HU199416B - Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU199416B
HU199416B HU87530A HU53087A HU199416B HU 199416 B HU199416 B HU 199416B HU 87530 A HU87530 A HU 87530A HU 53087 A HU53087 A HU 53087A HU 199416 B HU199416 B HU 199416B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
amino
pyridinyl
Prior art date
Application number
HU87530A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43566A (en
Inventor
Lawrence H Lunts
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HUT43566A publication Critical patent/HUT43566A/hu
Publication of HU199416B publication Critical patent/HU199416B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás p2-adreno-receptorokat stimuláló hatású diklór-anilin-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4 379 166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a fenilgyűrűn hidroxilcsoportot tartalmazó hasonló szerkezetű vegyületek szerepelnek, melyeknek kardiovaszkuláris hatását említik.
A 21636 számú európai szabadalmi leírásban hasonló, de például piridilgyűrű helyett szubsztituált fenilgyűrűt tartalmazó antihiperglikémiás vegyületeket írnak le.
A 2088873 számú angol szabadalmi leírásban szintén hasonló, de piridilgyűrűt nem tartalmazó vegyületek szerepelnek.
A 117 8191 számú angol szabadalmi leírásban a fenilgyűrűhöz etilénlánccal kapcsolódó vegyületeket írnak le, melyhez olyan helyettesített aminocsoport kapcsolódik, amely heterociklust is képezhet.
Az 1599061 számú angol szabadalmi leírás antiaritmiás és helyi érzéstelenítő hatású vegyületekre vonatkozik, melyeknél az etiléncsoport nem hordoz hidroxilcsoportot és egyéb szerkezeti eltérések is vannak a találmány szerinti vegyületekhez képest.
Szintén eltérő kémiai szerkezetű, anilinrészt nem tartalmazó α és β adrenerg receptor blokkoló vegyületekre vonatkozik a 3434271 számú NSZK-beli szabadalmi bejelentés.
A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható sóikat, szolvátjaikat, például hidrátjaival állítunk elő. Az (I) általános képletben R' jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése -(CH2)4- vagy -(CH2)2 C=C- és
Y jelentése -CH2-, -(CH2)2- vagy -(CH2)3- és P* jelentése a molekula többi részéhez a 2-,
3- vagy 4-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport, amely adott esetben tartalmaz egy hidroxi- vagy metilcsoportót.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy két aszimmetrika centrumot tartalmaznak, mégpedig a -CHOH-csoport szénatomján, és ha R° és R2 különböző, akkor az a szénatom is aszimmetriás, amelyhez ezek kapcsolódnak. A találmány kiterjed valamennyi enantiomer, diasztereoizomer és ezek elegyeinek, így a racemátok előállítására is. Azok a vegyületek előnyösebbek, amelyeknél a CHOH-csoportban a szénatom R-konfigurációjú.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, X jelentése (CH2)4-,
Y jelentése -CH2- vagy -(CH2)2- vagy -(CH2)3 és P* jelentése a molekula többi részéhez 2-, vagy 3-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport, vagy egy 2-piridilcsoport, amely egy hidroxi-szubsztituenst tartalmaz. Különösen előnyösek ezen csoporton belül azok a vegyületek, ahol P* szubsztituálatlan piridilcsoport, amely a 2-helyzetben kapcsolódik a molekulához. Különösen előnyös ta2 lálmány szerinti vegyület a 4-amino-3,5-diklór-α- ((6- (2- (2-piridinil) -etoxi) -hexil) -amino-metil)-fenil-metanol és ennek fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailagelfogadható sóihoz tartoznak azok a savaddíciós sók, melyeket szervetlen vagy szerves savakból vezetünk le, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, maleátok, tartarátok, cifrátok, benzoátok, 4-metoxi-benzoátok, 2- vagy 4-hidroxi-benzoátök, 4-klór-benzoátok, benzolszulfonátok, para-toluolszulfonátok, metánszulfonátok, naftalinszulfonátok, szulfamátok, asZkorbátok, szalicilátok, acetátok, difenil-acetátok, trifenil-acetátok, adipátok, fumarátok, szukcinátok, laktátok, glutarátok, glukonátok, trikarballilátok, hidroxi-naftalin-karboxilátok, például
1-hidroxi- vagy 3-hidroxi-2-naftalin-karboxilátok vagy oleátok.
A találmány szerint előállított vegyületek a β^βΰΓεηο-Γεΰβρίοπ^ί stimulálják és ez különösen előnyös hatás. A. stimuláló hatást tengerimalacok izolált légcsövén mutattuk ki, ahol a vegyületek a PGF2„-val vagy elektromos stimulánssal indukált összehúzódások elernyedését okozták. A találmány szerint előállított vegyületek különösen hosszantartó hatást mutattak ezekben a tesztekben. A találmány szerint előállított vegyületek a légutak reverzibilis elzáródásával kapcsolatos betegségek, például asztma és krónikus bronchitis kezelésére alkalmasak.
A találmány szerint előállított vegyületek továbbá alkalmasak gyulladásos és allergiás bőrbetegségek, pangásos szívbetegségek, depresszió, koraszülés, glaukóma, valamint olyan állapotok kezelésére, amelyek során előnyős, hogy ha csökken a gyomorsav savassága, különösen gyomor- és nyombélfekély esetében. A találmány szerint tehát előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat és szolvátjaikat, melyek alkalmasak a légutak reverzibilis elzáródásával kapcsolatos betegségek gyógyítására és megelőzésére emberi és állati pacienseknél egyaránt.
A vegyületeket ismert módon készíthetjük ki gyógyszerkészítményekké. A gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák humán és állatgyógyászati felhasználásra. Ezek a készítmények fiziológiailag elfogadható hordozókat vagy segédanyagokat és adott esetben további kiegészítő gyógyszereket is tartalmazhatnak. A gyógyszereket kikészíthetjük inhalálásra vagy befúvásra alkalmas adagolási formában, vagy orális, bukuális, parenterális, topikális, beleértve az orron keresztüli alkalmazást, vagy rektális adagolásra alkalmas formában. A hatóanyag humán gyógyászatban előnyös napi dózisa javasol'tan 0,05 mg — 100 mg, ezt előnyösen egy vagy két dózisban adagoljuk. A pontos dó-2HU 199416 Β zis természetesen a beteg korától és állapotától és az adagolási módtól függ.
Az (I) általános képletű vegyűletek az alábbiakban részletezett eljárásokkal előállíthatok. Az eljárások felsorolásánál X, Y, P*, R1 és R2 definíciója a fenti. Nyilvánvaló, hogy az alább leírt reakciók közül bizonyos reakciók más csoportokat is befolyásolnak a kiindulási anyagban, amelyek kívánatosak a végtermékben. Ez különösen a redukciós eljárásokra vonatkozik, különösen ahol hidrogént és katalizátort használunk és ha etilén vagy acetilén kötésre van szükség. Ezért tehát óvatosan kell eljárni, vagy olyan reaj genseket kellhasználni, melyek ezeket a csoportokat nem befolyásolják, vagy a reakciót egy sorozat részeként kell végbevinni, amely elkerüli ezek használatát, hogyha a kiindulási anyagban ilyen, csoportok vannak jelen.
Az intermedierek és végtermékek előállításánál az utolsó lépés a védócsoportok eltávolítása. A szokásos védócsoportokat alkalmazhatjuk, melyek leírása például a Protective Groups in Organic Chemistry irodalmi helyen található meg,szerző: Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc., 1981). így a hidroxilcsoportokat például aril-metil-csoportokkal, például benzil-, difenil-metil- vagy trifenit-metil-csoporttal védhetjük, továbbá alcsoportokkal, például acetil- vagy tetrahidropiranil-származékokkal. Alkalmas amino-védőcsoportok lehetnek az aril-metil-csoportok, például benzil-, α-metil-benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil- és acil-csoportok, például acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-csoport.
Á védócsoportok eltávolítása is ismert módszerekkel történhet. így például az aril-metil-csoportokat fémkatalizátor, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A tetrahidropiranilcsoportot savas körülmények mellett hidrolizálással hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat savas hidrolízissel, például ásványi savval, például sósavval, vagy bázissal,például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal, a triklór-acetil-csoportot redukcióval, például cink és ecetsav segítségével végzett redukálással távolíthatjuk el.
Az egyik fő reakció szerint az (I) általános képletű vegyületet alkilezéssel állíthatjuk elő; ismert alkilezési módszereket használunk. így például az (a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű amin alkilezésével — ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy a fenti védőcsoport és R4 jelentése hidrogénatom — állíthatjuk elő, majd a védőcsoportot szükség esetén eltávolítjuk. Az (a) alkilezést (III) általános képletű alkilezőszer alkalmazásával végezhetjük, ahol L jelentése kilépő csoport, például halogénatom így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy hidrokarbil-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy para-toluol-szulfoniloxi-csoport.
Az alkilezést előnyösen megfelelő savmegkötőszer, például szervetlen bázisok, például nátrium- vagy kálium-karbonát, szerves bázisok, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin- vagy piridin, vagy alkilén-oxidok, például etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen oldószerben, például acetonitrilben vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy ketonban, például butanonban vagy metil-izobutil-ketonban, szubsztituált amidban, pl. dimetil-formamidban vagy klórozott szénhidrogénben, pl. kloroformban végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet-intervallumban.
Egy másik (b) alkilezési eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű amin alkilezésével állítjuk elő, ahol az a különbség az előzőhöz képest, hogy R4 jelentése hidrogénatom, és (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk redukálószer jelenlétében, majd szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Megfelelő redukálószerek lehetnek például a hidrogénkatalizátor, így hordozóra, például csontszénre felvitt platina, platina-oxid, palládium, palládium-oxid, Raney-nikkel vagy ródium jelenlétében alkohol, például etanol vagy metanol vagy észter, például etil-acetát vagy éter, például tetrahidrofurán vagy víz oldószerként való alkalmazása mellett, vagy például két vagy több fent megadott oldószer elegy jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy magasabb 20—100°C hőmérsékleten és például 1 —10 atmoszféra nyomáson.
Hogyha R3 és R4 közül az egyik vagy mind a kettő hidrogénatomot jelent, akkor a redukálószer lehet egy hidrid is, például diborán vagy fém-hidrid, például nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid. Ezen redukálószerek esetében, megfelelő oldószer a használt hidridtől függ, de idetartoznak például az alkoholok, így a metanol vagy etanol, vagy éterek, például dietil-éter vagy terc-butil-metil-éter vagy tetrahidrofurán.
Ha R3 és R4 is hidrogénatomot jelent a (II) általános képletű vegyületben, akkor (V) általános képletű imin keletkezik intermedierként és a fent leírt körülmények között ezt az imint redukálva és szükség esetén a védőcsoportokat eltávolitva az (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
Egy másik fő reakciótípus szerint az (I) általános képletű vegyületet redukálással állíthatjuk elő. így például (I) általános képletű vegyületet kapunk, ha egy (VI) általános képletű intermediert redukálunk, ahol X1, X2, X3 és Y legalább egyike redukálható csoport és a többi csoport jelentése a következő: X4 - -NHR®, X1 - -CHÍOH)-, X2 - -CI^NR3 csoport, ahol R3 és R® jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport és X3 jelentése -CR'R2X-csoport és Py és Y jelentése a fenti,
-3HU 199416 Β és szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Megfelelő redukálható csoportok azok, ahol X* jelentése/C=O, X2 -CH2NR5, ahol R5 jelentése katalitikus hidrogénezéssel hidrogénre cserélhető csoport, például aril-metil-, így benzil-, benzhidril- vagy a-metil-benzil-csoport, vagy egy imin (-CH=N-) csoport vagy -CONH-csoport és X3 jelentése -COX- vagy -CR’R2X-csoport, ahol X jelentése C4-alkilén vagy C4-alkinilén-csoport, vagy -X2-X3- jelentése -CH2N=CR2X Y jelentése
2—3 szénatomos alkeniléncsoport.
A redukciót a szokásos redukálószerek alkalmazásával hajthatjuk végre, melyeket ketonok, iminek, amidok, védett aminok, alkének redukálására szoktunk használni. Ha X1 jelentése a (VI) általános képletben >C=O csoport, ez -CH (OH)-csoporttá redukálható hidrogén segítségével, a fent megadott katalizátorok egyikének jelenlétében. Egy másik módszer szerint a redukálószer lehet például hidrid, például diborán vagy fém-hidrid, például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bisz(2-metoxÍ-etoxi)-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid vagy alumínium-hidrid. A reakciót oldószerben végezhetjük szükség esetén, például alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban.
Ha a (VI) általános képletben X2 jelentése -CH=N-csoport, akkor ezt -CH2NH-csoporttá redukálhatjuk redukálószer segítségével és olyan körülmények között, mint amilyeneket az X1 redukálására megadtunk, amikor/C=O csoportot jelentett.
Ha X3 a (VI) általános képletben -COX-csoportot jelent, akkor ezt -CH2NH- vagy -CH2X-csoporttá redukálhatjuk hidrid, például diborán vagy komplex fém-hidrid, például lítium-alumínium-hidrid vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid jelenlétében oldószer, például éter, például tetrahidrofurán vagy dietil-éter alkalmazásával.
Ha Y jelentése 2—3 szénatomos alkeniléncsoport, akkor ezt Y csoporttá, például -(CH2)2- vagy -(CH2)3-csoporttá redukálhatjuk hidrogénnel katalizátor jelenlétében, amely katalizátort a fenti (b) eljárásnál definiáltunk.
Ha Py jelentése piridil-N-oxid-csoport, akkor ezt hidrogénnel és katalizátor, például Raney-nikkel alkalmazásával oldószerben, például alkoholban, például metanolban piridilcsoporttal redukálhatjuk.
Kívánt esetben a fenti (b) és (c) eljárásnál (II) vagy (VII) általános képletű védett intermediereket használhatunk és különösen előnyös R3 és/vagy R6 védőcsoport alkalmazása, melyet redukáló körülmények között könnyen eltávolíthatunk, például hidrogénnel és katalizátor jelenlétében és így elkerülhetjük, hogy külön lépésben kelljen a védőcsoportot eltávolítani. Megfelelő védőcsoportok, 4 például az aril-metil-csoportok például benzil-, benzhidril- és a-metil-benzil-csoport.
Egy további, harmadik általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy (VII) általános képletű védettt intermedierről, ahol R3 és R7 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, vagy R3 és R7 együtt védőcsoportot képez, azzal a megkötéssel, hogy R3 és/vagy R7 közül legalább az egyik védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk.
A szokásos védőcsoportokat és a védőcsoportok eltávolítására szokásosan alkalmazott módszereket használhatjuk, melyek leírását fent már közöltük. így például az R3 lehet aril-metil-csoport, például benzilcsoport, melyet fém katalizátor, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogenolízissel távolíthatunk el és/vagy R3, és/vagy R7 lehet acilcsoport, például acetilcsoport vagy csoportok, melyet vagy melyeket híg ásványi savban forralva távolíthatunk el például sósavban, vagy bázissal kezelve, például nátrium-hidroxiddal, oldószerben, például alkoholban, például etanolban szobahőmérsékleten.
A (d) eljárás, amelynek segítségével a védőcsoportot eltávolítjuk, egy következő foganatosítási módja szerint R3 és R7 csoportok együtt képeznek védőcsoportot, mint a (VIII) általános képletben, ahol R8 jelentése karbonil- vagy tio-karbonil-csoport vagy -CR10R-, ahol R‘° és R11 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, vagy R10 és RH közül az egyik aril-, például fenilcsoportot jelent, amely aldehidből vagy ketonból, például acetaldehidből vagy acetonból keletkezik. A (VIII) általános képletű vegyületet hidrolízissel alakíthatjuk savas vagy bázikus körülmények között (I) általános képletű vegyületté, például vizes sósavval vagy kénsavval, vagy nátrium-hidroxiddal és szükség esetén bármelyik más védőcsoportot a fent leírt módszerek egyikével távolíthatjuk el. A hidrolízist oldószerben, pl. éterben, például tetrahidrofuránban végezhetjük, például szobahőmérséklettől 100°C-ig terjedő hőmérsékleten.
A fent leírt általános eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületet só, előnyösen fiziológiailag elfogadható só formájában kaphatjuk. Kívánt esetben az ilyen sókat a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk ismert módszerrel.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit előállíthatjuk úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval reagáltatunk alkalmas oldószer, például acetonitril, aceton, kloroform, etil-acetát vagy alkohol, például metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében. A fiziológiailag elfogadható sókat más sókból is, méghozzá más fiziológialag elfogadható sókból is előállíthatjuk ismert módszerrel.
Ha az (I) általános képletű vegyület egy speciális enantiomerjét kívánjuk előállítani,
-4HU 199416 Β akkor ezt a megfelelő (I) általános képletű vegyület racemátjából reszolválással ismert módszerrel kaphatjuk.
A megfelelő optikailag aktív savat használhatjuk arra, hogy az (I) általános képletű vegyület racemátjából sót képezzünk. A kapott izomer sók elegyét például frakcionált kristályosítással választhatjuk szét a diasztereomer sókká és ezekből a kívánt (I) általános képletű enantiomert a kívánt szabad bázissá alakítással izolálhatjuk.
Más módszerrel az (I) általános képletű vegyület enantiomerjeit a megfelelő optikailag aktív intermedierekből is szintetizálhatjuk a fent leírt általános módszerek segítségével. Az (I) általános képletű vegyület speciális diasztereomerjeit ismert módszerrel állíthatjuk elő például megfelelő aszimmetrikus kiindulási anyagból szintetizálva a fent leírt módszerekkel, vagy az (I) általános képletű vegyület izomer-elegyét alakíthatjuk a megfelelő diasztereoizomer-származékokká például sókká, melyeket azután ismert módszerrel például frakcionált kristályosítással választhatunk el egymástól.
A (VI) általános képletű intermediereket, melyeket a (b) redukciómódszerhez használunk, számos módszerrel előállíthatjuk. Ezek a módszerek analógok a 2 165 542A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt módszerekkel.
így például az X1 helyén / C=O csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket előállíthatjuk egy (IX) általános képletű halogén-ketonból, ahol X4 jelentése a (VI) általános képletnél megadott és Hal jelentése halogén, például brómatom, oly módon, hogy egy (X) általános képletű aminnal, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy katalitikus hidrogénezéssel hidrogénre cserélhető csoport, reagáltatjuk. A reakciót hideg vagy forró oldószerben például tetrahidrofuránban, tercier-butil-metil-éterben, dioxánban, kloroformban, diklór-metánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben és ketonban, például butanonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy észterben, például etil-acetátban hajthatjuk végre előnyösen egy bázis, például diizopropil-etil-amin, nátrium-karbonát vagy más savmegkötő, például propilén-oxid jelenlétében.
Az χί helyén xC=O csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket X1 helyén -CH(OH)-csoportot tartalmazó intermedierré redukálhatjuk, pl. fém-hidríd, például nátrium-bór-hidrid segítségével oldószerben, például etanolban, metanolban és/vagy tetrahidrofuránban.
A (X) általános képletű intermedier aminok különösen amelyeknél R* és R2 egyidejűleg hidrogénatomot jelent, és savaddíciós sóik új vegyületek.
Az X2 helyén -CH=N-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy (XI) általános képletű glioxál-származékokat — ahol X4 jelentése a (VI) általános képletben megadott — (X) általános képletű aminnal — ahol R9 hidrogénatomot jelent — oldószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban vagy alkoholban, például etanolban reagáltatunk maximum az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén.
Az X3 helyén -COX- csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket egy (XII) általános képletű amin acilezésével állíthatjuk elő, ahol X1 és X4 jelentése a fenti és R3 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy egy (XIII) általános képletű sav aktivált származékát használjuk. A megfelelő aktivált származékokhoz- tartoznak a (XIII) általános képletű sav és Ι,Γ-karbonil-diimidazol reakciójából képezett imidazolidok. Az acilezést oldószerben, például acetonitrilben végezhetjük.
Az Y helyén 2—3 szénatomos alkenilén láncot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket ugyanúgy állíthatjuk elő, mint ahogy az (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
A (VIII) általános képletű intermediereket (XIV) általános képletű vegyületekből — ahol R3 és R7 hidrogénatom — állíthatjuk elő Ι,Γ-karbonil-diimidazollal vagy Ι,Γ-tio-karbonil-diimidazollal történő reagáltatás útján.
Az R9 helyén hidrogénre cserélhető csoportot és R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R2 hidrogénatomot jelent, R9NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót oldószerben, például ketonban, így butanonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy szubsztituált amidban, például dimetil-formamidban vagy pedig oldószer nélkül hajthatjuk végre, adott esetben bázis, például nátrium-karbonát vagy szerves amin, például trietil-amin vagy N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében 0°C és az oldószer visszafolyatást hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Ha a reakciót oldószer nélkül végezzük, a két reagenst például 150°C-ig is felmelegíthetjük. Kívánt esetben a hidrogénes reakciót fém katalizátor, például platina jelenlétében például oldószerben, így alkoholban, például etanolban végezhetjük és ilyenkor R4 hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet kapunk.
A (II), (IX), (XI) és (XII) általános képletű intermedierek ismert vegyületek vagy pedig az ismert vegyületek előállítására leírt módszerek analógjára állíthatók elő.
A (III), (IV), (X) és (XIII) általános képletű intermedierek előállítási eljárását megtalálhatjuk a 2 140 800A, a 2 159 151A és 2 165 542A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban és az alább közölt példákban.
A következő példákban a hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, a szárított kifejezés magnézium-szulfát vagy nátrium-szulfát fö5
-5HU 199416 Β lőtt végzett szárítást takar, kivéve, ha másképp nem jelöljük. A vékonyréteg-kromatográfiát szilícium-dioxidon és a gyors oszlopkromatografálást szilikagélen (Merck 9385) végeztük és a következő oldószer-rendszerek egyikét használtuk: A-toluol:etanol: :0,88 ammónia; B-hexán:etil-acetát:trietil-amin; C=toluol:etanol:trietil-amin. A kővetkező rövidítéseket használtuk: THF — tetrahidrofurán; DMF — dimetil-formamid; BTPC — bisz (trifenil-foszf in)-palládium (II) klorid; DEA — Ν,Ν-diizopropil-etil-amin; DMSO — dimetil-szulfoxid; TAB — tetra-(n-butil)-ammónium-biszulfát.
1. Intermedier az l-(4-amino-3,5-diklór-fenil) -2-bróm-etanon
2. Intermedier a 4-amino-a-(amino-metil)-3,5-diklór-fenil-metanol
3. Intermedier
N-[6-[ [3-(2-Piridini 1)-2-propinil] -oxi] -hexil] -fenil-metil-amin 2 g 2-bróm-piridin, 3,2 g N-[6-[(2-propinil)-oxi]-hexil]-fenil-metil-amin és 0,07 g BTPC és 0,007 g réz-jodid és 20 ml dietil-amin elegyét nitrogén atmoszférában 18 óra hosszat keverjük, majd 50 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük és kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szárított extraktumot bepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk és dietil-éterrel eluáljuk. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában vékonyréteg-kromatográfia (dietil-éter) R/ 0,05.
4. Intermedier
2- [2- [ (6-Bróm-hexil) -oxi] -etil] -piridin 5 g 2-piridin-etanol, 20 ml 1,6-dibróm-hexán és 20 ml 50 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid és 500 mg TAB elegyét szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 100 ml vizet és az elegyet kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és olajjá pároljuk be, melyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk és hexánnal, majd hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluálunk. 6,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia hexán és éter elegy 1:1 arányú elegyével, R/=0,19. Az 5—7. intermediereket a megfelelő alkoholból és bróm-vegyületből hasonlóan állítottuk elő.
5. Intermedier (Z)-2-[4-[(6-Bróm-hexil)-oxi] -1-butenil] -3- (fenil-metoxi) -piridin
2,74 g (E/Z)-4- [3-(fenil-metoxi)-2-piridinil]-3-butén-l-ólból és 10,03 g 1,6-dibróm-hexánból 18 óra alatt és etil-acetáttal extrahálva állítottuk elő. Gyors kromatográfián tisztítottuk, ciklohexán és etil-acetát 100:0— 95:5 arányú elegyével eluáltuk és 1,74 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát—ciklohexán 5:95),R/=0,17.
6. Intermedier
2- (3- [ (2-PropiniI) -oxi] -propil] -piridin
13,7g 2-piridin-propanolból és 12 m) 80%-os toluolban oldott propargil-bromidból állítjuk elő 2 óra hosszat. Gyorsan kromatografálva, hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű olaj formájában 9 g mennyiségben. Vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 80:20:1): R/=0,15.
7. Intermedier
2- [2- [ (4-Bróm-butil) -oxi] -etil] -piridin g 2-piridin-etanolból és 26,29 g 1,4-dibróm-butánból 4 óra alatt állítjuk elő. Gyors kromatográfiás eljárással, éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában 6,4 g mennyiségben. Vékonyréteg-kromatográfia (éter és hexán 1:1 arányú elegye) R/=0,37.
8. Intermedier
N-[6- [2- (2-Piridinil)-etoxi] -hexil] -fenil-,
-metil-amin
6,3 g 2- [2- [ (6-bróm-héxil) -oxi] -etil] -piridint adunk 20 ml benzil-aminhoz 140°C-on nitrogénáramban és az elegyet 1 órán át 140°C-on melegítjük, majd lehűtjük. 100 ml 2 mólos nátrium-hidroxid és 100 ml éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és sárga olajjá koncentráljuk. A benzil-amin feleslegét csökkentett nyomáson desztillálással távolítjuk el és így a cím szerinti vegyület marad vissza 6,8 g sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80: :20:2), R,=0,44.
A 9. intermediert hasonlóan állítottuk elő:
9. Intermedier
N-[6- [4-(3-Hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexil] -fenil-metil-amin g 2- [4- [ (6-bróm-hexil) -oxi] -butil] -3-hidroxi-piridinből és 3 ml benzil-aminból állítjuk elő és a reakcióelegyet 4 óra múlva 10 m, 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 10 ml etil-acetáttal rázzuk ki. A végterméket gyors kromatográfiás eljárással és C rendszerrel eluáljuk (95:5:1), így a cím szerinti vegyületet 0,8 g sárga olaj formájában kapjuk, vékonyréteg-kromatográfia (C rendszer 95:5: :1); R,=0,25.
10. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (fenil-metil)- [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol g 1. intermedier, N-[6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexil]-fenil-metil-amin (1,01 g) és 460 mg DEA 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 2 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot 10 ml metanolban feloldva jeges fürdőn hűtjük és részletekben
-6HU 199416 Β
300 mg nátrium-bór-hidriddel kezeljük nitrogénáramban. 30 perc múlva az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, további 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és halványsárga habot kapunk. A habot 25 ml vízzel és 25 ml etil-acetáttal kirázzuk, és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és sárga olajat kapunk, melyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk és 50:50:1 arányú B rendszerrel eluálunk. A cím szerinti vegyűletet 1,15 g halványsárga olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 50:50:1); R/=0,26.
All —13. intermediereket az 1. intermedierből és a megfelelő aminból hasonló módon, nátrium-bór-hidriddel redukálva állítjuk elő.
11. Intermedier (Z) -4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (feni 1 - metil) - [θ-1 (3-(2-piridinil)-2-propenil] -oxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol
0,6 g 1. intermedierből és 0,68 g N-[6- [ [3- (2-piridinil) -prop-2-inil] -oxi] -hexil] -fenil-metil-aminból állítjuk elő, mindkét lépésben 16 óra reakcióidővel, 20 ml metanolt és 5 ml THF-t használva oldószerként a redukcióhoz. Gyors kromatográfiás eljárást alkalmazunk és az eluálást ciklohexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyével végezzük. 0,7 g halványsárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyűletet. Vékonyréteg-kromatográfia (dietik -éter): R/=0,5.
12. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [4- (3-hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexil] -(fenil-metil)-amino] -metil] -fenil-metanol
0,6 g 1. intermedierből és 0,7 g N-[6-(4-(3-hidroxi-2-piridinil)-butOxi] -hexil] -fenil-metil-aminból állítjuk elő a két lépés 18, illetve reakcióideje 2,5 óra. Gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, C rendszerrel (95:5: :1) eluáljuk és a cím szerinti vegyűletet 0,6 g barna olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): R,=0,25.
13. Intermedier
4-Amino-3,5-dikIór-a- [ [ (fenil-metil) - [6- [2- (3-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol
2,98 g 1. intermedierből és 3 g N- [6- [2-(3-piridinil)-etoxi] -hexil] -fenil-metil-aminból egész éjjel, illetve 3 óra reakcióidő alatt állítjuk elő a két lépésben, gyorsan kromatografálva, C rendszerrel (95:5:1 arányú eleggyel) eluálva, a cím szerinti vegyűletet 3 g mennyiségben, halványbarna olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (C rendszer 95:5:1) : fy=0,2.
A következő 14—16. intermediereket a megfelelő kiindulási anyagokból lényegében úgy állítjuk elő, mint ahogy a 4. intermediernél, majd a 8. és a 10. intermediernél leírtuk.
14. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (fenil-metil) - [6-[3-(3-piridinil)-propoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol, vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 50:50:1); R/=0,28.
15. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [2-(6-metil-2-piridinil)-etoxi] -hexil] - (fenil-metil)-ami-no] -metil] -fenil-metanol vékonyréteg-kromatográfia (C rendszer 92:8:1); R/=0,17
16. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [(fenil-metil)- [6- [3-(4-piridinil)-propoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol, vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 80:20:1); Rp=0,04
17. Intermedier (E,Z) -4- [3- (Fenil-metoxi) -2-piridinil] -3-bután-l-ol
3,9 g 3-(fenil-metoxi)-piridin-2-karboxaldehid, 8,38 g (3-hidroxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromid és 3,3 g kálium-karbonát 30 ml dioxánnal készített elegyét, amely 0,27 ml vizet tartalmaz, visszafolyató hütő alatt melegítjük 18 óra hosszat. A lehűtött elegyet éterrel hígítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk és éter és hexán 3:2 arányú elegyével, majd éterrel eluáljuk. A cím szerinti vegyűletet 3,5 g sárga olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia éter, Rf=0,23.
18. Intermedier
2- [4- [ (6-Bróm-hexil) -oxi] -butil] -3-hidroxi-piridin
1,5 g (Z)-2-[4-[(6-bróm-hexil)-oxi]-1-butenilj-3-(fenil-metoxi)-piridint előre redukált 10%OS palládium-oxid/csontszén katalizátoron (300 mg 50%-os vizes pép) hidrogénezünk 15 ml etanolban. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrést hyflon keresztül végezzük, és az oldószert lepárolva a cím szerinti vegyűletet 1,18 g sárga olaj formájában kapjuk.
Analízis a C,5H,4BrNO2 képlet alapján: talált: C=54,51 H=7,41 N=4,3 Br=23,83 számított: C=54,55 H=7,32 N=4,24
Br=24,19%.
19. Intermedier
6- [3- (2-piridinil) -propoxi] -hex-4-in- l-ol ml n-butil-lítium 1,57 mólos hexános oldatát hozzáadjuk 9 g 2-[3-[(2-propinil)-oxi]-propil]-piridin 60 ml vízmentes THF-fel készített kevert oldatához —78°C-on, nitrogénáramban. 6,8 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá és az elegyet —78°C-on 30 percig keverjük. 10 ml oxetánt adunk hozzá és 2 óra múlva —78°C-on 10 ml további oxetánnal kezeljük. A sötét elegyet hagyjuk 0°C-ra melegedni, hozzáadunk 100 ml telített ammónium-kloridot és az elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
-7HU 199416 Β
Sötét olajat kapunk, melyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk és éterrel eluálunk. 5,1 g narancsszínű olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát és trietil-amin 99:1 arányú elegye): Rp=0,35.
20. Intermedier
2- [3-[(6-Bróm-2-hexinil)-oxi] -propil] -piridin
2,89 g trifenil-foszfin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,33 g 6- [3- (2-piridinil) -propoxi] -4-hexin-1 -ol és
3,65 g szén-tetrabromid 30 ml diklór-metánnal készített jeges fürdőn hűtött oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 2 g narancsszínű olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (hexán és éter 1:1 arányú elegye): R/=0,2.
21. Intermedier
N-.[6- [2-(3-piridinil)-etoxi] -hexil] -fenil-metil-amin g 3-piridín-etanol, 23,78 g 1,6-dibróm-hexán, 0,5 g TAB és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyét intenzíven keverjük 3 óra hosszat. Az elegyet 75 ml vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat 150 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk, és hexánnal és hexán és etil-acetát 19:1 arányú elegyével eluáljuk. 6 g 3-[2-](6-bróm-hexil)-oxi] -etil]-piridint kapunk. 5 g ilyen bróm-vegyület és 15 ml benzil-amin oldatát 140°C-on keverjük 1 óra hosszat nitrogénáramban. A lehűtött reakcióelegyet 150 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 50 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sárga olajat kapunk. A benzil-amin feleslegét desztillálással eltávolítjuk és a kapott olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk és C rendszerrel (95:5:1) eluáljuk. 4 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1), Rf=0,5.
22. Intermedier
7- [2- (2-Piridinil) -etoxi] -2-heptanon
6,2 g 2-[2-](4-bróm-butil)-oxi]-etil]-piridin, 3,61 g 2,4-pentán-dion és 4,75 g kálium-karbonát és 3,95 g kálium-jodid 125 ml etanollal készített elegyét keverjük és egy éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A szilárd anyagokat leszűrjük, a szűrletet bepárolva sötétbarna félszilárd terméket kapunk. 200 ml étert adunk hozzá, majd a szilárd terméket leszűrjük és így barna oldatot kapunk, melyet bepárolva 4,71 g barna olaj keletkezik. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk éter és hexán 1:1-3:1 arányú elegyé8 14 vei eluáljuk és halványsárga olaj formájában 1,93 g cím szerinti vegyületet kapunk. Analízis a C,4H2,NO2 képlet alapján: talált: C=71,l 1 H=9,03 N=5,98 számított: C=71,45 H=9,00 N=5,95%.
23. Intermedier
6- [2- (2-piridinil)-etoxi] -hexanol
9,0 g 2-[2-](6-bróm-hexil)-oxi]-etil]-piridin, 34,24 g nátrium-acetát-trihidrát, 1,9 g trioktil-propíl-ammónium-klorid és 25 ml víz elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött elegyhez 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot és 50 ml etanolt adunk, és további 10 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt vákuumban lepároljuk és a maradékot 150 ml telített sóoldattal hígítjuk és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymás után 150 ml vízzel, 100 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, sárga olajat kapva. Gyors kromatográfiás eljárással tisztítva és éterrel eluálva a cím szerinti vegyületet 4,94 g színtelen olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia éter, R/=0,31.
24. Intermedier
6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexanal 1 g 6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexanol 8 ml diklór-metánnal készített oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,83 g piridínium-klór-kromát és 2,9 g Merck 7734 típusú szilikagél 30 ml diklór-metánnal készített kevert szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük nitrogénáramban, majd 100 ml éterrel hígítjuk és 200 ml Merck 9385 típusú szilikagélen keresztül leszűrjük. Diklór-metánnal, majd metanollal eluáljuk és barna olajat kapunk. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk, éterrel eluáljuk és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában 0,49 g mennyiségben kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer40:10:l>. R/=0,42.
25. Intermedier
6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexánsav 1 g 6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexanol és
5,90 g piridínium-dikromát 12 ml DMF-fel készített oldatát szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Színtelen olajat kapunk. Az eredeti vizes mosófolyadékokat egyesítjük és 2 X X 150 ml diklór-metánnal ismét extraháljuk, 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna olajat kapunk. Az eredeti vizes mósófolya dákokat ezután pH= =6,5-re pufferezzük foszfát-puferrel és hozzáadunk szilárd nátriüm-kloridot. A telített oldatot 2 X 100 ml diklór-metánnal extraháljuk,, 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna olajat kapunk.
-8HU 199416 Β
A három olajat egyesítjük, ^yorsafi kromatografálva tisztítjuk, hexán es éter 1:1 arányú elegyével eluáljuk, majd metanollal eluálva sárga olajat kapunk, melyet 50 ml diklór-metánban feloldunk és leszűrünk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet 0,55 g zöld olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 40:10:1): R/=0,6.
26. Intermedier
N- [2- (4-Amino-3,5-diklór-fenil) -2-hidroxi-etil] -6- [2-(2-piridini 1)-etoxi] -hexán•amid
0,41 g 1,1’-karbonil-diimidazolt részletekben hozzáadunk 0,5 g 6- {2-(2-piridinil)-etoxi] -hexánsav 30 ml acetonitrillel készített elegyéhez szobahőmérsékleten, nitrogénáramban. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 0,46 g 2. intermedier 10 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten. Az elegyet 2,5 óra hoszszat szobahőmérsékleten nitrogénáramban keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk. Toluol-etanol-trietil-amin-0,88 ammónia (95:5:1:0—40:10:0:1) elegyével eluáljuk. 0,23 g színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 40:10:1): R/= =0,39.
27. intermedier a- [ [Acetil- [6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil]-amino] -metil] -4-amino-3,5-diklór-fenil-metií-acetát (észter)
132 mg ecetsavanhidrid 2 ml piridinnel készített elegyét hozzácsepegtetjük 250 mg 4-amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol 2 mi piridinnel készített oldatához. Az oldatot nitrogénáramban szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük és még 66 mg ecetsa vanhidridet adunk hozzá piridinben. További 12 óra keverés után az oldatot vákuumban bepároljuk és olajat kapunk, melyet 5 ml vízzel és 5 ml éterrel kirázunk. A vizes fázist 5 ml éterrel ismét extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket szárítjuk, bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 190 mg tiszta olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): R/=0,5.
28. Intermedier
6- [2- (2-piridmil)-etoxi] -hexán-amin
2. g N-[6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexil]-fenil-etil-amin 10 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 800 mg 50%-os pép formájában előállított előhidrogénezett 10%-os palládium csontszén 120 ml etanollal készített szuszpenziójához és szobahőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort hyflon leszűrve eltávolítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk és A rendszerrel eluáljuk (39:10:1—32:17:1) eluáljuk. 0,99 g színtelen folyadékot kapunk cím szerinti termékként. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 39:10:1), R/=0,16.
29. Intermedier
-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2- [ [6- [2- (2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino] -etanon
0,51 g 1. intermedier, 0,40 g 6- [2- (2-piridiníT) -etoxij-hexán-amin, 0,36 mT DBA és lOml THF elegyét 5 óra hosszat hagyjuk állni. Az elegyet leszűrjük és vákuumban bepároliuk. A maradék gumiszerű terméket gyorsan kromatografálva tisztítjuk és toluol és etanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 0,45 g cím szerinti terméket kapunk sárga gumiszerű anyag formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (toluol-etanol 9:1): R/=0,45.
30. Intermedier
5-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-3- [6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -2-oxazolidin-on
100 mg 2. példa szerinti termék és 38 mg Ι,Γ-karbonil-diimidazol 20 ml vízmentes THF-fel készített oldatát nitrogénáramban 5 óra hosszat melegítjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, etil-acetáttal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 95 mg halványsárga olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát): Rf=0,42.
31. Intermedier
2- [2-[(6-Bróm-hexil)-oxi] -etil] -piridin-N-oxid
1,13 g m-klór-perbenzoesavat egy részletben hozzáadunk 1 g 2-[2-[ (6-bróm-hexil)-oxij -etil] -piridin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, a reakciót 10 tömeg/térfogat%-os 50 ml nátrium-szulfit-oldattal befagyasztjuk és a szerves fázist 50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet halványsárga-olaj formájában kapjuk. A kapott 980 mg olajat további tisztítás nélkül használjuk. 100 mg részletet gyorsan kromatografátva tisztítunk és A rendszerrel (80:20:1) eluálunk, 20 mg halványsárga olajat kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): R/=0,48.
32. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [[ [6- [2- (2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino] -metil) -fenil-metil-1 -oxid (E)-butén-dioát só (4:3)
0,74 g 2. intermedier, 0,674 g 2-[2-[(6ibróm-hexil)-oxi] -etil] -piridin-N-oxid és 346 mg DEA 15 ml DMF-fel készített oldatát 80°C-on melegítjük 2 óra hosszat. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk. 90:10:1 arányú A rendszerrel eluálunk és a cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában 488 mg halványsárga olajként kapjuk. 388 mg szabad bázis mintát feloldunk
-9HU 199416 Β ml metanolban és hozzáadunk 51 mg fumársavat 5 ml éterrel eldörzsöljük, 378 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): R/=0,35.
1. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ ]6- [3-(2-piridinil)-propoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol
0,65 g 2,7 mmól sósavat tartalmazó (Z)-4-amino-3,5-diklór-ct- [ [ (fenil-metil) - ]6- ([3- (2-piridínil)-2-propenil] -oxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol 15 ml etanollal készített oldatát 0,15 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 30 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és 150 ml etil-acetáttal kirázzuk és a szárított szerves fázist bepárolva barna gumiszerű terméket kapunk. A gumiszerű terméket gyorsan kromatografálva tisztítjuk és 93:7:1 —85:15:1 arányú A rendszerrel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 0,32 g fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Op.: 38—41 °C. Analízis a C22H3,CI2N3O2 képlet alapján: talált: C=59,6 H=7,0 N=9,2 számított: C=60,0H=7,l N=9,5%. (E)-butén-dioát (só) (2:1) op. 103—108°C; benzoát (1:1), op. 87—89°C: hidrobromid (1:2), op. 67—72°C.
2. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [{[6-]2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino] -metilj -fenil-metanol
1,1 g 4-amino-3,5-diklór-a-[ [(fenil-metil) - [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil]-fenil-metanolt 200 mg 50%-os vizes pép formájú, előre redukált 10%-os palládium-oxid csontszén katalizátoron 10 ml etanolban redukálunk, amely még tartalmaz 4 ml 1:9 arányú koncentrált sósav és etanol elegyet. A katalizátort hyflon keresztül leszűrjük, az oldószert lepároljuk és a maradék olajat 25 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát és 25 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Narancsszínű olajat kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és 95:5:1—90:10:1 arányú C rendszerrel eluálunk. Sárga olajat kapunk, melyet éter és hexán elegyével eldörzsölve 280 mg fehér szilárd cím szerinti vegyület keletkezik, amely 94—96°C-on olvad.
Analízis a C2IH28C12N3O2 képlet alapján: talált: C=58,89 H=6,93 N=9,55
0=16,88 számított: C=59,16 H=6,86 N=9,86 0=16,63%.
A 3. és 4. példában, hasonlóan járunk el, de a megfelelő N-(fenil-metil)-vegyületet hidrogénezzük.
18
3. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2- (6-metil-2-piridinil) -etoxij -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol-(E)-butén-dioát (só) (2:1)
1,66 g 4-amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2- (6-metil-2-piridÍnil)-etoxi] -hexil]-(fenil-metil)-amino-metil] -fenil-metanolból indulunk ki. A tisztítás gyors kromatográfiás módszerrel 92:8:1 arányú C rendszerrel történik és 0,9 g halványsárga olajat kapunk. 870 mg olaj és 126 mg fumársav 10 ml metanollal készített oldatát bepárolva olajat kapunk, melyet éterrel többször eldörzsólve 850 mg fehér szilárd, cím szerinti vegyület keletkezik, amely 122—126°C-on olvad.
Analízis a (C22H3|C12N3O2)2-C4H4O4 képlet alapján:
talált: C=57,48 H=6,59 N=8,07
0=14,18 számított: C=57,83 H=6,67 N=8,43 0=14,23%.
4. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ (6- [3-(4-piridinil)-propoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol-(E)-butén-dioát (só) (2:1)
690 mg 4-amino-3,5-diklór-a-[(fenil-metil) · [6- [3- (4-piridinil) -propoxi] -hexil] -aminometil]-fenil-metanolból indulunk ki. Az etil-acetátos extraktumok koncentrálásával 500 mg piros olajat kapunk. Az olaj és 70 mg fumársav 5 ml metanollal készített oldatát bepárolva sárga olajat kapunk, melyet többször eldörzsólve éterrel 380 mg krémszínű szilárd, cím szerinti vegyület keletkezik, amely 112—115°C-on olvad.
Analízis a (C22H31C12N3O2)2-C4H4O4-6H2O képlet alapján:
talált: C=56,49 H=6,52 N=7,89 számított: C=56,60 H=6,78 N=8,25%.
5. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ ]6- [3- (3-piridinil) -propoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol-(E)-butén-dioát (só) (2:1)
1,5 g 4-amino-3,5-diklór-a-[(fenil-metil)- [6- [3- (3-piridinil) -propoxi] -hexil] -amino-metil]-fenil-metanolt 300 mg 50%-os vizes pép formájú, előre redukált 10% - palládium csontszén katalizátor jelenlétében 20 ml etanolban redukálunk, amely 5 ml, 1:9 térfogat/ /térfogat arányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmaz. A katalizátort hyflon leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat 50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és olajat kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és C rendszerrel eluálunk (95:5:1— 90:10:1). Halványan színezett olajat kapunk 850 mg mennyiségben. Az olajat 10 ml metanolban 115 mg fumársav 2 ml metanollal készített oldatával kezeljük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízmentes éterrel el-10HU 199416 Β dörzsöljük és 770 mg fehér por formájú, cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:2), R,=0,40 Analízis a (α22Η33Ό12Ν304)2·04Η404 képiét alapján:
talált: C=57,53 H=6,75 N=8,12
Cl=13 90 számított: C=57,83 H=6,67 N=8,43 0=14,23%.
6. példa
4-Amino-3,5-diklór-<x- [ {6- [4- (3-hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol
0,49 g 4-amino-3,5-diklór-a- [ [6- [4- (3-hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexilj -(fenil-metil)-amino-metil] -fenil-metanolt 100 mg 50%-os vizes pép formájú, 10%-os előre redukált palládium-oxid csoptszén katalizátoron hidrogénezünk 10 ml etanolban, amely 1,6 ml 1:9 térfogat/térfogat arányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmaz. A katalizátort hyflon leszűrve eltávolítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradék olajat 15 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 15 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 10 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, 10 ml vízzel és 10 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluálunk. Halványsárga olajat kapunk, melyet éterrel eldörzsólünk és így 215 mg fehér színű, szilárd, cím szerinti terméket kapunk, amely 95—96°C-on olvad.
Analízis a C23H,,C12N3O3 képlet alapján: talált: C=58,32 H=7,38 N=8,7
0=15,21 számított: C=58,72 H=7,07 N=8,93 .0=15,07% (E)-butén-dioát (só) (2:P). op. 97—99°C.
7. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [2- (3-piridinil )-etoxi] -hexilj -amino] -metil] -fenil-metanol-(E)-butén-dioát (só) (2:1)
2,98 g 4-amino-3,5-diklór-a-[ (fenil-metil) - [6- [2- (3-piridinil) -etoxi] -hexilj -amino-metií]-fenil-metanolt 800 mg 50%-os vizes pép formájú, előre redukált 10%-os palládium-oxid csontszén katalizátoron hidrogénezünk 10,5ml 1:9 térfogatarányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmazó 30 ml etanolban. A katalizátort hyflon leszűrjük, az oldószert lepároljuk és a maradék olajat 40 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 40 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal, 40 ml vízzel és 40 ml telített sóoldattal mossuk, bepároljuk és barna olajat kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluálunk. 1,58 g sárga olajat kapunk. 1,57 g olaj és 216 mg fumársav 10 ml metanollal készített oldatát bepároljuk és így ismét olajat kapunk, melyet többször eldörzsölünk éterrel, így 1,47 g cím sze20 rinti fehér szilárd anyag keletkezik, amely 103—105°C-on olvad.
Analízis a (C2,H2,C12N3O2)2-C4H4O4 képlet alapján:
talált: C=57,26 H=6,59 N=8,41
Cl= 14,29 számított: C=57,03 H=6,45 N=8,67 0=14,64%.
8. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [3- (2-piridinil) -propoxi] -4-hexinil] -amino-metil] -fenil-metanol- (E)-butén-dioát (só) (2:1) g 2- ]3-[(6-bróm-2-hexinil) -oxi] -propil] -piridint hozzáadunk 1,12 g 2. intermedier és 1 g DEA 12 ml DMF-fel készített kevert oldatához 100°C-on, nitrogénáramban. 1 óra múlva az oldószert lepároljuk, és a maradékot 25 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 25 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves réteget telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. 720 mg halványsárga olajat kapunk. Az olajat és 105 mg fumársavat feloldunk 5 ml metanolban és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és 670 mg fehér por formájú, cím szerinti terméket kapunk, amely 139— 141°C-on olvad.
Analízis a (C22H27C12N3O2)2-C4H4O4 képlet alapján:
talált: C=57,98 H=5,99 N=8,41
Cl= 13 85 számított: C=58,30 H=5,91 N=8,50 0=14,34%.
9. példa
4-Amino-3,5-dikIór-a- [ [ 1 -metil-6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol- (E)-butén-dioát-só (2:1)
0,5 g 2. intermedier és 0,532 g 7-[2-(2-piridinil)-etoxi]-2-heptanon 150 ml etanollal készített oldatát, amely 4,1 ml 1:9 térfogat/térfogat arányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmaz, hidrogénezzük 200 mg 5%-os csontszén jelenlétében lévő előre redukált platina-oxid katalizátoron. A katalizátort hyflon leszűrve eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat 20 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát és 25 ml etil-acetát között megosztjuk. A bázikus oldatot 2 X 25ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és 650 mg halvány narancsszínű olajat kapunk. Ezt egyesítjük a 160 mg másik kísérletből származó termékkel és gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 90:10:1—80:20:1 arányú A rendszerrel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában kapjuk 230 mg halványsárga· gumiszerű termék formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer, 80:20: :1): R,=0,45.
230 mg szabad bázist feloldunk 5 ml metanolban és 30 mg fumársavat adunk hoz11
-11HU 199416 Β zá 1 ml metanolban. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 20 ml éterrel eldörzsöljük. A cím szerinti vegyületet 200 mg fehér por formájában kapjuk. Op. 122—124°C.
Analízis a (C22H3,C12N3O2)2«C4H4O4 képlet alapján:
talált: C=57,43 H=6,80 N=8,22
0=14,46 számított: C=57,83 H=6,67 N=8,43 0=14,23%.
10. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2- (2-pir idinil) -etoxij -hexil J -amino-metil] -fenil-metanoi-trifenil-acetát (1:1) (só)
100 mg 2. példa szerinti vegyület 2 ml izopropanollal készített meleg oldatához hozzáadunk 67,6 mg trifenil-ecetsavat 2 ml izopropanolban melegen feloldva. Az oldatot keverés közben 1 óra hosszat hagyjuk lehűlni és a kapott szilárd anyagot leszűrjük és 1 ml izopropanollal mossuk. Vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, 128 mg cím szerinti vegyületet kapva, amely 125,5—126,5°Con olvad.
Analízis a C2|H29C12N3O2-C2qH|8O2 képiét alapján:
talált: C=68,55 H=6,3 N=5,75 számított: C=68,9 H=6,35 N=5,9%.
A következő sókat a 11—20. példákban úgy állítjuk elő, hogy szabad bázis formájú 2. példa szerinti 4-amino-3,5-diklór-a-[[6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanolt a megfelelő savval kezeljük.
11. példa
Fumarát (2:1)
100 mg szabad bázist és 13,6 mg fumársavat reagáltatva 56,2 mg cím szerinti fumarátot kapunk, amely 116—116,5°C-on olvad. NMR Ő (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,48 (4H, m, 2CH2), 2,65-2,9 (4H, m, 2CH2N),
2,95 (2H, t, CH2-pir), 3,38 (2H, t, CH2O),
3,5-4,5 (br, NH, OH, CO2H), 3,71 (2H, t, OCH2), 4,7 (1H, dd, CH), 5,48 (2H, s, NH2),
6,45 (1H, s, CH fumarát), 7,2—7,33 (4H, 2CH aromás, H-3 és H-5 pir), 7,72 (1H, dt, H-4 pir), 8,5 (1H, d, H-6 pir).
12. példa
Szukcinát (2:1)
500 mg szabad bázisból és 69,2 mg borostyánkősavból 320 mg cím szerinti szukcinátot kapunk, amely 100—103°C-on olvad.
Analízis a (C21H29C12N3O2)2*C4H6O4 képlet alapján:
talált: C=56,5 H=6,7 N=8,45 számított: C=56,9 H=6,65 N=8,65%.
13. példa
4-Klór-benzoát (1:1)
500 mg szabad bázisból és 183 mg 4-klór- benzoesavból 300 mg cím szerinti klór-benzoátot kapunk, amely 85—86°C-on olvad. Analízis a C21H29C12N3O2-C7H5C1O2 képlet alapján:
. Λ talált: C=57,35 H=5,85 N=7,0 számított: C=57,7 H=5,9 N==7,2%.
14. példa
Benzoát (1:1) mg szabad bázisból és 14,3 mg benzoesavból 31 mg cím szerinti benzoát keletkezik fehér szilárd anyag formájában. Op. 115—117°C.
Analízis a C2iH29C12N3O2-C7H8O2 képlet alapján:
talált: C=61,0 H=6,5 N=7,45 számított: C=61,3 H=6,45 N=7,65%.
15. példa
Benzolszulfonát (1:1) mg szabad bázisból és 19 mg benzolszulfonsavból a cím szerinti benzplszulfonátot kapjuk ősz színű szilárd anyag formájában 20 mg mennyiségben, op. 110—110,5°C.
NMR δ (DMSO) 1,25 (4H,m,2CH2), 1,4-1,7 (4H, m, 2CH2) 2,8-3,2 (4H, m, 2CH2),
2,95 (2H, t, CH2-pir), 3,38 (3H, m, CH2O . OH), 3,72 (2H, t, OCH2), 4,78 (1H, br, CH), 5,59 (2H, s, NH2), 6,12 (1H, széles, NH),
7,2-7,4 (7H, m, 2CH aromás, H-3 és H-5 pir, H-3, H-4, H-5 benzolszulfonát), 7,6—7,65 (2H, m, H-l és H-6 benzolszulfonát), 7,72 (1H, dt, H-4 pir), 8,3-8,7 (1H, széles SO3H),
8,5 (1H, d, H-6 pir).
16. példa
Szulfát (2:3)
200 mg szabad bázisból és 9,38 mg 98 tömeg/térfogat%-os kénsavból 0,2 mg cím szerinti szulfátot kapunk, amely 55—56°C-on olvad (amorf).
Analízis a (C21H29C12N3O2)2· (H2SO4)3 képlet alapján:
talált: C=44,15 H=5,9 N=6,95 számított: C=44,0 H=5,6 N=7,3%.
17. példa l-Hidroxi-2-naftoát (1:1)
500 mg szabad bázisból és 220 mg 1-hidroxi-2-naftalinsavból 700 mg hidroxi-naftoátot kapunk halványbarna szilárd anyag formájában, op. 41—43°C (amorf).
Analízis a C21H29C12N302-ChH803 képlet alapján:
talált: C=62,3 H=6,l N=6,5 számított: C=62,55 H=6,05 N=6,85%.
18. példa
4-Metil-benzolszulfonát (1:1)
500 mg szabad bázist és 22 mg para-toluolszulfonsavat reagáltatva kapjuk a cím szerinti 4-metil-benzolszulfonátot 60 mg szilárd anyag formájában, mely krémszínű, op. 128—130°C.
NMR δ (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,4—
1,7 (4H, m, 2CH2), 2,31 (3H, s, CH3), 2,8—
3,15 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pir),
3,38 (3H, m, CH2O, OH), 3,71 (2H, t, OCH2),
4,75 (1H, d, H), 5,59 (2H, s, NH2), 6,12
-12HU 199416 Β (ÍH, br, NH), 7,13 (2H, d, H-3 és H-5 benzolszuifonát), 7,2—7,35 (4H, m, 2CH aromás, H-3 és H-5 pír), 7,5 (2H, d, H-2 és H-6 benzolszulfonát), 7,72 (ÍH, dt, H-4 pir), 8,2-8,7 (ÍH, széles, SÓ3H), 8,5 (ÍH, d, H-6 pir).
19. példa
Difenil-acetát (1:1) mg szabad bázisból és 25 mg difenil-ecetsavból 46 mg krémszínű difenil-acetátot kapunk, amely 105—107°C-on olvad.
NMR 6 (DMSO) 1,24 (4H, m, 2CH2), 1,45 (4H, m, 2CH2), 2,6-2,9 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pir), 3,37 (2H, t, CH2O), 3,71 (2H, t, OCH2), 4,67 (ÍH, dd, CH), 4,9 (ÍH, s, CH fenilbenzol-ecetsav), 5,45 (2H, s, NH2), 7,15—7,4 (14H, m, 2CH aromás, H-3, H-5 pir, 10H fenil-benzol-acetát), 7,7 (1H, dt, H-4 pir), 8,49 (Itt, d, H-6 pir).
20. példa
Adipát (2:1)
100 mg szabad bázisból és 17,1 mg adipinsavból 54 mg cím szerinti adipát keletkezik, op. 94—96°C.
Analízis a (C21H29CI2N3O2)2;C6H10O4 képlet alapján:
talált: C=57,25 H=7,05 N=8,35 számított: C=57,7 H=6,85 N=8,4%.
21. példa
4-Amino-3,5-diklór-cc- [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol g 2. intermedier 0,863 g 2-(2-[(6-bróm-hexil)-oxi]-etil]-piridin, 0,66 ml DEA és 25 ml DMF elegyét 100°C-on keverjük 2,5 óra hosszat. Az oldószert lepároljuk és a maradékot FCC-vel tisztítjuk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. 0,3^g színtelen olajat kapunk. Egy részt ebből etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva fehér, szilárd, cím szerinti terméket kapunk. Op. 96—97°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10: :l): R/=0,44.
22. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol
0,4 g 2. intermedier és 0,4 g 6- [2-(2-piridinil)-etoxi] -hexanal 1,64 ml 1:9 térfogat/ /térfogat arányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmazó 10 ml abszolút etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 100 mg 5%-os platina-oxid/csontszén katalizátor 5 ml etanollal készített elegyével hidrogénezünk. Az elegyet hyflon leszűrjük és vákuumban bepároljuk, barna olajat kapunk. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. Színtelen olajat kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk, és a cím szerinti vegyület 0,115 g fehér szilárd anyag, formájában keletkezik. Op. 93,5—95°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10: :1): R/=0,44.
23. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- (2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 0,166 g N-[2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-hidroxi-etil] -6-[2-(2-piridinil)-etoxi] -hexánamid, 5 ml benzollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 0,065 g Iítium-alumínium-hidrid 5 ml éterrel készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogérfáramban. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénáramban 3 napig keverjük, majd óvatosan elegyítjük egymás után 0,5 ml vízzel, 0,5 ml 2 n nátrium-hidroxiddal és 2 ml vízzel. Az elegyet 50 ml éterrel hígítjuk, hyflon leszűrjük, diklór-metánnal mossuk és vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 95:5:1—90:10:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. Színtelen olajat kapunk, melyet éter és hexán elegyével eldörzsölve 67 mg fehér szilárd anyag keletkezik. További két oszlopon újra tisztítjuk, Merck 9385 szilikagélen és 10 ml Merck 9385 trietil-aminnal dezaktivált szilikagélen és 98:2:1—95:5:1 arányú C rendszerrel, illetve 98:2 arányú toluol-etanol eleggyel eluálva színtelen olajat kapunk, melyet vékonyréteg -kromatográfiásan a cím szerinti termékként azonosítunk (A rendszer, 39:10:1, R/=0,44).
24. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 130 mg a- [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil]-amino-metil] -4-amino-3,5-diklór-feniI-metil-acetát (észter) és 5 ml nátrium-hidroxid, valamint 5 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 óra hosszat forraljuk, lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a vizes fázist 2 X 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és sárga olajat kapunk, melyet éter és hexán elegyével eldörzsölve 80 mg fehér, szilárd cím szerinti termék keletkezik. Op. 92—95°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 80:20:1): Rf=0,44.
25. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6-[2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 0,56 g 4-amino-3,5-diklór-a-oxo-fenil-acetaldehidet és 0,40 g 6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexánamint feloldunk 10 ml benzolban és visszafolyató hűtő alatt melegítjük az oldatot 1 óra hosszat, Dean-Stark-féle vízleválasztó alkalmazásával. Az oldatot lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml metanolban feloldjuk. 0,38 g nátrium-bór-hidridet' adunk hozzá részletekben 0—5°C-on 0,5 óra alatt, keverés közben. Az oldatot éjjel állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 4-ml 2 n nátrium-karbonátot tartalmazó vízzel és 60 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk^ vákuumban bepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 90:10:1 arányú C rendszer13
-13HU 199416 Β rel eluálva; gumiszerű terméket kapunk. Hexánnal eldörzsölve 85 mg cím. szerinti vegyület keletkezik színtelen por formájában, op. 93—96°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10:1): Rf=0,44.
26. példa
4-Amino-3,5-dikIór-a- [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenií-metanol
100 mg 4-amino-3,5-diklór-a-[ [6-[2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-keton 10 ml metanollal készített oldatát Raney-nikkel katalizátoron hidrogénezzük (kb. 100 mg) és a redukciót megszüntetjük, miután 5 ml (1 mól) hidrogén fogyott el. A katalizátort hyflon leszűrve eltávolítjuk és a szűrletet bepárolva halvány rózsaszínű gumiszerű termék keletkezik. Gyorsan kromatografálva és 80:20:1 arányú A rendszrrel eluálva tisztítjuk. A cím szerinti vegyület fehér kristályos szilárd anyag formájában keletkezik 20 mg mennyiségben, op. 94—95°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10: :1): R/=0,44.
27. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- ] [6- (2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol
0,16 g nátrium-bór-hidridet részletekben 5 perc alatt hozzáadunk 0,44 g l-(4-amino-3,5-diklór-fenil) -2- [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil]-amino] -etanon 7 ml metanollal készített oldatához 0—5°C-on keverés közben. 1,5 óra múlva az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 60 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, gumiszerű terméket kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és 90:10:1 arányú C rendszerrel eluálunk. A kapott terméket 2 ml hexánnal eldörzsöljük és a cím szerinti vegyületet 74 mg színtelen por formájában kapjuk, op. 94,5—96,5°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10:1): Rp=0,44.
28. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol mg 5- (4-amino-3,5-diklór-fenil)-3-(6- ]2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -2-oxazolidinon és 1 ml 2 n sósav 5 ml THF-fel készített oldatát 80°C-on 2 óra hosszat melegítjük. Az oldószert lepároljuk és a vizes maradékot 2χ 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re lúgosítjuk és 3 X 25 ml etil-acetátta, extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és 70 mg halványsárga gumiszerű terméket kapunk. Etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér kristályos szilárd anyag formájában kapjuk, amely 97,5—100°C-on olvad. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10:1): R,=0,44.
29. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol
A 32. intermediert hidrogénezzük Raney-nikkel katalizátor jelenlétében metanolban. A termék 94—96°C-on olvad.

Claims (6)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol
X jelentése -(CH2)4- vagy -(CH2)2 C=C-,
Y jelentése -CH2-, -(CH2)2- vagy -(CH2)3-, R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
P* jelentése a molekula többi részéhez a 2-,
3- vagy 4-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport és adott esetben egyetlen hidroxivagy metilcsoportot tartalmaz szubsztituensként — és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű amint — ahol R3 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen aríl-metil- vagy acilcsoport és R4 hidrogénatom — (III) általános képletű alkilező szerrel — ahol L jelentése kilépőcsoport és R2, X, Y és Py jelentése a fenti — alkilezünk és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
b) egy (11) általános képletű amint — ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom — egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R2, X, Y és P* jelentése a fenti — redukálószer jelenlétében alkilezünk, vagy
c) egy (VI) általános képletű intermediert — ahol X* jelentése -CH(OH)- vagy/C=O csoport, X2 jelentése -CH2NR3 csoport, ahol R3 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen aril-metil- vagy acilcsoport vagy -CH=Ncsoport, X3 jelentése -CR‘R2X-, ahol R1, R2 és X jelentése a fenti, vagy -COX-csoport, ahol X jelentése a fenti, X4 jelentése -NH2-csoport, Y jelentése -CH=CH-csoport és P* jelentése a fentiés X1, X2 és X3 közül legalább az egyik jelentése redukálható csoport és/vagy
Y -CH=CH-csoport — redukálunk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk vagy
d) egy (VII) általános képletű védett intermedierről — ahol R1, R2, X, Y és P* jelentése a fenti és R3 és R7 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen acilcsoport, vagy R3 és R7 együtt védőcsoportot, előnyösen oxazolidoncsoportot ((VIII) általános képletű vegyület) képez, azzal a megkötéssel, hogy R3 és R7 közül legalább az egyik a fenti védőcsoport — a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk. (Elsőbbség: 1987.02.11.)
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol
X jelentése -(CH2)4- vagy -(CH2)C=C-,
Y jelentése -CH2-, -(CH2)2 vagy -(CH2)3-,
-14HU 199416 Β
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
P* jelentése a molekula többi részéhez a 2-,
3- vagy
4-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport és adott esetben egyetlen hidroxivagy metilcsoportot tartalmaz szubsztituensként — és fiziológiailag elfogadható sói és szlovátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű amint — ahol R3 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen arilmetil- vagy ácilcsoport és R4 hidrogénatom — (III) általános képletű alkilező szerrel — ahol L jelentése kilépőcsoport és R2, X, Y és P* jelentése a fenti — alkilezünk és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy (b) egy (Via) általános képletű vegyületet — ahol
X1 jelentése -CH(OH) vagy)C=O csoport
X2 jelentése -CH2NR3 — ahol R3 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen aril-metil- vagy ácilcsoport vagy -CH=N-csoport,
Y jelentése -CH=CH- csoport,
X jelentése a fenti — redukálunk redukálószer jelenlétében és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy (c) egy (Vlla) általános képletű vegyületről — ahol R1, R2, Y R3 védőcsoport, előnyösen aril-metil- vagy ácilcsoport .és P* jelentése a fenti, a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben az (I) álta28 lános képlete vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk. (Elsőbbség: 1986.02.12.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
5 (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése -(CH2)4-, Y jelentése -CH2-, -(CH2)2- vagy -(CH2)j-csoport és P9 jelentése a molekula többi részéhez 2- vargy 3-hely10 zetben kapcsolódó szubsztituálatlan piridil-csoport, vagy egyetlen hidroxi-csoporttal szubsztituált 2-piridil-csoport-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1987.02.11.)
15 4. A 3. igénypont szerinti eljárás P* helyén
2-helyzetben kapcsolódó szubsztituálatlan piridil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbb20 ség: 1987.02.11.)
5. Az l. igénypont szerinti eljárás 4-amino-3,5-diklór-a- [ f[6- (2- (2-piridinϊ 1) -etoxij -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai előállí25 fására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1987.02.11.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igény30 pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját — ahol X, Y, R1, R2 és P* jelentése az 1. igénypontban megadott — a szokásos hordozóanyagokkal összekeverjük
35 és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1987.02.11.)
HU87530A 1986-02-12 1987-02-11 Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU199416B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868603475A GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-02-12 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43566A HUT43566A (en) 1987-11-30
HU199416B true HU199416B (en) 1990-02-28

Family

ID=10592944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87530A HU199416B (en) 1986-02-12 1987-02-11 Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4937251A (hu)
JP (2) JPS62258359A (hu)
KR (1) KR870007886A (hu)
CN (1) CN1020095C (hu)
AT (1) AT394364B (hu)
AU (1) AU596824B2 (hu)
BE (1) BE1002129A3 (hu)
CA (1) CA1301762C (hu)
CH (1) CH670636A5 (hu)
CS (1) CS402991A3 (hu)
CY (1) CY1660A (hu)
DE (1) DE3704223C2 (hu)
DK (1) DK163991C (hu)
ES (1) ES2004676A6 (hu)
FI (1) FI83774C (hu)
FR (1) FR2596049B1 (hu)
GB (2) GB8603475D0 (hu)
GR (1) GR870220B (hu)
HK (1) HK85790A (hu)
HU (1) HU199416B (hu)
IE (1) IE59524B1 (hu)
IL (2) IL81535A (hu)
IS (1) IS1489B (hu)
IT (1) IT1205978B (hu)
LU (1) LU86768A1 (hu)
MX (1) MX5220A (hu)
NL (1) NL188408C (hu)
NO (1) NO170629C (hu)
NZ (1) NZ219241A (hu)
PH (1) PH24067A (hu)
PL (1) PL151050B1 (hu)
PT (1) PT84273B (hu)
SE (1) SE462562B (hu)
SG (1) SG70590G (hu)
SU (1) SU1590042A3 (hu)
ZA (1) ZA87974B (hu)
ZW (1) ZW2887A1 (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT88988B (pt) * 1987-11-13 1993-02-26 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da fenetanolamina
AP251A (en) * 1990-06-05 1993-04-20 Glaxo Group Ltd Dichloroaniline compound.
GB9104650D0 (en) * 1991-03-05 1991-04-17 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6419873B1 (en) 1999-03-19 2002-07-16 Q2100, Inc. Plastic lens systems, compositions, and methods
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP4575153B2 (ja) * 2002-06-18 2010-11-04 旭化成エレクトロニクス株式会社 電流測定方法および電流測定装置
WO2007103970A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
JP5626621B2 (ja) 2010-03-19 2014-11-19 株式会社 日立産業制御ソリューションズ フェイズドアレイ合成開口ソナーシステム
SI3141542T1 (sl) 2011-12-28 2020-11-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituirane spojine benzaldehida in metode njihove uporabe pri povečanju oksigenacije tkiva
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
KR101971385B1 (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105246477A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EA028529B1 (ru) 2014-02-07 2017-11-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Кристаллические полиморфные формы свободного основания 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегида
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MX2018006832A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Global Blood Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-piraz ol-5-il)-piridin-3-il)-metoxi)-benzaldehido.
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
CH635320A5 (en) * 1978-01-01 1983-03-31 Ciba Geigy Ag 1-(Azacyclic aralkoxyphenyl)-2- or -3-(bis-arylalkylamino)alkanes
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB8603475D0 (en) 1986-03-19
NL8700326A (nl) 1987-09-01
AU6869587A (en) 1987-08-13
ATA28687A (de) 1991-09-15
JPS62258359A (ja) 1987-11-10
AU596824B2 (en) 1990-05-17
NL188408B (nl) 1992-01-16
NO870526D0 (no) 1987-02-11
IL81535A0 (en) 1987-09-16
GB8703059D0 (en) 1987-03-18
SG70590G (en) 1990-10-26
IE59524B1 (en) 1994-03-09
CA1301762C (en) 1992-05-26
CH670636A5 (hu) 1989-06-30
FI83774B (fi) 1991-05-15
PL264054A1 (en) 1988-10-13
PL151050B1 (en) 1990-07-31
JPH0462311B2 (hu) 1992-10-05
DK69887A (da) 1987-08-13
FI870554A (fi) 1987-08-13
PT84273A (en) 1987-03-01
KR870007886A (ko) 1987-09-22
SE8700535D0 (sv) 1987-02-11
IE870350L (en) 1987-08-12
BE1002129A3 (fr) 1990-07-24
ZA87974B (en) 1987-12-30
CY1660A (en) 1993-05-14
NO170629C (no) 1992-11-11
ZW2887A1 (en) 1987-09-23
FI83774C (fi) 1991-08-26
IS1489B (is) 1992-06-30
SU1590042A3 (ru) 1990-08-30
IL81535A (en) 1990-11-05
GR870220B (en) 1987-05-28
CS402991A3 (en) 1992-09-16
DK163991B (da) 1992-04-27
HK85790A (en) 1990-10-25
NZ219241A (en) 1990-01-29
US4937251A (en) 1990-06-26
DE3704223A1 (de) 1987-08-20
SE8700535L (sv) 1987-08-13
DK163991C (da) 1992-09-21
AT394364B (de) 1992-03-25
IS3193A7 (is) 1987-08-13
PH24067A (en) 1990-03-05
IT1205978B (it) 1989-04-05
IL89205A (en) 1993-04-04
FR2596049B1 (fr) 1991-02-08
NO870526L (no) 1987-08-13
SE462562B (sv) 1990-07-16
IT8747630A0 (it) 1987-02-11
LU86768A1 (fr) 1988-03-02
DE3704223C2 (de) 1995-05-24
FI870554A0 (fi) 1987-02-11
FR2596049A1 (fr) 1987-09-25
CN87101830A (zh) 1987-09-09
GB2187734A (en) 1987-09-16
NL188408C (nl) 1992-06-16
NO170629B (no) 1992-08-03
GB2187734B (en) 1990-05-30
HUT43566A (en) 1987-11-30
ES2004676A6 (es) 1989-02-01
DK69887D0 (da) 1987-02-11
MX5220A (es) 1993-11-01
CN1020095C (zh) 1993-03-17
PT84273B (pt) 1989-09-14
JPH0314565A (ja) 1991-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199416B (en) Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5432175A (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
US6281214B1 (en) Biphenyl derivatives
JP2571904B2 (ja) 抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体
CZ61194A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US4247549A (en) Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity
US5118691A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5756517A (en) Use of bisquinoline compounds in the treatment of cerebral disorders
CZ300765B6 (cs) Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
US4996218A (en) Chloroaniline derivatives
HU195651B (en) Process for production of new derivatives of phenil acetic acid and medical compounds containing them
US4921867A (en) Pyridine compounds useful for therapy or prophylaxis of a disease associated with airway obstruction
IE56201B1 (en) Substituted 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-2-propanols,preparation and use thereof
JP3902801B2 (ja) ビフェニル誘導体
US6255322B1 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5149698A (en) Chloroaniline derivatives
JP4499034B2 (ja) Ｎ−アリール又はｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬
US5512566A (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
US6541471B1 (en) Benzenesulphonamide compounds
JPS63185923A (ja) 抗炎症剤
GB2230775A (en) Phenethanolamine compounds
GB2162523A (en) Intermediates for syntheses of indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee