CH671223A5

CH671223A5 -

Info

Publication number: CH671223A5
Application number: CH693/87A
Authority: CH
Inventors: John L Dillon; Richard H Spector
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1986-02-25
Filing date: 1987-02-24
Publication date: 1989-08-15
Also published as: JPS62240659A; KR900001203B1; FR2595353B1; FI870767A0; GR870281B; DE3705664C2; DK94487D0; SE464301B; GB2187189A; HUT43563A; BE1000112A5; PT84348B; AU6924687A; CA1291483C; GB2187189B; FI85853C; PT84348A; AT394716B; NL8700452A; KR870007887A

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Hy-

•CH3S04e

(IV)

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umgesetzt wird,

b) welches (IV) durch Erhitzen in einer Mischung von Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat unter Bildung von 2-(2-Nitrostyrenyl)-[2-(l-methyl)pyridiniummethylsulfat] (III)

(I)

• CH3S04e (III)

dehydratisiert wird,

c) man die Verbindung (III) unter Verwendung eines Platinkatalysators zur Bildung von 2-(2-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin an

(Ii)

hydriert, und d) die Verbindung (II) mit Anisoylchlorid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, um direkt Encainid-Hydrochlorid zu erhalten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel in der Stufe d) Aceton, Acetonitril oder ein Q.rAlkanol ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator 5 Gew.-% Platin auf Kohlenstoff verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion der Verbindung (II) mit Anisoylchlorid in acetonischem Medium durchgeführt wird.

OCH.

Encainid, chemisch, 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyljbenzanilid, ist ein Vertreter einer Reihe von antiarrhythmischen 2-Phenäthylpiperidinen, die Amidsubstituenten in der Ortho-Position des Phenylrings tragen. Encainid-Hydrochlorid wird in der 40 Literatur auch als MJ 9067-1 bezeichnet (USAN and USP Dictiona-ry of Drug Names, 1980, S. 122, United States Pharmacopoeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, Md. 20852, Library of Congress Catalog Card Nr. 72-88571). Derzeit erfolgt eine klinische Bewertung von Encainid als wirksames antiarrhythmi-45 sches Mittel.

Bisherige Synthesen von Encainid und engverwandten Verbindungen sind in den nachfolgenden Literaturstellen beschrieben:

— Dykstra, S.J., et al., J. Med. Chem. 16, S. 1015-1020 (1973).

— Dykstra, S.J., und Minielli, J.L., US-Patent Nr. 3 931 195, 50 patentiert am 6. Januar 1967; US-Patent Nr. 4000143, patentiert am 28. Dezember 1978; US-Patent Nr. 4064254, patentiert am 20. Dezember 1977.

— Byrne, J.E., et al., J. Pharmacology and Expérimental Thera-peutics 200, S. 147-154 (1977).

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Ein anderes Verfahren, das von den in den obigen Literaturstellen beschriebenen Synthesewegen verschieden ist, ist im US-Patent Nr. 4394507, erteilt am 19. Juli 1983, beschrieben.

Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von den vorbeschriebenen Verfahren und bietet erhebliche Vorteile, wie sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung ergibt.

Die nachfolgenden Referenzen beziehen sich auf die Kondensation von aromatischen Aldehyden mit quaternärisierten a-Picoli-niumhalogeniden :

a) Horwitz, Journal of Organic Chemistry 21, S. 1039-1041 (1956).

b) Stanek, et al., Chem. Abstracts 49, 314h (1955).

c) Phillips, Journal of Organic Chemistry 12, S. 333-341 (1947).

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Der in den obigen Literaturstellen a)-c) beschriebene Kondensa-tionsprozess läuft mit o-Nitrobenzaldehyd nicht leicht ab und führt zu Ausbeuten von nur 40% oder weniger an Kondensationsprodukt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist weder durch den Inhalt der obigen Druckschriften noch durch sonstigen Stand der Technik nahegelegt.

Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung von Encainid der Formel in Form seines Hydrochlorid-Säureadditionssalzes. Die Verbindungen a-Picolin, o-Nitrobenzaldehyd und Anisoylchlorid dienen als Ausgangsstoffe in verschiedenen Verfahrensstufen.

Das folgende Schema 1 erläutert die Herstellung von Encainid aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien nach dem erfindungsge-mässen Verfahren.

Schema 1

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25

Me2S04

¥

Y

H ' ©

CH,

• MeS04e

(I) -HCl Encainid-Hydrochlorid

Durch die vorliegende Erfindung wird ein Syntheseverfahren für 65 Encainid geschaffen, das eine minimale Anzahl an Verfahrensstufen bzw. -schritten benötigt und welches von o-Nitrobenzaldehyd ausgeht, welcher im Handel als ein in grossen Mengen erhältliches

Produkt zur Verfügung steht. Durch die Erfindung ist das Herstellungsverfahren wirtschaftlich gestaltet, insbesondere im Hinblick auf den Verbrauch teuerer Edelmetallkatalysatoren. Demgegenüber werden beispielsweise bei bekannten Verfahren zwei Hydrierungsstufen und/oder die Anwendung von sowohl Platin als auch Palladium erforderlich. Durch die Erfindung wird weiterhin ein Endprodukt erhalten in Form eines reinen weissen Feststoffes ohne die variierenden Grade der Rosa-Färbung, welche die Produkte der bekannten Verfahren zeigen.

Diese Vorteile und Merkmale werden durch das erfindungsgemässe Verfahren erhalten, welches nachfolgend detailliert beschrieben wird.

Die erste Stufe des im Schema 1 dargelegten Verfahrens umfasst die Kondensation von o-Nitrobenzaldehyd mit dem Picolinium-methylsulfat V, welches in situ aus Dimethylsulfat und a-Picolin gebildet wird. Die Quaternärisierung unter Verwendung von Dimethylsulfat anstelle der herkömmlicherweise verwendeten Methylhali-de erleichtert die Aldehyd- + a-Picolin-Kondensation und führt zu sehr hohen Ausbeuten des Alkoholproduktes IV. Einfaches Mischen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, führt zu hohen Ausbeuten (92-94%) des Alkoholproduktes IV, welches in einfacher Weise durch Filtrieren isoliert werden kann. Diese leichte und mit hoher Ausbeute ablaufende Kondensation, die innerhalb von 2 Stunden bei Raumtemperatur abläuft, im Vergleich zu den Bedingungen des Standes der Technik von 50 Stunden in Essigsäureanhydrid unter Rückfiuss, wenn a-Picolin und o-Nitrobenzaldehyd kondensiert werden, ist anscheinend auf die Verwendung von Dimethylsulfat als Quaternärisie-rungsmittel zurückzuführen.

Um diese signifikante Verbesserung der Produktausbeute aus der Kondensationsreaktion ausnützen zu können, war es notwendig, schlechte Ergebnisse in der Dehydratisierungsstufe von IV zu III zu überwinden. Versuche, IV zu III (Schritt 2) in einer den quaternären Halidsalzen, insbesondere dem Bromid analogen Weise zu dehydra-tisieren, führten zu deutlichen Schwierigkeiten und geringen Ausbeuten. Es wurde gefunden, dass die Zugabe einer katalytischen Menge an Kaliumacetat.zur Dehydratisierungsmischung von Essigsäure und Essigsäureanhydrid zur Bildung des Olefins III in einer über 90%igen Ausbeute führt. Dieses Olefin-Produkt III ist nun in geeigneter Weise disponiert für die gleichzeitige Reduzierung von allen drei funktionellen Gruppen (Nitro, Olefin, Pyridinium) unter Bildung der angestrebten funktionellen Gruppen (Amino, Alkylen, Piperidin) des Encainid-Moleküls. Diese Reduktionen werden gleichzeitig ausgeführt in Schritt 3 durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Platinmetallkatalysators unter Bildung des Diamin-Zwischenproduktes II. Die Hydrierung wird ausgeführt unter Verwendung einer alkoholischen Lösung von III, wobei 95%iges Äthanol bevorzugt ist. Das Diamin-Produkt II wird als ein Öl isoliert, gefolgt von der Neutralisation und Extraktion mit einem nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Als weiterer Vorteil zeigt der aus diesem Schritt wiedergewonnene Platinkatalysator keine signifikante Vergiftung, wie dies bei bekannten Verfahren der Fall ist, und kann deshalb wieder eingesetzt werden.

Die letzte Reaktion (Schritt 4) führt zum gewünschten Endprodukt, Encainid-Hydrochlorid, in Form eines weissen Feststoffes ohne die verunreinigende Rosa-Färbung, die häufig bei nach anderen Verfahren hergestellten Produkten auftritt. Es wurde gefunden, dass die Umwandlung von II in Encainid-Hydrochlorid hoher Reinheit erreicht werden kann, indem man einfach Anisoylchlorid einer Lösung des Diamin-Zwischenproduktes II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril oder einem Alkohol, zugibt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein solches, in dem das Zwischenprodukt II und p-Anisoylchlorid löslich sind, jedoch nicht Encainid-HCl. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für diese Stufe ist Aceton. Unter den Alkoholen sind besonders die C2.5-Alkanole, wie Propanol, Butanol usw., geeignet. Diese leichte Acy-lierungsreaktion läuft ausserdem sehr sauber ab, ohne dass signifikante Mengen von Hydrochloridsalz-Produkten von II auftreten,

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was überraschend ist. Freigesetztes HCl wird wirksam abgefangen durch die neugebildete Base I. Wenn erwünscht, kann die freie Base Encainid mit hoher Reinheit in üblicher Weise aus dem nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Encainid-Hydrochlorid erhalten werden. Unkristallisiertes Encainid-Hydrochlorid wird in 55-60%iger Ausbeute aus Verbindung III nach dem neuen Verfahren erhalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren bietet somit die obenerwähnten Vorteile. Es ist ein neues, in vier Schritten ablaufendes Verfahren, das o-Nitrobenzaldehyd als Ausgangsmaterial anwendet, mit der einzigen katalytischen Hydrierungsstufe erhebliche wirtschaftliche Einsparungen mit sich bringt und zu einem reinen Produkt führt, welches die bei den bekannten Verfahren häufig auftretenden Farbunreinheiten nicht zeigt.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden detaillierten Beispielen, die sich auf bevorzugte Ausführungsformen der oben beschriebenen Verfahrensschritte beziehen. Diese Beispiele sind zur Erläuterung gedacht und sollen nicht beschränkend sein.

Beispiel 1

1-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(l-methyl)pyridiniummethylsulfat]~

äthanol IV

Dimethylsulfat (59,0 ml, 78,5 g, 0,62 Mol) wurde in einer Portion einer Lösung von a-Picolin (65,3 ml, 61,6 g, 0,66 Mol) in 650 ml trockenem Methylenchlorid, die unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt wurde, zugegeben. Es ergab sich ein leichter Rückfiuss des Methylenchlorid-Lösungsmittels, und die Reaktionsmischung wurde während 18 Stunden gerührt. Der o-Nitrobenzaldehyd (95 g, 0,63 Mol) wurde zugegeben. Nachdem die Auflösung erreicht war, wurde eine kleine Menge Piperidin (3,9 ml) ebenfalls zugefügt. Das feste Produkt bildete sich während der nächsten 2 Stunden und es wurde nach Kühlung auf 5° C durch Filtration isoliert. Das Filtrat wurde mit einem Anteil von 350 ml Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum bei 25° C 6 Stunden lang getrocknet, wobei 214-219 g (92-94%) von IV als nicht ganz weisser kristalliner Feststoff erhalten wurden.

Analytisch reines Material (Schmelzpunkt 157,5-159,5° C) wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol erhalten.

Analyse für ClsH18N207S (MG = 370,39):

Berechnet: C 48,64 H 4,91. N 7,56%

Gefunden: C 48,71 H 4,91 N7,38%

Beispiel 2

2-(2-Nitrostyrenyl)-l-methylpyridiniummethylsulfat III

Eine Reaktionsmischung aus l-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(l-methyl)-pyridiniummethylsulfat]äthanol (IV; 100 g, 0,27 Mol), Eisessig (400 ml), Essigsäureanhydrid (150 ml) und Kaliumacetat (2 g) wurde während 2 Stunden unter Rückfiuss gehalten. (Die Reaktion ist einer Überwachung durch Dünnschicht-Chromatographie zugänglich: Silica, 10% Essigsäure in Methanol.) Die Reaktionslösung wurde auf ungefähr 40° C gekühlt und die Lösungsmittel dann im

Vakuum entfernt. Isopropylalkohol (600 ml) wurde dem zurückbleibenden gelben Öl zugegeben, und dies führte zur Bildung eines blassgelben Feststoffes. Diese gelbe Mischung wurde gerührt, auf 5° C gekühlt, filtriert und das Salz dann mit zusätzlichen 250 ml Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum bei 25° C während 6.Stunden getrocknet, wonach 86-92 g (90-97%) des Produktes III als blassgelber kristalliner Feststoff erhalten wurden.

Analytisch reines Material (Schmelzpunkt 145-146° C) wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol erhalten.

Analyse für C15H16N206S:

Berechnet: C 51,12 H 4,59 N7,95%

Gefunden: C 50,82 H 4,60 N7,90%

Beispiel 3

2-(2-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin II

2-(2-Nitrostyrenyl)-l-methylpyridiniummethylsulfat (III; 25 g, 0,07 Mol) und 10 g von 5% Platin auf Kohlenstoff (50% wasserfeucht) in 300 ml 95%igem Äthanol wurden in einen 2-1-Parr-Hydriertank gegeben und bei einem Wasserstoffdruck von ca. 13,8 kPa (ca. 2 psi) während 16 Stunden hydriert. Die Hydrierungsmischung schlug schnell auf Orange um und wurde dann mit Verschwinden des organischen Feststoffes langsam farblos. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und für nachfolgende Hydrierungen aufbewahrt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert, welches in 50 ml Wasser gelöst und mit 50%iger Natriumhydroxidlösung basisch (pH ca. 11) gemacht wurde. Die basische wässerige Phase wurde mit 50- und 25-ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte wurden kombiniert und getrocknet (wasserfreies K2C03), filtriert, und der Feststoff wurde im Vakuum abgetrennt, wobei 14,3 g (92%) von Produkt II als bernsteinfarbiges Öl erhalten wurden. Dieses Diamin-Ö1 als Zwischenprodukt (vgl. US-Patent Nr. 3 931 195; Beispiel 1) wurde direkt im nächsten Verfahrensschritt verwendet.

Beispiel 4

Encainid-Hydrochlorid (4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]benzanilid-Hydrochlorid; I- HCl)

Ungereinigtes 2-(2-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin (II; 14,3 g, 0,066 Mol) wurde in 100 ml trockenem Aceton aufgelöst, und ^-Anisoylchlorid (12,1 g, 0,071 Mol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 16 Stunden gerührt, auf 5° C gekühlt und filtriert. Das feste Material wurde mit 25 ml kaltem Aceton gewaschen und im Vakuum bei 25° C 6 Stunden lang getrocknet. Der trockene Feststoff wurde aus Isopropanol-Methanol umkristallisiert und ergab 15,5 g Encainid-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 183-185° C).

Analyse für C22H29C1N202 :

Berechnet: C 67,93 H 7,53 N7,20%

Gefunden: C 68,06 H 7,60 N7,12%

Dies entspricht einer Gesamtausbeute an Verbindung III von 56%.

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5D

R

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)äthyl]benzanilid (I) in Form des Hydrochlorids
5. l-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(l-methyl)pyridiniummethylsulfat]-äthanol der Formel

•HCl

(I) (HCl)

• CH3SO40

(IV)

10 als Zwischenprodukt im Verfahren nach Anspruch 1. 6. Picoliniummethylsulfat der Formel dadurch gekennzeichnet, dass man 15

a) a-Picolin und Dimethylsulfat unter Bildung von Picoliniummethylsulfat (V)

V

H© CH.,

•CH3S04e

(V)

H3C

■ CH3S04e

(V)

N©

1

Öl-

kombiniert, welches dann mit o-Nitrobenzaldehyd zur Bildung von l-(2-Nitrophenyl)-2-[2-(l-methyl)pyridimummethylsulfat]äthanol 25 drochlorides vonEncainidl av)

als Zwischenprodukt im Verfahren nach Anspruch 1.