamide (680 mg), dicyclohexylamine (450 mg), BTPC

"Λ : / Λ ï 1 V» j v t 5 -20- (50 mg) en koper (I) iodide (10 mg) in acetonitrile (15 ml) werd gedurende 3 uur onder stikstof geroerd. Er werd 25 ml ether toegevoegd, het neerslag werd door filtratie verwijderd, het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd door FCC waarbij geëlueerd werd met 5 Systeem C (50:50:1). Men verkreeg de titelverbinding als een gele olie (800 mg), tic (Systeem A 80:20:2) Rf 0,53.

Tussenprodukt 15 4-[4-[3-[[6-[(fenylmethyl)aminojhexyl3oxy3-l-propynyl3bezoyl3-morfoline 10 4-(4-Iodobenzoyl)morfoline (4,0 g) en N-[6-[(2-propynyl)oxy3- hexyljbenzeenmethaanamine (3,09 g) liet men reageren volgens de methode van tussenprodukt 14. FCC-zuivering waarbij geëlueerd werd met ethyl-acetaat-triëthylamine (100:1) gaf de titelverbinding als een gele olie (2,21 g), tic (ethylacetaat-triëthylamine 100:1) Rf 0,2.

15 Tussenprodukt 16 , 4— [ 4— C (5-Bromopentyl) oxy]butyl]-N, N-dimethylbenzeenacetamide

Een mengsel van tussenprodukt 7 (2,50 g), l-bromo-5-(3-butynyl-oxy)pentaan (1,90 g), dicyclohexylamine (1,73 g), BTPC (50 mg) en koper-iodide (10 mg) werd gedurende 2 uur onder stikstof in 30 ml acetonitrile 20 geroerd. Er werd 80 ml ether toegevoegd, het mengsel werd gefiltreerd, het filtraat werd geconcentreerd, en'het residu werd in 100 ml ethanol onder terugvloeikoeling gekookt met houtskool en gefiltreerd (hyflo).

De oplossing werd boven 10% palladium op houtskool (50% pasta in water; 1,0 g) gedurende 48 uur gehydrogeneerd, gefiltreerd (hyflo) en geconcen-25 treerd waarbij een residu werd verkregen dat gezuiverd werd met FCC, waarbij geëlueerd werd met ether-ethylacetaat (100:0-*80:20). Men verkreeg de titelverbinding als een gele olie (1,62 g), tic (ether) Rf 0,12.

Tussenprodukt 17 (Z)-N- C[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorofeny1)-2-hydroxyethy13-30 (fenylmethyl)amino3hexyl3oxy3-l-propenyl3fenyl3methyl3acetamide

Een oplossing van tussenprodukt 1 (1,44 g), tussenprodukt 9 (2,0 g) en DEA (660 mg) in 20 ml THF liet men gedurende 20 uur bij kamertemperatuur onder stikstof staan. Het neerslag werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd geconcentreerd waarbij een olie werd ver-35 kregen die in 20 ml methanol werd opgelost, gekoeld in een ijsbad, en 8602575 _____ ’ ./kaMteSi·-.

-21- in porties behandeld werd met 750 mg natriumborohydride. Het reactie-. mengsel werd gedurende 2 uur onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd en geconcentreerd waarbij een olie werd verkregen waaraan 100 ml water werd toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met 3x50 ml ethylacetaat 5 en de verenigde extracten werden gewassen met 50 ml water en 50 ml zoutoplossing, gedroogd en geconcentreerd waarbij èen olie werd verkregen die door FCC werd gezuiverd. Er werd geëlueerd met Systeem B (95:5:1). Men verkreeg de titelverbinding als een gele olie (1,51 g), tic {Systeem B 95:5:1) Rf 0,13.

De tussenprodukten 18-24 werden op een soortgelijke wijze 10 bereid:

Tussenprodukt 18 4-[4-[5-C[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl](fenyl-methyl)aminoJpentyloxy]buty1]-N,N-dimethylbenzeenacetamide

Uit tussenprodukt 1 (690 mg) en tussenprodukt 8 (1,01 g). De 15 natriumborohydride/methanolreactie werd gedurende 24 uur voortgezet. FCC-zuivering waarbij geëlueerd werd met Systeem C (50:50:1) gaf de titelverbinding als een gele olie (1,12 g), tic (ethylacetaat-hexaan (1:1) + een paar druppels triëthylamine) Rf 0,1.

Tussenprodukt 19 20 (Z) -2-[4-[3-C[6-[C2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl3- (fenyImethy1) amino Jhexyl]oxyj-l-propenyl]fenoxy]-N,N-dimethylacetamide Uit tussenprodukt 1 (951 mg) en tussenprodukt 11 (1,42 g). FCC-zuivering waarbij geëlueerd werd met Systeem B (97:3:1) gaf de titel-verbinding als een gele olie (1,11 g), tic (Systeem B 95:5:1) Rf 0,31.

25 Tussenprodukt 20 N-[4-[2-C£6-C[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl](fenyl-methyl) amino jhexyl]oxyJethyl]fenyljmethaansulfonamide

Uit tussenprodukt 1 (0,7 g) en N-[4-[2-[[6-[(fenylmethyl) amino]-hexyl3oxy]ethyl]fenyl]methaansulfonamide (1 g). FCC-zuivering waarbij 30 geëlueerd met Systeem B (98:2:1) gaf de titelverbinding als een gele olie (1,2 g), tic (Systeem A 80:20:1) Rf 0,47.

860 2 5 7 5 -22-

Tussenprudukt 21 N- [ 4- [3-C[6-C[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethy1](fenyl-methyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynyl]fenyl]-N-methylmethaansulfonamide Uit tussenprodukt 1 (660 mg) en tussenprodukt 12 (1,0 g). De 5 natriumborohydride/methanolreactie werd gedurende 18 uur voortgezet. PCC-zuivering waarbij geëlueerd werd met Systeem C (33:66:1-^50:50:1) gaf de titelverbinding als een lichtgele olie (320 mg), tic (hexaan-ether-triëthylamine 50:50:1) Rf 0,04.

Tussenprodukt 22 10 (Z)-4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl](fenyl- methyl)amino]hexyl]oxy]-l-propenyl]-N,N-dimethylbenzamide

Uit tussenprodukt 1 (1,0 g) en tussenprodukt 10 (1,39 g).

FCC-zuivering waarbij geëlueerd werd met Systeem B (97:3:1) gaf de titel-verbinding als een gele olie (0,93 g), tic (Systeem B 95:5:1) Rf 0,3.

15 Tussenprodukt 23 4—[4—[3—C[6—C[2—(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl](fenyl-me thy 1) amino]hexy1]oxy]-l-propyny1]benzoy13morfoline

Uit tussenprodukt 1 (1,0 g) en tussenprodukt 15 (1,53 g).

De natriumborohydride/methanolreactie werd gedurende 60 uur voortgezet.

20 FCC-zuivering waarbij geëlueerd werd met Systeem B (97:3:1) gaf de titel- verbinding als een oranjekleurige olie (1,54 g), tic (Systeem B 95:5:1)

Rf 0,25.

Tussenprodukt 24 4-fimino-3,5-dichloro-a-CC (fenylmethyl) [6-C(2-propynyl)oxy]hexyl]-25 aminojmethyljbenzeenmethanol

Uit tussenprodukt 1 (1,0 g) en N-[6-[2-propynyl)oxy]hexyl]-benzeenmethaanamine (870 mg), waarbij de eerste stap van de reactie gedurende slechts 25 minuten werd uitgevoerd. FCC-zuivering waarbij ge-elueerd werd met Systeem C (20:80:1) gaf de titelverbinding als een 30 kleurloze olie (1,27 g), tic (Systeem C 20:80:1) Rf 0,33.

Tussenprodukt 25 N,N-Bis C2-fenylmethoxy)ethy1]-4-iodobenzeenamine

Een mengsel van 2,2'-(4-iodofenylimino)bis-ethanol (2 g), benzyl-bromide (2,3 g), tetra-n-butylaromoniumbisulfaat (0,4 g) en 50% natrium-35 hydroxyde (20 ml) werd gedurende 5 uur hevig geroerd. Het mengsel werd 8302573 -23- met 20 ml water verdund, met 2x20 ml ethylacetaat geëxtraheerd en de gecombineerde extracten werden achtereenvolgens gewassen met 50 ml water en 50 ml zoutoplossing, gedroogd en verdampt. Zuivering door FCC waarbij geëlueerd werd met hexaan-ether (19:1^9:1) gaf de titelverbinding als 5 een lichtgele olie (2,1 g), tic (hexaan-ether 1:1) Rf 0,7.

Tussenprodukt 26 4-Amino-3,5-dichloro-a-CC[6-[Γ3-[4-bis[2-(fenylmethoxy)ethyl]amino 3-fenylj-2-propyny1joxy Jhexyl3(fenylmethyl)amino Umethyljbenzeenmethanol Een oplossing van tussenprodukt 24 (1,9 g), tussenprodukt 25 10 (1,75 g), BTPC (90 mg) en koper-(I)-iodide (9 mg) in diëthylamine/tetra- hydrofuran (4:1, 30 ml) werd gedurende twee dagen onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd door FCC, waarbij geëlueerd werd met Systeem C (20:80:1-* 30:70:1) waarbij de titelverbinding werd verkregen als een oranje-15 kleurige olie (1,75 g), tic (Systeem C 20:80:1) Rf 0,17.

Tussenprodukt 27 4-flmino-3,5-dichloro-a-iC6-[[3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxyJfenylj-2-propynyl)oxyühexyl](fenylmethyl)amino]methyl]benzeenmethanol

Een oplossing van 2-(4-iodofenoxy)-N,N-dimethylethaanamine 20 (1,57 g), tussenprodukt 24 (2,94 g), BTPC (100 mg) en koperiodide (10 mg) in 30 ml diëthylamine en 10 ml acetonitrile werd gedurende 16 uur onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd door FCC, waarbij geëlueerd werd met Systeem B (95:5:1). Men verkreeg de titelverbinding als een 25 rode olie (3,57 g), tic (Systeem B 95:5:1) Rf 0,26.

Voorbeeld I

4-[3-[[6-C[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]-oxy UpropylHbenzamide

Tussenprodukt 13 (1,3 g) werd gehydrogeneerd boven 10% palladium-30 oxyde op kool (50% waterige pasta, 280 mg) in 15 ml ethanol die zoutzuur bevatte (geconcentreerd HCl/EtOH, 1:9 v/v, 2 ml). De katalysator werd door filtratie via hyflo verwijderd, het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd verdeeld over 25 ml 8%-ig natriumbicarbonaat en 25 ml » ethylacetaat. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met 25 ml ethyl-35 acetaat en de verenigde organische extracten werden gewassen met 8% 8602573 t w- -24- natriumbicarbonaat en zoutoplossing, gedroogd, en geconcentreerd tot een semi-vaste-stof. Deze werd fijngewreven met ether/ethylacetaat (M:l) waarbij de titelverbinding werd verkregen als een gebroken witte vaste stof (240 mg, 22%) met een smeltpunt van 91-94°C, tic (Systeem A 5 80:20:2) Rf 0,25.

De voorbeelden II-IX werden op een soorgelijke wijze uitgevoerd:

Voorbeeld II

N- [ 4- [ 3- [ [ 6- [ [ 2- (4-Amino- 3,5-dichlorof eny 1) -2-hy'droxyethy 1 ] amino ]-10 hexyl]oxy]propyl]fenylJmethaansulfonamide

Uit tussenprodukt 3 (500 mg). Verdamping van de ethylacetaat-extracten gaf een olie die door FCC werd gezuiverd. Er werd geëlueerd met Systeem B (95:5:1), gevolgd door fijnwrijven met droge ether. Daarbij werd de titelverbinding verkregen als een wit poeder (100 mg), 15 smeltpunt 62,64°C.

Analyse: gevonden C 54,82; H 7,26;. N 7,36.

C24H35C12N304S,0*35C4H10° vereist C 54,63; H 6,95; N 7,52.

Voorbeeld III

Ethyl 4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl]amino-3-20 hexyl]oxy3propyljbenzoaat

Uit ethyl 4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxy-ethyl]-(fenylmethyl)amino]hexyl]oxy]l-propynyl]benzoaat (500 mg) waarbij gebruik gemaakt werd van vooraf gereduceerd 10% palladium op houtskool (50% pasta in water, 60 mg) als de katalysator voor de hydrogene-25 ring. Het residu, verkregen door verdamping van het ethylacetaatextract, werd gezuiverd door FCC, waarbij geëlueerd werd met Systeem C (50:50:1). Men verkreeg de titelverbinding als een witte vaste stof (97 mg), Smeltpunt 66-68°C. Tic (Systeem C 50:50:1) Rf 0,05.

Voorbeeld IV

30 N-[4»[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl]amino]- hexyl]oxy3propyl]fenyl]-2-(dimethylamino)acetamide, (E) -buteendioaat-(zout) (1:1)

Uit tussenprodukt 14 (750 mg), waarbij gebruik gemaakt werd van geconcentreerd HCl/EtOH, 1:9 v/v, 2,2 ml. De gele olie (520 mg), 35 die na concentratie van de ethylacetaatextracten werd verkregen, werd 8'SO 2 57.5 * « -25- opgelost in 5 ml methanol en behandeld met een oplossing van 120 mg fumaarzuur in 2 ml methanol. Het methanol werd verdampt en het residu werd fijngewreven met ether waarbij een gele vaste stof (610 mg) werd verkregen. Deze werd gerekristalliseerd uit 15 ml isopropanol waarbij 5 de titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (100 mg), smeltpunt 106-110eC.

Analyse: gevonden C 56/32; H 6,97; N 7,94; Cl 11,32.

C27H40C12N4°3*C4H4°4 vereist C 56'79'* H 6'76'* N 8'55; Cl 10'82%·

Voorbeeld V

10 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl]amino3- hexyl3oxy]propy1]-N,N-dimethyIbenzamide, (E)-buteendioaat (zout) (2:1)

Uit tussenprodukt 22 (0,82 g) waarbij gebruik gemaakt werd van vooraf gereduceerd 10% palladium op houtskool (50% waterhoudende pasta, 100 mg) als de katalysator voor de hydrogenering. De door verdamping 15 van het ethylacetaatextract verkregen olie werd gezuiverd door FCC, waarbij geêlueerd werd met Systeem B (95:5:1) waarbij een olie werd verkregen. De olie (0,42 g) in 2 ml methanol werd behandeld met (E)-di-buteenzuur (47,6 mg) in 2 ml methanol en de oplossing werd geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven met diëthylether waarbij de titelverbinding 20 werd verkregen als een witte vaste stof (0,47 g) met een smeltpunt van 107-109eC.

Analyse: gevonden C 59,0; H 7,2; N 7,2; Cl 12,6.

C26H37Cl2N303.0,5C4H4O4 vereist C 59,2; H 6,9; N 7,4; Cl 12,5%.

Voorbeeld VI

25 4-[4-C3-CC6-CC2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyljamino]- hexyl]oxyIpropy1jbenzoy1]morfoline

Uit tussenprodukt 23 (0,70 g) waarbij vooraf gereduceerd 10% palladium op houtskool (50% waterige pasta, 80 mg) als de katalysator voor de hydrogenering werd gebruikt. Verdamping van het ethylacetaat-30 extract gaf een olie die door FCC werd gezuiverd, waarbij geêlueerd werd met Systeem B (95:5:1). Men verkreeg de titelverbinding als een gele olie (391 mg). Een oplossing van de titelverbinding (390 mg) in 2 ml methanol werd behandeld met (E)-dibuteenzuur (41,1 mg) in 2 ml methanol, en het oplosmiddel werd verdampt waarbij een olie werd ver-35 kregen die bij fijnwrijven met diëthylether het (E)-buteendioaatzout 8502575 t * -26- (2:1) van de titelverbinding gaf in de vorm van een witte stof (40 mg), smeltpunt 114-116°C.

Analyse: gevonden C 58,7; H 6,0; N 6,7; Cl 11,9.

(C28H39C12N304,2*C4H404 vereist C 59'0t H 6'8'* N 6'9; C1 n'6%· 5 Voorbeeld Vil N- C[3-[3-C[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethy1]amino]-hexyl]oxy]propyl]fenyl]methyl]acetamide

Uit tussenprodukt 17 (1,40 g) waarbij vooraf gereduceerd 10% palladium op houtskool (50% waterige pasta, 170 mg) werd gebruikt als 10 de katalysator voor de hydrogenering. De uit de ethylacetaatextracten verkregen vaste stof werd fijngewreven met diêthylether waarbij de titel-verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,76 g) smeltpunt 91-94°C, tic (Systeem A 80:20:2) Rf 0,45.

Analyse: gevonden C 60,7; H 7,5; N 7,9; Cl 13,9.

15 C--H _C1_N_0_ vereist C 61,2; H 7,3; N 8,2; Cl 13,9%.

26 37 233

Voorbeeld VIII

2-[4-[3-[[6-C[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethy1]-amino3-hexyljoxy3propyl3fenoxy3, Ν,Ν-dimethylacetamide (E)-buteendioaat (zout) (2:1) 20 Uit tussenprodukt 19 (0,99 g) waarbij vooraf gereduceerd 10% palladium op houtskool (50% waterige pasta, 115 mg) werd gebruikt als de katalysator voor de hydrogenering. Concentratie van het ethylacetaat-extract gaf een olie. De olie (0,70 g) in 2 ml methanol werd behandeld met (E)-dibuteenzuur (75,5 mg) in 2 ml methanol en de oplossing werd 25 geconcentreerd. Het residu werd fijngewreven met diêthylether waarbij de titelverbinding werd verkregen als een leerkleurige vaste stof (0,63 g, smeltpunt 116-118°C, tic (Systeem B 95:5:1) Rf 0,17.

Voorbeeld IX

N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl3amino3- 30 hexyl3 oxyjpropyljfenyl3-N-methylmethaansulfonamide hydrochloride

Uit tussenprodukt 21 (250 mg) waarbij vooraf gereduceerd 10% palladiumoxyde op kool (50% waterige pasta, 50 mg) werd gebruikt als de katalysator voor de hydrogenering. Concentratie van het ethylacetaat-extract gaf een olie die door FCC werd gezuiverd. Daarbij werd geëlueerd 35 met Systeem B (99:1:1^-95:5:1) waarbij een gele olie (130 mg) werd ver- 8602575 -27- kregen. De olie in 5 ml ether werd behandeld met waterstofchloride in ether en de verkregen olie werd fijngewreven met droge ether waarbij de titelverbinding werd verkregen als een gele vaste stof (90 mg), tic (Systeem B 95:5:1) Rf 0,56.

5 Analyse: gevonden C 51,14; H 7,02; N 6,87; Cl 17,82; S 5,00.

C25H37C12N3°4S’HC1 vereist c 51'50'' H 6*57; n 7,21; Cl 18,24; S 5,50%.

Voorbeeld X

4-Amino-3,5-dichloro-a-[C[6-C3-[4-C2-(dimethylamino)ethyl]fenyl]~ propoxyjhexy13amino jmethyljbenzeenmethano1 10 Een oplossing van tussenprodukt 4 in de vorm van zijn vrije base (1,54 g), tussenprodukt 24 (2,94 g), BTPC (100 mg) en koper-(I)-iodide (10 mg) in diëthylamine (30 ml) en 10 ml acetonitrile werd gedurende 18 uur onder stikstof geroerd. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd waarbij een bruine olie werd verkregen. Deze werd 15 gezuiverd door FCC waarbij geêlueerd werd met Systeem B (95:5:1). Men verkreeg een gele olie (2,4 g). De olie (2,3 g) werd gehydrogeneerd boven 10% palladiumoxyde op kool (50% waterige pasta, 500 mg) in 20 ml ethanol dat zoutzuur bevatte (geconcentreerd HCl/EtOH; 1:9 v/v, 6,9 ml). De katalysator werd door filtratie met hyflo verwijderd, de ethanol werd 20 verdampt en het residu werd verdeeld over 20 ml 8% natriumbicarbonaat en 20 ml ethylacetaat. De waterlaag werd opnieuw geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat en de verenigde organische extracten werden gewassen met 20 ml natriumbicarbonaat en 20 ml zoutoplossing, gedroogd en geconcentreerd tot een gele olie. De olie werd gezuiverd met FCC, waarbij ge-25 elueerd werd met Systeem B (98:2:1) waarbij een lichtgele olie (1,2 g) werd verkregen. Deze werd fijngewreven met hexaan waarbij de titelver-binding werd verkregen als een witte vaste stof (1,1 g) smeltpunt 41,5-43,5°C.

Analyse: gevonden C 63,23; H 8,37; N 8,10; Cl 13,69.

30 C27H40Cl2N3O2 vereist C 63,64; H 7,91; N 8,25; Cl 13,92%.

Voorbeeld XI

4-[4-C5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorof eny1)-2-hydroxyethy1]-amino1-pentyloxy 3buty13-N,N-dimethyIbenzeenacetamide

Tussenprodukt 18 (1,00 g) in 20 ml ethanol welke zoutzuur bevat-35 te (geconcentreerd HCl/EtOH, 1:9 v/v, 1,48 ml) werd gehydrogeneerd boven '8602575 ψ * -28- * vooraf gereduceerd 10% palladium op houtskool (150 mg, 50% pasta in water). Het reactiemengsel werd gefiltreerd (hyflo) en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd verdeeld over 100 ml ethylacetaat en 2x50 ml 8% waterig natriumbicarbonaat. De gedroogde organische laag 5 werd geconcentreerd en de resterende olie werd gezuiverd met FCC waarbij geëlueerd werd met Systeem D (100:0:1-)-90:10:1) waarbij de titelverbin-ding werd verkregen als een gele olie (0,69 g). De titelverbinding (469 mg) in 2 ml methanol werd behandeld met (E)-dibuteenzuur (51,9 mg) in 2 ml methanol. De oplossing werd geconcentreerd waarbij een olie werd 10 verkregen die met diëthylether werd fijngewreven. Men verkreeg het (E)-buteendioaatzout (2:1) van de titelverbinding (407 mg), smeltpunt 107-110eC.

Analyse: gevonden C 59,9; H 7,4; N 7,0; Cl 12,0.

C27H39Cl2N3O3.0,5C4H4O4 vereist C 59,8; H 7,1; N 7,2; Cl 12,2%.

15 Voorbeeld XII

N—[4— C 3— C[6— C[2—(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-hexyl]oxy]ethyl]fenyl]methaansulfonamide

Tussenprodukt 20 (1,2 g) werd gehydrogeneerd zoals in voorbeeld XI, waarbij vooraf gereduceerd 10% palladiumoxyde op kool (50% waterige 20 pasta, 150 mg) werd gebruikt als de katalysator. Verdamping van het ethylactaatextract gaf een gele olie die gezuiverd werd met FCC, waarbij geëlueerd werd met Systeem B (92:8:1). Men verkreeg een lichtgele olie die bij fijnwrijven met ether de titelverbinding gas als een witte vaste stof (445 mg), smeltpunt 62-65°C.

25 Analyse: gevonden C 52,94; H 6,40; N 7,79; Cl 13,96; S 6,17.

C H Cl N O S vereist C 53,28; H 6,42; N 8,10; Cl 13,68; S 6,18%.

wj & «5 fs

Voorbeel XIII

4-[3-C[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethylJamino 3-hexyl]oxyHpropy1jbenzeenacetamide 30 4—[3—[(6-Bromohexyl)oxy]propyl]benzeenacetamide (950 mg) werd bij 100°C onder stikstof toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4-amino-ot-(aminomethyl)-3,5-dichlorobenzeenmethanol (900 mg) en DEA (650 mg) in DMF (10 ml). Na 1 uur werd het oplosmiddel verdampt en werd het residu verdeeld over 20 ml 8% natriumbicarbonaat en 20 ml ethyl-35 acetaat. De organische laag werd gewassen met water en zoutoplossing, 8902575 * ? 1 -29- gedroogd en geconcentreerd onder verminderde druk waarbij een gele vaste stof werd verkregen. Deze werd fijngewreven met ether waarbij de titel-verbinding werd verkregen als een gebroken wit poeder (510 mg) smeltpunt 104-106°C.

5 Analyse: gevonden C 60,58; H 7,35; N 8,11; Cl 13,83.

C.-H.-Cl N O, vereist C 60,48; H 7,11; N 8,46; Cl 14,28%.

25 35 233

Voorbeeld XIV

4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6-C3-[4-(methoxymethyl)fenyljpropoxy]-hexyljaminojmethyljbenzeenmethanol, (E)-buteendioaat (2:1) (zout) 10 l-[3-[(6-Bromohexyl)oxy]propyl]-4-(methoxymethyl)benzeen (1,0 g) en 4-amino-a-(aminomethyl)-3,5-dichlorobenzeenmethanol (1,0 g) liet men reageren volgens de methode van voorbeeld XIII. Concentratie van het ethylacetaatextract gaf een olie die gezuiverd werd door FCC waarbij geëlueerd met Systeem B (90:10:1). Men verkreeg 620 mg van een gele olie.

15 De olie werd in 5 ml isopropanol behandeld met een hete oplossing van fumaarzuur (20 mg) in 2 ml isopropanol en na 1 uur werd het uit twee fasen bestaande systeem hevig geroerd waarbij een lichtgele neerslag achterbleef. Dit werd door filtratie verzameld en onder verminderde druk gedroogd. Men verkreeg de titelverbinding als een lichtgeel poeder 20 (550 mg) smeltpunt 110-112°C, tic (Systeem A 80:20:2) Rf 0,43.

Analyse: gevonden C 59,33; H 6,87; N 4,88; Cl 13,31.

C.cH,tCl LÖ,. 0,5C .H .0. vereist C 59,89; H 7,07; N 5,17; Cl 13,09%.

25 36 223 4 4 4

Voorbeeld XV

4-[3-C[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyljamino 3hexy13-25 oxy Hpropy1Jbenzoëzuur

Het produkt volgens voorbeeld III (600 mg) in 8 ml ethanol werd behandeld met 4 ral 2N natriumhydroxyde en gedurende 1 uur bij reflux-temperatuur geroerd. De ethanol werd verdampt, 20 ml water werd toegevoegd aan het residu en het mengsel werd geneutraliseerd met 2N zout-30 zuur. Ethylacetaat (25 ml) werd toegevoegd en het uit twee fasen bestaande mengsel werd hevig geroerd gedurende 10 minuten. Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld, met ethylacetaat gewassen en gedroogd waarbij een crèmekleurige vaste stof werd verkregen (450 mg), die met warme methanol (10 ml) werd fijngewreven en gefiltreerd. Men 35 verkreeg de titelverbinding als een wit poeder (290 mg) smeltpunt 190-191°C.

8/30 2573 -30-

Analyse: gevonden C 59,22; H 6,82; N 5,62; Cl 14,40.

CoaH‘5‘7C1'7N'3C)4 vereist c 59,63; H 6,67; N 5,79; Cl 14,67%.

<&TC Ja a 6 4

Voorbeeld XVI

4-Amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[3-[4-[(4-morfolinyl)methyljfenyl]-5 propoxy]hexyl]amino]methylIbenzeenmethanol

Het produkt volgens voorbeeld VI (0,67 g) in 10 ml benzeen werd druppelsgewijze bij kamertemperatuur onder stikstof toegevoegd aan 300 mg lithiumaluminiumhydride in 15 ml droge diëthylether. De suspensie werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en na behandeling met 10 0,3 ml water, 0,6 ml 2N waterig natriumhydroxyde en 0,6 ml water werd een neerslag verkregen dat afgefiltreerd (hyflo) werd. Het filtraat werd geconcentreerd waarbij een olie werd verkregen. Deze werd gezuiverd door FCC waarbij geëlueerd werd met Systeem B (95:5:1). Men verkreeg de titel-verbinding als een witte vaste stof (318 mg) met een smeltpunt van 15 57-59°C, tic (System B 95:5:1) Rf 0,22.

Voorbeeld XVII

4-Amino-3,5-dichloro-a-[C[6-[3-C4-[[2- (dimethylamino)ethyl]amino]-fenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]benzeenmethanol-(E)-buteendioaat (2:3) (zout) 20 Het produkt volgens voorbeeld IV in de vorm van zijn vrije base (440 mg) werd behandeld met 420 mg lithiumaluminiumhydride volgens de methode van voorbeeld XVI. Na 7 dagen werden achtereenvolgens 1 ml water, 2 ml 2N waterig natriumhydroxyde en 1 ml water toegevoegd, werd het pre-cipitaat verwijderd door filtratie via hyflo en werd de ether verdampt 25 waarbij een bruine olie achterbleef. Een oplossing van de olie (320 mg) en fumaarzuur (78 mg) in 3 ml methanol werd geconcentreerd tot een olie die met ether werd fijngewreven waarbij de titelverbinding werd verkregen als een bruine vaste stof (230 mg), smeltpunt 41-45°C.

Analyse: gevonden C 56,59; H 7,35; N 7,30; Cl 9,61.

30 c27H42C12N 0 .1,5C4H404 vereist C 56,66; H 6,91? N 8,01; Cl 10,13%.

Voorbeelden XVIII en XIX werden uitgevoerd volgens de methode van voorbeeld I:

Voorbeeld XVIII

4-Amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[3-[4-[bis-(2-hydroxyethyl)amino]- 35 fenyl)propoxy]hexyl]aminoImethylIbenzeenmethanol 8802575 -31-

Uit tussenprodukt 26 (402 mg), waarbij gebruik gemaakt werd van geconcentreerd HCl/EtOH 1:9 v/v 0,09 ml. Verdamping van de ethylacetaat-extracten gaf een bruine olie die gezuiverd werd door PCC waarbij ge-elueerd werd met Systeem B (95:5:1^-80:20:1) waarbij de titelverbinding 5 werd verkregen als een lichtgele olie (85 mg), tic (Systeem A 80:20:2)

Rf 0,33. δ (CDC13) 1,2-1,63 en 1,84 (-CE^-); 3,4 (-OCH-),* 3,54 en 3,81, 8H, (-CH^CH^OH)2; 6,62 en 7,04, 4H, (CH van fenylring); 7,17, 2H, (CH van dichloroanilinering). -

Voorbeeld XIX

10 4-amino-3,5-dichloro-a-C[[6-[|3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]feny1J- propoxy)hexyljaminojmethyljbenzeenmethanol

Uit tussenprodukt 27 (3,42 g), waarbij vooraf gereduceerd 10% palladium op houtskool (50% pasta in water, 750 mg) werd gebruikt als de katalysator voor de hydrogenering, in 30 ml ethanol welke zoutzuur 15 bevatte (geconcentreerd HCl/EtOH 1:9 v/v, 10,1 ml), De olie die door verdamping van de ethylacetaatextracten werd verkregen, werd gezuiverd door FCC waarbij geêlueerd werd met Systeem A (80:20:2), gevolgd door verdere FCC-chromatografie van de onzuivere fracties waarbij geêlueerd werd met Systeem B (95:5:1). De verkregen olies gecombineerd (493 mg) in 20 5 ml methanol werden behandeld met 109 mg (E)-dibuteenzuur in 5 ml me thanol. De oplossing werd geconcentreerd en het achterblijvende schuim werd met diêthylether fijngewreven. Men verkreeg de titelverbinding als een lichtgeel schuim (0,361 g), tic (Systeem A 80:20:2) Rf 0,5.

Analyse: gevonden C 56,1;H 7,2; N 6,2; Cl 11,0.

25 C27H41C12N303.1,25C4H404.0,8H2O vereist C 56,0; H 7,0; N 6,1; Cl 10,3%.

Hierna volgen voorbeelden van geschikte samenstellingen van verbindingen volgens de uitvinding. De hierin gebruikte term "actieve ingrediënt" vertegenwoordigt een verbinding volgens de uitvinding.

Tabletten (Directe compressie) 30 mg/tablet

Actieve ingrediënt 2,0

Microkristallijne cellulose USP 196,5

Magnesiumstearaat BP 1,5

Compressiegewicht 200,0 8602575 -32-

De actieve ingrediënt wordt gezeefd door een geschikte zeef, gemengd met de excipiëntia en met behulp van stempels met een diameter van 7 mm gecomprimeerd.

Tabletten van andere sterkten kunnen worden bereid door de ver-5 houding van actieve ingrediënt tot microkristallijne cellulose of het compressiegewicht te wijzigen en aangepaste stempels te gebruiken.

De tabletten kunnen van een filmbekleding worden voorzien met behulp van geschikte filmvormende materialen zoals hydroxypropylmethyl-cellulose, onder toepassing van standaard technieken. Ook kunnen de 10 tabletten met suiker worden bekleed.

Siroop (Sucrose-vrij) mg/5ml dosis

Actieve ingrediënt 2,0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose USP

15 (viscositeit type 4000) 22,5 mg

Buffer )

Aroma j

Kleurstof ) , .

. naar behoefte

Conserveringsmiddel ^ 20 ' Zoetstof )

Gezuiverd water BP tot 5,0 ml

De hydroxypropylmethylcellulose wordt gedispergeerd in heet water, gekoeld en daarna gemengd met een waterige oplossing die de actieve ingrediënt en de andere componenten van de samenstelling bevat. 25 De verkregen oplossing wordt op volume gebracht en gemengd. De siroop wordt door filtratie geklaard.

Afgemeten dosis drukaerosol A. Suspensie-aerosol mg/afgemeten dosis per blik 30 Actieve ingrediënt Λ . ' 0,100 26,40 mg gemicromseerd

Oleïnezuur BP 0,100 2,64 mg

Trichlorofluoromethaan BP 23,64 5,67 g

Dichlorodifluoromethaan BP 61,25 14,70 g 8302575 -33-

De actieve ingrediënt werd gemicroniseerd in een fluide-energie-mdLen tot een gebied van fijne deeltjesafmetingen. Het oleïnezuur wordt gemengd met het trichlorofluoromethaan bij een temperatuur van 10-15°C en het gemicroniseerde geneesmiddel wordt in de oplossing gemengd met 5 behulp van een menger met hoge afschuifkrachten. De suspensie wordt in aluminiumaerosolblikken gedoseerd en geschikte doseerkleppen welke 85 mg suspensie afleveren worden door krimpen op de blikken bevestigd en de blikken worden via de kleppen met dichlorodifluoromethaan onder druk gevuld.

10 b. Oplossings-aerosol mg/afgemeten dosis per blik Actieve ingrediënt 0,055 13,20 mg

Ethanol BP 11,100 2,66 g

Dichlorotetrafluoroethaan BP 25,160 6,04 g 15 Dichlorodifluoromethaan BP 37,740 9,06 g

Oleïnezuur BP of een geschikte oppervlakte-actieve stof bijvoorbeeld Span 85 (sorbitan-trioleaat) kunnen ook worden opgenomen.

De actieve ingrediënt wordt opgelost in de ethanol, samen met het oleïnezuur of indien toegepast oppervlakte-actieve stof. De alkoho-20 lische oplossing wordt in geschikte aerosolhouders gebracht, gevolgd door het dichlorotetrafluoroethaan. Geschikte doseerkleppen worden door krimpen op de houders bevestigd en de houders worden via de kleppen onder druk gevuld met dichlorodifluoromethaan.

Injectie voor intraveneuze toediening 25 mg/ml

Actieve ingrediënt 0,5 mg

Natriumchloride BP naar behoefte

Water voor injectie BP tot 1,0 ml

Natriumchloride kan worden toegevoegd om de toniciteit van de 30 oplossing in te stellen en de pH kan onder toepassing van zuur of base worden ingesteld op die waarde welke overeenstemt met een optimale stabiliteit en/of het oplossen van de actieve ingrediënt vergemakkelijkt. Ook kunnen geschikte bufferzouten worden gebruikt.

De oplossing wordt geprepareerd, geklaard en in ampullen met 35 gepaste afmetingen gebracht, welke ampullen door dichtsmelten van het glas worden gesloten. Het injectiepreparaat wordt gesteriliseerd door 8 5 0 2 5 7 5 -34- verwanning in een autoclaaf onder toepassing van één van de aanvaardbare cycli. Ook kan de oplossing worden gesteriliseerd door filtratie en door de oplossing onder aseptische omstandigheden in steriele ampullen te brengen. De oplossing kan onder een inerte atmosfeer van stikstof of 5 een ander geschikt gas worden verpakt.

Patronen voor inhalering mg/patroon

Actieve ingrediënt gemicroniseerd _ 0,200

Lactose BP tot 25,0 10 De actieve ingrediënt wordt gemicroniseerd in een flulde- energiemolen tot een gebied van fijne deeltjesafmetingen, voordat hij gemengd wordt met lactose van normale tabletteerkwaliteit in een hoog energetische menger. Het poedermengsel wordt in nr. 3 harde gelatine-capsules gebracht op een geschikte capsule-vulinrichting. De inhoud van 15 de patronen wordt met behulp van een poeder-inhalator zoals de Glaxo Rotahaler toegediend.

8502575 ................. : j

Claims (10)

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin X een binding, of een C g alkyleen-, C2_g alkenyleen- of alkyny_ leenketen voorstelt, en Y een binding, of een C^_4 alkyleen-, C2_4 alkenyleen- of c2-4 alkyny-5 leenketen voorstelt, met dien verstande dat het totaal aantal koolstof-atomen in X en Y tezamen niet-meer dan 8 bedraagt; Ar staat voor een fenylgroep, gesubstitueerd door een of meer substituen- ten, gekozen uit nitro, -(CH ) R [waarin R staat voor C. _ alkoxy, 3 4 3 4 2 q 1-3 -NR R (waarin R en R elk een waterstofatoom of een C, 4 alkylgroep 3 4 1-4 10 voorstellen, of -NR R een verzadigde heterocyclische aminogroep vormt die 5-7 atomen in de ring heeft en desgewenst in de ring een of meer atomen bevat, gekozen uit -0- of -S- of een groep -NH- of -N(CH )-), 5 6 5 ^ -NR COR (waarin R een waterstofatoom of een C, 4 alkylgroep voorstelt, 6 1-4 3 4 en R een waterstofatoom of een C^_4 alkyl-, c^_4 alkoxy- of -NR R - 15 groep voorstelt), en q een geheel getal van 1-3 voorstelt], 7 7 5 8 8 -(CH_) R [waarin R staat voor -NRS0„R (waarin R een C, . alkyl-, 2 r 3 4 52 5 - ' 1-4 fenyl- of NR R -groep voorstelt), -NR C0CH2N(R )2 (waarin: elk van de groepen R5 een waterstofatoom of een C alkylgroep voorstelt), 9 9 1—4 34 10 -COR waarin R hydroxy, C^_4 alkoxy of NR R voorstelt), -SR (waarin 20 staat voor een waterstofatoom of een 4 alkylgroep, die desgewenst gesubstitueerd is door hydroxy, C^_4 alkoxy of NR^R4), -SOR^, -S02R^, -CN, of -NR^R^2 (waarin R*1 en R^3 een waterstofatoom of een C^_4 alkylgroep voorstellen, waarbij ten minste één daarvan staat voor C 4 alkyl, 3 4 2-4 gesubstitueerd door een hydroxy, C^_4 alkoxy- of NR R -groep), en r 25 een geheel getal van 0-3 voorstelt], 9 9 ' -O(CH_)qC0R (waarin q en R de bovenstaand vermelde betekenissen heb- « * « <· a a 1 Ί 1 Λ' ben), of -0(CH ) R [waarin R staat voor hydroxy, NR R , NR R of een C^_4 alkoxygroep, desgewenst gesubstitueerd door hydroxy, C1_4 alkoxy of NR3R4, en t een geheel getal van 2-3 voorstelt]; en 1 2 30. en R elk een waterstofatoom of een C, , alkylgroep voorstellen, met 1-3 1 2 dien verstande dat het totaal aantal koolstofatomen in R en R tezamen niet meer dan 4 is; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (b.v, hydraten) daarvan. 8602575 t S' -36-

2 J. 4 g 2 waterstof of methyl voorstelt, en R C alkyl voorstelt), 5 5 -NHCOCH N(R ) (waarin beide groepen R C._. alkyl voorstellen), 9 2 2 g x—4

30 -COR (waarin R staat voor hydroxy, C, . alkoxy, amiono diC .alkyl- 9. g 1-4 amino, of morfolino), -CH COR (waarin R anu.no of diC alkylamino 11 12 ^ 11 12 ^-4 voorstelt), -NR R (waarin R en R beide staan voor hydroxy C - 9 9 alkyl), die alkylaminoethylamino, -OCH COR (waarin R diC, .alkyl- 1-4 13 13 ^ Α”4 amino is); of -0(CH2)2R waarin R dic^^alkylammo is, alsmede 35 fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan. 8602575 JV .£· -37-

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin het totaal aantal koolstofatomen in de ketens -X- en -Y- gelijk is aan 4, 5, 6 of 7.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin X staat voor - (CH^) of -{CH2)4“, en Y staat voor -CH^, -(CH2)2- of -(CH^-.

4-C3-C[6-C[2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl3amino3hexyl ]-oxyIpropy1]benzamide ? ethyl 4-C3-HC6-CC(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl3aminoΙ-ΙΟ hexyl]oxy3propylJbenzoaat; N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl3amino3-hexyl]oxy3propy13fenyl3methy13acetamide; 4-Ü4-C5-CC2-(4-amino-3,5-dichlorof enyl)-2-hydroxyethyl 3 amino 3hexyl3-oxy 3pentyloxy 3buty13-N,N-dimethylbenzeenacetamide; 15 4-[3-[[6-C[2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl 3 amino 3- hexyl3oxy3propylbenzoezuur; 4-[4-C3-C[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl3amino3-hexyl3oxy3propyl3benzoyl3morfoline; N-C4-C3-[t6-C[2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl3amino3-20 hexyl3oxy3ethyl3fenyl3methaansulfonamide; 4-[3-C £6-[E2-(4-amino-3,5-dichlorofenyl)-2-hydroxyethyl3amino]-hexyl3oxy3propyl3benzeenacetamide; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

4. Verbindingen volgens één of meer van de conclusies 1-3, waarin

12. R en R allebij waterstofatomen voorstellen of R een waterstofatoom 2 is en R een C^_3 alkylgroep voorstelt.

5. Verbindingen volgens één of meer van de conclusies 1-4, waarin Ar een fenylgroep voorstelt, gesubstitueerd door -(CH ) R [waarin R δ q 10, staat voor C, alkoxy, die. .alkylamino, morfolino, piperidino, pipe- g g razino, N-methylpiperazino, -NHCOR (waarin R is C._. alkyl), en 77 5 5 q is 1 of 2], -(CH.) R (waarin R staat voor -NR SO.R (waarin R 2 r 0 ^ g waterstof of methyl voorstelt, en R staat voor CL . alkyl -NHCOCH„N(R ) 5 ^ Λ (waarin beide groepen R C^_4 alkyl voorstellen), -COR (waarin R staat 15 voor C. . alkoxy, amino diC1alkylamino, morfolino, piperidino, pipe- 1-4 1-4 11 12 11 12 razino of N-methylpiperazino), -NR R (waarin R en/of R staat voor een C2_4 alkylgroep, gesubstitueerd door een hydroxy of diC^^- alkylaminogroep en de ander een waterstofatoom voorstelt), en r is 9 9 13 0 of l], -OCH COR (waarin R is diC. alkylamino), of -0(CH ) R 13 2 1-4 20 (waarin R is diC^_4alkylamino).

6. Verbindingen met de algemene formule la, waarin X een C3_4alkyleenketen voorstelt en Y een C^ 3 alkyleenketen voorstelt, met dien verstande dat het totaal aantal koolstofatomen in X en Y tezamen gelijk is aan 5 of 6; en 25 Ar een fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd is door een groep gekozen uit C alkoxymethyl, morfolinomethyl, diC alkylaminoC - ^6 6 o 8 g alkyl, -CH NHCOR (waarin R C alkyl voorstelt), NR SO K (waarin R

7. Verbindingen volgens conclusie 6, waarin Ar een fenylgroep_voor- 6 6 stelt/ gesubstitueerd door een groep gekozen uit -CH NHCOR (waarin R 8 8 ^ 9 methyl voorstelt}, -NHSCLR (waarin R methyl voorstelt), -COR (waarin 9 2 9 R staat voor hydroxy, ethoxy, amino of morfolino, of -CH.COR (waarin g 2 5. amino of dimethylamino voorstelt).

8. De verbindingen:

9. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens één of 25 meer van de conclusies 1-8 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, omvattende: (la) voor de bereiding van een verbinding met formule 1 waarin R1 een waterstofatoom voorstelt, het alkyleren van een amine met de algemene 14 formule 2 (waarin R een waterstofatoom of een beschermende groep voor-15 30 stelt en R een waterstofatoom is) met een alkyleringsmiddel met for- 2 mule 3, (waarin L een vertrekkende groep voorstelt en R , X, Y en Ar de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben), zonodig gevolgd door het verwijderen van eventueel aanwezige beschermende groepen; of (lb) voor de bereiding van een verbinding met formule 1 waarin R1 eën 35 waterstofatoom voorstelt, het alkyleren van een amine met de algemene 15 formule 2 zoals bovenstaand gedefinieerd behalve dat R staat voor een Q 0 U A. fj * t ? -38- waterstofatoom of een groep die daarin onder de reactieomstandigheden kan 2 worden omgezet, met een verbinding met de algemene formule 4 (waarin R , X, Y en Ar de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben) in tegenwoordigheid van een reductiemiddel, zonodig gevolgd door een verwijdering 5 van eventueel aanwezige beschermende groepen; of (2) het reduceren van een tussenprodukt met de algemene formule 6 waarin X1 staat voor -CH(OH)- of een groep die daarin door reductie kan worden omgezet; 2 14 14 X staat voor -CH2NR - (waarin R een waterstofatoom of een bescher-- 10 mende groep voorstelt) of een groep die daarin door reductie kan worden omgezet; 3 12 X staat voor -CR R X- of een groep die daarin door reductie kan worden 1 2 omgezet (waarin R en R de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben); 4 X staat voor -NH2 of een groep die daarin door reductie kan worden om-15 gezet; en Y en Ar de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben of groepen zijn die daarin door reductie kunnen worden omgezet; waarbij ten minste één 12 3 4 van X , X , X en X een reduceerbare groep voorstelt en/of Y een re-20 duceerbare groep voorstelt en/of Ar een reduceerbare groep bevat, zonodig gevolgd door het verwijderen van eventueel aanwezige beschermende groepen; of (3) het verwijderen van de beschermende groep uit een beschermd tussen- 1 2 produkt met de algemene formule 7 waarin R , R , X, Y en Ar de in con-25 clusie 1 vermelde betekenissen hebben, R14 en R16 elk een waterstofatoom of een beschermende groep voorstellen en/of eventuele hydroxy- en/of amino-substituenten in de groep Ar beschermd zijn, met dien ver- 14 16 stande dat ten minste een van R en R een beschermende groep voorstelt of Ar een beschermende groep bevat; of 30 (4) voor de bereiding van een verbinding met formule 1 waarin Ar een 9 fenylgroep voorstelt, die gesubstitueerd is door de groep -(CEL) COR 9. r waarin r de in conclusie 1 vermelde betekenissen heeft en R staat voor hydroxy, het hydrolyseren van de overeenkomstige verbinding met formule 9 1 waarin R alkoxy voorstelt; en indien gewenst het omzetten van 35 de verkregen verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan. 8302573 -39-

10. Farmaceutisch preparaat, omvattende ten minste één verbinding met de algemene formule 1 zoals gedefinieerd in één of meer van de conclusies 1-8, of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, samen met een fysiologisch aanvaardbare drager of excipiëns. ' .3502575 VER££NKiD£ OCTROOI BUREAUX o.a..no. 8602575 •vchavwhagi (hollamd) bek. bij schrijven dd. 2 februari 1987 Lu/632 -^0 - Wijziging (es) Tan erratnaCa) in de beschrijving, behorende bij octrooiaanvrage no. 8602575 voorgesteld door aanvrager{ ster) onder datum 2 februari 1987 -ooo— Op blz. 5, regels 5-6 en op blz.37, regels 13-14 : moet "hexyl ]-oxyJ" worden geschrapt, zodat de naam van de desbetreffende verbinding overeenstemt met de in voorbeeld XI 5 gegeven naam. ft «n 2 ij 7 5 V » “V ·* w