DE2431584A1 - Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG. CH -4002 Basal ^

5-8867/E Deutschland

Dr. F. Zu metein sen. - Dr. E. Assmann Dr.R.Ko*nigsberger - Dipl. Phys. R. Holzhauer

Dr. F. Zumstein jun. Patentanwalt·

8 München 2, Brauhausstraß· 4/III

Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten

* Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten der Formel I:

(D

In dieser Formel bedeuten: · ·

R₁ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen

Rest,
R₂ Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten

aliphatischen Rest,

R_ die Hydroxyl-Gruppe oder einen Acyloxy-Rest, R, den Rest COORc, worin R_ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl steht,

oder die Cyano-Gruppe.

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Unter aliphatischen Resten, dargestellt durch die Symbole R^ und R₂, sind in Formel· I geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenylreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und Alkinylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen. In Betracht kommen als Alkylreste: Methyl, Aethy1, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, sowie Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl-, Octadecyl-Reste, welche ihrerseits durch C,-C„-Alkyl substituiert sein können; als Alkenyl- und Alkinylreste vorzugsweise niedere Reste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Allyl, Methallyl, Butenyl- und Pentenyl-Reste, Propargyl, Butinyl- und Pentinyl-Reste. Von diesen aliphatischen Resten können insbesondere die niederen Alkylreste (C,-Cg) folgende Substituenten tragen: C-j-Cg-Cycloalkylreste, wie Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, Phenyl und substituiertes Phenyl, weiterhin Halogen (Chlor, Fluor, Brom und/oder Jod), Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Acyl, Acyloxy, Hydroxy, Cyano, mono- und dialkyliertes Amino; Alkenylreste können insbesondere durch Halogen substituiert sein. Ist Phenyl Substituent eines Alkylrestes R, und R„, so handelt es sich vorzugsweise um Benzyl und PhenMthyl; der aromatische Teil eines solchen Restes kann durch Halogen, Nitro, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl und Halogenalkyl substituiert sein. Steht R, in Formel I für den COORc-Rest, so ist unter R₅ insbesondere niederes Alkyl (C,-Cg) zu verstehen; ferner kommen als Alkenyl Allyl und . Methallyl und als Arälkyl Benzyl in Frage. Auch diese Reste können Substituenten tragen, z. B. solche, wie sie für die aliphatischen Reste R. und R aufgeführt wurden. Steht R₃ für einen Acyloxy-Rest,. so kommt insbesondere ein Alkanoyl- Restj.wie Acetyl, Eropionyl, Butyryl in Betracht.

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Die Chinolin-Derivate der Formel I sind als hochwirksame Parasitizide in der Veterinärmedizin bekannt geworden. Aufgrund ihrer Wirksamkeit besitzen von diesen Chinolinen solche eine besondere Bedeutung, die als R, und R„ verschiedene, gegebenenfalls substituierte Alkylreste aufweisen. Zu ihrer Herstellung ist bis heute kein wirtschaftlich arbeitendes Verfahren bekannt geworden.

Besondere Schwierigkeiten bietet die Herstellung der als Zwischenprodukte erforderlichen, ungleich verätherten Dihydroxy-aniline, da die Aminogruppe eine spezifische Stellung zu einer der beiden Aethergruppierungen einnehmen muss. Die bisher bekannten Verfahren führen über mehrere Stufen, verlaufen nicht einheitlich, d. h. liefern schwer abtrennbare, unerwünschte Nebenprodukte, was zu einer Reduktion der Ausbeuten führt. Dies ist besonders flir die Herstellung solcher Chinolin-Derivate der Formel I von Nachteil, flir die zur Einführung des Restes R₂ teure Chemikalien verwendet werden müssen. Da es sich bei den von Formel I umfassten Chinolin-Derivaten um für die Veterinärmedizin wertvolle Wirkstoffe handelt, war es von Bedeutung, ein wirtschaftlich arbeitendes Verfahren zu entwickeln.

Es wurde nun gefunden, dass Monoäther -des Brenzkatechins überraschenderweise nahezu quantitativ mit einem Diazoniumsalz in die entsprechenden Azoverbindungen übergeführt werden können, wobei die Azogruppe die para-Stellung zur Hydroxy-gruppe einnimmt. Durch Reduktion dieser Azoverbindungen erhält man quantitativ die entsprechenden Aniline, aus denen durch Umsetzung mit einem Alkoxymethylencarbonsäureester und anschliessender Cyklisierung die gewünschten Chinolin-Derivate erhalten werden. Die

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Einführung des Restes R^ erfolgt entweder nach der Cyklisierung oder vor der Cyklisierung in das Kondensationsprodukt aus Anilin und Alkoxymethylencarbonsäureester oder in das Azo-Derivat, FUr die nachträgliche Verätherung ist es erforderlich, die 4-Hydroxy-Gruppe der erhaltenen 4,6-Dihydroxy-chinolin-Derivate durch Acylierung zu schützen. Es war nicht vorherzusehen, dass diese Acylierung unter üblichen Bedingungen tatsächlich nur die 4-Acyloxy-6-hydroxy-chinoline liefert.

Ein Vergleich der Gesamtausbeuten der bisher verwendeten Verfahren mit dem erfindungsgemässen Verfahren verdeutlicht den technischen Fortschritt. Bezogen auf das Brenzkatechin liegen die Ausbeuten an Endprodukt bei den bisher bekannten Verfahren zwischen 15 und 45 % der Theorie, die des erfindungsgemässen Verfahrens bei ca. 60 % der Therorie.

Das erfindungsgemässe Verfahren hat gegenüber den bekannten Verfahren verschiedene Vorteile. Es kommt mit weniger Verfahrensstufen aus, die Reaktionen verlaufen stellungsspezifisch mit praktisch geringem Nebenproduktanteil und es liefert die gewünschten Endstoffe in guter Reinheit und hohen Ausbeuten.

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Die Chinolin-Derivate der .Formel I werden erhalten, indem man ein Phenol der Formel II

HO-

(ID

mit einem Diazoniumsalz zu einem Azobenzol der Formel III umsetzt j

HO -

- N =N - Phenyl

(III)

dieses Azobenzol reduktiv zu einem Anilin der Formel IV spaltet,

(IV)

dieses mit einem Alkoxymethylencarbonsäureester· in eine Verbindung der Formel V überfuhrt

HO-

COOAlkyl
-NH-CH = CC (V)

und anschliessend thermisch, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels zu einem Chinolinderivat der Formel Ia

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(Ia)

cyklisiert.

Die Chinolin-Derivate der Formel I, in denen R^ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest bedeutet, werden erhalten, indem man das Chinolin-Derivat der Formel Ia mit einem Acylierungsmittel in ein Chinolin-Derivat der Formel Ib überführt

HO -(

(Ib)

und dieses dann mit einem Halogenid der Formel R^X umsetzt und anschliessend die Acyloxygruppe durch Verseifung in die 4-Hydroxy-Gruppe überführt.

Ausserdem erhält man solche Chinolin-Derivate durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einem Halogenid der Formel-R^X zu Verbindungen der Formel VI

COOAlkyl (VI) -NH-CH = '

welche dann thermisch, gegebenenfalls unter Zusatz eines LÖsungs- oder Verdünnungsmittels cyklisiert werden.

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Eine bevorzugte Ausftihrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von solchen Chinolin-Derivaten der Formel I, bei denen R„ für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-Rest steht, besteht darin, dass man ein Azobenzol der Formel III mit einem Halogenid der Formel R_?X umsetzt und damit zu Verbindungen der Formel VII gelangt :

N = N- Phenyl

(VII)

Die Verbindungen der Formel VII werden anschliessend durch reduktive Spaltung zum entsprechenden Anilin der Formel VI a

R₂ - O Y^

^Ri - o-^y

J-NH,

(VI a)

Kondensation mit Alkoxymethylencarbonsäureester zu Aminomethylencarbonsäureestern der Formel Va

R₂O
R₂O

- CH = c;

COOAlkyl

(V a)

und Cyclisierung derselben in Verbindungen der Formel I Überfuhrt, in denen R^ die Hydroxylgruppe bedeutet.

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In den Formeln II bis VII haben die Symbole R-, R^, R und R^ die unter Formel I angegebenen Bedeutungen.

Bei den Ausgangsstoffen der Formel II handelt es sich um bekannte Brenzkatechin-Derivate, die nach an sich bekannten Verfahren (vergl. Houben-Weyl Vl/3 S. 49 ff, J. Am. Chem. Soc. 54 (1932) 298-305, dt. 54 (1932) 1204 ff, J. Chem. Soc. Japan 21 (1952) 546 ff) hergestellt werden.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird Brenzkatechin mit einer Verbindung der Formel R-jX-i , worunter entsprechende Halogenide, Schwefelsäureester und Sulfonsäureester zu verstellen sind, in Gegenwart einer Base in einem gegenüber den Reakt ions teilnehniern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel umgesetzt. Als Basen kommen vorzugsweise in Frage: Hydride, Carbonate, Oxide, Hydroxide oder Alkoholate von Alkali- und Erdalkalimetallen. Als gegenüber den Reakt ions teilnehniern inerte Lb'sungs- oder Verdünnungsmittel werden beispielsweise verwendet: Wasser, niedere und höhere Alkohole, niedere und höhere Ketone, offenkettige und cyclische Aether oder aromatische Kohlenwasserstoffe. FUr "die Herstellung der Phenole der Formel II arbeitet man zweckmässig mit einem Über das Molverhältnis 1:1 hinausgehenden Ueberschuss an Brenzkatechin, der durch geeignete Methoden nach der Reaktion zurückgewonnen werden kann. Vorteilhaft ist es, mit einem Molverhältnis 2:1 bis 4:1 zu arbeiten.

Phenole der Formel II werden dann mit einem geeigneten Diazoniumsalz umgesetzt, wobei Azobenzole der Formel III erhalten werden. Der Substituent "Phenyl" in Formel III soll lediglich als Beispiel für das bevorzugt verwendbare Anilin stehen, es können selbstverständlich auch Diazoniumsalze substituierter Aniline, wie z. B. des Toluidins,

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der Sulfanils'äure, etc. verwendet werden. Als Phenyldiazoniumsalze kommen grundsätzlich alle aus der Literatur bekannten kupplungs fähigen Diazoniumsalze in Frage. Vorzugsweise geeignet sind Diazoniumsalze, deren Kupplungsprodukte bei der Durchführung der erfindungsgemässen Gesamtsynthese preparative Vorteile bieten. Diese Vorteile können darin bestehen, dass wenig oder keine Nebenprodukte entstehen, dass die Reaktionsprodukte z. B. infolge ihrer Schwerlöslichkeit im verwendeten Lösungsmittel gut isoliert werden können oder dass nach der reduktiven Spaltung leicht abtrennbare Phenylamine entstehen. Als Reaktionsmedium ist Wasser am besten geeignet, doch können auch organische Lösungsmittel verwendet werden. Wird Wasser verwendet, so ist es vorteilhaft, im neutralen bis alkalischen pH-Bereich zu arbeiten. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20° und +50°, vorzugsweise bei -10° bis +10°. Das günstigste Molverhältnis der Reaktionspartner ist 1:1, doch können auch Abweichungen von bis zu 20 Mol-% zu guten Resultaten führen. Im Rahmen der erfindungsgemässen Gesamtsynthese ist es möglich und je nach Folgereaktion gegebenenfalls vorteilhaft, das Reaktionsgemisch aus der Kupplungsreaktion ohne weitere Aufarbeitung weiterzuverarbeiten, doch können die Reaktionsprodukte auch abgetrennt und, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.

Die reduktive Spaltung der Azobenzole der Formel III zu den entsprechenden Anilinen der Formel IV erfolgt in an sich bekannter Weise, vergl. Houben-Weyl Xl/1, S. 522 ff. Als Reduktionsmittel kommen die üblicherweise verwendeten Reagenzien, wie z. B. Natriumdithionit, Schwefelwasserstoff und seine Salze, Natriumhydrögensulfit, Zink oder Zinn(II)chlorid in Frage, es kann aber auch vorteilhaft

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mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Normaldruck . oder erhöhtem Druck hydriert werden. Als Hydrierungskatalysatoren kommen beispielsweise in Betracht: Raney-Nickel, Palladium, Platin, gegebenenfalls auf geeigneten Trägerstoffen. Geeignete Reaktionsmedien sind z. B. Wasser, Alkohole, Dioxan, Pyridin, Dimethylformamid, Methylcellosolve. Die Temperaturen liegen zweckmässig zwischen 0° und 50°.

Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung besteht im wesentlichen aus der Abtrennung und gegebenenfalls Rückgewinnung des bei der hydrierenden Spaltung als Nebenprodukt anfallenden Arylamins. Die Abtrennung des Arylamine kann erfolgen durch Destillation (beispielsweise als Azeotrop-Destillation), Extraktion, fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. Nach der Abtrennung der Nebenprodukte kann die Weiterverarbeitung des Reaktionsproduktes entweder direkt ohne weitere Reinigung, gegebenenfalls unter Verwendung des zur Reduktion benutzten Lösungsmittelsystems, erfolgen oder es kann eine Reinigung der Produkte durch Kristallisation, Umfällung, Destillation oder Chromatographie durchgeführt werden. Im Fall von 2-Alkoxy-4-amino-phenolen ist es zweckmässig, die Produkte durch Extraktion mit wässrigem Alkali zu isolieren und durch anschliessende Neutralisation wieder zurückzugewinnen.

FUr die Herstellung von Verbindungen der Formel V setzt man ein Anilin der Formel IV, vorzugsweise in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels mit einem Alkoxymethylencarbonsäureester, worunter Alkoxymethylenmalonsäure-dialkylester und Alkoxycyanessigsäurealkylester zu verstehen sind, um. Die den verwendeten Estern entsprechenden Alkohole sind als Lösungsmittel besonders geeignet. Die Reaktionstemperaturen

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liegen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen 20° und 80⁰C.

Die Verbindungen der Formel V können gemäss vorliegender Erfindung direkt zu Chinolin-Derivaten der Formel Ia oder nach Einfuhrung des Restes R_? zu Verbindungen der Formel VI umgesetzt werden.

Die thermische Cyklisierung von Verbindungen der Formeln V und VI zu Chinolin-Derivaten der Foi'mel I erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, insbesondere solchen mit dem Siedepunkt Über 100°, wie zum Beispiel in Diphenyl, Silikonöl, Mineralölfraktionen, Gemischen von hochsiedenden Lösungsmitteln, wie z. B. Dowtherm A. Die Cyklisierung kann durch Zugabe von —;> die Wasserabspaltung beschleunigenden Zusätzen erleichert werden, wobei gegenüber den Endprodukten inerten Mitteln Her Vorzug zu geben 1st. I" Betracht" ko^^t z.B. p-Toluolsulfonsäure. Die Cyklisierung erfolgt vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Durch die Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base oder einem.Säurehalogenid, erhält man die Chinolin-Derivate der Formel Ib. Es war nicht vorauszusehen, dass bei der. Acylierung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base nur die 4-ständige Hydroxy-Gruppe in eine Acyloxygruppe

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übergeführt wird. Als Basen sind die Alkalimetallsalze der dem Anhydrid entsprechenden Säure sowie die Hydrogencarbonate und Carbonate von Alkalimetallen, tertiäre Amine, wie Trialkylamine, Pyridin und Pyridinbasen geeignet. Die Acylierung wird in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt. In Betracht kommen vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol; ferner Aether und "ätherartige Verbindungen, wie Dioxanj Ketone, wie Aceton und Methylethylketon. Auch die für die Acylierung in Betracht kommenden Acylierungsmittel können als Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20° und 150°, vorzugsweise bei 80° bis 120°C. Die 4-Acyloxygruppe wird nach erfolgter Verätherung der noch verbliebenen 6-ständigen Hydroxy-Gruppe, gewünschtenfalls durch saure Verseifung, beispielsweise durch alkoholische Salzsäure, wieder in die Hydroxy-Gruppe übergeführt.

Wie im Vorangehenden gesagt, kann die Einführung des Restes R-, in verschiedenen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens vorgenommen werden. Man führt diese Verätherung in allen Fällen mit einem Halogenid der Formel R„X in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 60 und 150⁰C durch. Im Prinzip gelten die im Vorangehenden für die Verätherung von Brenzkatechin beschriebenen Methoden und Bedingungen.

Die erhaltenen Endstoffe können in den Fällen, in denen R, die COOR^-Gruppe darstellt, durch Umesterung mit entsprechenden Alkoholen in jeden beliebigen Chinolin-3-carbonsäureester übergeführt werden. Die Endstoffe, bei denen R, für die Cyano-Gruppe steht, können zu den ent-

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sprechenden Amiden, Thd ■· ■ niden, Iminoäthern und auch Estern verseift resp. u. ,.esetzt- werden.

Besondere Bedeutung hat das erfindungsgernässe Verfahren für die Herstellung von ö-Cyclopropyl-methoxy-?- n-decycloxy-4-hydroxy-3-chinolin-carbonsäure-äthyIester und 6-n-Decyloxy-7-äthoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäureäthylester erlangt.

Als Ausgangsstoffe der Formel II verwendet man hier 2-n-Decyloxy-phenol resp. 2-Aethoxy-pheftol, setzt diese mit dem Diazoniumsalz der Sulfanilsäure oder des Anilins zu den entsprechenden 4-Hydroxy-azobenzolen um. Die Verätherung der 4-Hydroxy-Gruppe in diesei* Stufe hat sich am vorteilhaftesten bezüglich des Reaktionsablaufs und Ausbeuten erwiesen. Durch Umsetzung mit Alkalihydroxid in Toluol wird der Wasserstoff gegen Alkalimetall ausgetauscht und durch azeotrope Destillation des Toluols das Reaktionsgemisch wasserfrei gemacht. Anschliessend setzt man Cyclopropylmethylhalogenid resp. n-Decylhalogenid bei Temperaturen zwischen 60 und 100° zu und erhitzt auf 80 bis 125°C. Statt Toluol kann man für diese Umsetzung auch Dimethylformamid als Lösungsmittel verwenden. Dann ist es nicht erforderlich, das Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 60 und 100⁰C. Die erhaltenen 3,4-bis-Alkoxyazobenzole werden dann entweder mit Raney-Nickel in Methylcellosolve oder mit Natriumhyposulfit-Lösung in Gegenwart von Alkalihydroxide unter Verwendung von Aethanol als Lösungsmittel reduziert. Die erhaltenen Aniline werden dann mit Aethoxymethylen-malonsäurediäthylester umgesetzt. Anschliessend wird unter Verwendung eines hochsiedenden Lösungsmittels, z.B. des eutektischen Gemisches, Diphenylether /Diphenyl durch kurzes Erhitzen auf RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches, die Cycklisierung durchgeführt. Besonders geeignet als Lösungsmittel für die Cyclisierung ist Paraffin-Oel. 409885/1388

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Die folgenden Beispiele dienen zur Verdeutlichung des erfindungsgemessen Verfahrens. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

a) 105 g Anilin werden in 290 ml konz. Salzsäure und 350 ml Wasser gelöst und auf 0° bis 5° gekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 84 g Natriumnitrit in 250 ml Wasser unter RUhren eingetropft. Nach 10 Minuten Rühren bei 0° bis 5° wird die Diazoniumsalz-Lösung mit 105 g Natriutnbicarbonat neutral gestellt und mit 48 g Natriumacetat (wasserfrei) versetzt. Diese Lösung wird unter Rühren zu einer auf 0° bis 5° gekühlten Lösung von 138 g 2-Aethoxy-phenol in 4300 ml Aethanol getropft, wobei die Temperatur auf 0° bis 5° gehalten wird. Nach 4-stUndigem Rühren'bei' dieser Temperatur wird der grüsste Teil Aethanol· abdestilliert. Nach Verrühren des Rückstandes mit 2000 ml Wasser wird das Produkt in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wird mit Wasser nachgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Aethoxy-4-hydroxy-azobenzol, welches als flüssiges Rohprodukt in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wird.

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b) 180 g rohes S-Aethoxy^-hydroxy-azobenzol werden in 1800 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 9 g Pd/C (5 %) bei 20° bis 40° und Normal-Druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme zum Stillstand kommt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad erhitzt, heiss filtriert und mit heissem Aethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird auf die Hälfte eingeengt, dann mit Wasser verdünnt, auf 5° gekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 30%igem Aethanol nachgewaschen und bei 50° unter Wasserstrahlvakuum getrocknet. Man erhält 3-Aethoxy-4-hydroxyanilin vom Schmelzpunkt 181° - 185°.

c) 60 g 3-Aethoxy-4-hydroxy-anilin werden mit 85 g Aethoxymethylen-malonsäure-diäthy!ester in 500 ml Aethanol· versetzt. Man lässt 20 Stunden rühren und erhält nach Eindampfen der Lösung den rohen 3-Aethoxy-4-hydroxy-anilinomethylen-malonsäure-diäthylester, der bei 70 bis 75° schmilzt und ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet wird.

d) 150 ml des unter Rückfluss bei 250° bis 260° siedenden eutektischen Gemisches von Diphenyläther und Diphenyl wird mit 12,9 g rohem 3-Aethoxy-4-hydroxy-anilinomethylen· malonsäure-diäthylester versetzt. Man hält die Mischung während 10 Minuten unter Rückfluss, kühlt dann schnell ab und verdünnt mit Aceton. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält den 7-Aethoxy-4, o-dihydroxy-S-chinolincarbonsäureäthylester, der nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 275° bis 278° schmilzt.

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e) Ein Gemisch von 3,5 g 7-Aethoxy-4,6-dihydroxy-3-chinolincarbons'aure-äthylester, 28 ml EssigsMureanhydrid und 70 ml Pyridin wi.rd unter Rühren langsam bis zum Sieden erhitzt und während zwei Stunden am RUckfluss gekocht, dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Das wässrige Gemisch wird unter Zusatz von Methylenchlorid eine halbe Stunde gerührt. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht, ihn mit Wasser, trocknet und erhalt den 7-Aethoxy-6-hydroxy-4-acetyloxy-3-chinolin-carbonsäure-äthyIester, der nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 288° bis 294 ⁰C schmilzt.

f) Ein Gemisch von 6 g 7-Aethoxy-6-hydroxy-4-acetyloxy-3-chinolin-carbonsäure-äthylester und 1,7 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 50 ml Dimethylformamid wird eine Stunde bei 25° gerührt. Innerhalb von 10 Minuten wird dieses Gemisch mit 4,7 g n-Decylbromid versetzt und anschliessend auf 80° 15 Stunden lang erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man 100 ml Wasser zu und extrahiert mit Toluol. Die Toluolextrakte werden gewaschen, getrocknet und destilliert. Man erhält als Rückstand den 7-Aethoxy-6-n-decyloxy-4-acetyloxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, der nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther den Schmelzpunkt 127 bis 128° hat.

g) 3 g 7-Aethoxy-o-n-decyloxy^-acetyloxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester werden in einer minimalen Menge wässrigem Aethanol aufgenommen. Man gibt einige Tropfen einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol zu, kocht das Gemisch während. 5 Stunden unter RUckfluss, neutralisiert mit wässrigem Ammoniak und dampft ein. Der Rückstand wird mit wässrigem Aethanol und

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mit Aether gev7aschcn; man erhält den 7-Aethoxy-6-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsaure-äthylester, der nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 244 bis 246° schmilzt.

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Beispiel 2

a) Unter Stickstoff werden 165 g Brenzcatechin in

400 ml Aethanol mit 110,6 g n-Decylbromid auf Rtickflusstemperatur erhitzt und innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 33 g Kaliumhydroxid in 70 ml Wasser¹ versetzt. Nach ca. 20-stUndigem Erhitzen auf Rü'ckflusstemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen mit konzenti-ierter Salzsäure schwach angesäuert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Destillation dos Extraktes wird der Rückstand fraktioniert; das 2-n-Decyloxyphenol hat den Siedepunkt 124 bis 129⁰G / 0,15 .

b) In einem Becherglas werden 21 g Anilin in 58 ml Salzsäure cone, und 70 ml Wasser gelöst und auf 0° bis 5°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 16,8 g Natriumnitrit.in 50 ml Wasser unter RUhren eingetropft. Nach 10 Minuten Rühren bei 0 bis 5°C wird die Diazoniumsalz-Lösung mit 21 g Natriumbicarbonat neutral gestellt und mit 9,6 g Natriumacetat (wasserfrei) versetzt. Diese Lösung wird unter RUhren zu der-auf 0 bis 5°C gekühlten Lösung von 50 g 2-n-Decyloxy-phenol in 860 ml Aethanol getropft, wobei die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wird. Nach 4-stUndigem RUhren bei dieser Temperatur werden 500 ml Wasser zugegeben. Das Produkt wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wird mit Wasser nachgewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen hinterbleibt rohes 3-n-Decyloxy-4-hydroxy-azobenzol. (Schmelzpunkt: 40 bis 45°C)

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c) 35,7 g rohes 3-n~Decyloxy-4-hydroxy-azobenzol werden in 400 ml AethanoL gelöst und nach Zugabe von 5 g

Raney-Nickel bei 20° bis 40° und Normal-Druck s»

$ä» bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Realctionsgemisch wird dann erwärmt, filtriert, der FilterrUckstand mehrmals mit heissem Aethanol gewaschen, das Filtrat auf ca. 200 ml eingeengt und mit ca. 200 ml Wasser verdünnt. Das 3-n-Decyloxy-4-hydroxy-anilin scheidet sich in kristalliner Form aus und hat den Schmelzpunkt 85° bis 91°.

d) 26,5 g 3-n-Decyloxy-4-hydroxy-anilin werden in 200 ml Isopropanol gelöst, mit 20 g Aethoxymethylen-rnalons'äure· diäthylester versetzt und eine Stunde am Rlickfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der ölige RUckstand - 3-n-Decyloxy-4-hydroxyanilinomethylen-malons'äure-diäthylester - ohne weitere Reinigung mit einer Suspension von 4 g pulverisiertem Natriumhydroxid in 500 ml Toluol solange am Wasserabscheider erhitzt, bis das Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt ist. Nach Zusatz von 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 0,5 g Natriumjodid wird das Toluol aus dem Reaktionsgemisch entfernt (Destillation bis zu einer Innentemperatur von 130°). Bei 80° werden 11 g Cyclopropylmethylchlorid der Mischung zugefügt , dann wird die Temperatur langsam auf 120° bis 125° erhöht und ca. 2 Stunden gehalten. Anschliessend klihlt man das Reaktionsgemisch auf 5° ab, versetzt es mit Wasser und extrahiert mit Toluol. Nach Trocknen und Destillation des Toluolextraktes nimmt man den öligen RUckstand in Isopropanol auf und setzt bei

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0° bis 5° vorsichtig 150 ml Wasser und anschliessend 5 ml konzentrierte wässrige Natriumhydroxid-Lösung zu. Der B-n-Decyloxy-A-cyclopropylinethoxy-anilinomethylen-malonsäure-diäthylester hat den Schmelzpunkt 41° bis 43°.

e) 8 g 3-n-Dec3^1oxy-4-cyclopropylniethoxy-anilinomethylentnalons'äure-diäthylester werden zusammen mit 48 ml Diphenylether 20 Minuten am Rückfluss unter andauerndem Einleiten von Stickstoff erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Mischung mit Pentan verrührt, der Niederschlag abgetrennt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der y-n-Decyloxy-o-cyclopropylmethoxy^- hydroxy-S-chinolincarbonsa'ufe-a'thylester hat nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid den Schmelzpunkt 253 bis 254°C.

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Beispiel 3

a) 24,2 g 3-Aethoxy-4-hydroxy-azobenzol (hergestellt nach Beispiel la) werden mit 4 g Natriumhydroxid (pulverisiert) und 500 ml Toluol solange am Wasserabscheider erhitzt, bis wasserfreies Lösungsmittel destilliert. Dann werden dem Reaktionsgemisch 100 ml Dimethylformamid (wasserfrei) und 0,5 g Natriumiodid zugesetzt und das Toluol wird durch Destillation entfernt (Innentemperatur 130°). Nach dem Abkühlen auf 80° werden 25 g n-Decj'lbromid tropfenweise zugegeben und anschliessend wird das Gemisch 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Wasser versetzt und mehrmals mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Töluolextrakte werden Über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand - das 3-Aethoxy-4-n-decyloxy-azobenzol - wird ohne weitere Reinigung in 400 ml Aethanol aufgenommen. Man fügt 5 g Raney-Nickel zu und hydriert bei normalem

Druck —·»- solange, bis die Wasser st off auf nähme

zum Stillstand kommt. Nach dem Äbtrennen des Katalysators wird das Filtrat eingeengt. Nach fraktionierter Destillation erhält man das 3-Aethoxy-4-n-decyloxyanilin mit einem Siedepunkt von 188°C / 0,005 Torr.

b) Zu einer Lösung von 29,3 g 3-Aethoxy-4-n-decyloxyanilin in 150 ml Isopropanol werden bei 30° bis 40° unter ständigem Rühren 22 g Aethoxymethylen-malonsäure· diäthylester zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ist

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2A3158A

S-Aethoxy^-n-decyloxy-anilinomethylen-malonsäuredia" thy !ester und hat den Schmelzpunkt 38° bis 4O°C.

c) 18 g 3-Aethoxy-4-n-dec3^rloxy-anilinomethylenmalonsäure-diäthylester werden zu 110 ml siedendem .eutektischen Gemisch Diphenyläther/Diphenyl gegeben und 8 Minuten auf der Siedetemperatur des Gemisches gehalten. Anschliessend schreckt man das Reaktionsgemisch ab und verdünnt mit η-Hexan. Der Niederschlag wird abgetrennt, mehrmals mit Hexan gewaschen. Der erhaltene 7-Aethoxy-6-n-decyloxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester schmilzt nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 244 bis 246°C.

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G _ 24 -

Beispiel 4

a) Eine Suspension von 35,4 g 3-n-Decyloxy-4-hydroxyazobenzol (erhalten nach Beispiel 2 a und b) und 4 g pulverisiertem Natriumhydroxid in 500 ml Toluol wird solange am Wasserabscheider erhitzt, bis reines Toluol übergeht. Dann fügt man der Mischung 100 rnl Dimethylformamid (wasserfrei) und 0,5 g Natriumjodid zu. Das Toluol wird durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt (Innentemperatur 130°). Bei 80° werden dann 11 g Cyclopropylmethylchlorid unter Rühren zugegeben. Nach langsamem Erhitzen auf 120°-125° wird die Mischung 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Dann lässt man die Mischung erkalten, setzt 300 ml Wasser zu und extrahiert mehrmals mit Toluol. Die vereinigten Toluolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Toluol abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man das S-n-Decyloxy-^-cyclopropylmethoxyazobenzol mit dem Schmelzpunkt 58°-60°.

b) Zu dem auf 80° erhitzten Gemisch bestehend aus 40,8 g 3-n-Decyloxy-4-cyclopropylmethoxy-azobenzol in 2500 ml Aethanol werden 400 ml 2 η - Natronlauge und eine 3%ige wässrige Natriumhyposulfit-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch muss kräftig gerührt werden, wodurch die Bildung zweier Schichten verhindert werden soll. Nach Entfärben des Reaktionsgemisches wird das Aethanol abdestilliert und die verbleibende Lösung mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert

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und der Rückstand destilliert. Das 3-n-Decyloxy-4-cyclopropylmethoxy-anilin hat den Siedepunkt 183° /0,003.·

c) Die Lösung von 32 g 3-n-Decyloxy-4-cyclopropylmethoxy-anilin in 150 ml Isopropanol wird bei 30°-40° unter Rühren mit 22 g Aethoxymethylen-malons'äurediäthylester versetzt. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der als Rückstand verbleibende S-n-Decyloxy^-cyclopropylmethoxyanilinomethylen-malonsäure-diäthylester hat den Schmelzpunkt 41°-43°.

d) 18 g 3-n-Decyloxy-4-cyclopropylmethoxy-anilinomethylen" malons'äure-diäthylester werden in gleicher Weise wie in Beispiel 3c beschrieben mit dem eutektischen Gemisch Diphenylether/Diphenyl erhitzt. Man erhält den y-n-Decyloxy-o-cyclopropylmethoxy^-hydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester mit dem Schmelzpunkt 254°-255°.

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Beispiel 5

a) Eine Mischung von 42 g SuIfanilsäuredihydrat, 26,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 200 ml Wasser wird erhitzt, bis sich alles gelöst hat und dann auf 15° gekühlt. Nun gibt man eine Lösung von 14,8 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser zu und giesst das ganze Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 42,5 ml konzentrierter Salzsäure und 250 g Eis. 50 g 2-n-Decyloxy-phenol werden in einer warmen Lösung von 44 g Natriumhydroxid in 240 ml Wasser suspendiert, eine Stunde gerührt und durch Zugabe von Eis auf 5° gekühlt. Dazu gibt man nun unter Rühren die vorher hergestellte SuIfanilsäure-diazoniumsalz-Suspension, rührt noch ein bis zwei Stunden bei 20°-30° und sa'uert mit 80 ml konzentrierter Salzsäure an. Nach 20minütigem Rühren wird filtriert und der Niederschlag bei 80° getrocknet. Man erhält das rohe 3-n-Decyloxy-4-hydroxy-azobenzol-4'-sulfonsäure-Natriumsalz, das ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wird.

b) 46 g rohes 3-n-Decyloxy-4-hydroxy-azobenzol-4'-sulfonsäure.-Natriumsalz werden mit 4 g gepulvertem Natriumhydroxid und 500 ml Toluol am Wasserabscheider solange erhitzt, bis wasserfreies Lösungsmittel destilliert. Dann werden dem Reakt ions gemisch 100 ml Dimethylformamid (wasserfrei) und 0,5 g Natriumiodid zugesetzt und das Toluol wird durch Destillation entfernt (Innentemperatur 130°). Nach dem Abkühlen auf 80° werden 11 g Cyclopropylmethylchlorid zugegeben. Nun wird die Reaktionstemperatur innerhalb von einer Stunde auf 120°-125° erhöht und noch zwei Stunden unverändert gehalten. Nach dem Abkühlen säuert

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man mit konz. Salzsäure an, filtriert und erhält nach Umkristallisation des Rückstandes aus 80 Xigem Aethanol das 3-n-Decyloxy-4-cyclopropylmetho::y-azobenzol-4' sulfonsäure-Natriumsalz.

c) 26 g S-n-Decyloxy-^-cyclopropylmethoxy-azobenzol-4'-sulfonsäure-Natriumsalz werden in 500 ml Methylcellosolve gelöst und nach Zugabe von 6 g Raney-Nickel bei 20 bis 40⁰C und normalem Druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist. Man filtriert, dampft das Filtrat ein, behandelt den Rückstand mit 2 n-Natronlauge und extrahiert mit Chlorofoi-m. Die organischen Phasen werden Über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das 3-n-Decyloxy-4-cyclopropyl-methoxy-anili.n mit einem Siedepunkt von 185⁰C / 0,003 Torr.

Die Weiterverarbeitung zum y-n-Decyloxy-o-cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsMure-äthylester erfolgt gemäss Beispiel 4 c) und d).

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Beispiel 6

a) 26,5 g 3-n-Decyloxy-4-hydroxy-anilin werden in 200 ml Isopropanol gelöst, mit 20 g Aethoxymethylen-malondiäthylester versetzt und eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand - 3-n-Decyloxy-4-h3^droxyanilinomethylen-malonsäure-diäthylester - ohne weitere Reinigung zu 150 ml des unter Rückfluss bei 250 bis 260° siedenden eutektischen Gemisches von Diphenyläther und Diphenyl gegeben. Man hält die Mischung während 10 Minuten unter Rückfluss, kühlt dann schnell ab und verdünnt mit Aceton. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhält den 7-Decyloxy-4,6-dihydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, der nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 243 bis 246°C schmilzt.

b) Ein Gemisch von 5,0 g 7-Decyloxy-4,6-dihydroxy-3-chinolincarbonsäure-äthylester, 28 ml Essigsäureanhydrid und 70 ml Pyridin wird unter Rühren langsam bis zum Sieden erhitzt und während zwei Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Das wässrige Gemisch wird unter Zusatz von Methylenchlorid 30 Minuten gerührt. Den erhaltenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet und erhält den 7-Decyloxy-6-hydroxy-4-acetyloxy-3-chinolin-carbonsäure-äthylester, der nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 264 bis 267⁰C schmilzt.

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8,5 g y-n-Decyloxy-o-hydrox.y-A-acetyloxy-S-chinolincarbonsäure-äthylester werden mit 1,0 g pulverisiertem Natriumhydroxid in 50 ml Dimethylformamid eine Stunde bei 25° gerlihrt. Dazu werden innert 10 Minuten 2,0 g Cyclopropyl-methylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird unter Rühren auf 80° erhitzt, dann 15 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, filtriert, das Filtrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wenig wässrigem Aethanol aufgenommen. Man gibt einige Tropfen einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol zu, kocht das Gemisch während 5 Stunden unter Rückfluss, neutralisiert bei pH 7 bis 8 mit wässrigem Ammoniak und dampft ein. Der Rückstand wird mit wässrigem Aethanol und mit Aether gewaschen, nun erhält man den G-Cyclopropylmethoxy-y-n-decyloxy-^-hydroxy-chinolincarbonsäure-äthylester, der nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 253 bis 254°C schmilzt.

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Claims (5)

1. Patentansprüche

   / Iy Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten der Formel I

   (I)

   in der

   R₁ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen

   Rest, R„ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest,

   R~ die Hydroxyl-Gruppe oder einen Acyloxyrest, R, die Cyanogruppe oder den Rest -COORc-> worin RjfUr gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl steht,

   bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der Formel II

   HO -

   mit einem Diazonium-Salz zu einem Azobenzol der Formel III umsetzt,

   HO · R₁O-^^-N=N-Phenyl (III)

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   ClBA-GEIGY AG - 31 -

   dieses Azobenzol reduktiv £U einem Anilin der Formel IV

   (IV)

   spaltet und dieses mit einem Alkoxymethylencarbonsäure· ester

   in eine Verbindung der Formel V Überführt,

   HO-r

   .COOAlkyl

   J-NH-CH= C <^ (V)

   ^R4

   diese gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels thermisch cyklisiert.

   und in den Fällen, in denen R„ eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, anschliessend mit einem Halogenid der Formel R«X umsetzt, wobei die 4-sfändige Hydroxyl-Gruppe vorgängig in an sich bekannter Weise in eine 4-Acyloxy-Gruppe Übergeführt und gegebenenfalls anschliessend in üblicher Weise verseift wird.
2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Chinolin-Derivaten der Formel I, in denen R die Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V mit einem Halogenid der Formel R«X in eine Verbindung der Formel VI

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   ClBA-GEIGY AG - 32 -.

   2 I [I

   1 ^^

   2 I [I COOAlkyl

   I [ y

   R O-L. '1-NH-CH= CC; (VI)

   überführt und diese gegebenenfalls in Gegenwart eines L'dsungs- oder Verdünnungsmittels thermisch cyklisiert.
3. 3. Abgeändertes Verfahren zur Herstellung von Chinolin-Derivaten der Formel I des Anspruches 1, in denen R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Azobenzol der Formel III mit einem Halogenid der Formel R X in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu Verbindungen der Formel VII :

   ~^{N = N} ~ Pheny¹ (VII)

   umsetzt, anschliessend dieses Azobenzol reduktiv zu dem entsprechenden Anilin spaltet, dieses mit einem Alkoxymethylen-carbonsäureester in eine Verbindung der Formel VI überführt und diese gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels thermisch cyklisiert.
4. 4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phenol der Formel II 2-n-Decyloxy-phenol und als' Halogenid der Formel R~ X Cyclopropylmethylhalogenid verwendet.

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   CIBA-GEfGYAG - 33 ~ .
5. 5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phenol der Formel II 2-Aethoxy-phenol und als Halogenid der Formel R„ X n-Decy!halogenid verwendet.

   Ciba - Geigy AG

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