FI89164C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla dikloranilinderivat - Google Patents

Description

1 89164

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita dikloorianilii-nijohdannaisia - Pörfarande för framställning av terapeu-tiskt värdefulla diklorani 1inderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa diklooriani-1iinijohdoksia (I), jotka vaikuttavat stimuloivasti fl2~adre-noreseptoreihin.

Dihalogeenianiliinijohdosten on aikaisemmin kuvattu olevan bronkodilaattoreita, joilla on β-adrenoreseptoreihin kohdistuva stimuloiva aktiivisuus.

Siten brittiläisessä patenttijulkaisussa n:o 1178191 on kuvattu yhdisteitä, joiden yleiskaava on

Hai 2 ^— CH-<!:NR4R5 I1 A3

HoN I

Hai jossa substituentti Hai on bromi- tai klooriatomi, R* on vety tai hydroksyyli; R2 ja R3 ovat kukin vety tai Cj^alkyyli; ja R4 ja R3 ovat kukin vety, C^_5alkyyli, alkenyyli, alkynyyli/ hydroksialkyyli, alkoksialkyyli, dialkyyliaminoalkyyli, syklo-alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai adamantyyli, tai NR4R3 muodostaa heterosyklisen renkaan, joka valinnaisesti on substitu-oitu ci_3alkyy 1iryhmi11ä.

Olemme nyttemmin löytäneet uuden ryhmän dikloorianiliinijohdoksia, jotka ovat rakenteellisesti erilaisia kuin brittiläi" .. . sessä patenttijulkaisussa 1178191 kuvatut yhdisteet ja joilla on toivottu ja hyödyllinen aktiivisuusprofii1i.

Esillä oleva keksintö tuo siten esiin menetelmän valmistaa yhdisteitä, joilla on yleiskaava I

2 89164

Cl 'T—\ Rl h2h -P 'S— CHCH2NH<!;XCH20CH2YAr (I) OH R2

Cl jossa X on sidos tai C^.g alkyleeniketju ja Y on sidos tai alkyleeni-, C2_4 alkenyleeni- tai C2_4 al- kynyleeniketju edellyttäen, että hiiliatomien kokonaissumma ryhmissä X ja Y on enintään 8;

Ar on fenyyliryhmä substituoituna yhdellä tai useammalla ryhmällä valittuna joukosta, johon kuuluvat: -(CH2)gR, jossa R on C^_3 alkoksi, NR3R4, jossa R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi tai C^_4 alkyyliryhmä, tai -NR3R4 muodostaa morfoliinon; tai NR3COR®, jossa R3 on vetyatomi tai C^_4 alkyyliryhmä, ja R® on vetyatomi tai C^_4 alkyyli, ja q on kokonaisluku 1-3; -(CH2)rR7, jossa R7 on NR3S02R8, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R® on C^_4 alkyyli; -COR9, jossa R9 on hydrok-si, C^_4 alkoksi tai NR3R4, jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai NR^R12, jossa R11 ja R*2 molemmat tarkoittavat vetyä tai C^_4 alkyyliryhmää, ainakin toinen tarkoittaa C2_4 alkyyliryhmää, joka on substituoitu hydroksilla, C^_4 al-koksilla; tai NR3R4, jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja r on kokonaisluku 0-3; -0(CH2)qC0R9, jossa q ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai -0(CH2)tR^» jossa R13 on vety, C^_4 alkoksi tai NR3R4, jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja t on 2 tai 3; ja I, 3 89164 ja ovat kukin vetyatomi tai C^_3 alkyyliryhmä edellyttäen, että hiiliatomien kokonaissumma ryhmissä R^· ja R^ on enintään 4; ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja, esimerkiksi hydraatteja.

Huomattakoon, että yleiskaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on yksi tai kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin ryhmän -CH-

OH

hiiliatomi, ja kun R^ ja R^ ovat erilaisia ryhmiä, hiiliatomi, johon nämä ovat kiinnittyneet.

Keksinnön mukaan saadut yhdisteet käsittävät siten kaikki enantiomeerit, diastereosiomeerit ja niiden seokset, mukaanlukien rasemaatit. Parhaana pidetään yhdisteitä, joissa hiili-atomi ryhmässä -CH- on R-konfiguraatiossa.

OH

Yleiskaavan (I) määritelmässä nimitys alkyleeni käsittää sekä cis- että trans-rakenteet.

Yleiskaavassa (I) voi ketju X olla esimerkiksi sidos, -CH2-, -<ch2)2)-, -(ch2)3)_/ -(ch2)4)-, ~(CH2)5)-» -(ch2)6)-, -CH2C = C-, -(CH 2)2 CH)CH-, -(CH2)2C=C-, -CH = CHCH2-, -CH=CH(CH2)2- tai -CH2ChCCH2-. Ketju Y voi olla esimerkiksi sidos -CH2-, -(CH2)2)-, -(CH2)3)-, -(CH2)4)-, -CH=CH-, -CaC-, CH2CH=CH- tai -CH2C=C-.

Hiiliatomien kokonaismäärä ketjuissa X ja Y on parhaiten 4-8. Erityisen hyvänä pidetään yhdisteitä, joissa hiiliatomien kokonaismäärä ketjuissa X ja Y on 4, 5, 6 tai 7.

Eräässä hyvänä pidetyssä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmässä X on C^_g alkyleeniketju ja Y on C^_4 aikyleeniket-ju. Erityisiä tämän tyyppisiä yhdisteitä ovat ne, joissa X on -(CH2)3)- tai -(CH2)4)- ja Y on -CH2- tai -(CH2)3)-.

4 89164

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R* ja R2 voivat kukin olla esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmiä paitsi, että jos toinen ryhmistä R1 ja R2 on propyyli- tai isopropyyliryhmä, toinen on vetyatomi tai metyyliryhmä. Siten esimerkiksi R1 voi olla vetyatomi tai metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä. R2 voi olla esimerkiksi vetyatomi tai metyyli-ryhmä. R^- ja R2 ovat parhaiten vetyatomi tai metyyl i ryhmä.

Eräs hyvänä pidetty yhdisteryhmä ovat ne, joissa R* ja R2 ovat molemmat vetyatomeja tai R^· on vetyatomi ja R2 on Ci_3alkyyli-ryhmä, erityisesti metyyliryhmä.

Ar voi olla esimerkiksi fenyyliryhmä substituoituna ryhmällä -(CH2)qR [jossa R on Cj.jalkoksi, esimerkiksi metoksi, diCj_4-alkyyliamino, morfolino, -NHCOR®, (jossa R® on C^_4alkyyli, esimerkiksi metyyli), ja q on 1 tai 2], -(CH2)rR7 [jossa R7 on -NR5S02R®, (jossa R5 on vety tai metyyli, ja R® on Cj^alkyy-li, esimerkiksi metyyli), -COR® (jossa R® on C2-4alkoksi, esimerkiksi etoksi, amino, diC^_4alkyyliamino, esimerkiksi dimetyyliamino, morfolino, -NR^R^·2 (jossa toinen tai molemmat ryhmistä R^ ja R12 on C2_4alkyyli, esimerkiksi etyyliryhmä substituoituna hydroksilla tai diC^_4alkyyliamino, esimerkiksi dimetyyliaminoryhmä, ja toinen on vetyatomi), ja r on 0 tai 13.

Eräs hyvänä pidetty keksinnön mukaan saatu yhdisteiden ryhmä ovat kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet

Cl H2H -V — CHCH 2NHCH 2XCH 2OCH 2 YAr (Ia)

Ah

Cl

jossa X on X3_4alkyleeniketju ja Y on X^_3alkyleeniketju edellyttäen, että hiiliatomien kokonaismäärä ryhmissä X ja Y

li 5 89164 on 5 tai 6; ja Ar on fenyyliryhmä substituoituna ryhmällä, joka on valittu seuraavista: C^_4alkoksimetyyli (esimerkiksi metoksimetyyli), morfoiinometyy1i, diC^_4alkyyliaminoC1_2-alkyyli (esimerkiksi dimetyy1iaminoetyy1i), -CH2NHCOR6 (jossa R® on C^_4alkyyli (esimerkiksi metyyli), -COR9 (jossa R9 on hydroksi, C^_4alkoksi (esimerkiksi etoksi, amino, diC^_4alkyy-liamino, esimerkiksi dimetyy1iamino, tai morfolino), CH2COR9 (jossa R9 on amino tai diCj^alkyyliamino, esimerkiksi dime-tyyliamino), -NR^-R^ (jossa R^ ja R^ ovat molemmat hydroksi C2_4alkyyli (esimerkiksi hydroksietyyli ) , diC^^alkyyliaminoe-tyyliamino (esimerkiksi dimetyyliaminoetyyliamino), -OCH2COR9 (jossa R9 on diC^_4alkyyliamino, esimerkiksi dimetyyliamino), tai -0(CH2)2R13 (jossa R13 on diCj^alkyyl iamino, esimerkiksi dimetyyliamino); ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.

Erityisen tärkeitä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyy1i]-amino]heksyyli joksi ]propyyli jbentsamidi; etyyli 4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etyyli]amino]heksyyli joksi]propyyli jbentsoaatti; N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etyyli]amino]heksyyli joksi]propyyli]fenyyli]metyyli]asetamidi; 4-[4-[5-t[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyyli]-aminojpentyylioksi]bytyyli]-N,N-dimetyylibentseeniasetamidi; 4-[3-[(6 —[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyyli]-amino]heksyy1i]oksi]propyy1i]bentsoehappo; 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyy-li]amino]heksyyli joksi]propyylijbentsoyyli]morfoliini; N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etyyli]amino]heksyy1i joksi]etyyli]fenyyli ]metaanisulfonamidi; 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyy-1i]amino]heksyy1i joksi]propyyli]bentseeniasetamidi; ja näiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopiviin fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditiosuolat, jotka 6 89164 ovat peräisin epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, maleaatit, tartraatit, sitraatit, bentsoaatit, 4-metoksibentsoaatit, 2-tai 4-hydroksibentsoaatit, 4-klooribentsoaatit, p-tolueeni-sulfonaatit, metaanisulfonaatit, sulfamaatit, askorbaatit, salisylaatit, asetaatit, fumaraatit, sukkinaatit, laktaatit, glutaraatit, glukonaatit, trikarbalylaatit, hydroksi-nafta-leeni-karboksylaatit, esimerkiksi 1-hydroksi- tai 3-hydroksi- 2-naftaleenikarboksylaatit tai oleaatit. Yhdisteet voivat myös muodostaa suoloja sopivien emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat aikaiimetalli- (esimerkiksi natrium ja kalium) ja maa-alkaiimetal1i- (esimerkiksi kalsium tai magnesium) -suolat.

Yhdisteillä on fl2-adrenoreseptoreihin kohdistuvat stimuloiva vaikutus, jolla lisäksi on erityisen edullinen profiili. Stimuloiva vaikutus osoitettiin marsun eristetyllä henkitorvella, jolloin yhdisteiden osoitettiin relaksoivan PGG2a-indusoituja supistumisia. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on osoittautunut oleva erityisen pitkä vaikutusaika tässä testissä.

Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ja julkaisusta GB 208873 tunnettujen yhdisteiden B2_stimuloivaa vaikutusta on verrattu keskenään. Seuraavassa on esitetty koetulokset. Aktiivisuusarvo 5 ja sen alle tarkoittaa tehokasta aktiivisuutta fl2-stimulanttina, kun taas arvo 40 ja sen yli viittaa heikkoon aktiivisuuteen. Molemmilla tunnetuilla yhdisteillä on selvästi heikko aktiivisuus kun taas keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen aktiivisuus ja lisäksi erittäin pitkä vaikutusteho.

Teho ver- Tehon rattuna iso- vaikutus

Yhdiste Julkaisu prenaliiniin (Rtsg min) RCH(CH2) 27 GB2088873A > 100 ei testattu | \—/ (Esim. 129) ch3

II

7 89164 rch(ch2)2 v/ \y F GB2088873A > 3840 ei testattu | \_/ (ei esimerkkejä) CH3 joissa R on H2H —^ ^— CHOHCH2NH —

Yhdiste H2H chohch2nh(ch2)xo(ch2)y -Q*

Esillä olevat Teho verrat- Tehon hakemuksen tuna isopre- vaikutus esimerkit X Y A naliiniin (Rt50 min) 1 63 4-CONH2 0,2 >490- >600 2 63 4-NHS02CH3 0,84 >510 3 63 4-C02Et 0,39 >625- >720 5 63 4-CONMe2 1,5 >540 6 6 3 4-CO-N^ \ 0,15 402 7 63 3-CH2NHAc 0,12 >600- >700 8 63 4-OCH2CONMe2 0,17 415 10 63 4-(CH2)2NMe2 3,9 >200, >640 .11 54 4-CH2CONMe2 1,7 >580- >640 12 62 4-NHS02CH2 1,7 >440- >660 13 63 4-CH2CONH2 0,19 >625 14 63 4-CH2OCH2 0,34 >420- >672 15 63 4-C02H 0,2 > 97- >580 17 63 4-NH(CH2)2NMe2 2,5 > 44- >710

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten tautien hoidossa, joihin liittyy reversiibeli ilmatiehyeiden tukkeutuminen, kuten astman ja kroonisen keuhkoputkentulehduksen hoidossa.

s 89164

Keksinnön mukaisten yhdisteiden hyödyllisiä käyttöindikaatioi-ta ovat myös tulehdustautien ja ai 1ergeenisten ihotautien, kongestiivisen sydämen toimintavajavuuden, depression, ennenaikaisten synnytyskipujen ja glaukoman hoito ja sellaisten tilojen hoito, joissa on edullista alentaa mahanesteen happamuutta, erityisesti mahahaavan ja itsesulatushaavauman hoito.

Keksintö tuo siten esiin kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit käytettynä ihmis- ja eläinkohteilla sellaisten tautien hoidossa tai profylaksiassa, joihin liittyy reversiibeli ilmatiehyeiden tukkeutuminen.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida annettavaksi millä tahansa sopivalla tavalla. Keksinnön piiriin kuuluvat sen vuoksi farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia formuloituna ihmis- tai eläinlääketieteessä käyttöä varten. Tällaiset seokset voivat olla formuloidut niin, että niiden kanssa voidaan käyttää fysiologisesti hyväksyttäviä kantajia tai apuaineita, valinnaisesti yhdessä täydentävien lääkeaineiden kanssa.

Yhdisteet voidaan formuloida muotoon, joka voidaan antaa inhaloimalla tai insulfatoimalla, tai oraaliseen, bukkaliseen, parenteraaliseen, tooppiseen (mukaanlukien nasaaliin) tai rektaaliseen antamiseen. Parhaana pidetään antamista inhaloimalla tai insulfatoimalla.

Inhaloimalla antamista varten annetaan keksinnön mukaiset yhdisteet tarkoituksenmukaisesti aerosolisuihkevalmisteena paineenalaisista pakkauksista käyttämällä sopivaa ponneainetta, kuten diklooridifluorimetaania, trikloorif 1uorimetaania, diklooritetrafluorimetaania, hiilidioksidia tai muuten sopivaa kaasua, tai sumuttimesta. Paineaerosolin tapauksessa annos-tusyksikkö voidaan määrittää käyttämällä venttiiliä, joka antaa mitatun määrän.

I; 9 89164

Inhaloimalla tai insulfatoimalla antamista varten voivat keksinnön mukaiset yhdisteet vaihtoehtoisesti olla kuivana jauheseoksena, esimerkiksi yhdisteen ja sopivan jauhemaisen perusaineen, kuten laktoosin tai tärkkelyksen jauheseoksena. Jauheseos voi olla yksikköannostusmuodossa esimerkiksi kapseleina tai patruunoina, jotka on tehty esimerkiksi gelatiinista, tai rakkulapakkauksina, joista jauhe voidaan antaa inha-laattorin tai insulfaattorin avulla.

Oraalista antamista varten voivat farmaseuttiset seokset olla esimerkiksi tabletteina, kapseleina, jauheina, liuoksina, siirappeina tai suspensioina, jotka on valmistettu tavanomaisin keinoin yhdessä hyväksyttävien apuaineiden kanssa.

Bukkaalista antamista varten seos voi olla tabletteina, tippoina tai pastilleina, jotka on formuloitu tavalliseen tapaan.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida niin, että ne voidaan antaa parenteraalisesti ruiskeena lääkepullosta tai jatkuvana infuusiona. Ruiskeformulaatiot voivat olla yksikköannostusmuodossa ampulleissa tai moniannoksisissa säiliöissä, joihin on lisätty säilöntäainetta. Seokset voivat olla sellaisissa muodoissa kuin suspensioina, liuoksina tai emulsioina öljy- tai vesi-väliteaineissa ja ne voivat sisältää formuloin-tiaineita, kuten suspendointiaineita, stabilointiaineita ja/tai dispergointiaineita. Aktiivinen ainesosa voi vaihtoehtoisesti olla jauhemuodossa, joka ennen käyttöä rekonstruoidaan sopivalla väliaineella, esimerkiksi steriilinä pyro-geenittomal1 a vedellä.

Tooppista antamista varten voivat farmaseuttiset seokset olla voiteina, liuoksina tai emulsiovoiteina, jotka on formuloitu tavalliseen tapaan, käyttämällä esimerkiksi vesi- tai öljy-perusainetta, yleensä lisäämällä sopivia sakeuttimia ja/tai liuottimia. Nasaalisessa appiikoinnissa seokset voivat olla suihkeena, joka on formuloitu esimerkiksi vesiliuoksena 10 891 64 tai -suspensiona tai aerosolina käyttämällä sopivaa ponneainetta .

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös olla formuloituja rektaalisina seoksina, kuten lääkepuikkoina tai retentioenee-moina, esimerkiksi sisältäen tavanomaisia lääkepuikkojen perusaineita, kuten kaakaovoita tai muita glyseridejä.

Edellä kuvatut oraaliseen, bukkaaliseen, rektaaliseen tai tooppiseen antamiseen tarkoitetut farmaseuttiset seokset voivat olla tehdyt tavanomaiseen, kontrolloidulla tavalla vapautuviin muotoihin liittyvällä tavalla.

Ihmisen hoitoon ehdotettu aktiivisen yhdisteen päiväannostus on 0,005 - 100 mg, joka voidaan tarkoituksenmukaisesti antaa yhtenä annoksena tai kahtena annoksena. Täsmällinen käytetty annos riippuu luonnollisesti potilaan iästä ja tilasta ja antamistiestä. Siten inhaloimalla antamiseen sopiva annos on 0,005 - 20 mg, oraaliseen antamiseen 0,02 - 100 mg ja parente-raaliseen antamiseen 0,01 - 2 mg 1ääkepul1oruiskeena annettuna ja 0,01 - 25 mg infuusiona annettuna.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa monilla menetelmillä, joita on kuvattu jäljempänä. Seuraavassa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja välituotteiden, joita voidaan käyttää näiden valmistamiseen, valmistusmenetelmien kuvauksessa X, Y, Ar, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa (I), ellei toisin ole mainittu. Lisäksi jokainen substituentti ryhmässä Ar voi olla prekursorisubstituentti, joka voidaan muuntaa tavanomaisin menetelmin halutuksi substituentiksi.

Huomattakoon, että eräät jäljempänä kuvatut reaktiot voivat vaikuttaa muihin lähtöaineryhmiin, jotka halutaan lopputuotteeseen; tämä koskee erityisesti kuvattuja pelkistysmenetel-miä, erityisesti käytettäessä vetyä ja katalyyttiä ja kun keksinnön mukaiseen yhdisteeseen halutaan etyleeni- tai asety-leenisidos. Sen vuoksi on tavanomaisen käytännön mukaisesti

II

11 89164 pidettävä huolta, että joko käytetään reagensseja, jotka eivät vaikuta tällaisiin ryhmiin, tai suoritetaan reaktiot osana reaktiosarjaa, jossa vältetään niiden käyttämistä, kun tällaisia ryhmiä on lähtöaineessa.

Sekä välituotteiden että lopputuotteiden valmistuksessa voi reaktion viimeinen vaihe olle suojaryhmän poistaminen. Voidaan käyttää tavanomaisia suojaryhmiä, joita on kuvattu esimerkiksi julkaisussa: "Protective Groups in Organic Chemistry", toim. J.P.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Siten hydroksyyliryhmi1lä, kuten bentsyylillä, difenyylimetyyli11ä tai trifenyylimetyy-Iillä tai tetrahydropyranyylijohdoksina. Sopivia aminoryhmän suojaryhmiä voivat olla aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli, a-metyylibentsyyli, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli ja asyyliryhmät, kuten asetyyli, triklooriasetyyli tai tri-f1uoriasetyyli.

Voidaan käyttää tavanomaisia suojauksenpoistomenetelmiä.

Siten esimerkiksi aralkyyliryhmät voidaan poistaa hydrogeno-lysoimalla metal 1ikatalyytin (esimerkiksi palladium/hii1i) läsnäollessa. Tetrahydropyranyyliryhmät voidaan lohkaista hydrolysoimalla happamissa olosuhteissa. Asyyliryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla hapolla, kuten mineraalihapolla, esimerkiksi suolahapolla, tai emäksellä kuten natriumhydroksi-dilla tai kaliumkarbonaatilla, tai sellainen ryhmä kuin tri- ____ klooriasetyyli voidaan poistaa pelkistämällä esimerkiksi sinkillä ja etikkahapol1 a.

Yleismenetelmässä (1) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa alkyloimalla. Käyttökelpoisia ovat tavanomaiset alkylointimenetelmät.

Siten esimerkiksi menetelmässä (a) yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on vetyatomi, voidaan valmistaa alkyloimalla yleiskaavan (II) mukainen amiini 12 89 1 64 h2N~\ 7—CHCH2NR14R15 (II)

W I

Cl^ OH

(jossa R^·4 on vetyatomi tai suojaryhmä ja R^ on vetyatomi), minkä jälkeen poistetaan mahdollisesti läsnäolevat suojaryh-mät.

Alkylointi (a) voidaan suorittaa käyttämällä yleiskaavan (III) mukaista alkylointiainetta: LCHXCH2OCH2YAr L (111) R2 (jossa L on poistuva ryhmä, esimerkiksi haiogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi tai hydrokarbyylisulfonyylioksiryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi).

Alkylointi suoritetaan parhaiten sopivan happosiepparin läsnäollessa, joita ovat esimerkiksi epäorgaaniset emäkset, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti, orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini tai pyridiini, tai alkyleenioksidit, kuten ety1eenioksidi tai propyleenioksidi.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraa-nissa tai dioksaanissa, ketonissa, esimerkiksi butanonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, substituoidussa amidissa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, tai klooratussa hiilivedyssä, esimerkiksi kloroformissa, lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välillä.

Toisessa alkylointimenetelmän esimerkissä (b) voidaan valmistaa yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R* on vetyatomi, alkyloimalla yleiskaavan (II) mukainen amiini, joka on muuten li 13 8 91 64 samanlainen kuin jo on määritelty paitsi, että R*5 Qn vetyatomi tai ryhmä, joka voidaan muuntaa täksi atomiksi reaktio-olosuhteissa, yleiskaavan (IV) mukaisella yhdisteellä R2COXCH2OCH2YAr (IV) pelkistimen läsnäollessa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset suojaryhmät.

Esimerkkejä sopivista ryhmistä R15, jotka voidaan muuntaa vetyatomiksi, ovat aryylimetyyliryhmät, kuten bentsyyli, a-metyylibentsyyli ja bentshydryyli.

Sopiviin pelkistimiin kuuluvat vety katalyytin, kuten platinan, platinaoksidin, palladiumin, palladiumoksidin, Raney-nikkelin tai rodiumin, jotka ovat tukiaineella, kuten hiilellä, läsnäollessa käyttämällä reaktioliuottimena alkoholia, esimerkiksi etanolia tai metanolia, tai esteriä, esimerkiksi etyyliasetaattia, tai eetteriä, esimerkiksi tetrahydrofuraania, tai vettä tai liuottimen seosta, esimerkiksi kahden tai useamman juuri kuvatun liuottimen seosta normaalissa tai korotetussa lämpötilassa ja paineessa, esimerkiksi 20 - 100°C:ssa ja 1 - 10 ilmakehän paineessa.

Kun toinen tai molemmat ryhmistä R*·* ja R*® ovat vetyatomeja, pelkistin voi vaihtoehtoisesti olla hydridi, kuten diboraani tai metallihydridi, kuten natriumboorihydridi, natriumsyano-boorihydridi tai litiumalumiinihydridi. Sopivat liuottimet, kun reaktio suoritetaan käyttämällä näitä pelkistimiä, riippuvat kulloinkin käytetystä hydridistä, mutta näihin kuuluvat alkoholit, kuten metanoli tai etanoli tai eetterit, kuten dietyylieetteri tai tert-butyylimetyylieetteri tai tetrahydro-furaani.

Kun käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa sekä R** ja R*5 ovat vetyatomeja, voi muodostua kaavan (V) mukainen imiini-välituote 14 891 64 _ H2N —X V—CHCH2N=CXCH2OCH2YAr (V) y=/ i l cr OH R2

Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste saadaan pelkistämällä imiini käyttämällä edellä kuvattuja olosuhteita ja sen jälkeen tarvittaessa poistamalla mahdolliset suojaryhmät.

Haluttaessa käyttää yleiskaavan (II) mukaista suojattua välituotetta, on erityisen tarkoituksenmukaista käyttää vetyä ja edellä kuvattua katalyyttiä yhdessä suojaryhmän R^·4 kanssa, joka voidaan muuntaa vetyatomiksi näissä pelkistävissä olosuhteissa, jolloin ei tarvitse käyttää erillistä suojauksenpois-tovaihetta. Tämän tyyppisiä sopivia suojaryhmiä ovat aryyli-metyyliryhmät, kuten bentsyyli, bentshydryyli ja a-metyyli-bentsyyli.

Toisessa yleismenetelmässä (2) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa pelkistämällä. Siten esimerkiksi yleiskaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa pelkistämällä yleiskaavan (VI) mukainen välituote.

Cl^_ X4—{/ y— X1-X2-X3-CH2OCH2YAr (VI) cr ' jossa ainakin yksi ryhmistä X4, X1, X2, X3 ja Y on pelkistyvä ryhmä ja/tai Ar sisältää pelkistyvän ryhmän ja muilla ryhmillä on seuraavat sopivat merkitykset, joita ovat: X4 on -NH2, X1 on -CH(OH)-, X2 on -CH2NR^-4 (jossa R^4 on vetyatomi tai suo-jaava ryhmä, X3 on -CR*R2X, ja Ar ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolli" set suojaryhmät.

li is 39164

Sopiviin pelkistyviin ryhmiin kuuluvat ne, joissa X4 on -NO2, X^- on ryhmä >C=0, X2 on ryhmä -Cl^NY’- (jossa Y* on ryhmä, joka voidaan muuntaa vedyksi hydraamalla katalyyttisesti, esimerkiksi aryylimetyyliryhmä, kuten bentsyyli, bentshydryy1i tai ot-metyylibentsyyli) tai imiini (-CH=N-) ryhmä tai ryhmä -CONH-, X3 on ryhmä -COX- tai ryhmä CR^R2X (jossa X on C2_g alkenyleeni tai C2-5 alkynyleeni), tai -X2-X3- on ryhmä -CH2N=CR2X-, Y on C2-4 alkenyleeni tai -alkynyleeni, ja Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu ryhmällä, joka sisältää amidisidoksen, kuten -(CH2)q-iCONR3R4 tai -NHCOR17 (jossa -NHCOR^7 voi pelkistyä ryhmäksi NHR12).

Pelkistäminen voidaan suorittaa käyttämällä pelkistimiä, joita tarkoituksenmukaisesti käytetään pelkistämään ketoneja, imiinejä, amideja, suojattuja amideja, alkeeneja, alkyyneja ja nitroryhmiä. Siten esimerkiksi, kun X4 yleiskaavassa (VI) on nitroryhmä, tämä voidaan pelkistää aminoryhmäksi käyttämällä vetyä, kun mukana on edellä menetelmän (1) osa (b) yhteydessä kuvattua katalyyttiä.

Kun X* yleiskaavassa (VI) on >C=0-ryhmä, tämä voidaan pelkistää -CH(OH)-ryhmäksi käyttämällä vetyä, kun mukana on edellä menetelmän (1) osa (b) yhteydessä kuvattua katalyyttiä. Pelkistin voi vaihtoehtoisesti olla hydridi, kuten diboraani tai metal 1ihydridi, kuten litiumalumiinihydridi, natrium bis(2-metoksietoksi)alumiinhydridi, natriumboorihydridi tai alumii-nihydridi. Reaktio voidaan suorittaa 1iuottimessa, mahdollisesti alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, tai eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, tai halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa.

Kun X2 yleiskaavassa (VI) on -C^NY'-ryhmä tai ryhmä -CH=N-, tai -X2-X3 on -CH2N=CR2X-, tämä voidaan pelkistää ryhmäksi -CH2NH- tai ryhmäksi -CH2NHCHR2X- käyttämällä vetyä, kun mukana on edellä menetelmän (1) osa (b) yhteydessä kuvattua metal 1ikatalyyttiä. Vaihtoehtoisesti, kun X2 tai -X2-X3 on -CN=N- tai -CH2N=CR2X-, tämä voidaan pelkistää ryhmäksi ie 89164 -CH2NH- tai ryhmäksi -CH2NHCHR2X- käyttämällä pelkistintä ja olosuhteita, joita juuri on edellä kuvattu ryhmän X* pelkistämisen yhteydessä, kun tämä on >C=0-ryhmä.

Kun X2 tai X3 yleiskaavassa (VI) on -CONH- tai -COX-ryhmä, tai Ar on fenyyli, joka on substituoitu ryhmällä, joka sisältää amidisidoksen, kuten -(CH2)q-iCONR3R4 tai -NHCOR17 (jossa R17 tarkoittaa samaa kuin edellä), tämä voidaan pelkistää ryhmäksi -CH2NH- tai -CH2X-, tai fenyyliksi, joka on substituoitu ryhmällä -(CH2)qNR3R4 tai -NHR12 käyttämällä hydridiä, kuten diboraania tai kompleksista metal 1ihydridiä, kuten litiumalu-miinihydridiä tai natrium bis(2-metoksietoksiJalumiinihydridiä 1iuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraa-nissa tai dietyy1ieetterissä.

Kun X3 on ryhmä CR^R2X, jossa X on C2_g alkenyleeni tai C2_g alkynyleeni tai Y on C2_4 alkenyleeni tai C2_4 alkynyleeni, tämä voidaan vastaavasti pelkistää C2_g alkenyleeniksi tai C2-4 alkynyleeniksi käyttämällä vetyä, kun mukana on edellä menetelmän (1) osan (b) yhteydessä kuvattua katalyyttiä. Kun X on C2_g alkynyleeni tai Y on C2_4 alkynyleeni, tämä voidaan vaihtoehtoisesti pelkistää vastaavasti C2_g alkenyleeniksi tai C2_4 alkenyleeniksi käyttämällä esimerkiksi vetyä ja lyijyllä myrkytettyä palladium/kalsiumkarbonaatti-katalyyttiä 1iuottimessa, kuten pyridiinissä tai litiumalumiinihydridiä liuotti-messa, kuten dietyylieetterissä, alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi 0°C:ssa.

Yleismenetelmässä (3) voidaan yleiskaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa poistamalla suojaus suojatusta kaavan (VII) mukaisesta välituotteesta

Cl^ R1 R16NH—r \—CHCH2NR14CXCH2OCH2YAr (VII)

X=J I L

Cl^ OH R2 li 17 891 64 jossa R14 ja ovat kukin vetyatomi tai suojaryhmä, ja/tai jokainen hydroksi- ja/tai aminosubstituentti ryhmässä Ar on suojattu edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä R14 ja/tai R16 on suojaryhmä ja/tai Ar sisältää suojaryhmän.

Sopivat suojaryhmät ja niiden poistamismenetelmät ovat samoja kuin mitä edellä on kuvattu. Siten esimerkiksi R*4 voi olla aralkyyliryhmä, esimerkiksi bentsyyli, joka voidaan poistaa hydrogenolysoimal1 a metal 1ikatalyytin (esimerkiksi palla-dium/hiili) läsnäollessa, ja/tai voi olla asyyliryhmä, joka voidaan poistaa kiehuttamalla laimean mineraalihapon (esimerkiksi suolahappo) kanssa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa menetelmällä, jossa jokin yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan toiseksi .

Siten esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu ryhmällä -(CH2)rCOR^, jossa R9 on hydroksi, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R® on C^_4 alkoksi. Hydro-lyysi voidaan esimerkiksi suorittaa emäksisissä olosuhteissa käyttämällä esimerkiksi natriumhydroksidia.

Edellä kuvatuissa yleismenetelmissä voi saatu kaavan (I) mukainen yhdiste olla suolan muodossa, tarkoituksenmukaisesti fysiologisesti hyväksyttävänä suolana. Tällaiset suolat voidaan haluttaessa muuntaa tavanomaisin menetelmin vastaaviksi vapaiksi hapoiksi.

Yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon tai emäksen kanssa sopivan liuottimen, kuten asetonitrii1 in, asetonin, kloroformin, etyyliasetaatin tai alkoholin, esimerkiksi metanolin, etanolin tai iso-propanolin läsnäollessa.

ie 89164

Fysiologisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin myös yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden muista suoloista, mukaanlukien muista fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista.

Kun halutaan yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen jokin tietty enantiomeeri, tämä voidaan saada erottamalla yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaava rasemaatti käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

Siten erässä esimerkissä voidaan käyttää sopivaa optisesti aktiivista happoa muodostamaan suoloja yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen rasemaatin kanssa. Saatu isomeeristen suolojen seos voidaan erottaa esimerkiksi fraktiokiteyttämällä diaste-reoisomeerisiksi suoloiksi, joista yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen haluttu enantiomeeri voidaan eristää muuntamalla halutuksi vapaaksi emäkseksi.

Yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen enantiomeerit voidaan vaihtoehtoisesti syntetisoida sopivista optisesti aktiivisista välituotteista käyttämällä mitä tahansa tässä yhteydessä kuvattua yleismenetelmää.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen spesifisiä diastereoisomeerejä voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi syntetisoimalla sopivasta asymmetrisestä lähtöaineesta käyttämällä jotakin tässä yhteydessä kuvattua menetelmää tai muuntamalla yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen isomeerien seos sopiviksi diastereoisomeerisiksi johdoksiksi, esimerkiksi suoloiksi, jotka voidaan sen jälkeen tavanomaisin keinoin erottaa, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä.

Yleismenetelmässä (2) käytettävät yleiskaavan (VI) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa monilla eri menetelmillä, jotka ovat analogisia UK-patenttijulkaisussa 2165542A kuvattujen menetelmien kanssa.

li 19 89164

Siten esimerkiksi yleiskaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa χΐ on ryhmä >C=0, voidaan valmistaa kaavan (VIII) mukaisesta halogeeniketonista h2n—\ y— COCH2Hal (VIII)

Cl^ ' saattamalla tämä reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen amiinin kanssa R1 Y'NHCXCH2OCH2YAr (IX) >2 R2 (jossa Y' on vety tai ryhmä, joka voidaan muuntaa vedyksi katalyyttisesti hydraamalla). Reaktio voidaan suorittaa kylmässä tai kuumassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tert-butyylimetyylieetterissä, dioksaanissa, kloroformissa, dimetyyliformamidissa, asetonitrii1issä tai ketonissa, kuten butanolissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, tai esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, parhaiten, kun mukana on emästä, kuten di-isopropyylietyyliamiinia, natriumkarbonaattia tai muuta happosiepparia, kuten propyleenioksidia.

Yleiskaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa χΐ on ryhmä >C=0, voidaan pelkistää vastaavaksi välituotteeksi, jossa χΐ on ryhmä -CH(OH)-, käyttämällä esimerkiksi metallihydridiä, kuten natriumboorihydridiä liuottimessa, esimerkiksi etanolissa .

Kaavojen (II), (III), (IV), (VIII) ja (IX) mukaiset välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia tunnettujen yhdisteiden valmistamiseksi kuvattujen menetelmien kanssa.

20 89 1 64

Kaavojen (III), (IV) ja (IX) mukaisten välituotteiden valmistamiseen sopivia menetelmiä on kuvattu UK-patenttijulkaisuissa 2140800A, 2159151A, 2165542A ja jäljempänä olevissa esimerkeissä .

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat ovat °C. "Kuivattu" tarkoittaa kuivaamista käyttämällä magnesiumsulfaattia tai natriumsulfaattia, ellei toisin ole mainittu. Ohut 1evykromatografia (TLC) suoritettiin SiC^lla ja flash-pylväskromatografia (FCC) suoritettiin silikalla (Merck 9385) käyttämällä jotakin seuraavaa 1iuotinjärjestel-mää, ellei toisin ole mainittu: A-toiueeni:etanoli:0,88 ammoniakki; B-tolueeni:etanoli:trietyyliamiini; C-etyyliasetaat-ti:heksaani:trietyyliamiini; D-etyyliasetaatti:metanoii:trietyyliamiini ; E-sykloheksaani:etyyliasetaatti:trietyyliamiini. Seuraavia lyhennyksiä on käytetty: THF - tetrahydrofuraani; DMF - dimetyyliformamidi; BTPC - bis(trifenyylifosfiini)palla-dium (II) kloridi; DEA - N,N-di-isopropyylietyyliamiini.

Välituote 1 on 1-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-bromietanoni Välituote 2 (Z)-N-Γ4-Γ3-ΓΓ6—Γ(fenvvlimetyyli)aminoIheksvvliloksi 1-1-pro-penvvlilfenvvlilmetaanisulfonamidi. hvdrokloridi (Z.)-N-[ 4-[ 3-[ (6-bromiheksyyli)oksi]-l-propenyyli]fenyyli]~ metaanisulfonamidia (2,0 g) lisättiin typen alla bentsyyli-amiiniin (6 ml) 125°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 125°C:ssa, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 2N suolahappoon (50 ml) ja veteen (20 ml). Saatu valkoinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vuorotellen 2N suolahapolla, vedellä ja eetterillä ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (1,0 g), sp. 133-134°C.

li „ 89164 21 Välituote 3 (Z^-W-Γ 4-Γ 3 — Γ Γ 6-Γ Γ 2-f4-amino-3.5-dikloorifenvvlϊ)-2-hvdroksi-etyy1i Ί(fenyylimetvylj)amino 1heksvvli1 oksil-l-prooenyylj1 -fenyyliImetaanisulfonamidi Välituotteen 1 (520 mg), välituotteen 2 (850 mg) ja DEA:n (500 mg) suspensiota tetrahydrofuraanissa (25 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Suodattamisen jälkeen suodos väkevöitiin öljyiksi, joka liuotettiin jäähauteella jäähdytettyyn metanoliin (20 ml) ja käsiteltiin natriumboorihydridi1lä (250 mg). Vaaleankeltaista liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, metanoli haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden (25 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin punaiseksi öljyksi, joka puhdistettiin FCC-kromato-graafisesti eluoimalla systeemillä E (75:25:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (540 mg). TLC (systeemi E 75:25:1) Rf 0,09.

Välituote 4 4-iodi-N,N-dimetyylibentseenietaaniamiini. hydrokloridi 4-bromi-N,N-dimetyylibentseenietaaniamiini-hydrokloridi (0,65 g) jaettiin etyyliasetaatin (10 ml) ja 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (10 ml) kesken. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin vapaaksi emäkseksi (0,57 g). Vapaan emäksen (0,57 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (10 ml) -78°C:ssa lisättiin n-butyyli1itiumia (1,6M heksaanissa, 1,72 ml) ja seosta sekoitettiin typen alla 30 minuuttia. Lisättiin tipottain jodin (0,63 g) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja 10 minuutin kuluttua reaktio sammutettiin lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridia (10 ml). THF haihdutettiin ja vesi jäännös uutettiin etyyliasetaatilla (2x15 ml). Orgaaniset uutteet pestiin 10-prosenttisel 1 a natriumsulfaati1 la (15 ml) ja suolaliuoksella (15 ml), kuivattiin ja väkevöitiin ruskeaksi öljyksi, öljy eetterissä (10 ml) ja dikloorimetaanissa 22 89164 (2 ml) käsiteltiin eetteripitoisella kloorivedyllä ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,54 g). Analyysi, saatu: C, 38,77; H, 4,87; N, 4,39; Cl, 11,36; I, 40,67.

c10H14lN.HCl, lask.: C, 38,55; H, 4,85; N, 4,5; Cl, 11,38; I, 40,73 %.

Valitun*·» ς N-(4-joH-if«»nyyli) -N-metvvl imetaanisul f onamidi N“(4-jodifenyyli)metaanisulfonamidin (4,3 g) 50-prosenttisen vesipitoisen natriumhydroksidin (25 ml), jodimetaaniin (5 ml), dikloorimetaanin (10 ml) ja tetrabutyyliammoniumbisulfaatin (0,5 g) seosta sekoitettiin voimakkaasti 2 tuntia. Lisättiin vettä (50 ml) ja seos uutettiin eetterillä (3x50 ml). Orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin kiinteäksi aineeksi, jota hierrettiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä (4,1 g) sp. 106-107°C.

Välituote 6 2-(4-iodifenoksi)-N,N-dimetyyliasetamidi

Dimetyyliamiinia (33 % paino/paino) IMS:ssä, 5,85 ml) lisättiin tipottain [(4-jodifenoksi)asetyyli]kloridin (9,49 g) suspensioon trietyyliamiinissa (50 ml) 0°C:ssa typen alla. Suspensiota sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa ja jaettiin etyyliasetaatin (300 ml) ja 8-prosenttisen vesipitoisen natriumbikarbonaatin (300 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin FCC-kroma-tograafisesti eluoimalla dietyylieetterillä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (3,96 g), sp. 63-65°C.

li 23 8 91 64 Välituote 7 4~3odi-N,N-dimetvvlibentseeniastamidi 4-jodifenyyliasetyylikioridia (5,15 g) lisättiin annoksittain dimetyyliamiiniin (0,90 g) trietyyliamiinissa (25 ml) 0°C:ssa. Suspensiota sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa ja lisättiin kloroformia (100 ml). Orgaaninen faasi pestiin 8-prosenttisei 1 a vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin. Saatu punainen kiinteä aine (5,0 g) puhdistettiin FCC-kromatograafisesti eluoimalla eetterillä ja sen jälkeen etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (2,58 g), sp. 75-77°C.

Välituote 8 N,N-dimetvvli-4-Γ4-Γ5-Γ(fenyylimetvvli)amino1pentyyljoksi 1-butyyliIbentseeniasetamidi Välituotetta 16 (1,60 g) lisättiin tipoittain bentsyyliamiiniin (3,5 ml) 120°C:ssa typen alla. Liuosta sekoitettiin 3 tuntia 120°C:ssa ja kaadettiin 0,8N vesipitoiseen suolahappoon (65 ml). Vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla (3x30 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin 8-prosenttisel1 a vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), ... kuivattiin ja väkevöitiin öljyksi (0,56 g). Yhdistetyt vesi-faasit uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (2x50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin öljyksi (0,92 g). Molemmat öljyt yhdistettiin ja puhdistettiin FCC-kromatograafisesti eluoimalla etyyliasetaatti-trietyyliamiinilla (100:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena öljynä (1,00 g), TLC (etyyli-asetaatti-trietyyliamiini 100:1) Rf 0,1.

Välituote 9 Ν-ΓΓ3-Γ3-ΓΓ 6-Γ (f enwl imet yyl i ) amino Iheksvvl i 1ok«j 1 -1-propv-nwl i 1 f enwl i lmetw 1 i lasetamidi N-[(3-jodifenyyli)metyyli]asetamidin (3,91 g) N-[6-[(2-pro-pynyyli)oksi]heksyyli]bentseenimetaanin (3,48 g), BTPC:n 24 891 64 (100 mg) ja kuparijodidin (60 mg) suspensiota dietyyliamiinis-sa (75 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 20 tuntia. Reaktioseos kaadettiin trietyylieetteriin (100 ml) ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin öljyksi (6,62 g), joka puhdistettiin FCC-kromatograafisesti eluoimalla systeemillä D (100:0:1 -> 100:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste punaisena öljynä (4,60 g), TLC (etyyliasetaatti-trietyyliamiini (100:1) Rf 0,12.

Välituotteet 10-13 valmistettiin samalla tavalla: Välituote 10 N.N-dimetvvli-4-Γ3-Γ Γ6-Γ(fenyylimetyyli)aminoIheksvvliloksi1-1-propvnvvli1 bentsamidi 4-jodi-N ,N-dimetyyl ibentsamidista (2,5 g) ja &-[6-[(2-pro-pynyy1i)oksi]heksyy1i]bentseenimetaaniamiinista (2,23 g) saatiin FCC-kromatograafisesti puhdistamalla ja eluoimalla etyy1iasetaatti-1rietyy1iamiini11 a (100:1) otsikkoyhdiste oranssinvärisenä öljynä. (2,96 g), TLC (etyyliasetaatti + muutama tippa trietyyliamiinia) Rf 0,15.

Välituote 11 N.N-dimetvvli-2-Γ 4-Γ3-Γ Γ6-Γ(fenvylimetyyli)aminoIheksvvli1-oksi 1-1-propvnvyli1 fenoksilbentsamidi Välituotteesta 6 (3,91 g) ja N-[6-[(2-propynyyli)oksi]hek-syyli]bentseenimetaaniamiinista (3,14 g) FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä C (83:17:1) antoi tuotteen (3,87 g), joka käsiteltiin uudelleen pylväässä samalla tavoin kuin edellä käyttämällä nyt etyyliasetaatti-trietyyliamiinia (100:1) eluointiaineena, jolloin saatiin otsikkoyhdiste oranssinvärisenä öljynä (1,44 g), TLC (etyyliasetaatti + muutama pisara trietyyliamiinia) Rf 0,3.

Il 25 891 64 Välituote 12 N-metyyli-N-Γ4-Γ3-Γ Γ 6-[(fenyylimetyylj1 aminoIheksvvliloksi1-1-propynyyli 1 fenwl i lmetaanisul f onamidi Välituotteesta 5 (1,8 g) ja N-[6-[(2-propynyyli)oksi]heksyy-1i]bentseenimetaaniamiinista (1,5 g), kun dietyyliamiinin asemesta käytettiin trietyyliamiini/tetrahydrofuraania (1:1, (50 ml)), FCC-puhdistus ja eluointi systeemillä B (95:5:1) tuotti otsikkoyhdisteen oranssinvärisenä öljynä (2,0 g), TLC (systeemi B )5:5:1) Rf 0,13.

Välituote 13 4-(3-1(6-(12-(4-amino-3.5-dikloorif enwl i )-2-hvdroksietyyli 1-(fenyylimetyylilaminolheksyyliloksi1-1-propynyyli1bentsamidi Välituotteesta 24 (550 mg) ja 4-jodibentsamidista (250 mg), mutta dietyyliamiinin asemesta käytettiin dietyyliamiini/tetrahydrof uraania (4:1, 10 ml) ja jätettiin pois suodatusta seuraava reaktioseoksen lisääminen eetteriin. Väkevöidyn reaktioseoksen FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä B (90:10:1) tuotti otsikkoyhdisteen vaaleankeltaisena öljynä (540 mg), TLC (systeemi B 90:10:1) Rf 0,35.

Välituote 14 Ν-[4-[3-ΓΓ6-ΓΓ2-( 4-amino-3.5-dikloorifenyyli)-2-hvdroksietyy-1 i 1 ( f enyyl imet vvl i 1 amino! hekswl i loksi 1 -1-propionyvl i Ifenvv-li1-2-(dimetvyliamino)asetamidi Välituotteen 24 (1,0 g) 2-(dimetyyliamino)-N-(4-jodifenyyli)-asetamidin (680 mg), disykloheksyyliamiinin (450 mg), BTPC:n (50 mg) ja kupari (I)jodidin (10 mg) suspensiota asetonitrii-lissä (15 ml) sekoitettiin typen alla 3 tuntia. Lisättiin eetteriä (25 ml) ja sakka poistettiin suodattamalla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin FCC-kromatograafisesti eluoimalla systeemillä C (50:50:1), jolloin saatiin otsikko-yhdiste keltaisena öljynä (800 mg), TLC (systeemi A 80:20:2) . . Rf 0,53.

26 891 64 Välituote 15 4-Γ4-Γ3-ΓΓ6-Γ(fenyylimetvvli)aminoIheksvvliloksi1-1-propy-nwlilbentsovvlilmorf Oliini 4-(4-jodibentsoyy1i)morfoiiini (4,0 g) ja N-[6-[(2-propynyy-li)oksi]heksyyli]bentseenimetaaniamiini (3,09 g) saatettiin reagoimaan välituotteen 14 menetelmällä. FCC-puhdistus käyttä-mällä etyyliasetaatti-trietyyliamiinia (100:1) tuotti otsikko-yhdisteen keltaisena öljynä (2,21 g), TLC (etyyliasetaatti-trietyyliamiini 100:1) Rf 0,2.

Välituote 16 4-Γ 4- f(5-bromipentyyli)oksi1butyyli1-N.N-dimetyylibentseeni- asetamidi Välituotteen 7 (2,50 g), l-bromi-5-(3-butynyylioksi)pentaanin (1,90 g), disykloheksyyliamiinin (1,73 g), BTPC:n (50 mg) ja kuparijodidin (10 mg) seosta sekoitettiin asetonitriilissä (30 ml) typen alla 2 tuntia. Lisättiin eetteriä (80 ml), seos suodatettiin, suodos väkevöitiin ja jäännöstä refluksoitiin etanolissa (100 ml) yhdessä hiilen kanssa ja suodatettiin (hyflo). Liuos hydrattiin 10 % pal 1adium/hii1ikatalyyti 11 a (50-prosenttinen tahna vedessä; 1,0 g) 48 tunnin ajan, suodatettiin (hyflo) ja väkevöitiin. Saatu jäännös puhdistettiin FCC-kromatograafisesti eluoimalla eetteri-etyyliasetaatilla (100:0->80 : 20), jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (1,62 g), TLC (eetteri) Rf 0,12.

Välituote 17 (Ζ)-Ν-Γ Γ3-Γ 3-Γ Γ 6-Γ Γ 2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydrok-si etyyl i 1 f f enyyl imet yvli 1 amino Ihekswli Ioksi Ί-1-propenyyli 1-fenyyliImetvvlilasetamidi Välituotteen 1 (1,44 g), välituotteen 9 (2,0 g) ja DEA:n (660 mg) liuoksen tetrahydrofuraanissa (20 ml) annettiin seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa typen alla. Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin. Saatu öljy

II

27 8 91 64 liuotettiin metanoliin (20 ml), jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin annoksittain natriumboorihydridi11ä (750 mg). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 2 tuntia ja väkevöitiin. Saatuun öljyyn lisättiin vettä (100 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (3x50 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja väkevöitiin. Saatu öljy puhdistettiin FCC-kromatograafisesti eluoimalla systeemillä B (95:5:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (1,51 g), TLC (systeemi B 95:5:1) Rf 0,13.

Välituotteet 18-24 valmistettiin samalla tavalla.

Välituote 18 4-f 4-f 5-Γ Γ 2-( 4-amino-3,5-dikl oorif enwl i )-2-hvdroksietvvli 1 -(fenyylimetyyli)aminolpentyylioksi1butvvli1-N,N-dimetyvli-bentseeniasetamidi Välituotteesta 1 (690 mg) ja välituotteesta 8 (1,01 g). Natriumboorihydridi/metanolireaktiota jatkettiin 24 tuntia. FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä C (50:50:1) antoi otsik-koyhdisteen keltaisena öljynä (1,12 g), TLC (etyyliasetaatti-heksaani (1:1) + muutama pisara trietyyliamiinia) Rf 0,1.

Välituote 19 (Ζ)-2-Γ4-Γ3-ΓΓ6-ΓΓ2-(4-amino-3.5-dikloorifenvvli)-2-hvdroksi et yyliH f envvl imetvvl i ) amino lheksvvl i 1 oksi 1 - l-propenw 1 i 1 -fenoksi 1-N,N-dimetyvli Välituotteesta 1 (951 mg) ja välituotteesta 11 (1,42 g). FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä B (97:3:1) antoi otsikko-yhdisteen keltaisena öljynä (1,11 g), TLC (systeemi B 95:5:1) Rf 0,31.

28 8 91 64 Välituote 20 Ν-Γ4-Γ2-Γ Γ6-Γ Γ2-f 4-amino-3.5-dikloorifenyyli)-2-hvdroksietyy-li Hf eny yl imet y yli 1 amino IheksyyliloksiTety yli! f enw li Imet aa-nisulfonamidi Välituotteesta 1 (0,7 g) ja N-[4-[2-[[6-[(fenyylimetyyli)-amino]heksyyli]oksi]etyyli]fenyyli]metaanisulfonamidista (1 g). FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä B (98:2:1) antoi otsikkoyhdisteen keltaisena öljynä (1,2 g) TLC (systeemi A 80:20:1) Rf 0,47.

Välituote 21 Ν-Γ4-Γ3-ΓΓ6-ΓΓ 2-(4-amino-3.5-dikloorifenyyli)-2-hvdroksietyyli) ( f enyyl imetyvli) amino Ihekswl iloksi 1-1-propynvvl il fenwlil-N-metwlimetaanisul f onamidi Välituotteesta 1 (660 g) ja välituotteesta 12 (1,0 g). Natriumboorihydridi/metanolin reaktiota jatkettiin 18 tuntia. FCC-puhdistus eluoimalla systeemiä C (33:66:l->50:50:1) antoi otsikkoyhdisteen vaaleankeltaisena öljynä (320 mg), TLC (hek-saani-eetteri-trietyyliamiini 50:50:1) Rf 0,04.

Välituote 22 (Ζ)-4-Γ3-ΓΓ6-ΓΓ2-(4-amino-3.5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietvv-1 i 1 (f enyyl imet vvl i 1 amino lheksvvl i loksi l-l-propenwli 1 -N. N-dimetyvlibentsamidi Välituotteesta 1 (1,0 g) ja välituotteesta 10 (1,39 g). FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä B (97:3:1) antoi otsikko-yhdisteen keltaisena öljynä (0,93 g), TLC (systeemi B 95:5:1) Rf 0,3.

Il : 29 891 64 Välituote 23 4-Γ4—Γ3-ΓΓ6-ΓΓ2 — (4-amino-3,5-dikloorifenyy1i)-2-hvdroksi etvy-1 i 1 ( fenyyl imet yyl i 1 aminoIheksyyl i 1 oksi 1 -1-propvnvvl i 1 -bentso-_ yylilmorfoliini Välituotteesta 1 (1,0 g) ja välituotteesta 15 (1,53 g). Nat-riumboorihydridi/metanolin reaktiota jatkettiin 60 tuntia. FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä B (97:3:1) antoi otsikko-yhdisteen oranssivärisenä öljynä (1,54 g), TLC (systeemi B 95:51) Rf 0,25.

Välituote 24 4-amino-3,5-dikloori-α-ΓΓ(fenvvlimetvvli)Γ 6— Γ(2-propvnvvli)-oksilheksvvli1 amino ImetvvliIbentseenimetaani Välituotteesta 1 (1,0 g) ja N-[6-[(2-propynyy1i)oksi]heksyy-1i]bentseenimetaaniamiinista (870 mg). Reaktion ensimmäisen vaiheen kestoaika oli vain 25 minuuttia. FCC-puhdistus eluoimalla systeemillä C (20:80:1) antoi otsikkoyhdisteen värittömänä öljynä (1,27 g), TLC (systeemi C 20:80:1) Rf 0,33.

Välituote 25 N,N-bisr2-( fenyyl imet oksi ) etwli 1-4-iodibentseeni amiini 2,2’-(4-jodifenyyli-imino)bis-etanolin (2 g), bentsyylibromi-din (2,3 g), tetra-n-butyyliammoniumbisulfaatin (0,4 g) ja 50-prosenttisen natriumhydroksidin (20 ml) seosta sekoitettiin voimakkaasti 5 tuntia. Seos laimennettiin vedellä (20 ml), uutettiin etyyliasetaatilla (2x20 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. FCC-puhdistus eluoimalla heksaa-nieetterillä (19:1->9:1) antoi otsikkoyhdisteen vaaleankeltaisena öljynä (2,1 g), TLC (heksaani-eetteri 1:1) Rf 0,7.

30 8 9 1 64 Välituote 26 4ramino-3,5-dikloori-a-rr Γ6-ΓΓ3-Γ 4-ibis-Γ 2 -(fenvvlimetoksi1-etyyli! amino 1 f enyy 1 il-2-pr op vnwl j 1 oksii heksw 1 i1(fenvvli-metyylilaminolmetyyli1bentseenimetanoii Välituotteesta 24 (1,9 g), välituotteen 25 (1,75 g), BTPC:n (90 mg) ja kupari (I)jodidin (9 mg) liuosta dietyyliamiini/tet-rahydrofuraanissa (4:1, 30 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 2 päivän ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin PCC-kromatograafisesti eluoimalla systeemillä C (20 : 80:l->30:70:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste oranssinvärisenä öljynä. (1,75 g), TLC (systeemi C 20:80:1)

Rf 0,17.

Välituote 27 4-amino-3,5-άί^οοΓί-α-Γ[6-ΓΓ3-Γ4-Γ 2- (dimetwl i amino letoksi 1-fenyyli1-2-propynyy1iloksiIheksvy1i1(fenyylimetyyli)amino1-metw 1 i 1 bent seenimet anoi i 2-(4-jodi fenoksi)-N,N-dimetyylietaaniamiinin (1,57 g), välituotteen 24 (2,94 g), BTPC:n (100 mg) ja kuparijodidin (10 mg) liuosta dietyyliamiinissa (30 ml) ja asetonitriilissä (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä B (95:5:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste punaisena öljynä (3,57 g), TLC (systeemi B 95:5:1) Rf 0,26.

Esimerkki 1 4-Γ3-ΓΓ6-ΓΓ2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hvdroksietvyli1-aminoIheksyyliloksiIpropyylilbentsamidi Välituote 13 (1,3 g) hydrattiin 10 % palladiumoksidi/hiilellä (50-prosenttinen vesitahna, 380 mg) etanolissa (15 ml), joka sisälsi suolahappoa (väkevä HCl/etanoli, 1:9 v/v, 2 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflon läpi, liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (25 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) kesken. Vesikerros

II

3i 89164 uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (25 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 8-prosenttisella natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin puolikiin-teäksi aineeksi, joka hierrettiin eetteri/etyyliasetaatin kanssa (noin 4:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste epäpuhtaan valkoisena kiinteänä aineena (240 mg, 22 %), sp. 91 - 94°C, TLC (systeemi A 80:20:20:2) Rf 0,25.

Esimerkit 2-8 valmistettiin samalla tavalla.

Esimerkki 2 Ν-Γ4-Γ 3-[f 6-Γ Γ2-(4-amino-3.5-dikloorifenvvli)-2-hvdroksi-etyyli 1 aminoIheksvvli1oksiIpropvvlilfenvvliImetaanisulfonamidi Välituotteesta 3 (500 mg). Haihduttamalla etyyliasetaattiuut-teet saatiin öljyä, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä B (95;5;1), minkä jälkeen hierrettiin kuivan eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (100 mg), sp. 62 - 64°C.

Analyysi, saatu: C, 54,82; H, 7,26; N, 7,36 C24H35CI2N3O4S.0.35C4H^o0: H* laskettu C, 54,63; H, 6,95; N, 7,52 %

Esimerkki 3

Etyyli 4-[3-[[6-ff(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etyyli1aminoIheksyyliloksilpropyy1iIbentsoaatti

Etyyli 4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etyyli](fenyylimetyyli)amino]heksyyliJoksi]-l-propynyyli]bent-soaatista (500 mg) käyttämällä hydrauskatalyyttinä esipelkis-tettyä 10 % palladium/hiiltä (50-prosenttinen tahna vedessä, 60 mg). Etyyliasetaattiuute haihduttamalla saatu jäännös FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä C (50:50:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (97 mb), sp. 66 - 68°C, TLC (systeemi C 50:50:1) Rf 0,05.

32 8 9 1 6 4

Esimerkki 4 4-Γ3-Γ Γ6-ΓΓ 7-( 4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyy-1i1 aminoIheksvv1iloksiIpropyyli1-N,N-dimetyylibentsamidi.

(E)-buteenidioaatti (suola) (2:1) Välituotteesta 22 (0,82 g) käyttämällä hydrauskatalyyttinä esipelkistettyä 10 % palladium/hiiltä (50-prosenttinen vesi-tahna, 100 mg). Haihduttamalla etyyliasetaattiuutteet saatiin öljyä, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä B (95:5:1), jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy (0,42 g) metano-lissa (2 ml) käsiteltiin (E)-buteenidihapolla (47,6 mg) me-tanolissa (2 ml) ja liuos väkevöitiin. Jäännös hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,47 g), sp. 107 - 109°C.

Analyysi, saatu: C, 59,0; H, 7,2; N, 7,2; Cl, 12,6 c2 6h37c^2n3°3 · 0 · 5C4H4O4 :1 le laskettu: C, 59,2; H, 6,9; N, 7,4; Cl, 12,5 %

Esimerkki 5 4-Γ 4-Γ 3-ΓΓ 6-ΓΓ2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etyvl i 1 aminolheksvvli loksi Iproovvli IbentsowliImorfoliini Välituotteesta 23 (0,70 g) käyttämällä hydrauskatalyyttinä esipelkistettyä 10 % palladium/hiiltä (50-prosenttinen vesi-tahna (80 mg). Haihduttamalla etyyliasetaattiuutteet saatiin -öljyä, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä B (95:5:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (391 mg). Otsikkoyhdisteen (390 mg) liuos metanolissa (2 ml) käsiteltiin (E)-buteenidihapolla (41,1 mg) metanolissa (2 ml) ja liuotin haihdutettiin. Kun saatua öljyä hierrettiin dietyy-lieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen (E)-butee-nidioaattisuola (2:1) valkoisena kiinteätä aineena (40 mg), sp. 114-116°.

Analyysi, saatu: C, 58,7; H, 6,0; N, 6,7; Cl, 11,9 (^28^39^2^3®4)2·C4H4O4:lle laskettu: C, 59,0; H, 6,8; N, 6,9; Cl, 11,6 % li 33 89164

Esimerkki 6 Ν-ΓΓ3-Γ3-ΓΓ6-ΓΓ2-(4-ami no-3.5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etvvl i lami nnlheksvvli loksi IptopwIi 1 fenyy 1 i Imetyyli lasetamidi Välituotteesta 17 (1,40 g) käyttämällä hydrauskatalyyttinä esipelkistettyä 10 % palladium/hii1tä (50-prosenttinen vesi-tahna, 170 mg). Etyyliasetaattiuutteista saatu kiinteä aines hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikko-yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,76 g), sp. 91-94°C, TLC (systeemi A 80:20:2) Rf 0,45.

Analyysi, saatu: C, 60,7; H, 7,5; N, 7,9; Cl, 13,9 C26H37CI2N3O3:1 le laskettu: C, 61,2; H, 7,3; N, 8,2; Cl, 13,9 %

Esimerkki 7 2-Γ4-Γ3-Γ Γ 6-Γ Γ2-(4-amino-3.5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etvvli1 aminoIheksvv1iloksilproovvli1 fenoksi 1-N,N-dimetvvli-asetamidi (E)-buteenidioaatti (suola) (2:1) Välituotteesta 19 (0,99 g) käyttämällä hydrauskatalyyttinä esipelkistettyä 10 % pal 1adium/hii1tä (50-prosenttinen vesi-tahna, 115 mg). Väkevöimällä etyyliasetaattiuutteet saatiin öljyä, öljy (0,70 g) metanolissa (2 ml) käsiteltiin (E)-bu-teenidihapol1 a (75,5 mg) metanolissa (2 ml) ja liuos väke-vöitiin. Jäännös hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste nahanvärisenä kiinteätä aineena (0,63 g), sp. 116-118°, TLC (systeemi B 95:5:1) Rf 0,17.

Esimerkki 8 Ν-Γ4-Γ3-ΓΓ6-ΓΓ2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etvvli1 aminoIheksyyliloksilpropvvlilfenvvlil-N-metwlimetaani-sulfonamidi-hvdrokloridi Välituotteesta 21 (250 mg) käyttämällä hydrauskatalyyttinä esipelkistettyä 10 % palladium/hiiltä (50-prosenttinen vesi-tahna, 50 mg). Konsentroimalla etyyliasetaattiuutteet saatiin 34 89164 öljy, joka FCC-puhdistettiin systeemillä B (99:1:1->95:5:1), jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy eetterissä (5 ml) käsiteltiin eetteripitoisel1 a kloorivedyllä ja saatu öljy hierrettiin kuivan eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena kiinteänä aineena (90 mg), TLC (systeemi G 95:5:1) RF 0,56.

Analyysi, saatu: C, 51,14; H, 7,02; N, 6,87; Cl, 17,82; S 5,00 C25H37CI2N3O4S.HCI:lie laskettu: C, 51,50; H, 6,57; N, 7,21; Cl, 18,24; S 5,50 %

Esimerkki 9 4-amino-3.5-dikloori-a-rrr6-r3-r4-(2-(dimetvvliamino)etvy1i1-fenvvlilpropoksilheksvyli1 amino!metvvliIbentseeniImetanoli

Vapaana emäksenä olevan välituotteen 4 (1,54 g), välituotteen 24 (2,94 g), BTPC:n (100 mg) ja kupari (I)jodidin (10 mg) liuosta dietyyliamiinin (30 ml) ja asetonitriilin (10 ml) seoksessa sekoitettiin typen alla 18 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä ruskeaksi öljyksi, joka FCC-puhdistettiin systeemillä B (95:5:1), jolloin saatiin keltaista öljyä (2,4 g), öljy (2,3 g) hydrataan 10 % palladiumoksidi/hii1 ellä (50-prosentti-nen vesitahna, 500 mg) etanolissa (20 ml), joka sisälsi suolahappoa (väkevä HCl/EtOH; 1:9 v/v, 6,9 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla hyflon läpi. Etanoli haihdutettiin ja jäännös jaettiin 8-prosenttisen natriumbikarbonaatin (20 ml) ja etyyliasetaatin (20 ml) kesken. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (20 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin natriumbikarbonaatilla (20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi, öljy FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä B (98:2:1), jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä (1,2 g). Tämä hierrettiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (1,1 g), sp. 41,5-43,5°.

Analyysi, saatu: C, 63,23; H, 8,37; N, 8,10; Cl, 13,69; C27H40CI2n3°2:11e laskettu: C, 63,64; H, 7,91; N, 8,25; Cl, 13,92 %

II

35 89164

Esimerkki 10 4-Γ4-Γ5-ΓΓ2-(4-amino-3.5-diW 1 nnrifenvvli)-2-hydroksietyy]i1-aminolpentvvl ioksi Ibutwli 1 -W . N-dimetyyl i bent seeni as et amidi Välituote 18 (1,00 g) etanolissa (20 ml), joka sisälsi suolahappoa (väkevä HCl/EtOH, 1:9 v/v, 1,48 ml), hydrattiin esipel-kistetyllä 10 % palladium/hiilellä (150 mg, 50-prosenttinen tahna vedessä). Reaktioseos suodatettiin (hyflo) ja suodos väkevöitiin. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja 8-prosenttisen vesipitoisen natriumbikarbonaatin (2x50 ml) kesken. Kuivattu orgaaninen kerros väkevöitiin ja jäännösöljy FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä D (100 :0:l->90:10:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (0,69 g). Otsikkoyhdiste (469 mg) metanolissa (2 ml) käsiteltiin (E)-bu-teenidihapol1 a (51,9 mg) metanolissa (2 ml). Liuos väkevöitiin öljyksi, joka hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen (E)-buteenidioaattisuola (2:1) (407 mg), sp. 107-110°.

Analyysi, saatu: C, 59,9; H, 7,4; N, 7,0; Cl, 12,0 C27H39CI2N3°3·0,5C4H4O4:1 le laskettu: C, 59,8; H, 7,1; N, 7,2; Cl, 12,2 %

Esimerkki 11 Ν-Γ 4-Γ3-Γ Γ 6-ΓΓ 2 — f 4-amino-3.5-dikloorifenvvli)-2-hvdroksietvv-1i1 amino1heksvvliloksiletvvli1 fenyyliImetaanisulfonamidi Välituote 20 (1,2 g) hydrattiin esimerkin 10 mukaisesti käyttämällä katalyyttinä esipelkistettyä 10 % pal 1adiumok-sidi/hiiltä (50-prosenttinen vesitahna, 150 mg). Haihduttamalla etyy1iasetaattiuute saatiin keltaista öljyä, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä B (92:8:1). Saatu vaaleankeltainen öljy hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (445 mg), sp. 62-65°

Analyysi, saatu: C, 51,94; H, 6,40; N, 7,79; Cl, 13,96; S, 6,17 36 891 64 c23H33cl2M3°4S:1le laskettu: C, 53,28; H, 6,42; N, 8,10; Cl, 13,68; S, 6,18 %

Esimerkki 12 4-Γ-3-ΓΓ6-ΓΓ2-( 4-amino-3,5-dikl oorif enyyl i ) -2-hvdroksi etyyli 1-ami nn~|heksvvl i 1 oksi lpropyvl i lbentseeniasetamidi

Lisättiin 4-amino-ct- (aminometyyl i)-3,5-dikl ooribentseenime-tanolin (900 mg) ja DEA:n (650 mg) sekoitettuun liuokseen dimetyy1iformamidissa (10 ml) 100°:ssa typen alla. Tunnin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin 8-prosent-tisen natriumbikarbonaatin (20 ml) ja etyyliasetaatin (20 ml) kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu keltainen kiinteä aine hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyh-diste epäpuhtaan valkoisena jauheena (510 mg), sp. 104-106°. Analyysi, saatu: C, 60,58; H, 7,35; N, 8,11; Cl, 13,83 C25H35C12N3°3:He laskettu: C, 60,48; H, 7,11; N, 8,46; Cl, 14,28 %

Esimerkki 13 4-amino-3,5-dikloori-g-ΓΓΓ6-Γ3-Γ 4-(metoksimetvvliIfenvvli1-propoksilheksyylilaminolmetvylilbentseenimetanoli, (E)-bu-teenidioaatti (2:1) (suola) 1—[3-C(6-bromiheksyyli)oksi]propyyli]-4-(metoksimetyyli)-bent-seeni (1,0 g) ja 4-amino-ct-(aminometyyli )-3,5-dikl ooribent-seenimetanoli (1,0 g) saatettiin reagoimaan esimerkin 12 menetelmällä. Väkevöimällä etyyliasetaattiuute saatiin öljyä, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä B (90:10:1), jolloin saatiin keltaista öljyä (620 mg), öljy isopropanolissa (5 ml) käsiteltiin fumaarihapon (20 mg) kuumalla liuoksella isopro-panolissa (2 ml) ja yhden tunnin kuluttua kaksifaasista systeemiä sekoitettiin voimakkaasti, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista sakkaa. Tämä otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaalean- I: 37 8 91 6 4 keltaisena jauheena (550 mg), sp. 110-112°, TLC (systeemi A 80:20:2) Rf 0,43.

Analyysi, saatu: C, 59,33; H, 6,87; N, 4,88; Cl, 13,31 C25H36C12n2°30'5C4H404:11 e 1askettu: C, 59,89; H, 7,07; N, 5,17; Cl, 13,09 %

Esimerkki 14 4-Γ3-ΓΓ6-ΓΓ2-(4-amino-3.5-dikloorifenvvli)-2-hvdroksietvyli1-aminolhekswli loksi Ipropvvli lbentsoehappo

Esimerkin 3 (600 mg) tuotetta etanolissa (8 ml) käsiteltiin 2N natriumhydroksidilla (4 ml) ja sekoitettiin re£luksoiden 1 tunti. Etanoli haihdutettiin, jäännökseen lisättiin vettä (20 ml) ja seos neutraloitiin käyttämällä 2N suolahappoa. Lisättiin etyyliasetaattia (25 ml) ja kaksifaasista seosta sekoitettiin voimakkaasti 10 minuuttia. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin kermanväristä kiinteätä ainetta (450 mg). Tämä hierrettiin lämpimän metanolin (10 ml) kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena (290 mg), sp. 190-191°.

Analyysi, saatu: C, 59,22; H, 6,82; N, 5,62; Cl, 14,40 C24H32C^ 2n2°4 : laskettu: C, 59,63; H, 6,67; N, 5,79; Cl, 14,67 %

Esimerkki 15 4-amino-35-dikloori-a-r ΓΓ6-Γ3-Γ4-Γ(4-morfolinvvliimetyyli1-fenwli lpropoksi Ihekswli laminolmetvvli Ibentseenimetanoli

Esimerkin 5 mukainen tuote (0,67 g) bentseenissä (10 ml) lisättiin tipoittain litiumalumiinihydridiin (300 mg) kuivassa dietyylieetterissä (15 ml) huoneen lämpötilassa typen alla. Suspensiota sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Käsittelemällä vedellä (0,3 ml), 2N vesipitoisella natrium-hydroksidilla (0,6 ml) ja vedellä (0,6 ml) saatiin sakka, joka erotettiin suodattamalla (hyflo). Suodos väkevöitiin öljyksi, joka FCC-puhdistettiin systeemillä B (95:5:1), joi- 38 891 64 loin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (318 mg), sp. 57-59°, TLC (systeemi B 95:5:1) Rf 0,22.

Esimerkki 16 4-amino-3,5-dikloori-o-f ΓΓ6—C3 — Γ 4 — Γ Γ2-(dimetyvliaminoletvvlil-aminolfenwl i Ipropoksi Ihekswli 1 amino Imet yy li lbentseenimeta-noli-(E)-buteenidioaatti (2:3) (suola) N-C 4-C 3-C[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyy-1i]amino]heksyyli]oksi]propyyli]fenyyli]-2-dimetyyliamino-asetamidi vapaana emäksenä (440 mg) käsiteltiin litiumalumii-nihydridillä (420 mg) noudattamalla esimerkin 15 menetelmää. 7 päivän kuluttua lisättiin peräkkäin vettä (1 ml), 2N vesipitoista natriumhydroksidia (2 ml) ja vettä (1 ml), sakka poistettiin suodattamalla hyflon läpi ja eetteri haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskeaa öljyä, öljyn (320 mg) ja fumaari-hapon (78 mg) liuos metanolissa (31) väkevöitiin öljyksi, joka hierrettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste ruskeana kiinteänä aineena 8230 mg), sp. 41-45°. Analyysi, saatu: C, 56,59; H, 7,35; N, 7,30; Cl, 9,61 C27H42CI2N4O2.I,5C4H4O4:11 e laskettu: C, 56,66; H, 6,91; N, 8,01; Cl, 10,13 %

Esimerkit 17 ja 18 tehtiin esimerkin 1 mukaisella menetelmäl-1 ä.

Esimerkit 17 4-amino-3,5-dikloori-a-ΓΓΓ6-Γ3-Γ 4-Tbis(2-hydroksietyyli)-aminoenyylil propoksilheksyylilaminolmetyyliIbentseenimeta-noli Välituotteesta 26 (402 mg) käyttämällä väkevän suolahapon ja etanolin seosta (1:9 v/v, 0,9 ml). Haihduttamalla etyyliase-taattiuutteet saatiin ruskeaa öljyä, joka FCC-puhdistettiin eluoimalla systeemillä B (95:5:1 80:20:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena öljynä (85 mg), TLC (systeemi A 80:20:2) Rf 0,33. 6 (CDC13) 1,2-1,63 ja 1,84 (-CH2"); 3,54 39 S 9 1 6 4 ja 3,81, 8H, (-CH.2cH.2OH) 2 ' 6,62 ja 7,04, 4H, ( f enyyl irenkaan CH); 7,17, 2H, (dikloorianiliinirenkaan CH).

Esimerkki 18 4-amino-3.5-dikloori-ot- ΓΓΓ6-Γ3-Γ4-Γ 2- (dimetyyliamino letoksi 1 -f envyli lnropoksi lhekswli 1 amino Imet yy li Ibentseenimetanol i Välituotteesta 27 (4,32 g) käyttämällä hydrauskatalyyttinä esipelkistettyä 10 % palladium/hii1tä (50-prosenttinen tahna vedessä, 750 mg) etanolissa (30 ml), joka sisälsi väkevää suolahappoa (väkevä HCl/etanoli 1:9 v/v, 10,1 ml), öljy, joka saatiin haihduttamalla etyyliasetaattiuutteet, FCC-puhdistet-tiin eluoimalla systeemillä A (80:20:2), minkä jälkeen epäpuhtaat jakeet vielä FCC-kromatografoitiin eluoimalla systeemillä B (95:5:1). Saadut yhdistetyt öljyt (493 mg) metanolissa (5 ml) käsiteltiin (E)-buteenidihapol1 a (109 mg) metanolissa (5 ml). Liuos väkevöitiin ja jäljelle jäänyt vaahto hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena vaahtona (0,361 g), TLC (systeemi A 80:20:2) Rf 0,5.

Analyysi, saatu: C, 56,1; H, 7,2; N, 6,2; Cl, 11,0 c27h41c12n3°3·1/25C4H4O4.0,8H20:lie 1askettu: C, 56,0; H, 7,0; N, 6,1; Cl, 10,3 %

Seuraavissa esimerkeissä on annettu sopivia keksinnön mukaisten yhdisteiden formulaatioita. Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "aktiivinen ainesosa" tarkoittaa keksinnön mukaista yhdistettä.

Tabletit (suora pituus) mg/tabletti

Aktiivinen ainesosa 2,0

Mikrokiteinen selluloosa USP 196,5

Magnesiumstearaatti BP 1,5

Puristuspaino 200,0 40 3 91 6 4

Aktiivinen ainesosa seulotaan sopivan seulan läpi, sekoitetaan apuaineiden kanssa ja puristetaan käyttämällä halkaisijaltaan 7 mm mäntiä.

Muun vahvuisia tabletteja voidaan valmistaa muuttamalla aktiivisen ainesosan suhdetta mikrokiteiseen selluloosaan tai puristuspainoon ja käyttämällä sopivia mäntiä.

Tabletit voidaan kaivopääl1ystää sopivilla kalvon muodostavilla materiaaleilla, kuten hydroksipropyy1imetyylisel1 uioosal1 a käyttämällä väkiomenetelmiä. Vaihtoehtoisesti voidaan tabletit päällystää sokerilla.

Siirappi (sakkaroositon) ma/5 ml annos

Aktiivinen ainesosa 2,0 mg

Hydroksipropyylimetyylisel1 uioosa USP (viskositeetti 4000) 22,5 mg

Puskuri )

Plavori ) väri ) tarpeen mukaan Säilöntäaine )

Makeutusaine

Puhdistettu vesi BP 5,0 ml:aan

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa dispergoidaan kuumaan veteen, jäähdytetään ja sen jälkeen sekoitetaan vesiliuoksen kanssa, joka sisältää aktiivisen ainesosan ja formulaation muut komponentit. Saatu liuos säädetään oikeaan tilavuuteen ja sekoitetaan. Siirappi kirkastetaan suodattamalla.

Mainitun annoksen antava paineaerosoli A. Suspensioaerosoli ma/mitattu annos Purkkia kohti

Aktiivinen ainesosa, atomisoitu 0,100 26,40 mg öljyhappo BP 0,100 2,64 mg

Trikloorifluorimetaani BP 23,64 5,67 g

Diklooridifluorimetaani BP 61,25 14,70 g li 4i 89164

Aktiivinen ainesosa atomisoidaan neste-energiamy11yssä hienojakoisiksi hiukkasiksi. Ö1jyhappo sekoitetaan trikloorif1uori-metaanin kanssa 10-15°C lämpötilassa ja atomisoitu lääke sekoitetaan liuokseen suuri 1eikkausvoimaisen sekoittimen kanssa. Suspensio annostellaan alumiinisiin aerosolipurkkeihin ja purkkien päälle puristetaan sopivat annosteluventtii1 it, jotka antavat 85 mg suspensiota. Diklooridifluorimetaani painetäytetään purkkeihin venttiilin kautta.

B. Liuosaerosoli mg/mitattu annos Purkkia kohti Aktiivinen ainesosa 0,055 13,20 mg

Etanoli BP 11,100 2,66 g

Diklooritetrafluorimetaani BP 25,160 6,04 g

Diklooridifluorimetaani BP 37,740 9,06 g

Mukaan voidaan laittaa myös öljyhappoa, BP, tai sopivaa pinta-aktiivista ainetta, esimerkiksi Span 85 (sorbitaanitrioleaat-ti) .

Aktiivinen ainesosa liuotetaan etanoliin yhdessä mahdollisesti käytetyn öljyhapon tai pinta-aktiivisen aineen kanssa. Alkoho-liliuos annostellaan sopiviin aerosoliastioihin ja niiden jälkeen diklooritetrafluorietaaniin. Sopivat annosteluventtii-lit puristetaan astioiden päälle ja diklooridifluorimetaani-paine täytetään astioihin venttiilien kautta.

Intravenöösiin antamiseen tarkoitettu ruiske mq/ml

Aktiivinen ainesosa 0,5 mg

Natriumkloridi BP tarpeen mukaan

Injektiovesi BP 1,0 ml:aan

Liuoksen toonisuutta voidaan säätää lisäämällä natriumkloridia ja pH voidaan säätää hapon tai alkalin avulla arvoon, joka on aktiivinen ainesosa stabiilisuuden kannalta optimaalinen, tai 42 89164 aktiivisen ainesosan liukenemisen helpottamiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää puskurisuoloja.

Liuos valmistetaan, kirkastetaan ja täytetään sopivan kokoisiin ampulleihin, jotka suljetaan sulattamalla lasi. Ruiske steriloidaan kuumentamalla autoklaavissa käyttämällä jotakin sopivaa sykliä. Vaihtoehtoisesti voidaan liuos steriloida suodattamalla ja täyttää steriileihin ampulleihin aseptisissa olosuhteissa. Liuos voidaan pakata inertin typpikaasun tai muun sopivan kaasun alle.

Inhalaatiopatruunat mg/patruuna

Aktiivinen ainesosa, atomisoitu 0,200

Laktoosi BP 25,0:aan

Aktiivinen ainesosa atomisoidaan neste-energiamy11yssä hienojakoisiksi hiukkasiksi, ennen kuin se sekoitetaan normaalin tabletointi1aatuisen laktoosin kanssa suurienergisessä sekoit-timessa. Jauheseos täytetään n:o 3 kovagelatiinikapseleihin sopivassa kapselointikoneessa. Patruunoiden sisällöt annetaan käyttämällä jauheinhalaattoria, kuten Glaxo Rotahaler-inha-1aattoria.

Il

Claims (2)

43 89 1 64

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti arvokkaita dikloori-aniliinijohdannaisia, joilla on yleiskaava I Cl \_ R1 h2h —(/ %_ CHCHoNH^XCHjOCH^YAr (I) Ah A2 ci jossa X on sidos tai C^_g alkyleeniketju ja Y on sidos tai C^_4 alkyleeni-, C2-4 alkenyleeni- tai C2-4 al-kynyleeniketju edellyttäen, että hiiliatomien kokonaissumma ryhmissä X ja Y on enintään 8; Ar on fenyyliryhmä substituoituna yhdellä tai useammalla ryhmällä valittuna joukosta, johon kuuluvat: -(CH2)qR, jossa R on C^_3 alkoksi, NR3R4, jossa R3 ja R4 ovat kukin vetyatomi tai C^_4 alkyyliryhmä, tai -NR3R4 muodostaa morfoliinon; tai NR3COR3, jossa R3 on vetyatomi tai Cj_4 alkyyliryhmä, ja R6 on vetyatomi tai C^_4 alkyyli, ja q on kokonaisluku 1-3; -(CH2)rR7, jossa R7 on NR3S02R®, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R8 on C^_4 alkyyli; -COR9, jossa R9 on hydrok-si, Cj__4 alkoksi tai NR3R4, jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai NR^-R*2, jossa R** ja R*2 molemmat tarkoittavat vetyä tai 0^_4 ai kyyliryhmää, ainakin toinen tarkoittaa C2-4 a1kyy1iryhmää, joka on substituoitu hydroksilla, Cj_4 al-koksilla; tai NR3R4, jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja r on kokonaisluku 0-3; -0(CH2)qC0R9, jossa q ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä; tai «4 891 64 -0(CH2)tRl3, jossa R13 on vety, C^_4 alkoksi tai NR3R4, jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja t on 2 tai 3; ja R1· ja R2 ovat kukin vetyatomi tai ^_3 alkyyliryhmä edellyttäen, että hiiliatomien kokonaissumma ryhmissä R* ja R2 on enintään 4; ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja, esimerkiksi hydraatteja, tunnettu siitä, että (la) kaavan (I) mukaisten yhdisteen, jossa R3· on vetyatomi, valmistamiseksi alkyloidaan yleiskaavan (II) mukainen amiini Cl h9h -υ NV- chch2nr14r15 (ii) >=/ Ah Cl (jossa R14 on vetyatomi ja suojaryhmä ja R*3 on vetyatomi) kaavan (III) mukaisella alkylointiaineella LCHXCH2OCH2YAr (III) (jossa L on poistuva ryhmä ja R2, X, Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä), minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät; tai (lb) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R3· on vetyatomi, valmistamiseksi alkyloidaan muutoin edellä olevan yleiskaavan (II) mukainen amiini paitsi, että R13 on vetyatomi tai ryhmä, joka voidaan muuntaa vedyksi reaktio-olosuhteissa, yleiskaavan (IV) mukaisella yhdisteellä R2COXCH2OCH2YAr (IV) II 45 8 9 1 64 (jossa R2, X, Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä) pelkis-timen läsnäollessa, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät; tai (2) pelkistetään yleiskaava (VI) mukainen välituote Cl X4 -^ X1-X2-X3-CH2OCH2Y-Ar (VI) Cl jossa X1 on -CH(OH)- tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä; X2 on -CH2NR14- (jossa R14 on vetyatomi tai suojaryhmä) tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä; X3 on -CR1R2X- tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä (jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; X4 on -NH2 tai ryhmä, joka voidaan siksi muuntaa pelkistämällä; ja Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä tai ovat ryhmiä, jotka voidaan niiksi muuntaa pelkistämällä; ainakin yksi ryhmistä X*, X2, X3 ja X4 on pelkistyvä ryhmä ja/tai Y on pelkistyvä ryhmä ja/tai Ar sisältää pelkistyvän ryhmän, minkä jälkeen tarvittaessa poistetaan mahdolliset läsnäolevat suojaryhmät; (3) poistetaan suojaus yleiskaavan (VII) mukaisesta välituotteesta Cl X_ R1 R16NH -ft ^- CHCH2NR14ixCH2OCH2YAr (VII) / ' OH A2 Cl 46 89 1 64 jossa R1, R2, X, Y ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä R14 ja R16 ovat kukin vetyatomi tai suojaryhmä ja/tai mahdollinen hydroksi- ja/tai aminosubstituentti ryhmässä Ar on suojattu edellyttäen, että ainakin toinen ryhmistä R^4 ja R*·® on suojaryhmä tai Ar sisältää suojaryhmän; tai (4) kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Ar on fenyyli ryhmä substituoituna ryhmällä -(CH2)rCOR^, jossa r tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on hydroksi, valmistamiseksi, hydrolysoidaan vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on C^_4 alkok-si; ja haluttaessa muunnetaan saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti sopivaksi suolakseen tai solvaatikseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdisteiden valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on: 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyyli]-amino]heksyylijoksijpropyylijbentsamidi; etyyli 4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etyyli]aminojheksyyli]oksi]propyyli]bentsoaatti; N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etyyli]amino]heksyyli]oksi]propyyli]fenyyli]metyyli]asetamidi; 4-[4-[5-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyyli]-amino]pentyylioksi]bytyyli]-N,N-dimetyylibentseeniasetamidi; 4-[3—[[6—[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyyli]-amino]heksyyli]oksi]propyy1i]bentsoehappo; 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyy-li]amino]heksyyli]oksi]propyyli]bentsoyyli]morfoliini; N-[4—[3—[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksi-etyyli]amino]heksyyli]oksi]etyyli]fenyyli]metaanisulfoniamidi; 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dikloorifenyyli)-2-hydroksietyyli]-amino]heksyyli]oksi]propyyli]bentseeniasetamidi; ja näiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit. Il : 47 89 1 64