PL151050B1 - Method for manufacturing new dichloraniline derivatives - Google Patents

Method for manufacturing new dichloraniline derivatives

Info

Publication number
PL151050B1
PL151050B1 PL1987264054A PL26405487A PL151050B1 PL 151050 B1 PL151050 B1 PL 151050B1 PL 1987264054 A PL1987264054 A PL 1987264054A PL 26405487 A PL26405487 A PL 26405487A PL 151050 B1 PL151050 B1 PL 151050B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
methanol
amino
pyridinyl
Prior art date
Application number
PL1987264054A
Other languages
English (en)
Other versions
PL264054A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL264054A1 publication Critical patent/PL264054A1/xx
Publication of PL151050B1 publication Critical patent/PL151050B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 02 11 /P. 264054/
Pierwszeństwo: 86 02 12 Wielka Brytania
CZ T I ELNIA
Ur/ędu P<jtentt>»,»i_!(> >1 I»· · · i,
Int. Cl.5 C07D 213/42
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: θθ io 13
Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31
Twórca wynalazku: Lawrence Henry Charles Lunts
Uprawniony z patentu: Glaxo Group Limited, Londyn /Wielka Brytania/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH DWUCHLOROANILINY
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuchloroaniliny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę -/CH2/4- lub -/CH2/2C=C-, Y oznacza grupę -CH2-,
2
-/CH2/2- lub -/CH2/3-, R oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru lub grupę metylowę, a Py oznacza grupę pirydylowę zwięzanę w pozycji 2, 3 lub 4 z resztę częsteczki i ewentualnie zawierajęcę taki podstawnik, jak grupa hydroksylowa lub metylowa, a także fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów /np. hydratów/ tych zwięzków. Zwięzki te maję działanie stymulujęce receptory adrenergiczne /32·
Zwięzki o ogólnym wzorze 1 maję 1 lub 2 asymetryczne atomy węgla, a mianowicie atom węgla w grupie -CH/CH/- i atom węgla zwięzany z grupami R-* 1· i R , gdy grupy te sę różne. Zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie wszystkich enancjomerów i diastereoizomerów oraz ich mieszanin, w tym racematów.
Korzystne sę zwięzki, w których atom węgla w grupie -/CH/OH/- ma konfigurację R.
2
Korzystne sę zwięzki o wzorze 1, w którym R i R oznaczaję atomy wodoru, X oznacza grupę -/CH2/4-, Y oznacza grupę -CH2-, -/CH2/2 lub “CH2/3> d PY cznacza niepodstawionę grupę pirydylowę, zwięzanę w pozycji 2 lub 3 z resztę częsteczki, względnie grupę pirydylowę-2, zawierajęcę 1 podstawnik, będęcy grupę hydroksylowę · Wśród tych zwięzków szczególnie korzystne sę te zwięzki, w których Py oznacza niepodstawionę grupę pirydylowę zwięzanę w pozycji 2 z resztę częsteczki.
Szczególnie korzystnymi zwięzkami sę Ot -/4/-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-OĆ- £6-/~2/pirydynylo-2/etoksy-7 heksyloaminometyloJ metanol oraz jego fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
Odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi solami zwięzków o wzorze 1 sę sole kwasów nieorganicznych i organicznych, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany.
151 050
151 050 maleiniany, winiany, cytryniany, benzoesany, 4-metoksybenzoesany, 2- lub 4-hydroksybenzeosany, 4-chlorobenzoesany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany, metanosulfoniany, naftalenosulfoniany, aminosulfoniany, askorbiniany, salicylany, octany, dwufenylooctany, trójfenylooctany, adypiniany, fumarany, bursztyniany, mleczany, glutarany, glukoniany, propanotrójkarboksylany-1,2,3» hydroksynaftalenokarboksylany, np. 1-hydroksy lub 3-hydroksynaftalenokarboksylany-2 lub oleiniany.
Nowe zwięzki o ogólnym wzorze 1 wytwarza się sposobem według wynalazku, a cechę tego sposobu jest to, że redukuje się zwięzek o ogólnym wzorze 2, w którym X* oznacza grupę 2 3 3
-CH/OH/- lub grupę -C/=0/-, X oznacza grupę o wzorze -CH NR -, w którym R oznacza atom wodoru, grupę benzylowę, grupę benzyhydrylowę lub grupę oC -metylobenzylowę, albo X oznacza grupę -CH=N- lub -CONH-, X oznacza grupę o wzorze -CRAR X-, .w którym R , R i X maję wyżej podane znaczenie, grupę o wzorze -COX-, w którym X ma wyżej podane znaczenie lub grupę o wzorze
-CR^R^5-, w którym R1 i R2 maję wyżej podane znaczenie, a X5 oznacza grupę C.-alkenylenowę lub 2 Z\ 3 ** 2
C^-alkinylenowę, względnie ugrupowanie -X -X - oznacza grupę o wzorze -CH2N=CR X, w którym R^ i X maję wyżej podane znaczenie, X4 oznacza grupę o wzorze -NHR®, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę benzylowę, grupę oC-metylobenzylowę, grupę dwufenylometylowę, grupę trójfenylo4 metylowę, grupę acetylowę, grupę trójchloroacetylowę lub grupę trójfluoroacetylowę, lub też X oznacza grupę nitrowę, X* oznacza grupę -CHg-, -/CH2/2~» -/CH2/3-, Cg-Cg-alkenylowę lub Cg-Cgalkinylowę, a Py* ma takie samo znaczenie jak Py lub oznacza grupę N-oksydopirydylowę, ewentual 12 3 nie podstawionę grupę hydroksylowę lub metylowę, przy czym co najmniej jedna z grup X , X , X i X4 oznacza grupę ulegajęcę redukcji i/lub Y* oznacza grupę ulegajęcę redukcji i/lub Py* zawiera grupę ulegajęcę redukcji, po czym usuwa się ewentualnie obecnę grupę zabezpieczajęcę lub ewentualnie obecne grupy zabezpieczajęce i powstały zwięzek ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalnę sól lub solwat·
Tak więc sposób wytwarzania najkorzystniejszych zwięzków, to jestoć-/4-amino-3,5dwuchlorofenylo/-OĆ- {6-/- 2-/pirydynylo-2/etoksy^/heksyloaminometyloJ metanolu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów polega na tym, że redukuje się zwięzek o ogólnym wzorze 2, w którym X1 oznacza grupę -CH/OH/- lub ,C/=0/-, X oznacza grupę o wzorze -CHgNR3,
2 3 w którym R oznacza atom wodoru lub grupę benzylowę, albo X oznacza grupę -CH=N-, X oznacza grupę -/CHg/g- lub -CO/CH2/4-, X4 oznacza grupę HgN-, Y* oznacza grupę -/CH2/2-, a Py* oznacza grupę pirydylowę lub N-oksydopirydylowę, przy czym co najmniej jedna z grup X1, X2 i X2 oznacza grupę ulegajęcę redukcji i/lub Py* zawiera grupę ulegajęcę redukcji, po czym usuwa się ewentual nie obecnę grupę zabezpieczajęcę i powstały zwięzek ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalnę sól lub solwat·
Grupami ulegajęcymi redukcji sę w przypadku X grupa o wzorze -C/=0/-, w przypadku X grupa o wzorze -CHgNR -, w którym R oznacza grupę dajęcę się przeprowadzić w atom wodoru przez uwodornienie katalityczne, czyli grupę benzylowę, benzhydrylowę lub CC -metylobenzylowę, grupa o wzorze -CH=N- i grupa o wzorze -CONH-, w przypadku X grupa o wzorze -COX- lub grupa o wzorze -CR^R^5-, w którym X5 oznacza grupę C^-alkenylenowę lub C4-alkinylenowę, w przypadku ugrupowania -X2 -Χ3^ grupa o wzorze -CH2N=CR2X-, w przypadku X4 grupa nitrowa, w przypadku Y* grupa C2-C3-alkenylenowa lub alkinylenowa, a w przypadku Py* grupa Py w postaci N-tlenku·
Redukcję można prowadzić stosujęc środki redukujęce zwykle stosowane do redukcji ketonów, imin, amidów, zabezpieczonych amin, alkenów, alkinów, N-tlenków i grup nitrowych.
Przykładowo, gdy we wzorze 2 X4 oznacza grupę nitrowę, to można ję redukować do grupy aminowej stosujęc wodór w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak platyna, tlenek platyny, pallad, tlenek palladu, nikiel Raneya lub rod, na takim nośniku, jak węgiel.
Gdy χΐ we wzorze 2 oznacza grupę -C/=0/-, to wówczas grupę tę można redukować do grupy -CH/OH/- stosujęc wodór w obecności jednego z wyżej opisanych katalizatorów. Alternatywnie, jako środek redukujęcy można też stosować taki wodorek, jak boroetan albo taki wodorek metalu, jak wodorek glinowo-litowy, dwu/2-metoksyetoksy/glinowodorek sodowy, borowodorek sodowy lub wodorek glinowy. Redukcję można prowadzić w rozpuszczalniku, przy czym odpowiednim
151 050 rozpuszczalnikiem jest alkohol, np· metanol lub etanol, eter, taki jak tetrahydrofuran lub chlorowcowany węglowodór, taki jak dwuchlorometan·
3
Gdy X we wzorze 2 oznacza grupę -CH2NR - lub grupę -CH-N-, względnie ugrupowanie
-X2 -X3- oznacza -CH2N-CR2X-, to wówczas grupy te można redukować do grupy odpowiednio -CH2NH. 2 i -CH^NHCHR X- stosujęc wodór w obecności wyżej opisanego katalizatora. Alternatywnie, gdy
X2 lub -X2-χ3- oznaczaję odpowiednio grupy -CH=N- i -CH_N=CR2X-, to wówczas grupy te można .
• ·' ’ » ' · ' 2 ί . ‘ redukować do grupy -CH2NH- i -CH2NHCHR X- stosujęc środek redukujęcy i warunki opisane w przypadku redukcji grupy X1 oznaczajęcej grupę -C/»0/Gdy X lub X we wzorze 2 oznaczaję odpowiednio grupy -CONH- i -COX, to wówczas grupy te można zredukować do grup -CH2NH2- i -CH2X- stosujęc taki wodorek, jak boroetan lub kompleksowany wodorek metalu, taki jak wodorek glinowó-litowy lub dwu/2-metoksyetoksy/glinowodorek sodowy, w rozpuszczalniku takim, jak eter, np. tetrahydrofuran lub eter etylowy.
Gdy X3 oznacza grupę Cr!r2X5 /X5 oznacza C4-alkenylen lub C^-alkinylen/ lub Y* oznacza C^-Cg-alkenylen lub C2-C3-alkinylen, to wówczas grupy te można redukować odpowiednio do grupy X oznaczajęcej -/CH2/4- lub grupy Ύ oznaczajęcej -/CH2/2- lub -/CH2/3- stosujęc wodór w obecności opisanego powyżej katalizatora.
Gdy Py* oznacza grupę Py w postaci N-tlenku, to można ję redukować do grupy Py stosujęc wodór i taki katalizator, jak nikiel Raneya, w rozpuszczalniku takim jak alkohol, np. metanol. #
Jeżeli wskazane jest użycie zabezpieczonego zwięzku o wzorze 2, to wówczas szczególnie korzystnie stosuje się grupy zabezpieczajęce R3 i/lub R8, dajęce się usuwać w warunkach reakcji redukcji, np. przy użyciu wodoru i katalizatora, unikajęc konieczności przeprowadzenia oddzielnego etapu usuwania grup zabezpieczajęcych. Odpowiednimi grupami zabezpieczajęcymi sę grupy arylometylowe, takie jak benzylowa, benzhydrylowa i oó -metylobenzylowa· Należy uwzględnić to, że w niektórych reakcjach mogę również ulegać przemianie te grupy występujęce w substratach, które powinny występować w produktach. Odnosi się do przede wszystkim do procesów redukcji z użyciem wodoru i katalizatora, gdy żędany jest produkt zawierajęcy więzanie nienasycone. Należy więc postępować ostrożnie, zgodnie ze znanymi metodami, stosujęc reagenty nie oddziaływujęce na takie grupy, względnie prowadzęc reakcję jako jeden z etapów sekwencji reakcji.
W procesach wytwarzania zwięzków pośrednich i produktów końcowych ostatnim etapem reakcji może być usuwanie grupy zabezpieczajęcej· Można stosować znane grupy zabezpieczajęce, np. opisane w publikacji ”Protective Groups in Organie Chemistry, Theodora Greene, John Wiley and Sons Inc·, 1981. Grupę hydroksylowę można zabezpieczać np. grupami arylometylowymi, takimi jak grupa benzylowa, dwufenylometylowa lub trójfenylometylowa, albo grupami acylowymi, takimi jak grupa acetylowa, względnie wytwarzajęc pochodne tetrahydropiranylowe. Odpowiednimi grupami zabezpieczajęcymi grupę aminowę sę grupy arylometylowe, takie jak grupa benzylowa, oó -metylobenzylowa, dwufenylometylowa lub trójfenylometylowa oraz grupy acylowe, takie jak grupa acetylowa, trójchloroacetylowa lub trójfluoroacetylowa·
Grupy zabezpieczajęce usuwać można znanymi metodami. Przykładowo, grupy arylometylowe można odszczepiać przez hydrogenolizę w obecności metalu jako katalizatora /np. palladu na węglu/· Grupy tetrahydropiranylowe można odszczepiać przez hydrolizę w warunkach kwasowych. Grupy acylowe można usuwać przez hydrolizę z użyciem takiego kwasu, jak kwas mineralny, np. kwas solny albo takiej zasady, jak wodorotlenek sodowy lub węglan potasowy, przy czym takę grupę jak trójchloroacetylowa można usuwać przez redukcję, np. stosujęc cynk i kwas octowy.
Zwięzki o wzorze 1 można otrzymać w postaci soli, korzystnie soli fizjologicznie dopuszczalnych. W razie potrzeby, takie sole można przeprowadzać w odpowiednie wolne zasady postępujęc w znany sposób.
Fizjologicznie dopuszczalne sole zwięzków o wzorze 1 można wytwarzać działajęc na zwięzek o wzorze 1 odpowiednim kwasem w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, aceton, chloroform, octan etylu albo alkohol, np. metanol, etanol lub izopropanol.
151 050
Fizjologicznie dopuszczalne sole można też wytwarzać z innych soli zwięzków o wzorze 1, w tym innych soli fizjologicznie dopuszczalnych, postępujęc w znany sposób·
Gdy żędany jest określony enancjomer zwięzku o wzorze 1, to można go otrzymać rozdzielajęc odpowiedni racemat zwięzku o wzorze 1 w znany sposób· Tak więc, np· można zastosować odpowiedni optycznie czynny kwas, wytwarzajęc sole racematu zwięzku o wzorze 1· Powstałę mieszaninę Izomerycznych soli można rozdzielić np. przez krystalizację frakcjonowanę na sole diastereoizomeryczne, z których można wyodrębnić żędany enancjomer zwięzku o wzorze i, przeprowadzaj ęc sól w żędanę wolnę zasadę.
Alternatywnie, enancjomery zwięzku o wzorze 1 otrzymywać można stosujęc w powyżej opisanych sposobach odpowiednie optycznie czynne zwięzki wyjściowe i pośrednie.
Określone diastereoizomery zwięzków o wzorze 1 można otrzymać w znany sposób, realizujęc sposób według wynalazku z użyciem odpowiednich asymetrycznych zwięzków wyjściowych, względnie przeprowadzajęc mieszaninę izomerów zwięzku o wzorze 1 w odpowiednie pochodne diastereoizomeryczne, np. sole, a następnie rozdzielajęc je w znany sposób, np. przez krystalizację frakcjonowanę·
Zwięzki o wzorze 2 stosowane w sposób według wynalazku sę zwięzkami nowymi. Można je wytwarzać licznymi sposobami,analogicznymi do podanych w opisie patentowym brytyjskim nr 2 165 542A. Tak więc np. zwięzki o wzorze 2, w których X1 oznacza grupę -C/aO/-, można wytwarzać w reakcji chlorowcoketonu o wzorze 3, w którym X4 ma znaczenie takie, jak we wzorze 2, a g
Hal oznacza atom chlorowca, np. bromu, z aminę o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę dajęcę się przeprowadzić w atom wodoru przez uwodornienie katalityczne. Reakcję można przeprowadzić w zimnym lub goręcym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter metylowoIII-rz.butylowy, dioksan, chloroform, dwuchlorometan, dwumetyloformamid, acetonitryl, butanon, keton metylowoizobutylowy lub octan etylu, korzystnie w obecności takiej zasady, jak dwuizopropyloetyloamina, węglan sodowy albo innego akceptora kwasu, takiego jak tlenek propylenu.
Zwięzki o wzorze 2, w którym X1 oznacza grupę -C/=0/-, można redukować do odpowiednich zwięzków, w których X^ oznacza grupę -CH/OH/-, stosujęc np. taki wodorek metalu, jak borowodorek sodowy, w rozpuszczalniku, jak np. etanol, metanol i/lub tetrahydrofuran.
Aminy o wzorze 4, a zwłaszcza te, w których R i R oznaczaję atomy wodoru oraz ich sole addycyjne z kwasami sę zwięzkami nowymi.
Zwięzki o wzorze 2, w których X oznacza grupę -CH=N-, można wytwarzać w reakcji glioksalo-pochodnej o wzorze 5, w którym X^ ma takie znaczenie jak we wzorze 2, z aminę o wzorze g
4, w którym R oznacza atom wodoru, w takim rozpuszczalniku jak benzen, tetrahydrofuran lub alkohol, np. etanol, w temperaturze aż do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicę zwrotnę·
Zwięzki o wzorze 2, w którym X oznacza -COX-, można wytwarzać przez acylowanie aminy o wzorze 6, w którym X1 i X4 maję wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru, stosujęc zaktywowanę pochodnę kwasu o wzorze 7. Odpowiednię zaktywowanę pochodnę jest imidazolid, wytworzony w reakcji kwasu o wzorze 7 z l,l*-karbonylodwuimidazolem. Acylowanie można przeprowadzić w takim rozpuszczalniku, jak acetonitryl.
Zwięzki o wzorze 2, w którym X3 oznacza grupę o wzorze -CR^^5-, w którym X5 oznacza łańcuch C^-alkenylenowy i/lub Y* oznacza łańcuch C2-C3-alkenylenowy lub alkinylenowy, można wytwarzać sposobami analogicznymi do opisanych powyżej sposobów wytwarzania zwięzków o wzorze 1. g
Aminy o wzorze 4, w którym R oznacza grupę dajęcę się przeprowadzić w atom wodoru, a R1 i R2 oznaczaję atomy wodoru, można wytwarzać w reakcji zwięzku o wzorze 8, w którym R^ oznacza atom wodoru, z aminę o wzorze R NH2· Reakcję można przeprowadzić bez rozpuszczalnika, względnie w obecności takiego rozpuszczalnika, jak keton, np. butanon lub keton metylowoizobutylowy, eter, np. tetrahydrofuran lub podstawiony amid, np. dwumetyloformamid, ewentualnie w obecności takiej zasady jak węglan sodowy lub amina organiczna, np. trójetyloamina lub N,Ndwuizopropyloetyloamina, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicę zwrotnę. Gdy reakcję prowadzi się bez rozpuszczalnika, to wówczas oba reagenty można ogrzewać w temperaturze aż do np. 150°C. W razie potrzeby prowadzi się następnie reakcję z użyciem wodoru w obecności jako katalizatora metalu takiego jak platyna, w takim rozpuszczał151 050 g
niku jak alkohol, np· etanol, otrzymując związek o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru·
Związki o -wzorach 3, 5 i 6 są znane, względnie mogą być wytwarzane sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania związków znanych·
Odpowiednie sposoby wytwarzania związków o wzorach 8, 4 i 7 podane są w opisach patentowych brytyjskich nr nr 2 140 800A, 2 159 151A i 2 165 542A oraz w przykładach poniżej·
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają działanie stymulujące receptory adrenergiczne β)2* ° szczególnie korzystnym profilu. Działanie tych związków stwierdzono w badaniach przeprowadzonych na wyizolowanej tchawicy świnki morskiej· Badane związki powodowały rozluźnienie skurczów wywołanych PGF2O^lub stymulacją elektryczną·
W badaniach tych związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazały szczególnie długi czas działania· .
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować w leczeniu chorób związanych z odwracalną niedrożnością dróg oddechowych, takich jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli·
Związki te są również użyteczne w leczeniu stanów zapalnych i alergicznych skóry, niewydolności krążeniowej prawokomorowej, depresji i jaskry, a także są użyteczne w przypadku przedwczesnego porodu oraz w leczeniu stanów chorobowych ze wskazaniem obniżenia poziomu kwasoty żołądkowej, zwłaszcza przy owrzodzeniu żołądkowym i trawiennym·
Tak więc związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty można stosować w leczeniu lub profilaktyce chorób związanych z odwracalną niedrożnością dróg oddechowych u ludzi i zwierząt·
Związkom wytwarzanym sposobem według wynalazku można nadawać postać środków farmaceutycznych przeznaczonych do podawania w dowolny dogodny sposób· środki te zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól lub solwat jako substancję czynną, fizjologicznie dopuszczalne nośniki lub zaróbki i ewentualnie dodatkowe składniki lecznicze.
środki te mogą mieć postać preparatów odpowiednich do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie, względnie do podawania doustnego, podpoliczkowego, pozajelitowego, miejscowego /w tym do podawania do nosa/ lub doodbytniczego, przy czym korzystne jest podawanie przez inhalację lub wdmuchiwanie·
W przypadku leczenia ludzi proponowana dawka dzienna substancji czynnej wynosi 0,005 - 100 mg i można ją podać jednorazowo lub podzielić na dwie dawki· Właściwa dawka zależy oczywiście od wieku i stanu pacjenta oraz drogi podawania leku·
Działanie farmakologiczne reprezentatywnych związków wytworzonych sposobem według wynalazku zbadano w następującej próbie·
Działanie związków o wzorze 1 jako stymulatorów receptorów /3 -adrenergicznych wyznaczono na podstawie ich zdolności wywoływania relaksacji skurczu wywołanego stymulacją elektryczną w taśmie wyciętej z tchawicy świnki morskiej /R.A· Coleman i inni, Br. □•Pharmac·, 1986, 88, str.408 - 409/· Związkiem porównawczym była izoprenalina · Siłę działania związków wyrażono jako stężenia, przy których działanie jest jednakowe, przyjmując, że dla izoprenaliny wynosi ono 1· Wyniki przedstawiono w tablicy.
Tablica
Związek z przykładu nr 1 Siła działania 1
1 --- - -|
XX 1 0,52
XXI 1 0,07
XXII 1 0,17
XXIII 1 1 0.4
XXIV 1 0,24
XXV 1 -.---1-.-. 1.4
Toksyczność związków o wzorze 1 badano na przykładzie związków z przykładów XX i XXI· W teście polegający· ne podawaniu związków w postaci aerozolu przytomnej myszy nie
151 050 stwierdzono żadnych szkodliwych efektów przy dawkach do 5 mg/ml.
Wynalazek ilustruję poniższe przykłady· Przykłady I - XIX ilustruję wytwarzanie zwlęzków wyjściowych i pośrednich, zaś przykłady XX - XLIII ilustruję sposób według wynalazku·
W operacjach opisanych w przykładach roztwory suszy się nad siarczanem magnezowym lub siarczanem sodowym, o ile nie zaznaczono inaczej· Chromatografię cienkowarstwowę /TLC/ prowadzi eię •tO6Ujęc SiO2· Kolumnowę chromatografię rzutowę /FCC/ prowadzi się etosujęc krzemionkę /Merck/ /g 385/ i, o ile nie podano inaczej, jeden z następujęcych układów rozpuszczalników: A/ toluen-etanol-0,88 amoniak, B/heksan-octan etylu-trójetyloamina, C/ toluen-etanol-trójetyloamina· Stosowane skróty maję następujęce znaczenia: THF - tetrahydrofuran, DMF - dwumetyloformamid, 8TPC - chlorek bis/trójfenylofosfina/palladu/II/, DEA - N ,N-dwuizopropyloetyloamina, DMSO - dwumetylosulfotlenek, TAB - wodorosiarczan cztero-n-butyloamoniowy, t.t· temperatura topnienia·
Przykład I· N- {6-/- 3-/Pirydynylo-2/-propyn-2-yloksy _/heksylo J benzyloamina· Mieszaninę 2,0 g 2-bromopirydyny, 3,2 g N-/6-/propyn-2-yloksy/heksylo ^benzyloaminy, 0,007 g 8TPC, 0,007 g jodku miedziawego i 20 ml dwuetyloaminy miesza się w atmosferze azotu w cięgu 18 godzin, zadaje ję 50 ml wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje sterem etylowym /2x100 ml/· Po wysuszeniu ekstrakt odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako slusnta octanu etylu, otrzymujęc 3,0 g zwięzku tytułowego w postaci żółtego oleju· TLC /eter etylowy/ Rf « 0,05·
Przykład II· /Z/-2-/4-/6-Bromoheksyloksy/buten-l-ylo _7-3-benzyloksypirydyna. Stosuje się 2,74 g /E/Z/-4-/3-benzyloksypirydynylo-2/buten-3-olu-l i 10,03 g 1,6-dwubromohekeanu· Reakcję prowadzi się w cięgu 18 godzin, a do ekstrakcji stosuje się octan etylu.
Po oczyszczeniu produktu metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu cykloheksan-octan etylu /100:0+95:5/ otrzymuje się 1,74 g zwięzku tytułowego, w postaci żółtego oleju. TLC /octan etylucykloheksan, 5:95/ Rf * 0,17.
Przykład III. N- { 6-/ 2-/Pirydynylo-2/etoksy ./-heksyloJ benzyloamina ·
W atmosferze azotu, do 20 ml benzyloaminy dodaje się w temperaturze 14O°C 6,3 g 2-/ 2-/6-bromoheksyloksy/etylo./pirydyny· Po 1 godzinie w temperaturze 14O°C mieszaninę chłodzi się i rozdziela między 100 ml 2m roztworu wodorotlenku sodowego i 100 ml eteru. Warstwę organicznę przemywa się wodę 1 solankę, suszy i zatęża, uzyskujęc żółty olej. Nadmiar benzyloaminy oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymujęc jako pozostałość 6,8 g zwięzku tytułowego w postaci żółtego oleju. TLC /układ A, 80:20:2/ Rf « 0,44.
Przykład IV. N- { 6-/ 4-/3-Hydroksypirydynylo-2/butoksy /heksylo J benzyloamina· Stosuje się 1 g 2-/-4-/6-bromoheksyloksy/butylo /-3-hydroksypirydyny i 3 ml benzyloaminy· Mieszaninę reakcyjnę rozdziela się po 4 godzinach między 10 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodowego i 10 ml octanu etylu. Produkt oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu C /95:5:1/, otrzymujęc 0,8 g zwięzku tytułowego w postaci żółtego oleju. TLC /układ C, 95:5:1/
R f b 0,25.
Przykład V .oć-/4-Amino-3,5-dwuchlorofenylo/-OĆ-/N-benzylo-N-f6-/2-/pirydynylo-2/etoksylo/hakeylo}amino-metylo-3/metanol· Roztwór 1,0 g l-keto-l-/4-amino-3,5-dwuchlorofanylo/-2-bromoetanu, 1,01 g N- £β-/ 2-/pirydynylo-2-/etoksy /-heksylo^ benzyloaminy i 460 mg OEA w 10 ml THF pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 godziny. Powstały osad odsęcza się, rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnię, pozostałość zadaje się 10 ml metanolu i chłodzi w łaźni lodowej, a następnie zadaje 300 mg borowodorku sodowego w porcjach, w atmosferze azotu. Po 30 minutach roztwór doprowadza się do temperatury pokojowej, miesza go w cięgu 30 minut i następnie zatęża pod próżnię. Pozostałę jasnożółtę pianę rozdziela się między 25 ml wody i 25 ml octarfu etylu. Warstwę organicznę przemywa eię solankę, suszy i zatęża, a pozostały jasnożółty olej oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu B /60:50:1/, otrzymujęc 1,15 g zwięzku tytułowego w postaci jasnożółtago oleju. TLC /Układ B, 50:50:1/ Rf b 0,26·
Stosujęc odpowiednie zwięzkl wyjściowe i prowadzęc znanę sekwencję reakcji, to jest postępujęc kolejno jak w przykładzie III i V wytwarza się następujęce zwięzki:
oC-/4-Amino-3,5-dwuchloro/- oć-/N-benzylo-N- -{ 6-/ 3-/pirydynylo-3/propoksy/ heksylo J aminomatylo/metanol· TLC /układ B, 50:50:1/ Rf 0,28.
151 050 oC -/4-Amino-3, 5-dwuchloro/- oć -/N-benzylo-N- ( 2-/6-metylopirydynylo-2/ etoksyJ^heksylo ] aminometylo/metanol· TLC /układ C, 92:8:1/ Rf = 0,17.
oć-/4-Amino-3,5-dwuchlorofenylo/-o£-/N-benzylo- £ 6-/ 3-/pirydynylo-4/propoksyJ heksyloj aminometylo/metanol. TLC /układ B, 80:20:1/ Rf « 0,04.
Przyk ład VI· /Z/ - oć -/4-Amino-3,5-dwuchloro/- ot-/N-benzylo-N- £ 6-/^ 3-/ pirydynylo-2/propen-2-yloksy J heksyloj aminometylo/metanol· Stosuje się 0,6 g l-keto-l-/4amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-bronioetanu i 0,68 g N-£ 6-/ 3-/pirydynylo-2/propyn*2-yloksyJ heksylo j benzyloaminy. Każdy z obu etapów reakcji prowadzi się w cięgu 16 godzin, przy czym jako rozpuszczalnik w procesie redukcji stosuje się 20 ml metanolu i 5 ml THF. Po oczyszczeniu produktu metodę FCC przy użyciu układu cykloheksan-eter etylowy /1:1/ otrzymuje się 0,7 g zwięzku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju· TLC /ęter etylowy/ Rf = 0,5·
Przykład VII· Oć -/4-Amino-3,5-dwuchlorofenylo/- oć-/N-benzylo-N- £ 6£ 4-/3-hydroksypirydynylo-2/butoksy _7heksyloJaminometylo/metanol. Stosuje się 0,6 g 1-keto-l/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-bromoetanu i 0,7 g N- { 6-/4-/3-hydroksypirydynylo-2/butoksy J heksyloJbenzyloaminy. Pierwszy etap reakcji prowadzi się w cięgu 18 godzin, a drugi - w cięgu 2,5 godziny· Po oczyszczeniu produktu metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu C /95:5:1/ otrzymuje się 0,6 g zwięzku tytułowego w postaci bręzowego oleju. TLC /układ A, 80:20:1/ Rf = 0,25.
Przykład VIII· OC -/4-Amino-3,5-dwuchlorofenylo/- ot-/N-benzylo-N- £ 6-/ 2/pirydynylo-3/etoksy^heksylo J amino-metylo/metanol· Stosuje się 2,98 g l-keto-l-/4-amino-3,5dwuchlorofenylo/-2-bromoetanu i 3 g N £ 6-/ 2-/pirydynylo-3/etoksy _7-heksyloJbenzyloaminy. Każdy z obu etapów reakcji prowadzi się w cięgu 3 godzin. Po oczyszczeniu produktu metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu C /95:5:1/ otrzymuje się 3 g zwięzku tytułowego w postaci bręzowego oleju. TLC /układ C 95:5:1/ Rf s 0,2.
Przykład IX. /E,Z/-4-/3-Benzyloksy/pirydynylo-2/buten-3-ol-l· Mieszaninę 3,9 g 2-formylo-3-benzyloksypirydyny, 8,38 g bromku /3-hydroksypropylo/trójfenylofosfoniowego i 3,3 g węglanu potasowego w 30 ml dioksanu zawierajęcego wodę /0,27 ml/ ogrzewa się w temperatu rze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 18 godzin. Ochłodzonę mieszaninę rozcieńcza się eterem i sęczy, a przesęcz odparowuje. Pozostałość oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu eter-heksan /3:2/-*eter, otrzymujęc 3,5 g zwięzku tytułowego w postaci żółtego oleju. TLC /eter/ Rf = 0,23.
Przykład X. 2-/ 4-/6-Bromoheksyloksy/butyło _/-3-hydroksypirydyna. 1,5 g /Z/-2-/ 4-/6-bromoheksyloksy/buten-l-ylo J^-3-benzyloksypirydyny uwodornia się w obecności wstępnie zredukowanego 10% tlenku palladu na węglu /300 mg 50% pasty wodnej/ w 15 ml etanolu. Katalizator odsęcza się stosujęc pomocniczy materiał filtracyjny /hyflo/, a rozpuszczalnik odparowuje się, otrzymujęc 1,18 g zwięzku tytułowego w postaci żółtego oleju.
Analiza elementarna dla C15H14BrN02
Stwierdzono: C 54,51 H 7,41 N 4,3 Br 23,83
Obliczono: C 54,55 H 7,32 N 4,24 Br 24,19%
Przykład XI. N- £ 6-/~2-/pirydynylo-3/etoksy ^/-heksyloJ benzyloamina· Mieszaninę 4 g 2-/pirydynylo-3/etanolu, 23,78 g 1,6-dwubromoheksanu, 0,5 g TAB i 50 ml 2n wodorotlenku sodowego miesza się intensywnie w cięgu 3 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się 75 ml wody i następnie ekstrahuje octanem etylu, a połęczonę ekstrakty organiczne przemywa się 150 ml solanki, suszy i odparowuje. Pozostały olej oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu heksan —*heksan-octan etylu /19:1/, otrzymujęc 6 g 3-/’2-/6-bromoheksyloksy/etyloJ pirydyny. Roztwór 5 g tego bromozwięzku i 15 ml benzyloaminy miesza się w temperaturze 140 C w cięgu 1 godziny, w atmosferze azotu. Ochłodzonę mieszaninę reakcyjnę rozdziela się między 150 ml roztworu wodorowęglanu sodowego i 50 ml octanu etylu· Warstwę organicznę przemywa się 50 ml solanki, suszy i zatęża, uzyskujęc żółty olej· Nadmiar benzyloaminy oddestylowuje się, a pozostały olej oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu C /95:5:1/, otrzymujęc 4 g zwięzku tytułowego w postaci żółtego oleju· TLC /układ A, 80:20:1/ Rf 0,5·
151 050
Przykład XII· Kwas 6-/2-/pirydynylo-2/etoksy-7~n-kapronowy. Roztwór 1,0 g 6-/* 2-/pirydynylo-2/etoksy_/heksanolu i 5,90 g dwuchromianu pirydyniowego w 12 ml DMF miesza się w temperaturze pokojowej w cięgu 24 godzin. Roztwór rozcieńcza się 100 ml wody i ekstrahuje eterem /2 x 100 ml/. Połęczone ekstrakty organiczne przemywa się 100 ml wody, suszy i odparowuje pod próżnię, otrzyraujęc bezbarwny olej. Pierwotne fazy wodne łęczy się i powtórnie ekstrahuje dwuehlorometanem /2 x 150 ml/, przemywa wodę /100 ml/, suszy i odparowuje pod próżnię, uzyskujęc bręzowy olej. Pierwotne fazy wodne buforuje się do pH 5,5 stosujęc bufor fosforanowy i zadaje stałym NaCl. Nasycony roztwór ekstrahuje się dwuehlorometanem /2 x 100 ml/, przemywa wodę /100 ml/, suszy i odparowuje pod próżnię uzyskujęc bręzowy olej. Trzy oleje łęczy się i oczyszcza metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu heksan-eter /1:1/ i następnie metanolu, a uzyskany żółty olej rozpuszcza się w 50 ml dwuchiorometanu i roztwór sęczy. Przesęcz odparowuje się pod próżnię, otrzymujęc 0,55 g zwięzku tytułowego w postaci zielonego oleju. TLC /układ A, 40:10:1/, R^ = 0,6.
Przykład XIII. N-/~ 2-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2-hydroksyetylo ^/-6£ 2-/pirydynylo-2/etoksy-7-n-kapronamid· W atmosferze azotu, do mieszaniny 0,5 g kwasu 6-/ 2pirydynylo-2/etoksy^7-n-kapronowego w 30 ml acetronitryłu dodaje się porcjami w temperaturze pokojowej 0,41 g 1,1 - karbonyloduimidazolu· Mieszaninę miesza się w cięgu 3 godzin, po czym wkrapla do niej w temperaturze pokojowej zawiesinę 0,46 zwięzku pośredniego 2 w 10 ml acetonitrylu· Mieszaninę miesza się w cięgu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnię, a pozostałość oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu toluen-trójetyloamina-0,88 amoniak /95:5:1:0-+40:10:0:1/, otrzymujęc 0,23 g zwięzku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. TLC /układ A, 40:10:1/ Rf « 0,39.
Przykład XIV. Octan Oć -/N-acatylo-N 6-/ 2-pirydynylo-2/etoksy_7heksyloJ aminometylo/- oć-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/metanolu· Do roztworu 250 mg oć -/4-amino-3,5dwuchlorofanylo/- oć - £ Q-£2-/pirydynylo-2/etoksy _/heksyloaminometyło ] -metanolu w 2 ml pirydyny wkrapla się 132 mg bezwodnika octowego w 2 ml pirydyny. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w cięgu nocy, w atmosferze azotu i po dodaniu 65 mg bezwodnika octowego w pirydynie miesza się w cięgu 12 godzin. Roztwór odparowuje się pod próżnię, a pozostały olej rozdziela się między 5 ml wody i 5 ml eteru. Warstwę wodnę powtórnie ekstrahuje się 5 ml eteru, a połęczone warstwy organiczne suszy się i zatęża, otrzymujęc 190 mg zwięzku tytułowego w postaci przejrzystego oleju. TLC /układ A, 80:20:1/ R^ = 0,5.
Przykład XV. 6-/2-/Pirydynylo-2/etoksy _7heksyloamina· Roztwór 2,00 g N-{ 6-/* 2-/pirydynylo-2/etoksy ^7-heksylo J benzyloaminy w 100 ml etanolu dodaje się do wstępnie uwodnionej zawiesiny 10% palladu na węglu /800 mg 50% pasty wodnej/ w 120 ml etanolu i mieszaninę uwodornia się w temperaturze pokojowej pod zwykłym ciśnieniem.Katalizator odsęcza się /hyflo/, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnię. Pozostały olej oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu A /39:10:1—^32:17:1/, otrzymujęc 0,99 g zwięzku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. TLC /układ A, 39:10:1/ R^ » 0,16.
Przyk ład XVI. l-Keto-l-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2- { 6-£2-/pirydynylo-2/etoksy „/heksyloaminojetan. Mieszaninę 0,51 g l-keto-l-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2bromoetan, 0,40 g 6-/~2-/pirydynylo-2/etoksy _7heksyloaminy, 0,36 ml DEA i 10 ml THF pozostawia się na 5 godzin. Mieszaninę sęczy się i odparowuje pod próżnię. Pozostałę żywicę oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu toluen-etanol /9:1/, otrzymujęc 0,45 g zwięzku tytułowego w postaci żółtej żywicy. TLC /toluen-etanol, 9:1/ R^ = 0,45.
Przyk ład XVII. 5-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo-3- { 6-£2-/pirydynylo-2etoksy^heksyloJoksazolidynon-2. Roztwór 100 mg ot -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- ot-/aminometylo/metanolu i 38 mg 1,1*-karbonylodwuimidazolu w 20 ml bezwodnego THF ogrzewa się w cięgu 5 godzin w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszczę się metodę FCC przy użyciu jako eluenta octanu etylu, otrzymujęc 95 mg zwięzku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju. TLC /octan etylu/ R^ 0,42.
Przyk ład XVIII. Do roztworu 1,0 g 2-/“2-/6-bromo-heksylokey/etylo^7 pirydyny w 50 ml dwuchiorometanu dodaje eię w jednej porcji 1,13 g kwasu m-chloronadbenzoeso151 050 wego· Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy· Reakcją przerywa się dodając do mieszaniny 50 ml roztworu siarczynu sodowego o stężeniu 10% wagowo/objętoóciowych· Warstwę organiczną przemywa się 50 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodowego· Warstwę organiczną suszy się i odparowuje, otrzymując 980 mg związku tytułowego w postaci jasnożółtego oleju, który następnie stosuje się bez dalszego oczyszczania· Porcję /100 mg/ produktu oczyszcza się metodą FCC przy użyciu jako eluenta układu A /80:20:1/, otrzymując 20 mg jasnożółtego oleju·
TLC /układ A, 80:20:1/ Rf »0,48. .
P r z y k ł a d XIX. /E/-Etenodwukarboksylan-1,2 1-tlenku oC -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/o£ - { 6-/ 2-/pirydynylo-2/etoksy_7heksyloaminometyloJ metanolu /4:3/. Roztwór 0,74 g oć -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- OC -/aminometylo/-2-bromoetanu, 0,674 g N-tlenku 2-/ 2-/6-broraoheksyloksy/etylo _7pirydyny i 346 mg DEA .w 15 ml DMF ogrzewa 9ię w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod wysoką próżnią, a pozostałość oczyszcza się metodą FCC przy użyciu jako eluenta układu A /90:10:1/, otrzymując 488 mg związku tytułowego w postaci wolnej zasady będącej żółtym olejem· Próbkę /388 mg/ wolnej zasady rozpuszcza się w 20 ml metanolu i do roztworu dodaje się roztwór 51 mg kwasu fumarowego w 5 ml metanilu· Roztwór odparowuje się, a pozostałość rozciera się pod 50 ml eteru, otrzymując 378 mg związku tytułowego w postaci białego proszku. TLC /układ A, 80:20:1/ Rf = 0,35.
Przykład XX. oć-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-oć6-/ 3-/pirydynylo-2/ propoksy ^/heksyloaminometylo J metanol· Roztwór 0,65 mg /Z/-oć-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-oć/N-benzylo-N- { 6-/ 3-/pirydynylo-2/propen-2-yloksy_7heksylo J aminometylo/metanolu w 15 ml etanolu zawierającego kwas solny /27 mmola/ uwodornia się w obecności 0,15 g 10% palladu na węglu, po czym mieszaninę sączy się i odparowuje. Pozostałość rozdziela się między 30 ml lm wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i 150 ml octanu etylu, a fazę organiczną sączy się i odparowuje. Pozostałą brązową żywicę oczyszcza się metodą FCC przy użyciu jako eluenta układu A /93:7:1 85:15:1/, otrzymując 0,32 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 38 - 41°C.
Analiza elementarna dla θ22Η31^^2Ν3θ2
Stwierdzono: C 59,6 H 7,0 N 9,2
Obliczono: C 60,0 H 7,1 N 9,5% /E/-Etenodwukarboksylan-1,2 /2:1/ ma t.t. 103 - 108°C, benzoesan /1:1/ ma t.t.
- 89°C, a chlorowodorek ma t.t. 67 - 72°C.
Przykład XXI. oC -/4-amino-3,5-dwuchlorof enylo/- 2-/pirydynylo-2/ etoksy^/heksyloaminometylo J metanol. 1,1 g oć -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- oć -/N-benzyloN- ( 2-/pirydynylo-2/etoksy ^heksylo J aminometylo/-metanolu uwodornia się w obecności wstępnie zredukowanego 10% tlenku palladu na węglu /200 mg 50% pasty wodnej/ w 10 ml etanolu zawierającego kwas solny /4 ml roztworu stężonego HCl w etanolu, 1:9 objętościowo/· Katalizator odsącza się /hyflo/, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostały olej rozdziela się między 25 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodowego i 25 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemywa się 8% roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, suszy i zatęża. Pozostały pomarańczowy olej oczyszcza się metodą FCC przy użyciu jako eluenta układu C /95:5:1 90:10:1/.
Uzyskany żółty olej rozciera się z mieszaniną eter-heksan, otrzymując 280 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 94-96°C.
Analiza elementarna dla C2iH29C^2N3°2
Stwierdzono: C 58,89 H 6,93 N 9,55 Cl 16,88
Obliczono: C 59,16 H 6,86 N 9,86 Cl 16,63%
Przykład XXII. /E/-Etenodwukarboksylan-1,2 oć -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/ - oC - ( 6-/* 2-/6-metylopirydynylo-2/etoksyheksyloaminometylo ) metanolu /2:1/. Stosuje się g oć -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- oć-/N-benzylo-N- £ 6-/ 2-/6-metylopirydynylo-2/ etoksy_/-heksyloJ aminometylo/metanolu· Po oczyszczeniu produktu metodą FCC przy użyciu jako eluenta układu C /92:8:1/ otrzymuje się 0,9 g jasnożółtego oleju. Roztwór 870 mg tego oleju i 126 g kwasu fumarowego w 10 ml metanolu zatęża się, a pozostały olej rozciera eię kilka10
151 050 krotnie z eterem, otrzymując 850 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 122 - 126°C.
Analiza elementarna dla /COOH_ CloN_0_/o.C.H 0.
ZZ dl £. d Z £. 4 4 4
Stwierdzono: C 57,48 H 6,59 N 8,07 Cl 14,18
Obliczono: C 57,83 H 6,67 N 8,43 Cl 14,23%
Przykład XXIII. /E/-Etenodwukarboksylan-1,2 oć-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- OC - £ 6-/*3-/pirydynylo-4/propoksy_7heksyloarainometyloJ metanolu /2:1/. Stosuje się
690 ml -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- oć-/N-benzylo-N-/ £ 3-/pirydynylo-4/propoksy J heksylo J aminometylo/metanolu. Po zatężeniu ekstraktów będących roztworami w octanie etalu otrzymuje się 500 mg czerwonego oleju. Roztwór oleju i 70 mg kwasu fumarowego w 5 ml metanolu odparowuje się, a pozostały żółty olej rozciera się kilkakrotnie z eterem, otrzymując 380 mg o związku tytułowego w postaci kremowej substancji stałej o t.t. 112 - 115 C.
Analiza elementarna dla /C22H31C^2N3°2^2*C4H4°4· 0,6 H2°
Stwierdzono: C 56,49 H 6,52 N 7,89
Obliczono: C 56,60 H 6,78 N 8,25%
Przykład XXIV. /E/-Etenodwukarboksylan-1,2 oć -/4-amino-3,5-dwuchloro/ enylo/-OĆ- £6-/ 3-/pirydynylo-3/propoksy ^/heksyloaminometyło J metanolu /2:1/. 1,5 g oć-/4amino-3,5-dwuchlorofenylo/-oć-/N-benzylo-N- {δ-/3-/pirydynylo-3/propoksy^heksylo J aminometylo/metanolu uwodornia się w obecności wstępnie zredukowanego 10% palladu na węglu /300 mg 50% pasty wodnej/ w 20 ml etanolu zawierającego kwas solny /5 ml roztworu stężonego HCl w CgHgOH, 1:9 objętościowo/· Katalizator odsącza się /hyflo/, a rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostały olej rozdziela się między 50 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodowego i 50 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy i zatęża. Pozostały olej oczyszcza się metodą FCC przy użyciu jako ełuenta układu C /95:5:1 90:10:1/, uzyskując 850 mg lekko zabarwionego oleju. Olej w 10 ml metanolu zadaje się roztworem 115 mg kwasu fumarowego w 2 ml metanolu. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozciera się z bezwodnym eterem, otrzymując 770 mg związku tytułowego w postaci białego proszku. TLC /układ A, 80:20:2/ Rf = 0,40.
Analiza elementarna dla /C22H3ic^2N3°4/2eC4H4°4
Stwierdzono: C 57,53 H 6,75 N 8,12 Cl 13,90
Obliczono: C 57,83 H 6,67 N 8,43 Cl 14,23%
Przykład XXV. oC -/4-/amino-3,5-dwuchlorofenylo/- oć - £ 6-/* 4-/3-hydroksypirydynylo-2/butoksy./heksyloaminometyloJ metanol· 0,49 g oć -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-oć/N-benzylo-N £ 6-/ 4-/3-hydroksypirydynylo-2/butoksy _/heksylo J -aminometylo/metanolu uwodornia się w obecności wstępnie zredukowanego 10% tlenku palladu na węglu /100 mg 50% pasty wodnej/ w 10 ml etanolu zawierającego kwas solny /1,6 ml roztworu stężonego HCl i etanolu, 1:9 objętościowo/· Katalizator odsącza się /hyflo/, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostały olej rozdziela się między 15 ml 6% roztworu wodorowęglanu sodowego i 15 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemywa się 10 ml 8% roztworu wodorowęglanu sodowego, 10 ml wody i 10 ml solanki, suszy i zatęża. Pozostały żółty olej oczyszcza się metodą FCC przy użyciu jako eluenta układu C /95:6:1/, a uzyskany jasnożółty olej rozciera się z eterem, otrzymując 215 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 95 - 96°C.
Analiza elementarna dla Co ΗΛ Cl N 0 23 33 233
Stwierdzono: C 58,32 H 7,38 N 8,7 Cl 15,21
Obliczono: C 58,72 H 7,07 N 8,93 Cl 15,07%
Fumaran /2:1/ ma t.t. 97 - 99°C.
Przykład XXVI. /E/-Etenodwukarboksylan-1,2 oC -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- OC£ 6-/~2-/pirydynylo-3/etoksy _/heksylo J aminometylo/metanolu /2:1/. W 30 ml etanolu zawierającego roztwór stężonego kwasu solnego w etanolu /4,1 ml, 1:9 objętościowo/ uwodornia się w obecności wstępnie zredukowanego 10% tlenku palladu na węglu /50% wodna pasta,
800 mg/ 2,98 g oć -/4-amino-3,5-dwuchlorof enylo/- oć -/fenylometylo £ 6-/* 2-/ pirydyny lo-3/ etoksy^heksylo J aminometylo/metanolu· Katalizator odsącza eię /hyflo/, a przesącz
151 050 odparowuje· Pozostały olej rozdziela się między 40 ml 8% roztworu NaHCOg i 40 ml octanu etylu· Warstwę organicznę przemywa się roztworem NaHCOg /40 ml/, wodę /40 ml/ i solankę /40 ml/, a następnie zatężono· Otrzymany bręzowy olej oczyszczono metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu C /95:5:1/. Otrzymano 1,58 g żółtego oleju. Roztwór 1,57 g tego oleju i 216 mg kwasu fumarowego w 10 ml metanolu zatężono i otrzymano olej, który kilkakrotnie roztarto w eterze. Otrzymano 1,47 g zwięzku tytułowego jako białę substancję stałę o t.t. 103 - 105°C.
Analiza elementarna dla
Stwierdzono: Obliczono: Przykład
C 57,26 C 57,03
XXVII, /Co H Cl N O / .C H O ' 21 29 2 3 2'2 4 4 4
H 6,59 N 8,41 Cl 14,29
H 6,45 N 8,67 Cl 14,64%
Trójfenylooctan Oó -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- Ot - £ 6£ 2-/pirydynylo-2/etoksy _/heksyloaminometylo J metanolu /1:1/. Do ciepłego roztworu 100 mg zwięzku z przykładu XXI w 2 ml izopropanolu dodaje się ciepły roztwór 67,6 mg kwasu trój fenylooctowego w 2 ml izopropanolu. Roztwór miesza się w cięgu 1 godziny, pozwalajęc by się ochłodził. Powstałę substancję stałę odsęcza się, przemywa 1 ml izopropanolu i suszy pod próżnię w temperaturze pokojowej, otrzymujęc 126 mg zwięzku tytułowego o t.t. 125,5 - 126,5°C.
Analiza elementarna dla c2iH29Cl2N3°2eC20H16°2 Stwierdzono: C 68,55 H 6,3 N 5,75
Obliczono: C 68,9 H 6,35 N 5,9%
Działajęc na oó-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-oC - £6-£ 2-/pirydynylo/etoksy J heksyloaminometyloJ metanol /wolna zasada/, to jest zwięzek z przykładu XXI, odpowiednim kwasem otrzymuje się poniższe sole opisane w przykładach XXVIII - XXXVII.
P r z y k ł ad XXVIII. Fumaran /2:1/. Stosujęc 100 mg wolnej zasady i 13,6 mg kwasu fumarowego otrzymuje się 56,2 mg tytułowego fumaranu o t.t.· 116 - 116,5°C. Widmo NMR /DMSO/1,25 /4H, m, 2CH2/, 1,48 /4H, m, CH2/, 2,65 - 2,9 /4H, m, 2CH2N/, 2,95 /2H, t, CH2 pirydyny/, 3,38 /2H, t, CH2O/, 3.5-4,5 /br, NH, OH, CO2H/, 3,71 /2H, t, 0CH2/, 4,7 /1H, dd,
CH/, 5,48 /2H, s, NH2/, 6,45 /1H, s, CH fumaranu/, 7,2 - 7,33 /4H, 2CH aromat.; H-3 i H-5 pirydyny/, 7,72 /1H , dt, H-4 pirydyny/, 8,5 /1H, d, H-6 pirydyny/.
Przykład XXIX. Bursztynian /2:1/. Stosujęc 500 mg wolnej zasady i 69,2 mg kwasu bursztynowego otrzymuje się 320 mg tytułowego bursztynianu o t.t. 100 - 103°C.
Analiza elementarna dla /C H Cl N 0 / .C H 0 '21 29 2 3 2'2 4 6 4
Stwierdzono: C 56,5 H 6,7 N 8,45
Obliczono: C 56,9 H 6,65 N 8,65%
Przykład XXX. 4-Chlorobenzoesan /1:1/. Stosujęc 500 mg wolnej zasady i
183 mg kwasu 4-chlorobenzoesowego otrzymuje się 300 mg tytułowego 4-chlorobenzoesanu o t.t. 85 - 85°C.
Analiza elementarna dla C H Cl N O .C H C10n ‘ 21 29 2 3 2 7 5 2
Stwierdzono: C 57,35 H 5,85 N 7,0
Obliczono: C 57,7 H 5,9 N 7,2%
Przykład XXXI. Benzoesan /1:1/. Stosujęc 50 mg wolnej zasady i 14,3 mg kwasu benzoesowego otrzymuje się 31 mg tytułowego benzoesanu w postaci białej substancji stałej o t.t. 115 - 117°C.
Analiza elementarna dla C2lH29C^2N3°2*C7H8°2
Stwierdzono: C 61,0 H 6,5 N 7,45
Obliczono: C 61,3 H 6,45 N 7,65%
Przykład XXXII. Benzenoeulfonian /1:1/. Stosujęc 50 mg wolnej zasady i 19 mg kwasu benzenosulfonowego otrzymuje się 20 mg tytułowego benzenosulfonianu w postaci brunatno zabarwionej substancji stałej o t.t. 110 - 110,5°C. Widmo NMR /DMSO/ cf 1,25 /4H, m, 2CH2/, 1,4 - 1,7 /4H, m, 2CH2/, 2,8 - 3,2 /4H, m, 2CH2/, 2,95 /2H, t, CH2 pirydyny/, 3,38
151 050 /3Η, m, CHgO, OH/. 3,72 /2H, t, OCH2/, 4,78 /1H, br, CH/, 5,59 /2H, s, NHg/, 6,12 /1H, br,
NH/, 7,2-7,4 /7H, m, 2CH aromat, H-3, H-5 pirydyny, H-3, H-4, H-5 benzenosulfonianu/, 7,6 7,65 /2H, m, H-l i H-6 benzenosulfonianu/, 7,72 /1H, dt, H-4 pirydyny/, 8,3-8,7 /1H, br, s03H/, 8,5 /1H, d, H-6 pirydyny/.
Przyk ład XXXIII. Siarczan /2:3/· Stosujęc 200 mg wolnej zasady i 93,8 mg kwasu siarkowego o stężeniu 98% wagowych otrzymuje się 0,2 g tytułowego siarczanu o t.t·
- 65°C /bezpostaciowy/·
Analiza elementarna dla θ2ΐ^29^^2^3θ2^^2θθ4^ 3
Stwierdzono: C 44,15 H 5,9 N 6,95
Obliczono: C 44,0 H 5,6 N 7,3%
Przyk ład XXXIV. 1-Hydroksynaftalenokarboksylan-2 /1:1/. Stosujęc 500 mg wolnej zasady i 220 mg kwasu 1-hydroksynaftalenokarboksylowego-2 otrzymuje się 700 mg tytułowego hydroksynaftalenokarboksylanu w postaci jasnobręzowej substancji stałej o t.t. 41 - 43°C /bezpostaciowy/·
Analiza elementarna dla c2iH29Cl2N3°2eCllH8°3
Stwierdzono: C 72,3 H 6,1 N 6,5
Obliczono: C 62,55 H 6,05 N 6,85%
Przykład XXXV. 4-Metylobenenosulfonian /1:1/. Stosujęc 50 mg wolnej zasady i 22 mg kwasu p-toluenosulfonowego otrzymuje się 60 mg tytułowego 4-metylobenzenosulfonianu O t.t. 128 - 130°C. Widmo NMR /DMSO/cf 1,25 /4H, m, 2CH2/, 1,4-1,7 /4H, m, 2CH2/, 2,31 /3H, s, CH3/, 2,8 - 3,15 /4H, m, 2CH2/, 2,95 /2H, t, CH2 pirydyny/, 3,38 /3H, m, CH2O, OH/, 3,71 /2H, t, 0CH2/, 4,75 /1H, d, H/, 5,59 /2H. s, NH2/, 6,12 /1H, br, NH/, 7,13 /2H, d, H-3 i H-5 benzenosulfonianu/, 7,2-7,35 /4H, m, 2CH aromat, H-3 i H-5 pirydyny/, 7,5 /2H, d, H-2 i H-6 benzenosulfonianu/, 7,72 /1H, dt, H-4 pirydyny/, 8,2 - 8,7 /1H, br, S03H/, 8,5 /1H, d, H-6 pirydyny/.
Przyk ład XXXVI. oć , oć-Dwufenylooctan /1:1/. Stosujęc 50 mg wolnej zasady i 25 mg kwasu ot, oć-dwufenylooctowego otrzymuje się 46 mg tytułowego OĆ , oć -dwufenylooctanu w postaci kremowej substancji stałej o t.t. 105 - 107°C. Widmo NMR /DMSO/ (J 1,24 /4H, m, CH2/, 1,45 /4H, m, 2CH2/, 2,6 - 2,9 /4H, m, 2CH2/, 2,95 /2H, t, CH2 pirydyny/, 3,37 /2H, t, CHgO/, 3,71 /2H, t, OCH2/, 4,67 /1H, dd, CH/, 4,9 /1H, s, CH dwufenylooctanu/, 5,45 /2H, s, NH2/,
7,15 - 7,4 /14H, dt, H-4 pirydyny/, 8,49 /1H, d, H-6 pirydyny/.
Przykład XXXVII. Adypinian /1:1/. Stosujęc 100 mg wolnej zasady i 17,1 mg kwasu adypinowego otrzymuje się 54 mg tytułowego adypinianu o t.t. 94 - 96°C.
Analiza elementarna dla /C21 H29Cl2N3°2/2 °C6H10°4
Stwierdzono: C 57,25 H 7,05 N 8,35
Obliczono: C 57,7 H 6,85 N 8,4%
Przykład XXXVIII. oć-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- oć - {&-£ 2-/pirydynylo2/etoksy_7heksyloaminoetylo }-metanol. Roztwór 0,166 g N-/“2-04-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-2hydroksyetylo/-6-/* 2-/pirydynylo-2/etoksy^/-n-kapronamidu w 5 ml benzenu wkrapla się do poddawanej mieszaniu zawiesiny 0,065 g wodorku glinowolitowego w 5 ml eteru w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w cięgu 3 dni, w atmosferze azotu, po czym ostrożnie przerywa reakcję zadajęc mieszaninę kolejno 0,5 ml wody,
0,5 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i 2 ml wody. Mieszaninę rozcieńcza się 50 ml eteru, sęczy /hyflo/, przerywajęc dodatkowo dwuchlorometanem, a przesęcz odparowuje się pod próżnię. Powstały olej oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu C /95:5:1 —90:10:1/, uzyskujęc bezbarwny olej. Po roztarciu oleju z mieszaninę eteru i heksanu otrzymuje się 67 mg białej substancji stałej. Substancję tę dalej oczyszcza się na kolumnie zawierajęcej krzemionkę /Merck 9385/ i kolumnie zawierajęcej 10 ml krzemionki /Merck 9385/ zdezaktywowanej trójetyloaminę, przy użyciu jako eluenta odpowiednio układu C /98:2:1 -> 95:5:1/ i układu toluenmetanol /98:2/, otrzymujęc bezbarwny olej, zidentyfikowany jako zwięzek tytułowy· TLC /układ A, 39:10:1/ Rf - 0,44.
151 050
Przykład XXXIX· oć -/4-amino-3,5-dwuchlorof enylo/- Oć - { 6-/^2-/pirydynylo-2/etoksy /heksyloaminometylo J metanol· Mieszaninę 130 mg octanu oć -/N-acetylo-N- { 6/ 2-/pirydynylo-2/etoksy /heksylo J aminometylo/ oć -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/metanolu w 5 ml roztworu wodorotlenku sodowego i 5 ml etanolu miesza się w temperaturze pokojowej w cięgu 18 godzin· Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 20 godzin, chłodzi, odparowuje pod próżnię, a warstwę wodnę ekstrahuje się octanem etylu /2 x 100 ml/. Połęczone ekstrakty organiczne suszy się i zatęża, a pozostały żółty olej rozciera się w mieszaninie eteru i heksanu, otrzymujęc 80 mg zwięzku tytułowego o t.t.
- 95°C. TLC /układ A, 80:20:1/ Rf = 0,44.
Przyk ład XL. oC-/4-amino-3,5-dwuchlorof enylo/-- f 6-/ 2-/pirydynylo-2/ etoksy/heksyloaminometylo J metanol. W 10 ml benzenu .rozpuszcza się 0,56 g oC -keto-/4-amino3,5-dwuchlorofenylo/acetaldehydu i roztwór ogrzewa się w cięgu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę, stosujęc nasadkę Deana-Starka. Roztwór chłodzi się, odparowuje pod próżnię, a pozostałość rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Mieszajęc roztwór w temperaturze O - 5°C dodaje się doń w cięgu 0,5 godziny 0,38 g borowodorku sodowego. Roztwór pozostawia się na noc, a następnie odparowuje. Pozostałość rozdziela się między 50 ml wody zawierajęcej 2n wodorotlenku sodowego /4 ml/ i 60 ml octanu etylu· Fazę organicznę suszy się i odparowuje pod próżnię, a pozostałość oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu C /90:10:1/, uzyskujęc żywicę· Po roztarciu z heksanem otrzymuje się 85 g zwięzku tytułowego w postaci bezbarwnego proszku o t.t. 93 - 96°C. TLC /układ A, 39:10:1/ Rf » 0,44.
Przykład XLI. oć-/4-amino-3,5-dwuchlorof enylo/-oć-£ 6-/” 2-/pirydynylo-2/ etoksy /heksyloaminometylo J metanol. Roztwór 100 mg 1-tlenku Oć -/4-amino-3,5-dwuchlorof enylo/- oC -£ 6-/ 2-/pirydynylo-2/etoksy /heksyloaminometylo J metanolu w 10 metanolu uwodornia się w obecności około 100 mg niklu Raneya. Reakcję zatrzymuje się po wchłonięciu 5 ml wodoru. Katalizator odsęcza się /hyflo/, a przesęcz odparowuje się, uzyskujęc jasnoróżowę żywicę. Po oczyszczeniu metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu A /80:20:1/ otrzymuje się 20 mg zwięzku tytułowego w postaci białej, krystalicznej substancji stałej o t.t. 94 - 95°C. TLC /układ A, 39:10:1/ Rf = 0,44.
Przykład XLII. oć -/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- Oć -{ 6-/ 2-/pirydynylo2/etoksy /heksyloaminometylo J metanol. Mieszajęc w temperaturze 0 - 5 C roztwór 0,44 g 1-keto l-/4-amino-3,5-dwuchlorof enylo/-2- oć 6-/- 2-/pirydynylo-etoksy /heksyloamino-etanu w 7 ml metanolu dodaje się doń porcjami w cięgu 5 minut 0,16 g borowodorku sodowego. Po 1,5 godzinie roztwór odparowuje się pod próżnię, a pozostałość rozdziela się między 60 ml wody i 100 ml octanu etylu. Fazę organicznę suszy się i odparowuje pod próżnię, a pozostałę żywicę oczyszcza się metodę FCC przy użyciu jako eluenta układu C /90:10:1/. Produkt rozciera się z 2 ml heksanu, otrzymujęc 47 mg zwięzku tytułowego w postaci bezbarwnego proszku o t.t. 94,5 - 96,5°C.
TLC /układ A, 39:10:1/ Rf = 0,44.
Przykład XLIII. oć-/4-amino-3,5-dwuchlorof enylo/-Oć - £ 6-/ 2-/pirydynylo2/etoksy /heksyloaminometylo } metanol· Roztwór 80 mg 5-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/-3- { 6/- 2-/pirydynylo-2/etoksy/heksylo ] oksazolidynonu-2 w 1 ml 2n kwasu solnego i 5 ml THF ogrzewa się w temperaturze 80°C w cięgu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a wolnę pozostałość ekstrahuje się octanem etylu /2 x 25 ml/. Warstwę wodnę alkalizuje się do pH 10 2n roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylu /3 x 25 ml/. Połęczone ekstrakty suszy się i odparowuje, uzyskujęc 70 mg jasnożółtej żywicy. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu otrzymuje się zwięzek tytułowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 97,5 - 100°C. TLC /układ A. 39:10:1/ Rf - 0,44.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuchloroaniliny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę -/CH2/4- lub -/CH2/2C»C-, Y oznacza grupę -CH2«, -/CH2/2- lub-/CH2/3-,
    151 050
    A O R oznacza atom wodoru, R^ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a Py oznacza grupę pirydylową związaną w pozycji 2, 3 lub 4 z resztą cząsteczki i ewentualnie zawierającą taki podstawnik, jak grupa hydroksylowa lub metylowa, a także fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów tych związków, znamienny tym, że redukuje się związek o ogólnym
    1 2 wzorze Z, w którym X1 oznacza grupę -CH/OH/- lub grupę -/C=O/-, X oznacza grupę o wzorze
    -CH9NR -, w którym R oznacza atom wodoru, grupę benzylową, grupę benzhydrylową lub grupę 2 3 oó-metylobenzylową, albo X oznacza grupę -CH=N- lub -CONH-, X oznacza grupę o wzorze -Cr!r2X-, w którym R1, R2 i X mają wyżej podane Znaczenie, grupę o wzorze -C0X-, w którym X ma wyżej podane znaczenie, lub grupę o wzorze -CR^R^8-, w którym R* i R2 mają wyżej podane znaczenie, a X5 oznacza grupę C^-alkenylenową lub C^-alkinylenową, względnie ugrupowanie -X2-X3- oznacza grupę o wzorze -CH2N=CR2X, w którym R2'i X mają wyżej podane znaczenie, X4 oznacza grupę o wzorze -NHR8, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupę benzylową, grupę oó-metylobenzylową, grupę dwufenylometylową, grupę trójfenylometylową, grupę acetylową, grupę trójchloroacetyłową lub grupę trójfluoroacetylową, lub też X4 oznacza grupę nitrową, Y* oznacza grupę -CH2-, -/CH2/2-, -/CH2/g-, C2-C3-alkenylową lub C2-C3-alkinylową, a Py* ma takie samo znaczenie jak Py lub oznacza grupę N-oksydopirydylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub metylową, przy czym co najmniej jedna z grup X1, X2, X3 i X4 oznacza grupę ulegającą redukcji i/lub Y* oznacza grupę ulegającą redukcji i/lub Py* zawiera grupę ulegającą redukcji, po czym usuwa się ewentualnie obecną grupę zabezpieczającą lub ewentualnie obecne grupy zabezpieczające i powstały związek ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub solwat·
  2. 2. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania oC-/4-amino-3,5-dwuchlorofenylo/- oC- £ 6-/ 2-/pirydynylo-2/etoksy ^/heksyloaminometyloJ metanolu oraz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów redukuje się związek o ogólnym wzorze 2, w którym X1 oznacza grupę -CH/OH/- lub -C/=0/-, X2 oznacza grupę o wzorze -CH^R3,
  3. 3 2 3 w którym oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, albo X oznacza grupę -CH=N-, X oznacza grupę -/CH2/,_- “CO/CH^/^-, X4 oznacza grupę Η2Ν-, Y* oznacza grupę -/CH2/2“, a Py* oznacza grupę pirydylową lub N-oksydopirydylową, przy czym co najmniej jedna z grup X1, X^ i χ3 oznacza grupę ulegającą redukcji i/lub Py* zawiera grupę ulegającą redukcji, po czym usuwa się ewentual nie obecną grupę zabezpieczającą i powstały związek ewentualnie przeprowadza się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub solwat.
    ,1
    151 050
    Η,Ν
    Cl ęHCH2NHCXCH2OCH2Y- Py ' R2
    Wzór 1
    Cl
    Cl
    I D .1 X44 ' \yx'-X2-XłCHpCH2YLPy •Wzór 2
    Cl x‘
    Cl
    C0CH2Hal
    Wzór 3
    R9NHCXCH2OCH2Y'- Py1 R2
    Wzór 4
    151 050
    Cl
    X4-^yC0CH0 Cl - R
    Wzór 5 Qj χ4 XLch2NHR3 θΐ Wzór 6
    Py ,-Y'CH2OCH2XCO2H
    Wzór 7
    LCHXCH2OCH2Y'- Py’
    Rz
    Wzór 8
    Zakład Wydawnictw IIP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł
PL1987264054A 1986-02-12 1987-02-11 Method for manufacturing new dichloraniline derivatives PL151050B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868603475A GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-02-12 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL264054A1 PL264054A1 (en) 1988-10-13
PL151050B1 true PL151050B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=10592944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987264054A PL151050B1 (en) 1986-02-12 1987-02-11 Method for manufacturing new dichloraniline derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4937251A (pl)
JP (2) JPS62258359A (pl)
KR (1) KR870007886A (pl)
CN (1) CN1020095C (pl)
AT (1) AT394364B (pl)
AU (1) AU596824B2 (pl)
BE (1) BE1002129A3 (pl)
CA (1) CA1301762C (pl)
CH (1) CH670636A5 (pl)
CS (1) CS402991A3 (pl)
CY (1) CY1660A (pl)
DE (1) DE3704223C2 (pl)
DK (1) DK163991C (pl)
ES (1) ES2004676A6 (pl)
FI (1) FI83774C (pl)
FR (1) FR2596049B1 (pl)
GB (2) GB8603475D0 (pl)
GR (1) GR870220B (pl)
HK (1) HK85790A (pl)
HU (1) HU199416B (pl)
IE (1) IE59524B1 (pl)
IL (2) IL81535A (pl)
IS (1) IS1489B (pl)
IT (1) IT1205978B (pl)
LU (1) LU86768A1 (pl)
MX (1) MX5220A (pl)
NL (1) NL188408C (pl)
NO (1) NO170629C (pl)
NZ (1) NZ219241A (pl)
PH (1) PH24067A (pl)
PL (1) PL151050B1 (pl)
PT (1) PT84273B (pl)
SE (1) SE462562B (pl)
SG (1) SG70590G (pl)
SU (1) SU1590042A3 (pl)
ZA (1) ZA87974B (pl)
ZW (1) ZW2887A1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8703007D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3880628T2 (de) * 1987-11-13 1993-08-05 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate.
JPH05117236A (ja) * 1990-06-05 1993-05-14 Glaxo Group Ltd ジクロロアニリン化合物
GB9104650D0 (en) * 1991-03-05 1991-04-17 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6419873B1 (en) 1999-03-19 2002-07-16 Q2100, Inc. Plastic lens systems, compositions, and methods
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP4575153B2 (ja) * 2002-06-18 2010-11-04 旭化成エレクトロニクス株式会社 電流測定方法および電流測定装置
EP2001881A2 (en) * 2006-03-07 2008-12-17 Endacea, Inc. Compositions and methods for treating respiratory disorders
JP5626621B2 (ja) 2010-03-19 2014-11-19 株式会社 日立産業制御ソリューションズ フェイズドアレイ合成開口ソナーシステム
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP6463327B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-30 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507453VA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T4 (da) 2014-02-07 2024-08-26 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorph af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
EP3383392A1 (en) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
NL176168C (nl) * 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
CH635320A5 (en) * 1978-01-01 1983-03-31 Ciba Geigy Ag 1-(Azacyclic aralkoxyphenyl)-2- or -3-(bis-arylalkylamino)alkanes
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
NL8105170A (nl) * 1980-12-10 1982-07-01 Thomae Gmbh Dr K Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen.
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
GB8426191D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
GB8525484D0 (en) * 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8718939D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY1660A (en) 1993-05-14
KR870007886A (ko) 1987-09-22
SG70590G (en) 1990-10-26
HK85790A (en) 1990-10-25
IL89205A (en) 1993-04-04
PH24067A (en) 1990-03-05
DK163991B (da) 1992-04-27
IL81535A0 (en) 1987-09-16
US4937251A (en) 1990-06-26
AT394364B (de) 1992-03-25
SE8700535L (sv) 1987-08-13
IS1489B (is) 1992-06-30
GB2187734B (en) 1990-05-30
DE3704223C2 (de) 1995-05-24
FR2596049A1 (fr) 1987-09-25
IS3193A7 (is) 1987-08-13
GB8703059D0 (en) 1987-03-18
PT84273B (pt) 1989-09-14
NL188408C (nl) 1992-06-16
JPH0462311B2 (pl) 1992-10-05
NO170629B (no) 1992-08-03
IE870350L (en) 1987-08-12
NO870526L (no) 1987-08-13
NO170629C (no) 1992-11-11
PT84273A (en) 1987-03-01
DK163991C (da) 1992-09-21
DK69887A (da) 1987-08-13
FI83774C (fi) 1991-08-26
AU596824B2 (en) 1990-05-17
CN1020095C (zh) 1993-03-17
ZA87974B (en) 1987-12-30
NO870526D0 (no) 1987-02-11
ES2004676A6 (es) 1989-02-01
HU199416B (en) 1990-02-28
FI870554A (fi) 1987-08-13
CN87101830A (zh) 1987-09-09
IL81535A (en) 1990-11-05
NZ219241A (en) 1990-01-29
HUT43566A (en) 1987-11-30
SE8700535D0 (sv) 1987-02-11
JPH0314565A (ja) 1991-01-23
IT1205978B (it) 1989-04-05
NL8700326A (nl) 1987-09-01
FR2596049B1 (fr) 1991-02-08
ZW2887A1 (en) 1987-09-23
PL264054A1 (en) 1988-10-13
GB8603475D0 (en) 1986-03-19
FI870554A0 (fi) 1987-02-11
IE59524B1 (en) 1994-03-09
BE1002129A3 (fr) 1990-07-24
GB2187734A (en) 1987-09-16
DE3704223A1 (de) 1987-08-20
JPS62258359A (ja) 1987-11-10
FI83774B (fi) 1991-05-15
IT8747630A0 (it) 1987-02-11
CA1301762C (en) 1992-05-26
SU1590042A3 (ru) 1990-08-30
AU6869587A (en) 1987-08-13
SE462562B (sv) 1990-07-16
LU86768A1 (fr) 1988-03-02
DK69887D0 (da) 1987-02-11
GR870220B (en) 1987-05-28
CH670636A5 (pl) 1989-06-30
CS402991A3 (en) 1992-09-16
MX5220A (es) 1993-11-01
NL188408B (nl) 1992-01-16
ATA28687A (de) 1991-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL151050B1 (en) Method for manufacturing new dichloraniline derivatives
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
EP0427765B1 (de) Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivative, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US5346896A (en) 1-(aryl or heteroaryl)-4[ω-(aryl or heteroaryl)ω-(aryl or heteroaryl)alkylene]piperazines
US4155909A (en) 2-Alkyl nicotinoids and processes for their production
US5212182A (en) Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics
IE47996B1 (en) 6,7-dialkoxy-4-(4-substituted-piperidino)-quinazolines
US7126002B2 (en) Pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
EP0321968B1 (en) Compounds active on the cardiovascular system
US3940404A (en) 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines
JP4705575B2 (ja) ｉＮＯＳ阻害剤としてのクマリン類
EP0585440B1 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3953463A (en) 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials
US5171752A (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
US4588746A (en) Propylamine derivatives
US4758559A (en) Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
AU635424B2 (en) Dichloroaniline compound
KR920007497B1 (ko) Lo/co 억제 벤즈옥사졸론
US4824868A (en) Propylamine derivatives useful for the treatment of dementia
CA2179735A1 (en) N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines as antipsychotic drugs
US4921867A (en) Pyridine compounds useful for therapy or prophylaxis of a disease associated with airway obstruction
GB2230523A (en) 1-(3-Bromoisoxazol-5-yl)-2-aminoethanol derivatives
US4243665A (en) 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes
US4692469A (en) Propylamine derivatives
EP0415767A2 (en) Process for preparing pyridine carboxylic acid derivatives