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PERFECTIONNEMENTS APPORTES A LA PREPARATION DE TRIPHENYL-ETHYLENES SUBS-
TITUES. - Page 9, lignes 25 et 32, la lettre "Y" doit être remplacée par la lettre "#".
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L'invention est relative à la préparation de triphényléthylènes substitués qui se caractérisent en général par leur activité anti-estrogénique dans le système endocrinien, par leur activité anti-inflammatoire, leur activité gonadotrophique et/ou leur activité qui leur permet d'abaisser les niveaux du cholestérol dans le sang.
Les triphényléthylènes substitués prévus par la présente invention ont la formule générale suivante :
EMI2.1
dans laquelle le groupe -OCnH2N A est attaché en position méta ou para au noyau de benzène, n est un nombre entier compris entre 2 et 4, A est un groupe amino ou alcoylamino dont la portion alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un groupe dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe di (haloalcoyl) amino dont chaque partie alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe N-pipéridyle, N-morpholinyle ou N-pyrrolidinyle ou un groupe 4-méthyl-l-pipérazinyle, où R est de l'hydrogène ou un halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, et où X est de l'hydrogène ou un halogène avec cette particularité que, lorsque X est de l'hydrogène,
au moins un R doit être un halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, excepté lorsque A est l'un des groupes hétérocycliques indiques,
Comme antagonistes des estrogènes, ces nouveaux composés sont intéressants dans le traitement de l'hyperestrogénisme et des troubles résultant de cet état, par exemple l'endométriosis, l'hémophilie ou les pertes sanguines, le syndrome de Kleinfelter, la dysménorrhée, les trou- bles de la ménopause et autres maladies semblables. Ils sont actifs aus- si bien par voie buccale que par voie parentérale et peuvent par consé- quent être administrés par l'une ou l'autre méthode, bien que la voie buccale soit employée de préférence dans la plupart des cas. Certains de ces composés possèdent une haute activité en tant qu'antagonistes des estrogènes et sont avantageusement non estrogéniques.
Quelques-uns de ces composés, dotés d'activité anti-estrogénique, sont aussi utérotro- phiques.
En tant qu'agents anti-inflammatoires, les nouveaux produits sont intéressants dans ce sens qu'ils améliorent les symptômes de maladies col- lagéniques, telles que l'arthrite et le rhumatisme, et également dans tous traitements d'inflammation. Certains de ces produits possèdent simulta- nément l'activité anti-inflammatoire et l'activité anti-estrogénique, ce qui constitue une association nouvelle, et sont plus particulièrement avantageux pour cette raison.
Comme agents abaissant le taux de cholestérol sanguin, les nou- veaux produits sont intéressants dans le traitement de l'artériosclérose.
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En tant qu'agents d'inhibition gonadotrophique, les nouveaux pro- duits sont intéressants dans le traitement des troubles en liaison avec les problèmes de la fécondité et de la stérilité, et peuvent dans ce but être administrés par voie buccale ou parentérale.
Les nouveaux composés peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à des doses comprises entre 25mg. et 4 grammes par jour selon les conditions du traitement. Pour divers usages, les produits en question peuvent être incorporés à des crèmes, des onguents ou des lotions à des concentrations pouvanu attemdre jusqu'à 10%. Sous forme d'aérosols, la concentration peut être de l'ordre d'environ 0,05 à 1%.
Les nouveaux composés peuvent être isolés et sont généralement utilisables sous la forme de sels d'acides minéraux tels que l'acide chlor- hydrique ou bromhydrique ou d'acides organiques tels que l'acide citrique ou oxalique. Ils peuvent cependant être utilisés sous la forme de base.
Ces nouveaux triphényléthylènes substitués sont préparés, con- formément à l'invention, de la manière suivante : a) lorsque X est de l'hydrogène et A un autre substituant qu'un groupe di(haloalcoyl) amino, déabydratation du triphényléthanol correspon- dant, ou b) lorsque X est de l'hydrogène et A un groupe di (haloalcoyl) amino, déshydratation du triphényléthanol correspondant dans lequel A est un halogène, réaction du triphényléthylène haloalkoxy-substitué résultant avec une dialkanolamine dans laquelle chaque groupe alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, puis réaction du triphényléthylène dialkanolami- noalkoxy-substitué avec un agent halogénant tel qu'un halogénure de thio- nyle, ou c) lorsque X est un halogène, halogénation du triphényléthylène ou du triphényléthanol correspondant.
La réaction de déshydratation Peut être effectuée en utilisant un acide minéral tel que de l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou phosphori- que.
Les haloéthylènes peuvent être préparés par halogénation des éthy- lènes correspondants en utilisant le brome, le chlore ou le N-chloro-ou le N-bromo-succinimide. Ils peuvent aussi être préparés par halogénation du chlorhydrate ou du bromhydrate des éthylènes correspondants comme lors- qu'on opère, respectivement, avec le N-chloro- ou le N-bromo-succinimide.
Ils peuvent aussi être préparés par halogénation des éthanols correspon- dants au moyen de brome.
La préparation des triphényléthanols substitués à partir desquels sont préparés les nouveaux triphényléthylènes correspondants est décrite en détail dans la demande de brevet déposée en France le 18 juillet 1957 sous le n 743.597 pour "Perfectionnements apportés à la préparation des triphényléthanols substitués". Lorsque A est un groupe amino, les triphé- nyléthanols substitués correspondants peuvent être préparés par hydrogé- nolyse catalytique des triphényléthanols substitués correspondants dans lesquels A est un groupe dibenzylamino.
Ces derniers composés peuvent être préparés par réaction d'un halogénure de benzylmagnésium convenable- ment substitué sur une benzophénone substituée comportant un groupe d'une h droxvbenzophé et cette benzophénone peut être obtenue par réaction d'une hydroxybenzophénone sur un halogénure de dibenzylaaminoalcoyle.
Les triphényléthylènes substitués dans lesquels A est un groupe di-haloalcoyl-amino peuvent être préparés en fair.ant réagir un sel de
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métal alcalin d'une hydroxybenzophénone sur un halogénure d'alcoyle tel que du chlorobromure d'éthylène pour obtenir une haloalkoxybenzophénone, puis en faisant réagir ce dernier dérivé sur un halogénure de benzylmagnésium, puis, après déshydratation, réaction sur une dialkanolamine convenable suivie d'une réaction avec un agent halogénant tel qu'un halogénure de thionyle.
La préparation de ces nouveaux triphényléthylènes substitués peut être illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE 1
EMI4.1
1- [p-(B-méthylaminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène Un mélange de 20 g de 1- [p-(J3-méthylaminoéthoxy)phényl] -1-phé- nyl-2-p-anisyléthanol dans 200 cc d'éthanol contenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffé à reflux pendant trois heures. Le solvant et l'excès de HCl sont alors éliminés sous vide, et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et le méthanolo La cristallisation à partir de la solution dans l'acétate d'éthyle-méthanol donne le chlorhydrate du
EMI4.2
1- Lp-(B-méthylaminoéthoxy)phényl'7 -1-phényl-2-p-anisyléthylène, fondant à 201 .
Ce produit possède une activité utérotrophique antogoniste aux estrogènes, une activité inhibitrice gonadotrophique et une activité antiinflammatoire.
EXEMPLE 2
EMI4.3
l-[p-(B-aminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Une solution de chlorure de B-dibenzylaminoéthyle dans 200 cc de toluène (préparée à partir de 100 grammes du chlorohydrate et d'un excès de solution d'hydroxyde de potassium) est ajoutée à un mélange de 67g. de 4-hydroxybenzophénone et de 19 g. de méthoxyde de sodium dans 300 ce. d'éthanol en agitant et avec reflux. Après 6 heures de chauffage avec reflux, le solvant est éliminé, et un extrait du résidu à l'éther est lavé avec un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis avec de 1' eau.
La couche éthérée est alors concentrée au bain-marie, et l'on obtient des cristaux de 4-(B-dibenzylamino)-éthoxybenzophénone, fondant à 101-102 , Cette cétone (87 grammes) est mise en suspension dans 400 ce d'éther sec, et l'on ajoute 500 ce d'une solution dans l'éther contenant 0,20 mole de chlorure de p-méthoxybenzylmagnésium, et le mélange est agité pendant 3 heures. Un excès d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium est alors ajouté, en continuant à agiter. La couche éthérée est séparée et est concentrée au bain-marie. Le résidu huileux est dissous dans 500 cc d'éthanol et est ajouté à 12 g de catalyseur au palladium sur charbon; le mélange est alors hydrogéné sous une pression d'environ 3 atmosphères jus- qu'à ce qu'environ l'équivalent de 2 moles d'hydrogène soient absorbés.
Le mélange est filtré, le filtrat est concentré au bain-marie, et de l'éther ajouté au résidu huileux. On obtient des cristaux de 1-[p-(B-amino-
EMI4.4
éthoxy)phényl¯7 -1-phényl-2-p-anisyléthanol, fondant à 131,5 - 132,5 .
Le 1- p-(B-aminoéthoxy)phényl -1-phényl2-p-anisyléthanol est déshydraté en le mélangeant avec 100'cc. d'éthanol contenant de l'anhydride chlorhydrique en excès, et en chauffant à reflux pendant 3 heures. Le solvant est remplacé par de l'éther et un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, en extrayant l'éther basique par l'éther. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de magnésium anhydride, l'éther est rem-
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placé par de l'éthanol et la base libre dans l'éthanol est traitée par une solution alcoolique d'acide oxalique. On obtient l'oxalate du 1-[p- (B-aminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène, fondant à 1830 avec décomposition.
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, d'inhibition gonadotrophique et antiinflammatoire.
EXEMPLE 3
EMI5.1
1- f p-(B-diméthylaminoéthoxy)phényl3 -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Lorsque du 1-f p-(B-diméthylaminoéthoxy)phényl] 1-phényl-2-p- anisyléthanol est chauffé pendant 2 heures au bain-marie dans un excès d'acide chlorhydrique à 10%, on obtient une huile qui) après cristallisation d'abord dans l'isopropanol puis Aans l'acétone, donne le chlorhydrate
EMI5.2
du 1- L p-(B-diméthylamiaoéthcy)-phényl -1-phényl-2-p-anisyléthylène," fon- dant à 143 - 163 .
Ce produit possède des activités estrogéniques antagoniste aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 4
EMI5.3
1- rp-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl -1-phényl-2-p-anisyiéthylène.
Lorsque du 1-ip-(B-àiéthylaminoéthoxy)phényll-1-phényl-2-panisyléthanol est déshydraté conformément à l'exemple 2 puis traité par l'acide citrique dans la butanone, le citrate de 1- L p-(B-diéthyl-amino- éthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène-di-hydrogène est obtenu; ce composé fond à 110 avec décomposition.
Ce produit possède des activités non estrogéniques utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires,
EXEMPLE 5
EMI5.4
1- m-(B¯-diéth,ylaminoéthoxy)phényl -lmphényl-2-p-anisyléthylène, 30,grammes de citrate de 1- m-(B-diéthylaminoéthor)phényl -1- phényl-2-p-anisyléthanol-di-hydrogène sont transformés en base libre par une solution d'hydroxyde de sodium à 10% et sont alors traités par de 1' anhydride chlorhydrique en solution alcoolique comme dans l'exemple 2.
Le solvant est éliminé et le résidu est repris par le benzène sec et dilué par l'éther. Après plusieurs jours de repos, on obtient des cristaux
EMI5.5
de chlorhydrate de 1- L m-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl , -1-phényl-2-p-ari- syléthylène, fondant à 157 - 162 .
Ce produit possède des activités estrogéniques antogonistes aux estrogènes et anti-inflammatoires,
EXEMPLE 6
EMI5.6
1- L p-(B-diéthylaminoêthoxy)phényl -1-phényL-2-p-chlorophênyl-éthylène, Après chauffage à reflux de 1- p-(B-diéthylaminoéthor)phéxiyl -1-phény1-2-p-chlorophényléthandl en présence d'une solution alcoolique d' anhydride chlorhydrique comme dans l'exemple 1, le produit est cristallisé à partir de la solution dans l'isopropanol pour donner e chlorhydra-
EMI5.7
te du 1-4L p-(B .iéthrlaminoéthoxy)phényl 1-phényl-2-p-chlorophényléthylène,
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fondant à 196 - 197 .
Ce produit possède des activités utérotrophiques antagonistes aux estrogènes et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 7
EMI6.1
1- L p-(B-diéthylaminoéthoy)phén.yl 1-pchlorophényl-2-phényl-éthylènee Lorsque du 1- [ p-(B-diéthylaminoéthoxy )phény1] -1-p-chlorophényl -2-phényléthanol est déshydraté et traité par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on obtient le citrate de 1=[ p-(B-diéthy1aminoéthoxy)phényl] -1-p-chlorophér:yl-2-phénylméthylène-dihydxogène, fondant à 127 avec dé- composition.
Le produit possède des activités non-estrogéniques utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antiinflammatoires (oedème au dextranne)o EXEMPLE 8
EMI6.2
1- . p-(B-diéthylaminoéthoxy)phénylJ -l-p-chlorophênyl-2-p-anisyléthylèneo Lorsque du 1- [ p-(B-diéthylaminoéthoxy )phényl] -1-p-chlorophényl -2-p-anisyléthanol est déshydraté et traité par l'acide citrique, comme dans l'exemple 4, on obtient le citrate du 1- [ p-(B-diéthylaminoéthoxy) phényl -1-p-chlorophényl-2-p-anisyléthylêne-di-hydrogèneo
Ce produit possède des activités utérotrophiques et anti-inflammatoireso EXEMPLE 9
EMI6.3
1- -rp-(B-diéthzlaminoéthoxZàhén 1:[-1,2-di-27ahlorophéMlé1hylène...
Après déshydratation du 1-[ p-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl] -1, ?di-p-chlorophényléthanol et traitement du produit par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on obtient le citrate de 1- Ep-(B-àiéthylaminoéthoxy)phény1] -î2-di-p-chlorophényl-éthylène-dihydrogènea
Ce produit possède des activités utérotrophiques et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 10
EMI6.4
1-Z - B-diéth laminoëtho hén 1 -1- -tol 1-2- -anis lthy énee Selon le mode opératoire de l'exemple 4, on déshydrate le 1-j p- (B-diéthylaminoéthoxy)phényl] -1-p-tolyl-2-p-ani;E,,-'-éthanol et l'on obtient le citrate du 1- 'p-(B-diéthylamino-éthoxy)phénylJ -1-p-tolyl-2-p-anisy- léthylène-di-hydrogèneo
Ce produit possède des activités estrogéniques antagonistes aux
EMI6.5
estrogènes e;antiinflammatoireso EXEMPLE il 1-Cp-E-.iéth.laminoéthox hén 1 -1- tol lm=pmchloro hén 1-éth lêneo La déshydratation du 1- [ p-(B-diéthylaminoéthoxy )phényl] -l-ptolyl-2-p-chlorophéilyléthanol, conduite comme dans l'exemple 4, donne un produit qui est traité par l'acide citrique pour donner le citrate de 1- [p-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl] -1-p-tolyl-2-p-chlorophényléthylène -
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di-hydrogène.
Ce produit possède une activité anti-inflammatoire.
EXEMPLE 12
EMI7.1
1- C p-(B-dimétylaminoisopropoxy)phény11 -1-phényl-2-p-anisyl-êthylène Après traitement du 1- p-(B-diméthylaminoisopropoxy)phénylJ -1- phényl-2-p-anisyléthanol par l'anhydride chlorhydrique en solution ancoolique, transformation du produit en base libre et traitement par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on obtient le citrate de 1-[ p-(B-dimé- thylaminoisopropoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyl-éthylène-di-hydrogène, fondant à 96 - 97 .
Ce produit possède des activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 13
EMI7.2
1- p-(B-dïéthylaminobutoxy)phênrl -1-phényl-2-p-anisyl=éthylên.
Lorsque le 1- r p-(B-diéthylaminobutoxy )phényl] -1-phényl-2-p-ani- syléthanol est déshydraté par l'anhydride chlorhydrique en solution al- coolique puis traité par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on ob-
EMI7.3
tient le citrate de 1-r p-- B-diéthylaminobutoxy)phênyl-1-phényi-2-p- anisyléthylène-di-hydrogène, fondant à 95 - 98 0
Ce produit possède des activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 14
EMI7.4
1- 1p-(B-di-n-batylaminoéthoxy)phényll -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Lorsque le 1- p-(B,-di-n-butylamixoéthogyphényl -1-phényl-2- p-anisyléthanol est traité par l'anhydride chlorhydrique en solution alcoolique comme dans l'exemple 1, le produit huileux est cristallisé à partir de benzène et d'éther secso Après recristallisation dans la bu-
EMI7.5
tanone et l'éther, on obtient le chlorhydrate du 1- r p-(B--di-n-b,tylamino- éthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthylène, fondant à 167 - 172 .
Ce produit possède une faible activité estrogénique antagoniste aux estrogènes.
EXEMPLE 15
EMI7.6
1- 1p-(?-àié%hylaminoéthozy)phényl 1 -1-phényl-2-p-tolyléthylène" 'Lorsque le l-,Ep-(B-diéthylaminoéthoxy)phénylj -1-phényl-2-p-tolyl- éthanol est déshydraté par l'anhydride chlorhydrique en solution alcoolique comme dans l'exemple 1, le produit est cristallisé dans l'acétate d'éthyle
EMI7.7
pour donner le chlorhydrate du 1- [p-(B-cliéthylaminoéthoxy)phényl¯j -1-phé- nyl-2-p-tolyléthylène fondant à 163-171 .
Ce produit possède des activités utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrioes, et anti-inflammatoires
EXEMPLE 16
EMI7.8
1- C - B-diét laminoêtho hê 1 -1-p-tolyl-2-phény1éthylèneo Lorsque le 1- [ p-(B-diéthylatninoé GhoXy )phényl ,] -1-p-.tolyl- 2-phényléthanol est déshydraté par l'anhydride chlorhydrique en solution
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alcoolique puis traité par l'acide citrique comme dans l'exemple 4, on
EMI8.1
obtient le citrate le 1- p-(E-diéthylaminoéthoxy)hényl -1-p-tolyl-2- phényléthylène-di-hydrogène, fondant à 122 - 124 . Ce produit possède des activités nonestrogéniques utérotrophiques et anti-inflammatoires., EXEMPLE 17
EMI8.2
1--(3--,imét.;lam..noétho hên 1 -1- hên 1-2- -bromo hên 1-éth lène.
Après avoir chauffé à reflux une solution de 1- ip-(B-diméthylaminoéthoxy)phényll -l-phényl-2-p-bromophényl-êthanol dans l'anhydride chlorhydrique alcoolique comme dans l'exemple 1, le produit est cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le chlorhydrate du 1-[p-(B-di-
EMI8.3
méthylaminoéthoxy)phényll -1-phényi-2-p-bromophényl-êthylène, fondant à 198 - 199 ,
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques utérotrophiques, gonadotrophiques inhibitrices, et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 18
EMI8.4
1- [ p- t:6- (:6,:6 ' -:6 is [chl oroéthy 1] amino ) éthoxyphénylj-l-phényl'-2-p-ani syléthylène.
A un mélange de 198 g de 4-hydroxybenzophénone et de 54 go de méthoxyde de sodium dans 500 oc d'éthanol, on ajoute 572 g. de chlorobromure d'éthylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures, l'éthanol est remplacé par de l'éther et la solution est lavée par une solution à 10% de soude caustique, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et, après
EMI8.5
réduction du volume de la solution, on sépare de la 4*'(B-ohloroéthoxy) benzophénone, fondant à 77 - 78 . A une solution de 122 g. de cette cétone dans 300 ce. de benzène sec, on ajoute 1350 ce. d'une solution éthérée contenant 0,5 mole de chlorure de p-méthoxybenzylmagnésium.
Le mélange est agité pendant 2 heures, décomposé par l'acide chlorhydrique à 10%, le solvant est éliminé et le résidu huileux est chauffa à reflux dans une solution alcoolique d'anhydride chlorhydrique pendant 3 heures. Le produit huileux, après élimination de l'alcool et du chlorhydrate, est chauffé à reflux dans 200 ce. d'alcool isoamylique contenant 78 go de diéthanolamine pendant 24 heures. Après élimination de l'alcool isoamylique, le résidu est secoué avec de l'éther et une solution d'hydroxyde de sodium à 10%, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on l'extrait par de l'acide chlorhydrique à 10%, la couche aqueuse est rendue alcaline et extraite à l'éther.
Le résidu huileux (150g.) est dissous dans 500 cc. de benzène sec, et l'on ajoute lentement 90 g. de chlorure de thionyle en refroidissant. Après agitation pendant 3 heures, le benzène et le SOCl2 en excès sont éliminés, le résidu est repris dans le chlorure de méthylène et dilué par l'éther pour donner un produit solide. Trois cristallisations
EMI8.6
dans li benzène sec donnent le 1- jp-(B-($B'-bisl chlorcêthylJ amino) éthoxy phénylJ-1-phényl-2-p-anisylétÉylène sous forme le chlorhydrat9 fondant à 1400 avec décomposition.
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques utérotrophiques, gonadotrophiques inhibitrices, et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 19
EMI8.7
1- - B-diéth lamâ,naétho én 1 -1- hén .1-2- -âluoxo hén 1-étl lê:nen Lorsque le 1- [p-(B-diéthylaminoéthoxy )phényl ] -1-hényl-2-p=
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fluorophényléthanol est déshydraté comme dans l'exemple 2 et traité par l'acide acétique dans la butanone, on obtient le citrate de 1-[ p-(Bdiéthylaminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-fluorophényléthylène-di-hydrogène, fondant à 127 avec décomposition.
Ce produit possède une activité anti-inflammatoire.
EXEMPLE 20
EMI9.1
1- p-(B moxpholinoéthor)phényl -1-2-diphényléthylène, Une solution de 31 g. de 1- (B-morpholinoéthoxy)phénylJ -1-e-2- diphényléthanol dans 200 ce d'alcool contenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffée à reflux pendant une heure. Le solvant et l'excès d'anhydride chlorhydrique sont éliminés sous vide et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle chaud contenant un peu de méthanol. On obtient
EMI9.2
des cristaux du chlorhydrate de 1- [ p-(B-morpholinoéthoxy)phényl] -1-,'2-diphényléthylène qui fondent à 151 - 1810.
Analyse : Calculée pour C26H27N02. HC1 ' C 74,00 ;' H 6,69
N 3,32
Trouvé C73,92; H 6,50
N 3,31
Ce produit possède une activité utérotrophique estrogénique et anti-inflammatoire.
EXEMPLE 21
EMI9.3
l-[p-(B-morpholinoéthoxy)phény1J -1-phényl-2-p-anisyl-éthylène.
Lorsque le 1- [p-(B-morpholinoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthanol est déshydraté en suivant le mode opératoire de l'exemple 20,
EMI9.4
on obtient le chlorhydrate du 1- p-(B-morpholino-éthoxy)phényl, -1-phé- nyl-2-p-anisyléthylène, fondant à 210 .
EMI9.5
Analyse : Calculé pour C27H29N03.HC1 :
C 71,75; il 6,69; N 3,10
Trouvé : C 71,71; il 7,22; N 3,15
Ce produit possède une activité utérotrophique antagoniste aux estrogènes, et une activité anti-inflammatoire.
EXEMPLE 22
EMI9.6
1- p-(B-pipéridinoéthoxy)phényl -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Une solution de 49 go de 1- p-(B-pipéridinoéthoxy)phényl -1-phé- nyl-2-p-anisyléthanol dans 400 cc. d'acide chlorhydrique à 10% est chauffée au bain-marie pendant une heure, nuis extraite au chloroforme, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé et le résidu est cristallisé dans l'isopropanol, puis dans l'acétone et le chlo-
EMI9.7
rure de méthylène pour donner le chlorhydrate du 1- rp-(B-pipéridlnoéthoxy)phénylJ-l-phéK.yl-2-p-anisyléthylène, fondant à 188 - 191 .
Analyse : Calculée pour C28H31N02.HC1: C 74,73; H 7,17; N 3,11
Trouvé : C 74,56; H 7,31; N 3,09
Ce produit possède une activité utérotrophique antagoniste aux estrogènes et une activité anti-inflammatoireo
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EXEMPLE 23
EMI10.1
1- G - B-°-méth 1 i ërizinoétho hé 1. -1-p-tolyl-2-p-chloio-phényléthylène.
Un mélange de 80 go de di-maléate de 1--rP-(B-4-méthylPiPérizino- éthoxy)phényl] -1-p-tolyl-2-p-chlorophényléthanol et d'un excès de solution à 10% d'hydroxyde de sodium est extrait par l'éther; la solution éthérée est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est éliminé.
Le résidu est déshydraté en suivant le mode opératoire de l'exemple 20, et l'on ob-
EMI10.2
tient le bichlorhydrate de 1- p-(B-q. méthylpipérazinoéthoxy)phényl, -1p-tolyl-2-pchlJophényléthylène, fondant à 227 - 240 (cristallisé à par- tir de l'acétate d'éthyle mélangé d'isopropanol.
EMI10.3
Analyse; Calculée pour C28H3CîN20,2HC1; C 64,67; H 6,40
N 5,39 Trouvé : C 64,42; H 6,76
N 5,33 EXEMPLE 24
EMI10.4
1- p-(Y -pipéridinopropoxy )phénYl] -1- -chloro hén 1-¯p tclyl -etylë e Le 1- 1 p-(Y #pipéridinopropoxy)phênylj -1-p-chloro-phényl-2-ptolyléthanol est déshydraté en suivant le mode opératoire de l'exemple 20.
On obtient le chlorhydrate du 1-ip-Y -pipêridinopropoxy)phényll -1- p-chlorophényl-2-p-tolyléthylène, fondant à 173 - 185 (cristallisé dans un mélange d'isopropanol et de méthanol).
EMI10.5
Analyse; Calculée pour C29g32C1N0 HCl.H20: C 69,58;
H 7,05; Cl 7,09 Trouvé : C 69,59; H 7,199 Cl 7,23
EXEMPLE 25
EMI10.6
l- 1 p-(Y -lyrrolidinobutoxy)phënyl -1-phënyl-2-p-anisyléthylène
Le mode opératoire de l'exemple 23 est mis en oeuvre sur le citrate du 1-[p-(# -pyrrolidinobutoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyléthanol, ce qui permet d'obtenir le chlorhydrate de l'éthylène substitué correspon- dant.
La base libre, obtenue en neutralisant une solution aqueuse au moyen d'hydroxyde de sodium à 10%, est extraite à l'éther, l'éther est remplacé par de la butanone, et cette solution est ajoutée à une solution
EMI10.7
alcoolique d'acide citrique, On obtient le citrate du 1- r p-(Y -pyxrolldino-butoxy)phényl¯7 -1-phényl-2-p-anisyléthylène.
Analyse: Calculée pour C29H33N02 C6H807: C 67,83;H 6,67;
N 2,26; Trouvé : C 68,28;H 6,71; N 2,28
EXEMPLE 26
EMI10.8
1- fp-(B-dimethylaminoétI oxy)phénylj -1-phény;l-2par.syl-chloro-n 1, éne, Un mélange de 25 g. de chlorhydrate de 1- tp-(B-dimëthyl-amino- étcxy)phényl, -1-phényl-2-p-anisyléthylêne et de 9,4 9. de N-cshlorosucci- nimide dans 300 cc. de chloroforme sec est chauffé à reflux pendant 18 heures. La solution est lavée avec un excès d'une solution à 5% d'hydroxyde
<Desc/Clms Page number 11>
de sodium, séchée sur carbonate de potassium anhydre, et le solvant est remplacé par de la butanone. Une solution de 12 g. d'acide citrique dans
EMI11.1
la butanone est ajoutée, et l'on obtient le citrate de 1- p-(B-dinéthylaminoéthoxy)phérl -1-phényl-2-p-anisylchloroéthylère-di hydrogène, fon- dant à 100 -102 .
Ce produit possède des activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, anti-inflammatoires, et est capable d'abaisser le taux du cholestérol sanguin.
EXEMPLE 27
EMI11.2
1- 1 p-(B-diméthylamimoéthoxy)phénylJ -1-phényl-2-p-anisylbiomo-éthylène.
A une solution de 50 g. de 1-r p-(B¯diméthylaminoéthoxy) phênyï J -1-phényl-2-p-anisyléthanol dans 250 ce. d'acide acétique "gla- cial" on ajoute lentement, tout en agitant, une solution de 40 g. de brome dans 250 cc. d'acide acétique. Après avoir agité le mélange pendant une heure à la température ordinaire, on ajoute un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium; on extrait à l'éther, et la solution éthérée est lavée à l'eau et séchée. L'ether est remplacé par de la butanone et l'on ajoute une solution de 32,6 g. d'acide citrique dans l'éthanol. Après des recristallisations répétées du produit dans la butanone, on obtient le ci-
EMI11.3
trate du 1- [p-(JiI-diméthylaminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisylbromoéthyl ène-di-hydro gène , fondant à 114 - 1160. Ce composé possède une activité gonadotrophique inhibitrice.
EXEMPLE 28
EMI11.4
1- p-(B-diéthyla,mïroéthoxy)phényl3 -1.,2-diphénylchloio-éthylèneo Un mélange de 20 g. de 1- rp-($-liéthyla,minoéthoxy)phênyl' -12-diphènylêtha- nol dans 200 cc, d'éthanol @@ntenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le solvant et l'excès d'anhydride chlorhydrique sont éliminés sous vide, et le résidu est dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène., On obtient le chlorhydrate
EMI11.5
du l-p-(B-diéthylaminoéthoxy) phênyï J-l,2-diphényléthylène, fondant à 148 - 157 . Ce chlorhydrate est traité par le N-chlorosmccinimide selon le mode opératoire de l'exemple 26. Le produit ainsi obtenu est transformé en la base libre et est traité par l'acide citrique.
On obtient le
EMI11.6
citrate du 1- [p-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl] -lj2-diphénylchloioéthylènedi-hydrogène, fondant à 116,5 - 1180.
Le 1- ÔQ(B-diéthylaminoéthoxy)phény17 -1-,2- diphényl-éthamol intermédiaire était obtenu en traitant la 4-(B-diéthyl-aminoéthoxy)benzophénone par le chlorure de benzylmagnésium. Il fond à 95 - 96 .
Ce produit possède des activités utérotrophiques antagonistes aux
EMI11.7
estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices, ez antl-ini'lammatDires, et il provoque un abaissement des taux du cholestérol sanguin.
EXEMPLE 29
EMI11.8
I p-(B-diéthylami.oéthoxy)phéxwl -1-2-diphénylbromoéthylène.
Le chlorhydrate du 1-p-(B¯diéthylaminoéthoxy)phénrl-l?-diphénylé"fl;1yUme (de l'exemple 28) est transformé en la base libre. On pré- pare le bromhydrate et on le chauffe à reflux dans le chloroforme en présence deN-bromosuccinimide selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 26. La base libre du produit résultant est traitée par l'acide citrique
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pour donner le citrate du 1- [p-(B-diéthylaminoéthoxy)phenyl] -1,2-diphénylbromoéthylène-di-hydrogène, fondant à 125 - 127 .
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires, et i provoque un abaissement des taux du cholestérol sanguin. @
EXEMPLE 30
EMI12.1
1- [ p-(:B-diéthylaminoéthoxy )phénYl -1-phényl -2-p-anisylchloio-èthyLène.
20 g. de 1- L P-(B-diéthy4laminoéthoxy)phényl] -phényl-2-p-anisyl- éthanol sont déshydratés comme dans l'exemple 28. Le solvant est évaporé et le chlorhydrate brut est dissous dans le chloroforme et est traité par le N-chlorosuccinimide comme dans l'exemple 26. La base libre est isolée, traitée par 9,6 g. d'acide citrique, et l'on obtient le citrate
EMI12.2
du 1- fp-(B-diéthylaminoéthoxy)phénylJ 1-phényl-2-p-anisylohloro-éthylène- di-hydrogène, fondant avec décomposition à 127 .
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires, et il provoque un abaissement des taux du cholestérol sanguin.
EXEMPLE 31
EMI12.3
1- rp-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl '-1-phényl-2-p-chlorophén,yl-chloroéthy- lène.
EMI12.4
A une solution de 20 gode chlorhydrate du 1- p-(B-diéthylamino- éthoxy)phénylj -1-phényl-2-p-chlorophényl-éthylène dans 200cc. de chloroforme sec, on ajoute lentement, en agitant, une solution de 4,3 g. de chlore dans 90 ce. de tétrachlorure de carbone; cette opération se prolonge pendant une heure. Le mélange est secoué avec un excès d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis est séohé sur carbonate de potassium anhydre. Le solvant est éliminé et est remplacé par de la butanone, et 1' on ajoute un équivalent moléculaire d'acide citrique dissous dans la bu-
EMI12.5
tanone.
On obtient le citrate de 1- p-(B-diêthylaminoêthoxy)phênyl-phényl- 2-'p-chlorophényl-chloroéthylène-di-hydrogène, fondant à 111 - 112 .
Ce produit possède de faibles activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 32
EMI12.6
1- r-,- (--iiéthylaminoéthoxy)phényl.1 7 -1-p-chlorophényl-2-p-anisyl-chlcroét'hylène.
21 g. de 1- p-(B-âiêthylaminoéthoxy)phényl -1-p-chlorophényl-2- p-anisyléthanol sont déshydratés comme dans l'exemple 28 et traités par 8,8 g. de N-chlorosuccinimide comme dans l'exemple 30. On procède sur la solution chloroformique à des lavages répétés par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant est remplacé de l'acétate d'éthylp.
EMI12.7
On obtient le chlorhydrate du 1- [p-{B-diéthylam1noéthoxy)phényl]-1-p-chlorophényl-2-p-anisylchléthyléne, fondant à 185 .
Ce produit possède des activité: utérotrophiques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 33
EMI12.8
1- - B-di'but laminoëtho phén 1 -1-phényl-2-p-anisylchloro-éthylène..
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 32, et en par-
EMI13.1
tant 14 g. de 1- C p-(B-dibutylaminoéthoxy)phényl] -1-phényl-2-p-anisyl- éthanol, on obtient le chlorhydrate de 1- /*p#(B#dibutylaminoéthoxy)phénylJ -1-phényl-2-p-anisylchloio-éthylène, fondant à 149 - 153fl.
Ce produit possède des activité u. td" h");.Ú1l.ques antagonistes aux estiogènes, gonadotrophiques inhibitrices et, C2.ütl-ln11ammatoireso EXEMPLE 34 1-r p4Y -diéthylaminopropoxy )phényl] -1µ ?-1iphénylohloroéthylène.
Un n@lange de 113 g. du sel de sodium de la 4-hydroxybemzoph@one et d'un excès de chlorure de Y -diéthylaminoprnpyle dams 300 cc de toluène sec est chauffé à reflux pendant 20 heures, puis lavé avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau, et enfin distillée On obtient
EMI13.2
l54-(Y -diéthylamimopropoxy)benzophénone bouillant 220 sous 0,6 mm, nD = 1,5680.
Une solution de 80 g. de cette cétone dans 200 cc. de benzène sec est traitée par 600 cc. d'une solution contenant 0,33 mole de cllorure de benzylmagnésium. Après décomposition du mélange à l'aide d'une solution de chlorure d'ammonium, on forme le citrate de ce produit, c'est- à-dire le citrate de 1-[p(# -diéthylaminopropoxy)phénylJ -1-2-diphényl-
EMI13.3
éthaaol-di hydrogène, fondant à 121 .
Cet éthanol substitué est transformé en la base libre par traitement au moyen d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, qui est à son tour déshydratée et chlorée conformément au mode opératoire de l'exemple 32 pour donner le chlorhydrate du 1- [p-(# -diéthyl-
EMI13.4
aminopropoxy)phémylj 711-?-diphénylahloroéthylène, fondant à 110 - 112 0 EXEMPLE 35 1- [ p-{B-pipéridinoéthoxy )phémy1] -1-phé ln-2-p-anisyl-chloroëthylënea Conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 32 et en utilisant 26 g.
de 1- Cp-(B-pipéxidinoéthoxy)prr.ényl --1-phényl-2-p-axiisyléthanol, on obtient le chlorhydrate du l-[p-tB-pipéridinoéthoxy)phényl-1 -1-phényl-2-anisy%hloroéthylène, fondant à 186 - 1 0 Ce produit possède de faibles activités estrogéniques antagonistes aux estrogènes, gonadotrophiques inhibitrices et antî-inflnmmatoires.
EXEMPLE 36 1- - B-mor holiaoë-ho hër I -1 o-di hêa 2ahloroêth lëneo Lorsque du chlorhydrate de 1-[p-(3-morpholinoéthoxy)phër.y'1-1, 2-diphényléthylène est traité par un 6 ' Ilclnt le N-chlorosucoinimide dans le chloroforme, on obtient le 1- p-(B-morpholînoéthoxy)phényîl 2-diphénylahloroéthylène, dont le chlorhydrate fond à 203 .
Le 1- [ p-(B morpholînoéthoxy)phényl 12-diphényléthyZêne est obtenu comme suit :
La 4-(B-morpholinoéthoxy)benzophénone est préparée en chauffant
EMI13.5
à reflux pendant 16 heures un mélange de 100 g. de 4-hydroxybenzoptéJone et de 29 g. de méthoxyde de sodium dans 400 cc. d'éthanol avec une solution de N-B-chloroéthylmorpholine (préparée à partir de 100 gode son chlornydrate) dans 200 cc. de benzène. Les solvants et le chlorure de sodium précipité sont éliminés, le résidu est repris par l'éther, lavé par une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium.
Pemdant qu'on élimine l'éther, il se sépare la 4-(B-mor-
EMI13.6
pholin.oêthoxy)berzophone, dont on obtient 121 go, fondant à 83 - ¯4 C
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Analyse : calculée pour C S N0 s C 73, 28; H 6,80; y 4,50
Trouvé : C 73,03; H 7,19; N 4,76 Le Grignard de 26 g. de chlorure de benzyle dans 250 ce. d'éther
EMI14.2
sec est ajouté à 51 g. de 4-(B-morpholinoéthoxy)benzophénone dans 100 cc. de benzène sec, et après une heure d'agitation le prodiut de la réaction est décomposé par une solution à 10% de chlorure d'ammonium.
La couche organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, le solvant est
EMI14.3
remplacé par de l'éther d'où se sépare le 1- ( p-(B-morpholinoéthoxy) phényl] -1,2-diphényléthanol, fondant à 113 - 114 0 Analyse: Calculée pour C26H29N03' C 77,40; H 7,25 ; N 3,47
Trouvé : C 77,11; H 7,28; N 3,67
EMI14.4
Une solution de 31 go de 1- L p-(B-morpholinoéthoxy)phényl -i, 2-diphényléthanol dans 200 cc, d'alcool contenant un excès d'anhydride chlorhydrique est chauffée à reflux pendant une heure. Le solvant et l'excès de HCl sont éliminés sous vide et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle chaud contenant un peu de méthanol.
On obtient des
EMI14.5
cristaux de chlorhydrate de 1- [p-(B-morpholinoéthoxy)phényl] -1,2-di- phényléthylène qui fondeat à 151 - 181 0 Analyse; calculée pour C26H27NO2.HCl: C 74,00; H 6,69; N 3,32
Trouvé : C 73,92 ; H 6,50; N 3,31
EXEMPLE 37
EMI14.6
1- p-(B-diéthylaminoéthoxy)phényl -l-phényl-2-p-anisy Ibromoéthylène
20 g. de l'éthylène substitué de l'exemple 4 sont convertis en bromhydrate et traités au N-bromosuccinimide selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 17. Après isolement de la base libre, celle-ci est traitée par 7,8 g. d'acide citrique, et l'on obtient le citrate de 1-[p-
EMI14.7
(B-diëthyÏaminoéthoxy)phényl -1-phëny mcp.s,nisyl-bromoéthylène- -di-hydrogène, fondant à 130 .
Tous les produits obtenus dans les exemples ci-dessus présentent les activités décrites pour chacun d'entre eux lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale (injections sous-cutanée)o Le produit de l'exemple 4 présente aussi une activité antagoniste aux estrogènes lorsqu'il est administré par voie buccale. De même, les produits des exemples 3, 6, 16, 22 et 28 possèdent une activité anti-inflammatoire lorsqu'ils sont administrés par voie buccale.
Les produits ont présenté l'activité décrite au cours d'essais sur des souris et des rats. Les composés conformes à l'invention sont intéressants pour le traitement des troubles ci-dessus décrits chez l'homme et sont également intéressants en vue du traitement d'animaux tels que les chiens, les bovins et les chevaux pour des troubles inflammatoires, pour résoudre divers problèmes posés par la fécondité et la stérilité, pour l'hyperestrogénisme et autres troubles associés, et pour l'artériosclérose.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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IMPROVEMENTS TO THE PREPARATION OF TRIPHENYL-ETHYLENES SUBS-
TITLES. - Page 9, lines 25 and 32, the letter "Y" must be replaced by the letter "#".
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The invention relates to the preparation of substituted triphenylethylenes which are generally characterized by their anti-estrogenic activity in the endocrine system, by their anti-inflammatory activity, their gonadotrophic activity and / or their activity which allows them to lower the levels. cholesterol in the blood.
The substituted triphenylethylenes provided by the present invention have the following general formula:
EMI2.1
in which the group -OCnH2N A is attached in the meta or para position to the benzene nucleus, n is an integer between 2 and 4, A is an amino or alkylamino group in which the alkyl portion contains from 1 to 4 carbon atoms, or a dialkoylamino group in which each alkyl part contains from 1 to 4 carbon atoms, or a di (haloalkyl) amino group in which each alkyl part contains from 1 to 4 carbon atoms, or an N-piperidyl, N-morpholinyl or N-pyrrolidinyl or a 4-methyl-1-piperazinyl group, where R is hydrogen or a halogen or a methyl or methoxy group, and where X is hydrogen or a halogen with the feature that when X is hydrogen,
at least one R must be a halogen or a methyl or methoxy group, except when A is one of the heterocyclic groups indicated,
As estrogen antagonists, these new compounds are useful in the treatment of hyperestrogenism and disorders resulting from this condition, for example endometriosis, hemophilia or blood loss, Kleinfelter's syndrome, dysmenorrhea, disorders. menopause and other similar illnesses. They are active both buccally and parenterally and therefore can be administered by either method, although the buccal route is preferably employed in most cases. Some of these compounds possess high activity as estrogen antagonists and are preferably non-estrogenic.
Some of these compounds, endowed with antiestrogenic activity, are also uterotrophic.
As anti-inflammatory agents, the new products are of interest in that they improve the symptoms of collagen diseases, such as arthritis and rheumatism, and also in all inflammation treatments. Some of these products simultaneously possess the anti-inflammatory activity and the anti-estrogenic activity, which constitutes a new association, and are more particularly advantageous for this reason.
As blood cholesterol lowering agents, the new products are of value in the treatment of arteriosclerosis.
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As gonadotropic inhibiting agents, the new products are of value in the treatment of disorders related to fertility and infertility problems, and can for this purpose be administered orally or parenterally.
The new compounds can be administered orally or parenterally at doses of between 25 mg. and 4 grams per day depending on the conditions of the treatment. For various uses, the products in question can be incorporated into creams, ointments or lotions at concentrations up to 10%. In aerosol form, the concentration may be of the order of about 0.05 to 1%.
The new compounds can be isolated and are generally usable in the form of salts of mineral acids such as hydrochloric or hydrobromic acid or of organic acids such as citric or oxalic acid. They can however be used in the basic form.
These novel substituted triphenylethylenes are prepared, in accordance with the invention, as follows: a) when X is hydrogen and A a substituent other than a di (haloalkyl) amino group, deabhydration of the corresponding triphenylethanol , or b) when X is hydrogen and A is di (haloalkyl) amino group, dehydration of the corresponding triphenylethanol in which A is halogen, reaction of the resulting haloalkoxy-substituted triphenylethylene with a dialkanolamine in which each alkyl group contains 1 at 4 carbon atoms, then reaction of the triphenylethylene dialkanolaminoalkoxy-substituted with a halogenating agent such as a thionyl halide, or c) when X is a halogen, halogenation of the corresponding triphenylethylene or of the triphenylethanol.
The dehydration reaction can be carried out using a mineral acid such as hydrochloric, hydrobromic or phosphoric acid.
Haloethylenes can be prepared by halogenation of the corresponding ethylenes using bromine, chlorine or N-chloro or N-bromo-succinimide. They can also be prepared by halogenation of the hydrochloride or hydrobromide of the corresponding ethylenes as when working, respectively, with N-chloro- or N-bromo-succinimide.
They can also be prepared by halogenating the corresponding ethanols with bromine.
The preparation of the substituted triphenylethanols from which the corresponding novel triphenylethylenes are prepared is described in detail in the patent application filed in France on July 18, 1957 under No. 743,597 for "Improvements in the preparation of substituted triphenylethanols". When A is an amino group, the corresponding substituted triphenylethanols can be prepared by catalytic hydrogenolysis of the corresponding substituted triphenylethanols in which A is a dibenzylamino group.
These latter compounds can be prepared by reacting a suitably substituted benzylmagnesium halide with a substituted benzophenone having a group of one hydroxybenzophen and such benzophenone can be obtained by reacting a hydroxybenzophenone with a dibenzylaaminoalkyl halide.
Substituted triphenylethylenes in which A is a di-haloalkyl-amino group can be prepared by reacting a salt of
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alkali metal of a hydroxybenzophenone on an alkyl halide such as ethylene chlorobromide to obtain a haloalkoxybenzophenone, then by reacting the latter derivative with a benzylmagnesium halide, then, after dehydration, reaction on a suitable dialkanolamine followed by ' reaction with a halogenating agent such as a thionyl halide.
The preparation of these novel substituted triphenylethylenes can be illustrated by the following examples: EXAMPLE 1
EMI4.1
1- [p- (B-methylaminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisylethylene A mixture of 20 g of 1- [p- (J3-methylaminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p -anisylethanol in 200 cc of ethanol containing an excess of hydrochloric anhydride is heated at reflux for three hours. The solvent and the excess HCl are then removed in vacuo, and the residue is dissolved in ethyl acetate and methanol. Crystallization from the solution in ethyl acetate-methanol gives the hydrochloride of
EMI4.2
1- Lp- (B-methylaminoethoxy) phenyl'7 -1-phenyl-2-p-anisylethylene, mp 201.
This product has estrogen antogonist uterotrophic activity, gonadotrophic inhibitory activity and anti-inflammatory activity.
EXAMPLE 2
EMI4.3
1- [p- (B-aminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisylethylene.
A solution of B-dibenzylaminoethyl chloride in 200 cc of toluene (prepared from 100 grams of the hydrochloride and an excess of potassium hydroxide solution) is added to a mixture of 67g. of 4-hydroxybenzophenone and 19 g. of sodium methoxide in 300 cc. of ethanol with stirring and with reflux. After 6 hours of heating with reflux, the solvent is removed, and an extract of the residue with ether is washed with an excess of a 10% solution of sodium hydroxide, then with water.
The ethereal layer is then concentrated in a water bath, and crystals of 4- (B-dibenzylamino) -ethoxybenzophenone, melting at 101-102, are obtained. This ketone (87 grams) is suspended in 400 cc of dry ether, and 500 cc of an ether solution containing 0.20 mole of p-methoxybenzylmagnesium chloride is added, and the mixture is stirred for 3 hours. An excess of a 10% solution of ammonium chloride is then added, with continued stirring. The ethereal layer is separated and is concentrated in a water bath. The oily residue is dissolved in 500 cc of ethanol and is added to 12 g of palladium on carbon catalyst; the mixture is then hydrogenated under a pressure of about 3 atmospheres until about the equivalent of 2 moles of hydrogen are absorbed.
The mixture is filtered, the filtrate is concentrated in a water bath, and ether added to the oily residue. Crystals of 1- [p- (B-amino-
EMI4.4
ethoxy) phenyl¯7 -1-phenyl-2-p-anisylethanol, melting point 131.5 - 132.5.
1- p- (B-aminoethoxy) phenyl -1-phenyl2-p-anisylethanol is dehydrated by mixing it with 100 cc. of ethanol containing excess hydrochloric anhydride, and heating under reflux for 3 hours. The solvent is replaced with ether and an excess of 10% sodium hydroxide solution, extracting the basic ether with ether. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the ether is replenished.
<Desc / Clms Page number 5>
placed with ethanol and the free base in ethanol is treated with an alcoholic solution of oxalic acid. 1- [p- (B-aminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisylethylene oxalate is obtained, melting at 1830 with decomposition.
This product has weak uterotrophic estrogenic, estrogen-antagonist, gonadotrophic inhibition and anti-inflammatory activities.
EXAMPLE 3
EMI5.1
1- f p- (B-dimethylaminoethoxy) phenyl3 -1-phenyl-2-p-anisylethylene.
When 1-f p- (B-dimethylaminoethoxy) phenyl] 1-phenyl-2-p-anisylethanol is heated for 2 hours in a water bath in an excess of 10% hydrochloric acid, an oil is obtained which) after crystallization first in isopropanol then Aans acetone, gives the hydrochloride
EMI5.2
1- L p- (B-dimethylamiaoethcy) -phenyl -1-phenyl-2-p-anisylethylene, "mp 143-163.
This product has estrogenic estrogen antagonist, gonadotropic inhibitor and anti-inflammatory activities.
EXAMPLE 4
EMI5.3
1- rp- (B-diethylaminoethoxy) phenyl -1-phenyl-2-p-anisyiethylene.
When 1-ip- (B-àiethylaminoethoxy) phenyll-1-phenyl-2-panisylethanol is dehydrated in accordance with Example 2 and then treated with citric acid in butanone, the citrate of 1- L p- (B- diethyl-amino-ethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisylethylene-di-hydrogen is obtained; this compound melts at 110 with decomposition.
This product has uterotrophic non-estrogenic, estrogen-antagonist, gonadotrophic inhibitory and anti-inflammatory activities,
EXAMPLE 5
EMI5.4
1- m- (B¯-dieth, ylaminoethoxy) phenyl -lmphenyl-2-p-anisylethylene, 30, grams of 1- m- (B-diethylaminoethor) phenyl -1-phenyl-2-p-anisylethanol-di citrate -Hydrogen are converted into free base with a 10% sodium hydroxide solution and are then treated with hydrochloric anhydride in alcoholic solution as in Example 2.
The solvent is removed and the residue is taken up in dry benzene and diluted with ether. After several days of rest, crystals are obtained
EMI5.5
of 1- L m- (B-diethylaminoethoxy) phenyl, -1-phenyl-2-p-arysylethylene hydrochloride, mp 157 - 162.
This product has estrogenic anti-estrogenic and anti-inflammatory activities,
EXAMPLE 6
EMI5.6
1- L p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl -1-phenyL-2-p-chlorophenyl-ethylene, After heating to reflux of 1- p- (B-diethylaminoéthor) phéxiyl -1-pheny1-2-p-chlorophényléthandl en presence of an alcoholic solution of hydrochloric anhydride as in Example 1, the product is crystallized from the solution in isopropanol to give e hydrochloride
EMI5.7
te of 1-4L p- (B .iethhrlaminoethoxy) phenyl 1-phenyl-2-p-chlorophenylethylene,
<Desc / Clms Page number 6>
melting at 196 - 197.
This product has estrogen antagonistic and anti-inflammatory uterotrophic activities.
EXAMPLE 7
EMI6.1
1- L p- (B-diethylaminoethoy) phen.yl 1-pchlorophenyl-2-phenyl-ethylenee When 1- [p- (B-diethylaminoethoxy) pheny1] -1-p-chlorophenyl -2-phenylethanol is dehydrated and processed with citric acid as in Example 4, the citrate of 1 = [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -1-p-chloropher: yl-2-phenylmethylene-dihydxogen is obtained, melting at 127 with de- composition.
The product possesses non-estrogenic uterotrophic activities which are estrogen antagonists, inhibitory gonadotrophic and anti-inflammatory (dextran edema) o EXAMPLE 8
EMI6.2
1-. p- (B-diethylaminoethoxy) phenylJ -lp-chlorophenyl-2-p-anisylethyleneo When 1- [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -1-p-chlorophenyl -2-p-anisylethanol is dehydrated and treated with l citric acid, as in Example 4, the citrate of 1- [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl -1-p-chlorophenyl-2-p-anisylethylene-di-hydrogeno is obtained
This product has uterotrophic and anti-inflammatory activities. EXAMPLE 9
EMI6.3
1- -rp- (B-diethzlaminoethoxZàhén 1: [- 1,2-di-27ahlorophéMlé1ethylene ...
After dehydration of 1- [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -1,? Di-p-chlorophenylethanol and treatment of the product with citric acid as in Example 4, the citrate of 1- Ep- ( B-aiethylaminoethoxy) phenyl] -î2-di-p-chlorophenyl-ethylene-dihydrogenea
This product has uterotrophic and anti-inflammatory activities.
EXAMPLE 10
EMI6.4
1-Z - B-dieth laminoëtho hén 1 -1- -tol 1-2- -anis lthy énee According to the procedure of Example 4, the 1-j p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -1 is dehydrated -p-tolyl-2-p-ani; E ,, -'- ethanol and the citrate of 1- 'p- (B-diethylamino-ethoxy) phenylJ -1-p-tolyl-2-p- is obtained anisy-ethylene-di-hydrogeno
This product has estrogenic activities antagonistic to
EMI6.5
estrogens e; anti-inflammatorieso EXAMPLE 11 1-Cp-E-.ieth.laminoethox hén 1 -1- tol lm = pmchloro hén 1-eth leneo Dehydration of 1- [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -l-ptolyl- 2-p-chlorophyllethanol, carried out as in Example 4, gives a product which is treated with citric acid to give 1- [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -1-p-tolyl-2 citrate -p-chlorophenylethylene -
<Desc / Clms Page number 7>
di-hydrogen.
This product has anti-inflammatory activity.
EXAMPLE 12
EMI7.1
1- C p- (B-dimethylaminoisopropoxy) pheny11 -1-phenyl-2-p-anisyl-ethylene After treatment of 1- p- (B-dimethylaminoisopropoxy) phenylJ -1- phenyl-2-p-anisylethanol with anhydride hydrochloric acid in ancoolic solution, transformation of the product into free base and treatment with citric acid as in Example 4, the citrate of 1- [p- (B-dimethylaminoisopropoxy) phenyl] -1-phenyl-2 is obtained -p-anisyl-ethylene-di-hydrogen, mp 96-97.
This product has estrogenic, estrogen-antagonist, gonadotropic inhibitor and anti-inflammatory activities.
EXAMPLE 13
EMI7.2
1- p- (B-ethylaminobutoxy) phenyl -1-phenyl-2-p-anisyl = ethylene.
When 1- r p- (B-diethylaminobutoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisylethanol is dehydrated with hydrochloric anhydride in alcoholic solution and then treated with citric acid as in Example 4, we ob-
EMI7.3
holds the citrate of 1-r p-- B-diethylaminobutoxy) phenyl-1-phenyi-2-p- anisylethylene-di-hydrogen, melting at 95 - 98 0
This product has estrogenic, estrogen-antagonist, gonadotropic inhibitor and anti-inflammatory activities.
EXAMPLE 14
EMI7.4
1- 1p- (B-di-n-batylaminoethoxy) phenyll -1-phenyl-2-p-anisylethylene.
When 1- p- (B, -di-n-butylamixoethogyphenyl -1-phenyl-2- p-anisylethanol is treated with hydrochloric anhydride in alcoholic solution as in Example 1, the oily product is crystallized from benzene and dry ether After recrystallization from bu-
EMI7.5
tanone and ether, the hydrochloride of 1- r p- (B - di-n-b, tylaminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisylethylene is obtained, melting at 167 - 172.
This product has a weak estrogenic activity antagonistic to estrogen.
EXAMPLE 15
EMI7.6
1- 1p - (? - àié% hylaminoéthozy) phenyl 1 -1-phenyl-2-p-tolylethylene "'When l-, Ep- (B-diethylaminoethoxy) phenylj -1-phenyl-2-p-tolyl- ethanol is dehydrated with hydrochloric anhydride in alcoholic solution as in Example 1, the product is crystallized from ethyl acetate
EMI7.7
to give 1- [p- (B-cliethylaminoethoxy) phenyl¯j -1-phenyl-2-p-tolylethylene hydrochloride, m.p. 163-171.
This product has estrogen-antagonistic, gonadotrophic, and anti-inflammatory uterotrophic activities.
EXAMPLE 16
EMI7.8
1- C - B-diet laminoetho hê 1 -1-p-tolyl-2-phenylethyleneo When 1- [p- (B-diethylatninoé GhoXy) phenyl,] -1-p-.tolyl-2-phenylethanol is dehydrated by hydrochloric anhydride, solution
<Desc / Clms Page number 8>
alcoholic then treated with citric acid as in Example 4,
EMI8.1
1- p- (E-diethylaminoethoxy) henyl -1-p-tolyl-2-phenylethylene-di-hydrogen citrate obtains, melting point 122-124. This product has uterotrophic nonestrogenic and anti-inflammatory activities., EXAMPLE 17
EMI8.2
1 - (3 -, imet.; Lam..noetho hen 1 -1- hen 1-2- -bromo hen 1-eth lene.
After having heated under reflux a solution of 1- ip- (B-dimethylaminoethoxy) phenyll -l-phenyl-2-p-bromophenyl-ethanol in alcoholic hydrochloric anhydride as in Example 1, the product is crystallized in ethyl acetate to give 1- [p- (B-di-
EMI8.3
methylaminoethoxy) phenyll -1-phenyi-2-p-bromophenyl-ethylene, melting point 198 - 199,
This product has low uterotrophic estrogenic, inhibitory gonadotrophic, and anti-inflammatory activities.
EXAMPLE 18
EMI8.4
1- [p- t: 6- (: 6,: 6 '-: 6 is [chl oroethyl 1] amino) ethoxyphenylj-1-phenyl'-2-p-ani sylethylene.
To a mixture of 198 g of 4-hydroxybenzophenone and 54 g of sodium methoxide in 500 oc of ethanol, 572 g is added. of ethylene chlorobromide. The mixture is heated at reflux for 4 hours, the ethanol is replaced by ether and the solution is washed with a 10% solution of caustic soda, dried over anhydrous magnesium sulfate and, after
EMI8.5
Reducing the volume of the solution, separating 4 * '(B-ohloroethoxy) benzophenone, melting at 77-78. Has a solution of 122 g. of this ketone in 300 cc. of dry benzene, 1350 cc is added. of an ethereal solution containing 0.5 mol of p-methoxybenzylmagnesium chloride.
The mixture is stirred for 2 hours, decomposed with 10% hydrochloric acid, the solvent is removed and the oily residue is refluxed in an alcoholic hydrochloric anhydride solution for 3 hours. The oily product, after removing the alcohol and the hydrochloride, is refluxed in 200 cc. of isoamyl alcohol containing 78 gb of diethanolamine for 24 hours. After removing the isoamyl alcohol, the residue is shaken with ether and 10% sodium hydroxide solution, the ethereal solution is washed with water, extracted with hydrochloric acid at 10%, the aqueous layer is made alkaline and extracted with ether.
The oily residue (150g.) Is dissolved in 500 cc. of dry benzene, and slowly added 90 g. of thionyl chloride while cooling. After stirring for 3 hours, the benzene and the excess SOCl2 are removed, the residue is taken up in methylene chloride and diluted with ether to give a solid product. Three crystallizations
EMI8.6
in dry benzene gives 1-jp- (B - ($ B'-bisl chlorcêthylJ amino) ethoxyphenylJ-1-phenyl-2-p-anisylétÉylène as the hydrochloride 9 melting at 1400 with decomposition.
This product has low uterotrophic estrogenic, inhibitory gonadotrophic, and anti-inflammatory activities.
EXAMPLE 19
EMI8.7
1- - B-dieth lamâ, naetho en 1 -1- hén .1-2- -âluoxo hén 1-étl lê: nen When 1- [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -1-hényl-2- p =
<Desc / Clms Page number 9>
fluorophenylethanol is dehydrated as in Example 2 and treated with acetic acid in butanone, the citrate of 1- [p- (Bdiethylaminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-fluorophenylethylene-di-hydrogen is obtained, melting at 127 with decomposition.
This product has anti-inflammatory activity.
EXAMPLE 20
EMI9.1
1- p- (B moxpholinoethor) phenyl -1-2-diphenylethylene, A solution of 31 g. of 1- (B-morpholinoethoxy) phenylJ -1-e-2-diphenylethanol in 200 cc of alcohol containing excess hydrochloric anhydride is heated under reflux for one hour. The solvent and the excess hydrochloric anhydride are removed in vacuo and the residue is dissolved in hot ethyl acetate containing a little methanol. We obtain
EMI9.2
1- [p- (B-morpholinoethoxy) phenyl] -1 -, '2-diphenylethylene hydrochloride crystals which melt at 151-1810.
Analysis: Calculated for C26H27N02. HCl 'C 74.00;' H 6.69
N 3.32
Found C73.92; H 6.50
N 3.31
This product has estrogenic and anti-inflammatory uterotrophic activity.
EXAMPLE 21
EMI9.3
1- [p- (B-morpholinoethoxy) phenylJ -1-phenyl-2-p-anisyl-ethylene.
When 1- [p- (B-morpholinoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisylethanol is dehydrated by following the procedure of Example 20,
EMI9.4
1- p- (B-morpholino-ethoxy) phenyl, -1-phenyl-2-p-anisylethylene hydrochloride is obtained, melting at 210.
EMI9.5
Analysis: Calculated for C27H29N03.HC1:
C 71.75; it 6.69; N 3.10
Found: C 71.71; il 7.22; N 3.15
This product has estrogen antagonist uterotrophic activity, and anti-inflammatory activity.
EXAMPLE 22
EMI9.6
1- p- (B-piperidinoethoxy) phenyl -1-phenyl-2-p-anisylethylene.
A 49 gb solution of 1- p- (B-piperidinoethoxy) phenyl -1-phenyl-2-p-anisylethanol in 400 cc. 10% hydrochloric acid is heated in a water bath for one hour, extracted with chloroform, washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed and the residue is crystallized from isopropanol, then from acetone and chlorine.
EMI9.7
methylene chloride to give 1- rp- (B-piperidlnoethoxy) phenylJ-1-pheK.yl-2-p-anisylethylene hydrochloride, m.p. 188-191.
Analysis: Calculated for C28H31N02.HC1: C 74.73; H 7.17; N 3.11
Found: C 74.56; H 7.31; N 3.09
This product has estrogen antagonist uterotrophic activity and anti-inflammatory activity.
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 23
EMI10.1
1- G - B- ° -meth 1 i erizinoetho he 1. -1-p-tolyl-2-p-chloio-phenylethylene.
A mixture of 80 gb of 1 - rP- (B-4-methylPiPérizino-ethoxy) phenyl] -1-p-tolyl-2-p-chlorophenylethanol di-maleate and an excess of 10% solution of sodium hydroxide is extracted with ether; the ethereal solution is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed.
The residue is dehydrated by following the procedure of Example 20, and one obtains
EMI10.2
holds 1- p- (B-q. methylpiperazinoethoxy) phenyl, -1p-tolyl-2-pchlJophenylethylene dihydrochloride, melting point 227 - 240 (crystallized from mixed ethyl acetate of isopropanol.
EMI10.3
Analysis; Calculated for C28H3ClN2O.2HC1; C 64.67; H 6.40
N, 5.39 Found: C, 64.42; H 6.76
N 5.33 EXAMPLE 24
EMI10.4
1- p- (Y -piperidinopropoxy) phenYl] -1- -chloro hén 1-¯p tclyl -etylë e The 1- 1 p- (Y # piperidinopropoxy) phênylj -1-p-chloro-phenyl-2-ptolylethanol is dehydrated by following the procedure of Example 20.
1-ip-Y -piperidinopropoxy) phenyll -1-p-chlorophenyl-2-p-tolylethylene hydrochloride is obtained, melting at 173-185 (crystallized from a mixture of isopropanol and methanol).
EMI10.5
Analysis; Calculated for C29g32C1N0 HCl.H20: C 69.58;
H 7.05; Cl, 7.09 Found: C, 69.59; H 7.199 Cl 7.23
EXAMPLE 25
EMI10.6
l- 1 p- (Y -lyrrolidinobutoxy) phenyl -1-phenyl-2-p-anisylethylene
The procedure of Example 23 is carried out on the citrate of 1- [p - (# -pyrrolidinobutoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisylethanol, which makes it possible to obtain the hydrochloride of corresponding substituted ethylene.
The free base, obtained by neutralizing an aqueous solution with 10% sodium hydroxide, is extracted with ether, the ether is replaced with butanone, and this solution is added to a solution.
EMI10.7
citric acid alcohol, 1- r p- (Y -pyxrolldino-butoxy) phenyl¯7 -1-phenyl-2-p-anisylethylene citrate is obtained.
Analysis: Calculated for C29H33NO2 C6H807: C 67.83, H 6.67;
N 2.26; Found: C 68.28, H 6.71; N 2.28
EXAMPLE 26
EMI10.8
1- fp- (B-dimethylaminoetI oxy) phenylj -1-pheny; 1-2par.syl-chloro-n 1, en, A mixture of 25 g. of 1- tp- (B-dimethyl-amino-etcxy) phenyl, -1-phenyl-2-p-anisylethylene and 9.4% of N-chlorosuccinimide hydrochloride in 300 cc. of dry chloroform is heated at reflux for 18 hours. The solution is washed with an excess of a 5% hydroxide solution.
<Desc / Clms Page number 11>
of sodium, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent is replaced by butanone. A solution of 12 g. citric acid in
EMI11.1
butanone is added, and 1- p- (B-dinethylaminoethoxy) pherl -1-phenyl-2-p-anisylchloroethyl-dihydrogen citrate is obtained, melting at 100-102.
This product has estrogenic, estrogen-antagonistic, anti-inflammatory activities, and is able to lower blood cholesterol levels.
EXAMPLE 27
EMI11.2
1- 1 p- (B-dimethylamimoethoxy) phenylJ -1-phenyl-2-p-anisylbiomo-ethylene.
Has a solution of 50 g. of 1-r p- (B¯dimethylaminoethoxy) phenyl J -1-phenyl-2-p-anisylethanol in 250 cc. of "ice" acetic acid is added slowly, while stirring, a solution of 40 g. of bromine in 250 cc. acetic acid. After stirring the mixture for one hour at room temperature, an excess of 10% sodium hydroxide solution is added; it is extracted with ether, and the ethereal solution is washed with water and dried. The ether is replaced by butanone and a solution of 32.6 g is added. citric acid in ethanol. After repeated recrystallizations of the product from butanone, the following is obtained.
EMI11.3
1- [p- (JiI-Dimethylaminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisylbromoethyl ene-di-hydrogen trate, mp 114 - 1160. This compound possesses inhibitory gonadotropic activity.
EXAMPLE 28
EMI11.4
1- p- (B-diethyla, miroethoxy) phenyl3 -1., 2-diphenylchloio-ethyleneo A mixture of 20 g. of 1- rp - ($ - liethyla, minoethoxy) phenyl '-12-diphenylethanol in 200 cc of ethanol containing excess hydrochloric anhydride is heated at reflux for 3 hours. The solvent and the excess of hydrochloric anhydride are removed in vacuo, and the residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate and methylene chloride., The hydrochloride is obtained
EMI11.5
1-p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl J-1,2-diphenylethylene, melting point 148 - 157. This hydrochloride is treated with N-chlorosmccinimide according to the procedure of Example 26. The product thus obtained is converted into the free base and is treated with citric acid.
We get the
EMI11.6
1- [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -1j2-diphenylchloioethylenedi-hydrogen citrate, mp 116.5 - 1180.
The 1- Q (B-diethylaminoethoxy) phenyl -1-, 2-diphenyl-ethamol intermediate was obtained by treating 4- (B-diethyl-aminoethoxy) benzophenone with benzylmagnesium chloride. It melts at 95 - 96.
This product has uterotrophic activities antagonistic to
EMI11.7
estrogenic, gonadotropic inhibitors, antl-ini'lammatDires, and it causes lowering of blood cholesterol levels.
EXAMPLE 29
EMI11.8
I p- (B-diethylami.oethoxy) phéxwl -1-2-diphenylbromoethylene.
1-p- (B¯diethylaminoethoxy) phenrl-1? -Diphenylated hydrochloride (from Example 28) is converted to the free base. The hydrobromide is prepared and heated to reflux in water. chloroform in the presence of N-bromosuccinimide according to the procedure described in Example 26. The free base of the resulting product is treated with citric acid
<Desc / Clms Page number 12>
to give 1- [p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -1,2-diphenylbromoethylene-di-hydrogen citrate, mp 125-127.
This product has weak estrogenic estrogen antagonist, gonadotropic inhibitor and anti-inflammatory activities, and lowers blood cholesterol levels. @
EXAMPLE 30
EMI12.1
1- [p - (: B-diethylaminoethoxy) phenYl -1-phenyl -2-p-anisylchloio-ethylene.
20 g. of 1- L P- (B-diethylaminoethoxy) phenyl] -phenyl-2-p-anisyl-ethanol are dehydrated as in Example 28. The solvent is evaporated and the crude hydrochloride is dissolved in chloroform and is treated with the N-chlorosuccinimide as in Example 26. The free base is isolated, treated with 9.6 g. citric acid, and the citrate is obtained
EMI12.2
1- fp- (B-diethylaminoethoxy) phenylJ 1-phenyl-2-p-anisylohloro-ethylene-di-hydrogen, melting with decomposition at 127.
This product has weak estrogenic estrogen antagonist, gonadotropic inhibitor and anti-inflammatory activities, and it causes lowering of blood cholesterol levels.
EXAMPLE 31
EMI12.3
1- rp- (B-diethylaminoethoxy) phenyl '-1-phenyl-2-p-chlorophen, yl-chloroethy- lene.
EMI12.4
To a solution of 1- p- (B-diethylaminoethoxy) phenylj -1-phenyl-2-p-chlorophenyl-ethylene hydrochloride in 200cc. of dry chloroform, a solution of 4.3 g is added slowly, with stirring. of chlorine in 90 cc. carbon tetrachloride; this operation lasts for an hour. The mixture is shaken with an excess of a 10% solution of sodium hydroxide, then is dried over anhydrous potassium carbonate. The solvent is removed and replaced with butanone, and one molecular equivalent of citric acid dissolved in the solution is added.
EMI12.5
tanone.
1- p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl-phenyl-2-'p-chlorophenyl-chloroethylene-di-hydrogen citrate is obtained, melting at 111 - 112.
This product has weak estrogenic estrogen antagonist, gonadotropic inhibitor and anti-inflammatory activities.
EXAMPLE 32
EMI12.6
1- r -, - (--iiethylaminoethoxy) phenyl. 1 7 -1-p-chlorophenyl-2-p-anisyl-chlcroethylene.
21 g. of 1- p- (B-αiethylaminoethoxy) phenyl -1-p-chlorophenyl-2-p-anisylethanol are dehydrated as in Example 28 and treated with 8.8 g. of N-chlorosuccinimide as in Example 30. The chloroform solution is washed repeatedly with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is replaced with ethylp acetate.
EMI12.7
1- [p- {B-diethylam1noethoxy) phenyl] -1-p-chlorophenyl-2-p-anisylchlethylene hydrochloride, m.p. 185 is obtained.
This product has the following activities: uterotrophic estrogen antagonists, inhibitory gonadotrophic and anti-inflammatory.
EXAMPLE 33
EMI12.8
1- - B-di'but laminoëtho phen 1 -1-phenyl-2-p-anisylchloro-ethylene ..
<Desc / Clms Page number 13>
By following the procedure described in Example 32, and by-
EMI13.1
so much 14 g. of 1- C p- (B-dibutylaminoethoxy) phenyl] -1-phenyl-2-p-anisyl-ethanol, the hydrochloride of 1- / * p # (B # dibutylaminoethoxy) phenylJ -1-phenyl-2- is obtained p-anisylchloio-ethylene, melting point 149 - 153fl.
This product has u activity. td "h") ;. Ú1l.ques estiogenic antagonists, inhibitory gonadotrophics and, C2.ütl-ln11ammatoireso EXAMPLE 34 1-r p4Y -diethylaminopropoxy) phenyl] -1µ? -1iphenylohloroethylene.
A mixture of 113 g. the sodium salt of 4-hydroxybemzoph @ one and an excess of Y -diethylaminoprnpyle chloride in 300 cc of dry toluene is heated at reflux for 20 hours, then washed with a 10% solution of sodium hydroxide, then with water, and finally distilled We obtain
EMI13.2
154- (Y -diethylamimopropoxy) benzophenone boiling 220 at 0.6 mm, nD = 1.5680.
A solution of 80 g. of this ketone in 200 cc. of dry benzene is processed by 600 cc. of a solution containing 0.33 mol of benzylmagnesium chloride. After decomposition of the mixture with the aid of a solution of ammonium chloride, the citrate of this product is formed, that is to say the citrate of 1- [p (# -diethylaminopropoxy) phenylJ -1-2 -diphenyl-
EMI13.3
ethaaol-di hydrogen, melting at 121.
This substituted ethanol is converted into the free base by treatment with 10% sodium hydroxide solution, which in turn is dehydrated and chlorinated according to the procedure of Example 32 to give the hydrochloride of 1- [p - (# -diethyl-
EMI13.4
aminopropoxy) phémylj 711 -? - diphenylahloroethylene, melting at 110 - 112 0 EXAMPLE 35 1- [p- {B-piperidinoethoxy) phemy1] -1-phe ln-2-p-anisyl-chloroëthylënea According to the procedure described in example 32 and using 26 g.
of 1- Cp- (B-pipéxidinoethoxy) prr.enyl --1-phenyl-2-p-axiisylethanol, the hydrochloride of l- [p-tB-piperidinoethoxy) phenyl-1 -1-phenyl-2-anisy is obtained % chloroethylene, mp 186-1 0 This product has weak estrogenic estrogen antagonist, gonadotropic inhibitory and antiinflammatory activities.
EXAMPLE 36 1- - B-mor holiaoë-ho hër I -1 o-di hea 2ahloroëth lëneo When 1- [p- (3-morpholinoethoxy) phery'1-1, 2-diphenylethylene hydrochloride is treated with a 6 'Ilclnt N-chlorosucoinimide in chloroform, one obtains 1- p- (B-morpholineethoxy) phenyl 2-diphenylahloroethylene, the hydrochloride of which melts at 203.
1- [p- (B morpholînoethoxy) phenyl 12-diphenyléthyZene is obtained as follows:
4- (B-morpholinoethoxy) benzophenone is prepared by heating
EMI13.5
at reflux for 16 hours a mixture of 100 g. of 4-hydroxybenzoptéJone and 29 g. of sodium methoxide in 400 cc. of ethanol with a solution of N-B-chloroethylmorpholine (prepared from 100 gode its hydrochloride) in 200 cc. of benzene. The solvents and the precipitated sodium chloride are removed, the residue is taken up in ether, washed with 10% sodium hydroxide solution, then with water and dried over magnesium sulphate.
As soon as the ether is removed, the 4- (B-mor-
EMI13.6
pholin.oêthoxy) berzophone, from which we obtain 121 gb, melting at 83 - ¯4 C
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
Analysis: calculated for C S N0 s C 73, 28; H 6.80; y 4.50
Found: C 73.03; H 7.19; N 4.76 Le Grignard of 26 g. of benzyl chloride in 250 cc. ether
EMI14.2
sec is added to 51 g. of 4- (B-morpholinoethoxy) benzophenone in 100 cc. of dry benzene, and after stirring for one hour, the reaction product is decomposed with a 10% solution of ammonium chloride.
The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is
EMI14.3
replaced by ether from which separates 1- (p- (B-morpholinoethoxy) phenyl] -1,2-diphenylethanol, melting point 113 - 114 0 Analysis: Calculated for C26H29NO3 'C 77.40; H 7 , 25; N 3.47
Found: C, 77.11; H 7.28; N 3.67
EMI14.4
A 31 gb solution of 1- L p- (B-morpholinoethoxy) phenyl -i, 2-diphenylethanol in 200 cc of alcohol containing excess hydrochloric anhydride is heated at reflux for one hour. The solvent and the excess HCl are removed in vacuo and the residue is dissolved in hot ethyl acetate containing a little methanol.
We get
EMI14.5
1- [p- (B-morpholinoethoxy) phenyl] -1,2-di-phenylethylene hydrochloride crystals which melt at 151-181 Analysis; calcd for C26H27NO2.HCl: C 74.00; H 6.69; N 3.32
Found: C 73.92; H 6.50; N 3.31
EXAMPLE 37
EMI14.6
1- p- (B-diethylaminoethoxy) phenyl -l-phenyl-2-p-anisy Ibromoethylene
20 g. of the substituted ethylene of Example 4 are converted into hydrobromide and treated with N-bromosuccinimide according to the procedure described in Example 17. After isolation of the free base, the latter is treated with 7.8 g. of citric acid, and the citrate of 1- [p-
EMI14.7
(B-diethylaminoethoxy) phenyl -1-phëny mcp.s, nisyl-bromoethylene- -di-hydrogen, melting point 130.
All the products obtained in the above examples exhibit the activities described for each of them when they are administered parenterally (subcutaneous injections). The product of Example 4 also exhibits estrogen antagonist activity when 'it is administered by mouth. Likewise, the products of Examples 3, 6, 16, 22 and 28 possess anti-inflammatory activity when they are administered orally.
The products exhibited the activity described in tests in mice and rats. The compounds according to the invention are of interest for the treatment of the disorders described above in humans and are also of interest for the treatment of animals such as dogs, cattle and horses for inflammatory disorders, to resolve various problems posed by fertility and infertility, for hyperestrogenism and other associated disorders, and for arteriosclerosis.
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