CH500945A

CH500945A - Procédé de préparation de nouveaux composés organiques nitrés

Info

Publication number: CH500945A
Application number: CH39268A
Authority: CH
Inventors: Albert De Wald Horace
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1965-12-21
Filing date: 1965-12-21
Publication date: 1970-12-31
Also published as: CH500942A; CH500943A; CH500944A; CH479539A

Description


  
 



  Procédé de préparation de nouveaux composés organiques nitrés
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux   a-(aminoalcoxyphényl)-a'-nitro-      stilbènes.   



   Sous forme de base libre, ces composés sont représentés par la formule suivante:
EMI1.1     
 dans laquelle A représente un radical   éthylène    ou pro   pylène;    R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou R1 et   R    sont réunis et représentent ensemble un radical oxydiéthylène, ou un radical alcoylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou 5 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés; et   R)    et   Rs    représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle. Lorsque R1 et R2 sont réunis et représentent un radical oxydiéthylène, le groupe   -NR1R.,    représente le radical morpholino.

  Lorsque R1 et R2 sont réunis et représentent un radical alcoylène, le groupe   -NR1Rv,    représente un radical pyrrolidino, alcoyl-inférieur pyrrolidino, pipéridino ou alcoyl-inférieur pipéridino. Dans les composés de formule ci-dessus, les groupes alcoyles inférieurs préférés sont les groupes méthyle et éthyle; les groupes alcoxy inférieur préférés sont les groupes méthoxy et éthoxy;   I'halogène    préféré est le chlore; et le groupe A est de préférence le groupe éthylène.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on prépare les composés de formule ci-dessus en faisant réagir un composé halogéné de formule:
EMI1.2     
  avec une amine de formule:    M - NRtR2    dans lesquelles formules Hal est un halogène, M est de l'hydrogène ou un cation formeur de sel et les autres symboles ont la même signification que précédemment.



  Bien que ces matières de départ puissent être prises en quantités équivalentes, il est préférable d'utiliser un excès considérable de l'amine, généralement de 3 à 5 moles d'amine par mole de composé halogéné. Parmi les solvants qui conviennent à cette réaction, on peut citer les alcanols inférieurs, les éthers et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène. On peut également utiliser un excès de l'amine comme solvant. On effectue généralement la réaction à une température de 10 à   150oC    pendant 1 à 72h, les durées de réaction les plus- courtes correspondant aux températures les plus hautes. On peut isoler le produit sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire en ajustant le pH ou par formation du sel.



   Les composés halogénés de départ peuvent être préparés de diverses manières. Par exemple, on fait réagir un acide de formule:
EMI2.1     


<tb>  <SEP> O-A-Hal
<tb>  <SEP> s <SEP> w <SEP> ¯
<tb>  <SEP> C <SEP> CH
<tb>  <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> OH <SEP> R4
<tb> 
Ensuite, on fait réagir ce dernier composé avec de l'acide nitrique et on obtient le composé halogéné de départ du procédé ci-dessus.



   Les bases libres obtenues par le procédé selon l'invention forment des sels d'addition d'acide avec divers acides minéraux et organiques. Ainsi, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, benzoïque, citrique, maléique, malique, gluconique, ascorbique et   pamoique    forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Ces sels d'addition d'acide peuvent être formés par réaction de la base libre avec l'acide choisi, par double décomposition, par échange d'ions ou par un autre moyen de formation d'un sel. Les bases libres peuvent également former des sels d'ammonium quaternaire. Ainsi, l'iodure de méthyle, le chlorure d'éthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure d'éthyle, le chlorure de benzyle et le p-toluène-sulfonate de méthyle forment des sels d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables.

  Les bases libres et les sels sont généralement équivalents en ce qui concerne les buts de l'invention, sauf que   l'un    ou l'autre peut être préféré en raison de ses propriétés de solubilité particulières. Les bases libres et les sels peuvent tous deux exister comme isomères cis-trans.



   Les composés préparés par le procédé selon l'invention sont des agents pharmacologiques utiles et possèdent
EMI2.2     
 avec un éther de formule:
EMI2.3     


<tb> t <SEP> O-A-Hal
<tb>  en présence d'acide polyphosphique, et on fait réagir la benzophénone ainsi obtenue avec un halogénure de benzylmagnésium de formule:
EMI2.4     


<tb> Hai-Mg-CH2
<tb>  <SEP> u
<tb>  <SEP> R4
<tb>  et on hydrolyse le produit, formant ainsi un triaryléthanol de formule: en particulier une activité anti-oestrogène, hypocholestérémiante et antifécondité. Pour mesurer l'effet antioestrogène, on administre le composé essayé et un oestrogène classique tel que l'oestradiol à des animaux ovariectomisés et à la fin de la période d'essais, on compare le poids utérin avec le poids utérin d'animaux ovariectomisés recevant un oestrogène classique sans anti-oestrogène.

  Dans cette épreuve, une forte activité anti-oestrogène se traduit par un bas poids utérin. Comme agents hypocholestérémiants, ils provoquent une diminution du taux du cholestérol sanguin.   L'a'- [p - (2- pyrrolidino-    éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-méthoxy-stilbène est un composé anti-oestrogène et antifécondité préféré, alors que l'a'- [p - (2 - diéthylamino -   éthoxy) - phénylj -      a'-nitro-4-mé-    thoxy-stilbène est un hypocholestérémiant préféré. Ces nouveaux composés sont actifs par voie orale mais peuvent également être administrés par voie parentérale.



   Exemple
 On chauffe à reflux un mélange de 10g d'a'-[p-(2   chloro-éthoxy)-phényl]      - a'- nitro - 4   méthoxy-stilbène, de 9 g de pyrrolidine, de 0,5 g d'iodure de potassium et de 75   ml    d'alcool isopropylique pendant 24 h, puis on l'évapore sous pression réduite, obtenant ainsi comme résidu de   l'a'- [p - (2 -      pyrrolidino-éthoxy)-phényl]-a'-nitro-4-mé-    thoxy-stilbène brut. Pour la purification, on extrait ce  résidu au benzène, on lave la solution benzénique à l'eau, on la sèche et on l'évapore, puis on cristallise le résidu dans du méthanol; p. f. 118-1200 C. On obtient le monocitrate en faisant réagir 4,4 g de la base libre avec 2 g d'acide citrique dans   50ml    de méthyléthylcétone; p. f.



  850 C.



   On peut obtenir la matière de départ comme suit: on chauffe un mélange de 32 g de   B-chloro-phénétole,    de 32 g d'acide anisique et de 300 g d'acide polyphosphorique à 800 C pendant 2 h. On coule le mélange réactionnel dans un litre d'eau et on recueille la 4-(2-chloro   éthoxy) -4'- méthoxy-benzophénone    insoluble sur un filtre; p. f. 104-1060 C après cristallisation dans de l'éthanol. On fait réagir 29 g de ce produit avec du chlorure de benzylmagnésium (préparé à partir de 14g de chlorure de benzyle et de 3,0 g de magnésium dans   150ml    d'éther) et on hydrolyse le produit avec de l'acide chlorhydrique dilué, obtenant ainsi du   1-[p-(2-chloro-éthoxy)-      phényl] - 1 -    (p- méthoxy -   phényl) - 2 -    phényl-éthanol. 

  Sous agitation, on ajoute 6,5 g d'acide nitrique fumant à une solution de   19 g    de   l-[p-(2-chloro-éthoxy)-phényl]-l-(p-    méthoxy- phényl)-2-phényl- éthanol dans   60 ml    d'acide acétique. On laisse monter la température jusqu'à environ   450    C et on agite la solution pendant encore 1 h, puis on la coule dans 500ml d'eau glacée et on l'extrait au benzène. On lave la phase benzénique avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore, ce qui laisse comme résidu de   l'a-[p-(2-chloro-éthoxy)-phé-      nyl]-a'-nitro-4-méthoxy-stilbène;    p. f. 102-1050 C après cristallisation dans de l'éthanol.

Claims

REVENDICATION

Procédé de préparation des composés de formule: EMI3.1 dans laquelle A représente un radical éthylène ou propylène; R3 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, ou R1 et Ra sont réunis et représentent ensemble: a) un radical oxydiéthylène, b) un radical alcoylène de 4 à 8 atomes de carbone, dont 4 ou 5 forment un cycle avec l'atome d'azote;

et Ra et RA représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: EMI3.2 <tb> <SEP> O-A-Hal <tb> <SEP> C=C1/\ <tb> R3 <SEP> NO2 <SEP> R4 <tb> dans laquelle Hal représente un halogène, avec une amine de formule: M - NRjR2 dans laquelle M représente de l'hydrogène ou un cation formeur de sel.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que M représente de l'hydrogène.

2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que A représente le radical éthylène, R1 et R sont réunis et représentent ensemble le radical pyrrolidino, R, représente le radical 4-méthoxy et R4 représente de l'hydrogène.

3. Procédé selon la revendication ou l'une des sousrevendications précédentes, caractérisé en ce que l'on transforme le produit obtenu en un sel.