HU196960B

HU196960B - Process for producing encainide

Info

Publication number: HU196960B
Application number: HU87722A
Authority: HU
Inventors: L John Dillon; H Richard Spector
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1986-02-25
Filing date: 1987-02-25
Publication date: 1989-02-28
Also published as: JPS62240659A; KR900001203B1; FR2595353B1; FI870767A0; GR870281B; DE3705664C2; DK94487D0; SE464301B; GB2187189A; HUT43563A; BE1000112A5; PT84348B; AU6924687A; CA1291483C; GB2187189B; FI85853C; PT84348A; AT394716B; NL8700452A; KR870007887A

Description

A találmány céljait az alábbiakban részletesen ismertetett eljárással értük eh

A reakcióvázlaton szemléltetett eljárás első lépése az o - nitro - benzaldehid és a pikolinium - metil szulfát - só (V, dimetil-szulfátból és alfa-pikolinból in situ előállítva) kondenzációja. A szokásosan alkalmazott metil - halogenidek helyett a dimetil - szulfáttal való kvaternerezés elősegíti az aldehid és alfa-pikolin kondenzációját, és a (IV) képletű alkohol magas hozamban képződik. A reagáló anyagokat közömbös szerves oldószerben, például metilén-kloridban egyszerűen összekeverjük, és a (IV) képletű alkohol terméket, amely magas, 92 - 94%-os hozamban képződik, szűréssel könnyen elkülönítjük. Úgy tűnik, hogy ez a gyors, nagyhozamú kondenzáció, amely alfapikolin és o - nitro - benzaldehid esetében az ismert eljárások szerinti 50 órás ecetsavanhidridben való forralás helyett két óra alatt szobahőmérsékleten végbemegy, a dimetil-szulfát kvaternerező szerként való használatának tudható be.

Annak érdekében, hogy a kondenzációs reakció hozamának ilyen nagymértékű javulását hasznosítsuk, a (IV) képletű vegyület (III) képletű vegyületté való gyenge eredménnyel járó dehidratálásának kérdését kellett megoldani. A (IV) képletű vegyület (III) képletű vegyületté való dehidratálására vonatkozó kísérletek a kvaterner halogenidsók, különösen a bromid esetében alkalmazotthoz hasonló körülmények között, nagy nehézségekké! és alacsony hozammal jártak. Később felfedeztük, hogy ha az ecetsav - ecetsavanhidrid dehidratáló elegyhez katalitikus mennyiségben kálium-acetátot adunk, a (III) képletű olefin 90%-osnál magasabb hozamban képződik. Ez a (III) képletű olefin termék, mini látható, alkalmas arra, hogy mindhárom funkciós molekularészét (nitrocsooort, olefinkötés és piridiniumcsoport) egyidejűleg redukáljuk az encainid molekula szükséges funkciós nolekularészeivé. Ezeket a redukciókat egyidejűleg az eljárás 3. lépéseként katalitikus hidrogénezéssel, platiíafém katalizátor alkalmazásával valósítjuk meg, így a (II) képletű diamin közbenső terméket kapjuk. Λ hidrogénezést a (111) képletű vegyület alkoholos, előnyösen 95%-os etanolos oldatában végezzük. Λ (II) képletű diamint semlegesítés és vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilén-kloriddal végzett extrakció után olaj formájában különítjük el. További előny, hogy az ebből a lépésből visszanyert platinakatalizátor az ismert eljárásoktól eltérően nem mérgezett jelentősen, és újra felhasználható.

Az utolsó reakcióinüvelet (4. lépés) eredményeként a kívánt végterméket, encainid - hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában^ amely az ismert eljárásokkal kapott termékben megjelenő szennyező rózsaszín elszíneződéstől mentes. Felismertük, hogy a (il) kcpletű vegyület nagytiszlaságú encainid - hidrok1 jriddá való alakításál úgy valósíthatjuk meg, hogy a (II) képletű diamin közbenső termék megfelelő szerves oldószerben, így acetonban, acetonitrilben vagy tdkoholban készített oldatához egyszerűen hozzáadj zk az anizoil-kloridot. Erre a célra az olyan oldószer a megfelelő, amelyben a (II) képletű vegyület és az anizoil-klorid oldódik, de az encainid - hidroklorid rém. Az alkoholok közül a 2-5 szénatomos alkanolok, így a propanol, butanol stb. jöhet számításba.

196 960

A gyors acilezési reakció szintén nagyon tisztán játszódik le, meglepő módon a (II) képletű vegyület hidrokloridsója nem keletkezik számottevő mennyiségben. A felszabaduló hidrogén-kloridot az éppen ₍képződött (I) képletű vegyület köti meg. Ha szükséges, nagytisztaságú encainíd szabad bázist a találmány szerinti eljárással előállított encainíd - hidrokloridból kaphatunk, a szokásos módon. Az új eljárással a (III) képletű vegyületből 55-60%-os hozammal kapjuk az átkristályosított encainíd - hidrokloridot.

Végeredményben a jelen találmány szerinti eljárás a fentebb kitűzött célokat megvalósítja. Ez egy új négylépéses eljárás, amely kiindulási anyagként o nitro - benzaldehidet alkalmaz, az egyetlen katalitikus hidrogénezési lépéssel gazdasági megtakarítást eredményez, és olyan tiszta termék előállítását teszi lehetővé, amely az ismert eljárásokkal előállított termékben gyakran előforduló színes szennyezésektől mentes.

A jelen találmány szerinti eljárást részleteiben a következő példák mutatják be, amelyek a fentebb ismertetett eljárási lépések előnyös foganatosítást módjait írják le. Ezek a példák azonban a jelen találmány terjedelme szempontjából semmiképpen nem tekinthetők korlátozónknak.

1. példa

- (2 - Nitro - fenil) - 2 - [2 - (1 - metil) - piridinium - metil - szulfát] - etanol (IV)

65,3 ml (61,6 g, 0,66 mól) alfa-pikolin 650 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 59,0 ml (78,5 g, 0,62 mól) dimetil - szulfátot adunk. A metilén-klorid enyhe forrásba jön, és az elegyet 18 órán át keverjük. Ezután 95 g (0,63 mól) o - nitro - benzaldehidet, majd oldódása után 3,9 ml piperidint adunk a reakcióelegyhez. A következő két óra alatt képződött szilárd terméket 5 °C-ra való hűtés után szűréssel elkülönítjük. A szüredéket 350 ml metilén-kloriddal mossuk és vákuumban 25’C-on 6 órán át szárítjuk. így 214-219 g (92-94%) (IV) képletű vegyületet kapunk piszkosfehér kristályos anyag formájában. Az analitikáikig tiszta termék, amelyet izopropanol és metanol elegyéböl való átkristályosítással kaptunk, 157,5-159,5 ’Con olvad.

Elemi analízis a C₁₅H₁₈N₂O₇S (mólsúly = 370,39)

ΓΡ · számított: C: 48,64%; H: 4,91%; N: 7,56%;

talált: C: 48,71%; H: 4,91%; N: 7,38%.

2. példa

- (2 - Nitro - stirenil) -1 - metil - piridinium - metil - szulfát (III)

100 g (0,27 mól) 1 - (2 - nitro - fenil) - 2 - [2 - (I metil) - piridinium - metil - szulfát] - etanol (IV), 400 ml jégecet, 150 ml ecetsavanhidrid és 2 g káliumacetát elegyét 2 órán át forraljuk. (A reakció vékonyréteg - kromatográfiásan kovasavgélen, 10% ecetsavat tartalmazó metanolban követhető.) A reakcióelegyet, amely oldat, kb. 40 ’C-ra hűtjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott sárga olajhoz 600 ml izopropil - alkoholt adunk, és ennek hatására halványsárga szilárd anyag képződik. A sárga elegyet keverjük, 5 ’C-ra hütjük, szűrjük, és a sót további 250 ml izopropil - alkohollal mossuk, majd vákuumban 25 ’C-on 6 órán át szárítjuk. így 86 — 92 g (90-97%) (111) képletű vegyületet kapunk halványsárga kristályos szilárd anyag formájában. Az analitikailag tiszta termék, amelyet izopropanol és metanol elegyéből való átkristályosítással kaptunk, 145- 146 ’C-on olvad.

Elemi analízis a Ci₃H₁₆N₂O₆S összegképletre: számított; C; 51,12%; H: 4,59%; N; 7,95%;

talált: C: 50,82%; H: 4,60%; N: 7,90%:

j'. példa

- (2 - Amino - fenetil) - 1 - metil - piperidin (II) g (0,07 mól) 2 - (2 - nitro - stirenil) - 1 - metil piridinium - metil - szulfát (III), 10 g 5%-os (50% nedvességet tartalmazó) szénhordozós platinakatalizátor és 300 ml 95 %-os etanol elegyét egy 2 literes Parr hidrogénező lombikba tesszük és megközelítőleg 0,14 bar (2 psi) nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezési elegy gyorsan narancsszínűvé válik, majd lassan, ahogy a szerves szilárd anyag feloldódik, elszíntelenedik. A katalizátort eltávolítjuk, és további hidrogénezésekhez félretesszük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott olajat 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot 50%-os nátrium - hidroxid - oldattal (kb. pH 11-ig) meglúgosítjuk. A bázikus vizes fázist 50 és 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, majd vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 14,3 g (92%) (II) képletű vegyületet kapunk borostyán színű olaj formájában. Ezt az olajos diamin közbenső terméket (Id. 3 931 195 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1. példa) a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.

4. példa

Encainid-hidroklorid (4 - Metoxi - 2' - [2 - (1 - metil - 2 - piperidil) - etil]

- benzanilid - hidroidorid; I-hidroklorid)

14,3 g (0,066 mól) tisztítatlan 2 - (2 - amino - fenetil)

- 1 - metil - piperidint (II) 100 ml száraz acetonban oldunk, és 12,1 g (0,071 mól) p - anizoil - kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 5 ’C-ra hütjük és szűrjük. A szilárd anyagot 25 ml hideg acetonnal mossuk és vákuumban 25’C-on, 6 órán át szárítjuk. A száraz szilárd anyagot izopropanői és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így 15,5 g encainid-hidrokloridot kapunk, amely 183—185’Con olvad.

Elemi analízis a C₂₂H₂₉C1N₂O₂ összegképletre: számított: C: 68,06%; H: 7,60%; N: 7,12%;

talált: C: 68,06%; H: 7,60%; N: 7,12%.

Az eljárás összhozama a (III) képletű vegyületre számítva 56%.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (1) képletű 4 - metoxi - 2' - [2 - (1 - metil

- 2 - piperidil) - etil] - benzanilid hidrokloridsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) alfa-pikolinból és dimetil-szulfátból előállítjuk az (V) képletű pikolinium - metil - szulfát - sót, majd az 1 - (2 - nitrofenil) - 2 - [2 - (I - metil) - piridinium metil - szulfát] - etanol előállítására ezt a s$t o - nitro

- benzaldehiddel reagáltatjuk, ii) a (IV) képletű vegyületet ecetsav, ecetsavanhidrid és kálium-acetát elegyében melegítve a (III) képletű 2 - (2 - nitro’- stirenil) -1 - metil - piridinium - metil

- szulfáttá dehidratáljuk, iii) a (III) képletű vegyületet platinakatalizátor jelenlétében a (II) képletű 2 - (2 - amino - fenetil) - 1 metil - piperidinné hidrogénezzük, és ~ iv) a (II) képletű vegyületet encainid-hidroklorid közvetlen előállítására szerves oldószerben, aceton, acetonitril és a 2 — 5 szénatomos alkanolok valamelyikében anizoil-kloriddal reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy platinakatalizátorként 5%-os szénhordozós platinakatalizátort alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet anizoil-kloriddal acetonos közegben reagáltatjuk.