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Hintergrund der Erfindung
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
cis-Hexahydroisoindolinderivaten die nützliche Ausgangsmaterialien
für die
Synthese von medizinischen und landwirtschaftlichen Chemikalien
sind.
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Stand der
Technik
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cis-Hexahydroisoindolinderivate
werden üblicherweise
hergestellt durch das Verfahren bei dem cis-Hexahydrophthalimid oder cis-Δ4-Tetrahydrophthalimid
mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid
etc. reduziert wird. Dieses Verfahren kann jedoch nicht in der industriellen
Produktion eingesetzt werden, da die Arbeitsvorgänge langwierig sind. In Bull.
Soc. Chim. Fr. Seiten 906–910,
1956, wird ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydroisoindolin
beschrieben, in dem Isoindolin als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Dieses Verfahren führt
jedoch zu dem Problem, dass der teure Adams Platinkatalysator verwendet
wird und die Ausbeute des Produktes nicht ausreichend quantitativ
ist.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Verfügung zu
stellen zur industriellen Herstellung von cis-Hexahydroisoindolinderivaten
in hohen Ausbeuten und stereoselektiver Art herzustellen.
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Als
ein Resultat einer extensiven Studie um das obige Problem zu lösen wurde
gefunden, dass ein Verfahren, bei dem Isoindolinderivate als Ausgangsmaterialien
und Ruthenium, Rhodium oder Palladium als Katalysator verwendet
werden, die oben genannte Aufgabe lösen können.
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Daher
stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von
einem cis-Hexahydroisoindolinderivat der Formel II bereit,
in der R
1 Wasserstoff,
Alkyl, Benzyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl ist, durch katalytische
Reduktion von einem Isoindolinderivat der Formel I
in der R
1 Wasserstoff,
Alkyl, Benzyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl ist, und die katalytische
Reduktion in Anwesenheit eines Ruthenium-, Rhodium- oder Palladiumkatalysators
durchgeführt
wird.
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In
der vorliegenden Erfindung hat der Substituent R1 keine
Beschränkung
in der Anzahl der Kohlenstoffatome und kann eine lineare oder verzweigte Kette
sein. R1 ist definiert als Alkyl beispielsweise Methyl,
Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Nonyl etc.. R1 ist definiert
als Acyl beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl
etc.. R1 ist definiert als Alkoxycarbonyl
beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl etc..
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Als
Katalysator in der vorliegenden Erfindung wird ein Ruthenium-, Rhodium-
oder Palladiumkatalysator verwendet, und dieser Katalysator hat keine
Beschränkung
mit Ausnahme, dass der Katalysator mindestens ein Metallelement
enthält,
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Ruthenium (Ru), Rhodium (Rh) und Palladium
(Pd). Beispielsweise ist der Katalysator ein Rutheniumkohlenstoff, Rutheniumaluminiumoxid,
Rutheniumoxid, Rutheniumschwarz, Rhodiumkohlenstoff, Rhodiumaluminiumoxid,
Rhodiumoxid, Palladiumkohlenstoff, Palladiumaluminiumoxid, Palladiumsilikaaluminiumoxid, Palladiumbariumsulfat,
Palladiumzeolit, Palladiumoxid, Palladiumschwarz etc.. Die Menge
des verwendeten Katalysators hat keine Beschränkung und ist daher beispielsweise
0,05–10
Gew.-% der/des Metall(es) in dem Katalysator bezogen auf das Ausgangsisoindolinderivat.
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In
dem Fall, in dem das Verfahren der vorliegenden Erfindung in einem
wässrigen
Lösungsmittel ausgeführt wird,
kann das Verfahren in einem pH-Bereich von 1–10, vorzugsweise von schwach
sauren wässrigen
Lösungen
bis neutral wässrigen
Lösungen durchgeführt werden,
die im Bereich von pH 4–7
liegen. In diesem Fall können
die verwendeten Säuren Mineralsäuren wie
Salzsäure,
Schwefelsäure
und Phosphorsäure
sein, organische Säuren
wie Essigsäure,
Propionsäure,
Benzosulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure usw.
und insbesondere Salzsäure
wird bevorzugt verwendet.
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Wenn
die katalytische Reduktion unter Verwendung von Isoindolin, N-Benzylisoindolin
usw, als Ausgangsmaterial unter neutralen Bedingungen ausgeführt wird,
führt die
Verwendung von Wasser enthaltendem tert.-Butylalkohl als Lösungsmittel
zu wünschenswerten
Resultaten. In dem Fall, in dem das Ausgangsmaterial andere Derivate
als Isoindolin und N-Benzylisoindolin ist, führt die Verwendung von Alkohollösungsmittel
wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol oder Wasser enthaltende
Lösungsmittel,
die nicht beschränkt
sind, zu bevorzugten Resultaten.
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Wenn
Isoindolin oder N-Benzylisoindolin der katalytischen Reaktion in
einem wässrigen
Lösungsmittel
unterworfen werden, ist die Menge der verwendeten Säure wichtig
und vorzugsweise 0,5–1,0
Gewichtsäquivalent,
basierend auf den Ausgangsmaterialen. In zu wenig Säure steigt
die Menge des Nebenproduktes 2-Methylcyclohexylmethylamin, was zu
einer Verringerung der Ausbeute des gewünschten Produktes, cis-Hexahydroisoindolinderivaten, führt, während ein
zu hoher Überschuss
die Reaktionszeit verlängert.
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Ein
Druck von Wasserstoff (Wasserstoffdruck), der in der katalytischen
Reduktion in dem vorliegenden Verfahren (instant process) verwendet wird,
ist in geeigneter Weise zwischen 5 und 50 kg/cm2,
vorzugsweise zwischen 20 und 30 kg/cm2. Wenn
der Wasserstoffdruck zu tief ist, wird die Reaktionszeit verlängert.
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Vorzugsweise
ist die Temperatur 80–150°C, am meisten
bevorzugt 110–140°C. Das vorliegenden Verfahren
(instant process) unterdrückt
die Bildung von trans-Hexahydroisoindolinderivaten
und die Bildung von einem hydrogenierten Abbauprodukt mit einer
Kohlenstoffstickbindung, wie beispielsweise 2-Methylcyclohexylmethylamin
usw. und ergibt ökonomisch
cis-Hexahydroisoindolinderivate
in hohen Ausbeuten und stereoselektiver Art. Daher ist das vorliegende
Verfahren (instant process) sehr geeignet für industrielle Verfahren.
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Die
folgenden Beispiele erläutern
das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung, auf die jedoch
die vorliegende Erfindung (instant invention) nicht beschränkt werden
sollte.
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Beispiel 1
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In
einen 3 Liter GL (mit Glas ausgekleidetem) Autoklaven, der mit einem
elektromagnetischen Rührer
ausgestattet ist, werden 129 g Isoindolin, 545 g 7,2%ige Salzsäure in wässriger
Lösung
(pH 4,0) und 26 g 5% Rutheniumkohlenstoffkatalysator (50% Wasser
enthaltend) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird einem Wasserstoffdruck
von 20 kg/cm2 und einer Temperatur von 130°C unterworfen.
Nach einer 2-stündigen Wasserstoffzugabe
wird die Abnahme der Wasserstoffabsorptionsrate überwacht, und an dem Punkt
unterbleibt die Zugabe von Wasserstoff, um die Reaktion zu beenden.
Nach der Beendung der Reaktion wird der Katalysator von der reagierten
Lösung
abfiltriert. Durch kapillarchromatographische Analyse wird die Ausbeute
von 98,3 cis-Hexahydroisoindolin bestätigt. Zusätzlich werden 0,3% trans-Hexahydroisoindolin
und 0,4% 2-Methylcyclohexylmethylamin gebildet. Nach Abkühlen der reagierten
Lösung
werden 240 g 20%iges Natriumhydroxid in wässriger Lösung zugegeben, um zu neutralisieren
und dann wird es mit Toluol extrahiert. Nach Konzentration der organischen
Phase wird der Rest durch Destillation gereinigt, um 128,0 g cis-Hexahydroisoindolin
zu ergeben (Ausbeute 94,5%).
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Die
Analyse durch die Kapillarchromatographie gibt an, dass das erhaltene
cis-Hexahydroisoindolin ein Verhältnis
der Fläche
von mehr als 99,0% hat und dass das Verhältnis der Flächen von trans-Hexahydroisoindolin
und 2-Methylcyclohexylmethylamin
0,3% bzw. 0,4% ist.
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Beispiel 2
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In
einen 3 Liter GL Autoklaven, der mit einem elektromagnetischen Rührer ausgerüstet ist,
werden 129 g Isoindolin, 545 g 7,2%ige Salzsäure in wässriger Lösung (pH 4,0) und 2,6 g 5%
Rhodiumkohlenstoffkatalysator (50 Wasser enthaltend) zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm2 und einer Temperatur von 130°C unterworfen.
Nach 1 Stunde Wasserstoffzugabe wird die Abnahme der Wasserstoffabsorptionsrate überwacht
und an diesem Punkt die Zugabe von Wasserstoff unterbunden, um die
Reaktion zu beenden. Nach dem Beenden der Reaktion wird der Katalysator
von der reagierten Lösung
abfiltriert. Durch kapillarchromatographische Analyse wird eine
Ausbeute von cis-Hexahydroisoindolin von 98,7 festgestellt. Zusätzlich werden
0,4% trans-Hexahydroisoindolin und
0,4% 2-Methylcyclohexylmethylamin gebildet. Nach Abkühlen der
reagierten Lösung
werden 240 g 20%iges Natriumhydroxid in wässriger Lösung zugegeben, um zu neutralisieren
und dann wird es mit Toluol extrahiert. Nach Konzentrieren der organischen Phase
wird der Rest durch Destillation gereinigt, um 130.0 g cis-Hexahydroisoindolin
(Ausbeute 95,9%) zu ergeben.
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Die
Analyse durch Kapillarchromatographie zeigt, dass das entstandene
cis-Hexahydroisoindolin ein Verhältnis
der Fläche
von mehr als 99,0 hat und dass die Verhältnisse der Flächen von
trans-Hexahydroisoindolin und 2-Methylcyclohexylmethylamin 0,5%
bzw. 0,3% sind.
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Beispiel 3
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In
einen 3 Liter GL Autoklaven, der mit einem elektromagnetischen Rührer ausgerüstet ist,
werden 129 g Isoindolin, 516 g 50% Wasser enthaltenden tert-butyl
Alkohol und 26 g 5% Rutheniumschwarzkatalysator (50% Wasser enthaltend)
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird einem Wasserstoffdruck von
30 kg/cm2 und einer Temperatur von 130°C unterworfen.
Nach 6 Stunden Wasserstoffzugabe wird die Abfallrate der Wasserstoffabsorption überwacht und
an diesem Punkt die Zugabe vom Wasserstoff unterbunden, um die Reaktion
zu beenden. Nach der Beendung der Reaktion wird der Katalysator
von der reagierten Lösung
abfiltriert. Durch kapillarchromatographische Analyse wird eine
Ausbeute von cis-Hexahydroisoindolin von 96,0 festgestellt. Zusätzlich werden
0,1% trans-Hexahydroisoindolin
und 3,8% 2-Methylcyclohexylmethylamin gebildet. Nach Konzentrieren
der reagierten Lösung
wird der Rest mittels Destillation gereinigt, um 123,2 g cis-Hexahydroisoindolin
zu ergeben (Ausbeute 91%).
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Die
Analyse durch Kapillarchromatographie zeigt, dass das resultierende
cis-Hexahydroisoindolin ein Verhältnis
der Fläche
von mehr als 96% hat und dass die Verhältnisse der Flächen von
trans-Hexahydroisoindolin und 2-Methylcyclohexylmethylamin 0,1%
bzw. 3,8% sind.
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Beispiel 4
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In
einen 3 Liter GL Autoklaven, der mit einem elektromagnetischen Rührer ausgerüstet ist,
werden 226,5 g N-Benzylisoindolin, 545 g 7,2% Salzsäure in wässriger
Lösung
(pH 4,0) und 26 g 5% Palladiumkohlenstoffkatalysator (50% Wasser
enthaltend) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird einem Wasserstoffdruck
von 20 kg/cm2 und einer Temperatur von 130°C unterworfen.
Nach 10 Stunden Wasserstoffzugabe wird der Abfall der Wasserstoffabsorptionsrate überwacht
und an diesem Punkt die Zugabe von Wasserstoff unterbunden, um die
Reaktion zu beenden. Nach Beendung der Reaktion wird der Katalysator
von der reagierten Lösung
abfiltriert. Durch kapillarchromatographische Analyse wird eine
Ausbeute von cis-Hexahydroisoindolin von 83,8 festgestellt. Zusätzlich werden
0,1% trans-Hexahydroisoindolin und 0,7% 2-Methylcyclohexylmethylamin
gebildet. Nach Kühlen
der reagierten Lösung
werden 240 g 20%ige wässrige
Natriumhydroxidlösung
zugegeben, um zu Neutralisieren und dann wird es mit Toluol extrahiert.
Nach Konzentrieren der organischen Phase wird der Rest durch Destillation
gereinigt, um 99,7 cis-Hexahydroisoindolin (Ausbeute 79,6%) zu ergeben.
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Die
Analyse durch Kapillarchromatographie zeigt, dass das erhaltene
cis-Hexahydroisoindolin ein Verhältnis
der Fläche
von mehr als 99,0 und dass die Verhältnisse der Flächen von
trans-Hexahydroisoindolin und 2-Methylcyclohexylmethylamin 0,1%
bzw. 0,7% sind.
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Beispiel 5
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In
einen 3 Liter GL Autoklaven, der mit einem elektromagnetischen Rührer ausgerüstet ist,
werden 265 g N-Nonylisoindolin, 735 g 2-Propanol und 26 g 5% Rhodiumkohlenstoffkatalysator
(50% Wasser enthaltend) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird einem
Wasserstoffdruck von 15 kg/cm2 und einer Temperatur
von 120°C
unterworfen. Nach einer 5-stündigen
Wasserstoffzugabe wird die Abnahme der Wasserstoffabsorptionsrate überwacht
und an diesem Punkt die Zugabe von Wasserstoff unterbunden, um die
Reaktion zu beenden. Nach Beendung der Reaktion wird der Katalysator
von der reagierten Lösung
abfiltriert. Durch kapillarchromatographische Analyse wird eine
Ausbeute von cis-Hexahydro-N-nonylisoindolin
von 98,0 festgestellt. Zusätzlich
wird 0,5% trans-Hexahydro-N-nonylisoindolin gebildet.
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Beispiel 6
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In
einen 3 Liter GL Autoklaven, der mit einem elektromagnetischen Rührer ausgerüstet ist,
werden 207 g N-Ethoxycarbonylisoindolin, 793 g Ethylalkohol und
20 g 5% Rhodiumkohlenstoffkatalysator (50% Wasser enthaltend) zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird einem Wasserstoffdruck von 25 kg/cm2 und einer Temperatur von 130°C unterworfen.
Nach einer 10-stündigen
Wasserstoffzugabe wird die Abnahme der Wasserstoffabsorptionsrate überwacht und
an diesem Punkt die Wasserstoffzugabe unterbunden, um die Reaktion
zu beenden. Nach Beenden der Reaktion wird der Katalysator von der
reagierten Lösung
abfiltriert. Durch kapillarchromatographische Analyse wird eine
Ausbeute von cis-Hexahydro-N-ethoxycarbonylisoindolin von 95,3 festgestellt. Zusätzlich wird
0,6% trans-Hexahydro-N-ethoxycarbonylisoindolin
gebildet.
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Beispiel 7
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In
einen 3 Liter GL Autoklaven, der mit einem elektromagnetischen Rührer ausgerüstet ist,
werden 175 g N-Acetylisoindolin, 825 g Methylalkohol und 17 g 5%
Rutheniumkohlenstoffkatalysator (50% Wasser enthaltend) zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird einem Wasserstoffdruck von 20 kg/cm2 und einer Temperatur von 110°C unterworfen.
Nach 8 Stunden Zugabe von Wasserstoff wird die Abnahme der Wasserstoffabsorptionsrate überwacht
und an diesem Punkt die Zugabe von Wasserstoff unterbunden, um die
Reaktion zu beenden. Nach Beenden der Reaktion wird der Katalysator
von der reagierten Lösung abfiltriert.
Durch kapillarchromatographische Analyse wird eine Ausbeute von
cis-Hexahydro-N-acetylisoindolin von 93,7 festgestellt. Zusätzlich wird
0,2% trans-Hexahydro-N-acetylisoindolin
gebildet.
in der R1 Wasserstoff, Alkyl, Benzyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl ist, und die katalytische Reduktion in Anwesenheit eines Ruthenium-, Rhodium- oder Palladiumkatalysators durchgeführt wird.
in der R1 Wasserstoff, Alkyl, Benzyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl ist, und die katalytische Reduktion in der Anwesenheit eines Ruthenium-, Rhodium- oder Palladiumkatalysators ausgeführt wird.