DE2331872A1 - Heterocyclische benzamidverbindungen - Google Patents

Description

493 (6.30.5523Λ(Χ)

DELTLMt CHEMICALS LIMITED, Ville LaSaIIe (Quebec, Canada)

Heterocyclische Benzamidverbindungen

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Benzair.idverbindungen bzw. Arzneimittel/ welche diese Verbindungen cnthal- ' ten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungeni Diese neuen heterocyclischen Benzanidverbindungen entsprechen der Formel (I)

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in welcher Λ ein Wasserstoffatom, eine Sulfonsäurogruppe oder eine Chlorsulfonylgruppe, R. ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, R- ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, R eine Kiederalky!gruppe und R- und R₅ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine' Niederalkylgruppe darstellen, η Null, 1 oder 2 und m 1 oder 2 ist. Zur Erfindung gehören auch die N-Oxide, quaternären Ammoniumsalze und Säureadditionssalze dieser heterocyclischen Verbindungen.

Typiache heterocyclische Bcnzaiuidverbindunrjcn der Formel (I) haben sich als biologisch wirksam erwiesen und zeigen eine bedeutsame analgetische und hypotensive Aktivität. Die Verbindungen der Formel (I), in welchen A ein Wasserstoffatorn oder eine Chlorsulfonylgrupne bedeutet, können insbesondere als Zwischenverbindungen für die Herstellung einer bekannten Gruppe heteroeyeIischer Benzamidverbiridungen verwendet werden/ wobei sie einen neuen und ausserordentlich vorteilhaften Syntheseweg zu diesen Verbindungen eröffnen, l

In der kanadischen Patentschrift 801'043 ist eine Gruppe he~ terocyclischer Benzanidverbindungen der Formel (II)

beschrieben, in welcher R Niederalkyl ist, X, Y und Z jeweils Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Di-(niederalkyl)-amino, Niederalkanoylamino, Niederacyl. Cyan, Sulfamyl, N-Niederalkylsulfamyl, N,N-Di-(niederalkyl) -sulfamyl, Tiihalogenmethyl, Niederalkylthio, Nieder- alkylsulfonyl, Polyfluor-niederalkylthio oder Polyfluor-nie- deralkylsulfonyl sind, R¹ Niederalkyl oder Allyl, m 1, 2 oder 3 und η Null oder 1 ist.

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In <ler oben erwähnten Patentschrift werden die von der Formel (II) umfassten heterocyclischen Bcnzamidvcrbindungcn als biologisch aktiv in dem Sinne beschrieben, dass sie Brauchbarkeit als Antematica haben und zur Behandlung von Geistesstörungen geeignet sind. Die gegenwärtig v/ohl bestbekannte dieser Verbindungen .ist l-Aothyl-2-(2-methoxy-5-eulfamylbenzamidomethyI)-pyrrolidin, auch als N- Ql-Aethyl-2-pyrrolidinyl)-methyl3-5-sulfamyl-o-anisamid und meist als Sulpirid bezeichnet, das in der Chemotherapie als Antidepressivum, Antipyretikum, Antenetikura und allgemein als Regler des Verdauungssystems verwendet wird. ;

Die vorliegende Erfindung bietet neue im oben genannten Patent nicht speziell beschriebene heterocyclische Benzamidverbindungen, von denen viele eine bedeutsame pharmakologische Aktivität anderer Art haben, als für die in der erwähnten Patentschrift offenbarten Benzamidverbindungen der Formel (ZI) angegeben ist.

Diese neuen heterocyclischen Benzamidverbindungen sind auch mit Vorteil als Zwischenverbindungen für die Herstellung von bekannten heterocyclischen Benzamidverbindungen der Formel (II) verwendbar.

Die hier im Zusammenhang mit Alkyl- oder Alkoxygruppen verwendete Bezeichnung "Nieder" bedeutet Alkyl- oder Alkoxygruppen, die nicht mehr als 6 C-Atome enthalten.

Eine besonders bevorzugte Verbindungsgruppe sind die 1-Niederalkyl-2-(2-R₁-benzamidomethyl)-pyrrolidine, wie beispielsweise l-Aethyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin und l-Aethyl-2-(2-hydroxybenzamidomethyl)-pyrrolidin, sowie die Salze, insbesondere die Säureadditionssalze, dieser Verbindungen. Die unter Formel (I) fallenden 5-unsubstituierten Verbindungen zeigen bei pharmakologisehen Tests nach üblichen

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wissenschaftlich anerkannten Methoden an Versuchstieren, v/ie Katzen und Mäusen, hypotensive und analgetische Aktivität, was eine potentielle Brauchbarkeit für die antihypertensive Therapie und die Behandlung verschiedener Schmerzsymptome anzeigt. . · '

Die freien Basen gemäss der Erfindung sind im allgemeinen bei Raumtemperatür flüssig oder fest. Die freien Basen sind meist relativ unlöslich in Wasser, aber löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, v/ie den Niederalkylalkonolen und -estern, Aceton, Chloroform und dergleichen. Sie bilden mit starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und dergleichen, Säureadditionssalze. Auch mit organischen Säuren, wie z. B. Fumarsäure und Maleinsäure, bilden sie Salze. Diese Salze sind meist in Wasser, Methanol und Aethanol löslich, aber relativ unlöslich in Benzol, Aether, Petroläther und dergleichen.

Die erfindungsgemässen heterocyclischen Benzamidverbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Einige der heterocyclischen Benzamidverbindungen der Formel (I) sind dabei über andere Verbindungen der gleichen Formel erhältlich, welche in diesem Fall als Zwischenverbindungen 'für die Synthese anderer heterocyclischer Benzamidverbindungen der gleichen Formel dienen. Hierin wird die Bezeichnung"AminoIyse" austauschbar mit der Bezeichnung "Amidierung" verwendet. Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei welchen Λ Wasserstoff darstellt, d. h. der 5-unsubstituicrten Verbindungen, und R₁ eine Niederalkylgruppe ist, wird die entsprechende 2-Niederalkoxybenzoesäure in Gegenwart eines Carbodiimid-Derivates, zweckmässigerweise Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel mit dem entsprechenden heterocyclischen Amin umgesetzt. Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:

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Wcq I

OAIk

^(C1I2'_m

'⁰Vn

CI¹)

-, R,, R_c, η und m haben di.e oben angegebene Bedeutung Z 3 4 i>

und Alk ist eine Niederalkylgruppe. Dieses Verfahren wird

R,, R 4 i

zweckmässig bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 10Ü C in inertem organischem Lösungsmittel, wic-z. B. ,Acetonitril, Tetrahydrofuran, Polyol, Benzol, Aether und dergleichen, durchgeführt.

Bei oinern anderen bevorzugten Verfahren zur Herstellung der 5-unsubstituierten 2-Kiederalkoxyverbindungen v/erden die entsprechende 2-substituierte Benzoesäure und das entsprechende heterocyclische Amin in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel miteinander umgesetzt. Diese Reaktion lässt sich wie folgt darstellen:

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Weg II

CO H

+ R₉NH- (CH )■ OAIk ^

SiCl

II

C-N-
-ΟΛίΛ

<^CII2>n

Alk, R , R , R , R , η und m haben die oben angegebene Bedeutung. Zweckmässig v/erden die Reaktionskoraponenten kalt gemischt und die Reaktion etwa bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung in wasserfreiem organischem Lösungsmittel, z. B, Pyridin, oder einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels, wie Triethylamin, ist vorteilhaft.

Die 5-unsubstituierten 2-Niederalkoxyverbindungen können aber auch nach anderen weniger bevorzugten Verfahren erhalten werden, z. B. durch Herstellung eines reaktiven Benzamidderivates als Zwischehverbindung, die dann mit dem entsprechenden heterocyclischen Amin umgesetzt wird.

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Weg III

N-

OAIk

Il

- C - N

C-N

OAIk

R₀NH-(CH₀) 2 2 η

(I¹)

Alk, R_?/ R„, R./ R₁-, m und η haben die oben angegebene Bedeutung.

i-Ian kann aber auch zunächst die entsprechende 2-Niederalkoxybenzoesäure verestern und den Ester dann mit dem entsprechenden Amin umsetzen, zweckinässigerweise in Anv/esenheit eines
Aminolysekatalysators, wie Aluminiuniisonropoxid, als Konden-•sationsmittel. Dieses Verfahren lässt sich wie folgt darstellen: ^Λ .

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Meg IV
Schritt (a)

OAIk

Veresterung z.B. rait ii^

L'■

Schritt (b)

-CO R

+R NH-(CK₂) OAIk

Arainolyse

z. B. mit Al(isopropoxid)

C-N- (CH ι *·

0Alk^R2

„) 2 m

(I¹)

Alk, R„, R_, R., R₁-/ m" und η haben die oben angegebene .Bedeutung und R- ist eine Niederalkyl- oder Niederaralkylgruppe.

Die Veresterung der freien Säure kann nach allen bekannten zweckmässigen Methoden erfolgen, z. B. durch Erhitzen der Säure mit überschüssigem Niederalkanol, z. B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol, in Anwesenheit einer Mineralsäure als Katalysator. Der beispielsweise durch Erhitzen der 2-substituierten Benzoesäure mit überschüssigem Methanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure gebildete Methylester ist der bevorzugte Ester, weil dies im allgemeinen die beste Reaktions-

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führung und die besten Ausbeuten in Schritt (b) ermöglicht. In diesem Reaktionsschritt können aber auch andere Ester, z. B. Aethyl-, Propyl~, Isopropyl- und Butylester, durch Umsetzung der Säure rr.it dem entsprechenden Niederalkanol gebildet werden.

Die Aminolysereaktion von Schritt (b) wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Aluminiumisopropoxid, durchgeführt. Vorteilhafterweise werden mindestens 2-molare Aequivalente der Aminkomponente in der Reaktion verwendet, die unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden sollte, da Wasser die Reaktion schon in geringen Anteilen nachteilig beeinflussen und schlechte Ausbeuten ergeben kann. Die Umsetzung kann einfach durch gemeinsames Erhitzen der beiden Reaktionskoraponenten ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Man kann aber auch wasserfreies organisches Lösungsmittel verwenden, z. B. ein hochsiedendes aromatisches Lösungsmittel, wie Xylol oder Toluol, in welchem beide Reaktionskoraponenten mindestens teilweise löslich sind. Zweckmässigerweise wird diese einstufige Reaktion in Gegenwart eines relativ grossen Ueberschusses an Amin durchgeführt, z. B. 6-Moläquivalent (bezogen auf den Ester) oder mehr, so dass das Amin sowohl als Lösungsmittel als auch als Reaktionskomponente dient. Die Umsetzung v/ird meist bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 150°C, z. B. 1
wünschtenfalls auch unter Druck.

sehen etwa 90 und 150°C, z. B. 100-120°C, durchgeführt, ge-

Gemäss einem v/eiteren besonders zur Herstellung der 5-unsubstituierten 2-Hydroxyverbindungen geeigneten Verfahren wird die entsprechende 2~Ilydroxybenzocr;äm:o (odor Ni edoralkoxybenzoesiiure) in das entsprechende i;äurchalogenid, wie Säurechlorid, etwa durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder -Phosphorpentachlorid, umgewandelt und das Säurechlorid dann mit dem entsprechenden Amin umgesetzt. Dieses Verfahren lässt sich wie folgt darstellen:

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Weg V
Schritt (a)

OR,

Chlorierung

ζ. Β. mit SOCl;

oder PCl^

Schritt (b)

R.

Aminolyse

, R , R , R_r, η und m haben die oben angegebene Bedeutung. Bei einer abgeänderten Ausführungsform dieses Verfahrens wird die 2-Hydroxy- (oder -Kiederalkoxy-) -benzoesäure zunächst in das O-Acetat umgewandelt, dann das Säurechlorid gebildet, worauf Umsetzung mit dem entsprechenden heterocyclischen Amin und Hydrolyse der Acetatgruppe folgt·.

Die 2-substituierten Benzoesäureverbindungen, etwa 2-Methoxybenzoesäure, die als eine der Ausgangsverbindungen für die in den obigen Reaktionsschemata zusammengefassten Verfahren (liege I-V) verwendet werden, sind bekannte Verbindungen, die zum Teil

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BAD ORiGfNAL

technisch und zum Teil leicht nach üblichen chemischen Umsetzungen erhältlich sind. Die heterocyclischen Aminreaktionskomponenten für diese Verfahren sind entweder aus der Literatur bekannt_/:z. B. l-Aethyl-2-aminomethylpyrrolidin, 1-Aethyl-3-aminopiperidin und l-Aethyl-3-aminomethylpipcridin, oder können leicht nach üblichen chemischen Umsetzungen erhalten werden.

. 2-llydroxyverbindungen der Formel (I) können durch Alkylierung

in die entsprechenden2-Niodcralkoxyverbindungen umgewandelt worden, und zwar nach beliebigen bekannten Methoden, /.. ß. gemäss Williamson-Synthcse unter Verwendung von Alkylhalogenid mit Alkalimetallphenoxid, oder durch Umsetzung mit direkten Alkylicrungsmitteln, wie Dialkylsulfaten, AlkyLbenzol- oder Alkyltoluolsulfonaten.

Zur Herstellung der 5-Chlorsulfonylderivate der nach den oben beschriebenen Verfahren erhältlichen 5-unsubstituierten Verbindungen kann die 5~unsubstituierte Verbindung mit Chlorsulfonsäure behandelt werden. Zweckmässigerweise wird diese Chlorsulfonierung durch Vermischen von überschüssiger Chlorsulfonsäure mit der gewünschten 5-unsubstituierten heterocyclischen Benzamidverbindung und Erhitzen der Mischung auf Temperaturen von z. B. 50-150°C bi:
setzung durchgeführt.

von z. B. 50-150 C bis zur praktischen Vollständigkeit der Um-

Die 5-Chlorsulfonylverbindungen können durch Hydrolyse in die entsprechenden freien Sulfonsäureverbindungen umgewandelt v/erden.

Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenverbindungen für die' Synthese anderer heterocyclischer Benzamidverbindungen, insbesondere der entsprechenden 5-Sulfamyl-, Niederalkylsulfamyl- und N,N-Di-(niederalkyl)-sulfamyl-

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derivate geeignet. Viele dieser Verbindungen sind bekannt, etwa aus der kanadischen Patentschrift 801'043 und anderen Vorveröffentlichungen, und alle können aus den Verbindungen der Formel (I) nach verschiedenen neuen und vorteilhaften Verfahren erhalten werden, die eingehender in der gleichzeitig eingereichten Pa-tentanraeldung Nr. beschrieben und beansprucht sind. Wenn die Verbindung der Formel (I) beispielsweise als 5-Chlorsulfonylverbindung vorliegt, d. h. A=SO Cl, kann diese durch Ammonolyse mit Ammoniak bzw. Aminolyse mit entsprechendem primärem bzw. sekundärem Arain in die entsprechenden 5-Sulfamyl-, N-Niederalkylsulfamyl- und N,K-Di-(niederalkyl)-sulfamylderivate umgewandelt werden. Wenn die Verbindungen der Formel (I) exls 5-unsubstituierte Verbindung vorliegen, d. h. als ΛΞΗ, können diese (in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz) zunächst in die entsprechenden 5-Chlorsulfonylverbindungcn umgewandelt werden. Diese können dann wahlweise mit oder ohne Isolierung durch Ainmonolyse oder Aminlyse wie oben in die entsprechenden 5-Sulfamyl-, N-Niederalkylsulfamyl- bzw. N,N-Di-(niederalkyl)-sulfamylderivate umgewandelt werden.

Die erfindungsgemässen heterocyclischen Benzamidverbindungen können nach üblichen Verfahren in N-Oxide, quaternäre Ammoniumverbindungen oder Säureadditionssalze umgewandelt werden. Wenn die Verbindungen als Zwischenverbindungen bzw. Ausgangsstoffe für die Herstellung anderer Verbindungen oder für andere-, nicht-pharmazeutische Zwecke verwendet v/erden sollen, spielt die Toxizität bzw. Ungiftigkeit des Salzes keine Rolle. Wenn die Verbindungen für oder als Arzneimittel verwendet werden sollen, werden sie am zweckmässigsten in Form der wasserlöslichen nicht-toxischen Säureadditionssalze eingesetzt. Dementsprechend gehören sowohl-die toxischen als auch die nichttoxischen Salze zur Erfindung. Zur Herstellung der bevorzugten nicht-toxischen Säureadditionssalze verwendbare Säuren bilden

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bei Vereinigung mit den freien Basen Salze, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze für den animalischen Organismus relativ unschädlich sind, so dass die den freien Basen innewohnenden vorteilhaften physiologischen Eigenschaften nicht durch den Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt v/erden. Zweckmässige Säureadditionssalze sind die von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure und Maleinsäure abgeleiteten Salze.

Die Säureadditionssalze v/erden entweder durch Auflösen der freien Base in einer die entsprechende Säure enthaltenden wässrigen Lösung und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzung der freien Base und der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel hergestellt, wobei sich das Salz im letztgenannten Fall entweder direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten werden

I
kann.

In den folgenden BciS£jielcn wird die Erfindung anhand der Herstellung von drei typischen erfindungsgemässen Verbindungen erläutert. Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunktswerte wurden nach der Kapxllarrohrmethode bestimmt.

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Beispiel 1

l-Aothyl-2- (2-methoxybenzamidornethyl) -pyrrolidin Teil Λ

Eine Lösung, die 31 g (0,182 Mol) 2-Methoxybenzoylchlorid in 157 ml Methyläthylketon enthielt, v/urde langsam innerhalb 1 Std. zu einer gut gerührten und bei 0-5 C gehaltenen Lösung gegeben, die 23,2 g (0,132 Mol) l-Aethyl-2-aminoiaethylpyrrolidin gelöst in 22,5 ml Methyläthylketon enthielt. Die entstehende Suspension wurde 6 Std. bei 0-5 C gerührt. Der sich bildende weisse kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, bei 60 C getrocknet und ergab 41,1 g (Ausbeute 85 S) Zielprodukt. Eine Probe wurde durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Methyläthylketon in das Kydrochloridsalz umgewandelt und dieses aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert, Fp 174-176°C.

Analyse berechnet

für C₁₅II₂₃ClN₂O.,: C 60,29 %, H 7,75 %, N 9,37 %, Cl 11,86 % gefunden: C 60,53 '4,'II 7,65 %, N 9,56 %, Cl 12,05 "i

Teil B
2-Methoxybenzoylchlorid

Die als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methoxybenzoylchloridverbindung wurde v/ie folgt erhalten: Eine Mischung, die 73,4 g (0,48 Mol) 2-Methoxybenzoesäure und 125,5 g (1,05 Mol) Thionylchlorid enthielt, wurde 21/2 Std. auf Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 71,6 g (Ausbeute 87,3 2.) des gewünschten Produktes in Form eines fahlgelben OeIs, Kp 95-97°C/l mm.

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Beispiel 2

l-Aothyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl·)-pyrrolidin

2/8 g (0,0165 Mol) Siliciumtetrachlorid wurden in kleinen Teilmengen zu einer gut gerührten Mischung gegeben, die 6 g (0,0396 Mol) 2-MethoxybGnzoesäure und 4,22 g (0,033 Mol) l-Aethyl-2-aminomethylpyrrolidin in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst enthielt. Die Reaktionsmischung wurde 3. Std. unter Rückfluss gehalten und das Pyridin dann abdestilliert. Der Rückstand v/urde zwischen Methylenchlorid und einer 2 %igen wässrigen Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Methylenchloridextrakte wurden getrocknet. Nach Abdestillieren des Methylenchlorides unter vermindertem Druck v/urden 7,4 g (Ausbeute 86 S) des gewünschten Produktes in Form eines bräunlichen OeIs erhalten. Das Produkt erwies sich bei Vergleich mit einer authentischen Probe durch Dünnschichtchromatographie und IR-Analyse in Lösung als identisch.

Beispiel 3

l-Aethyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin

Eine Mischung, die 2,1 g (0,012 Mol) Methyl-2-methoxybenzoat, 9,6 g (0,075 Mol) l-Aethyl-2-aminomethylpyrrolidin und 0,85 g (0,0041 Mol) Aluminiumisopropoxid enthielt, wurde 16 Std. auf 110 C erwärmt. Das überschüssige Amin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einer Mischung versetzt, die 5 ml konzentrierte Salzsäure und 20 ml Wasser enthielt. Die Lösung v/urde mit 30 %iger v/ässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt. Nach Abfiltrieren der feinen Feststoffe v/urden die Mutterlaugen gut mit Chloroform extrahiert, die Chloroforinextrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 2,95 g (Ausbeute 90 %) des gewünschten Produktes in Form eines beigefarbenen OeIs eingedampft. Dieses Produkt erwies sich bei Dünnschichtchromatographie und Vergleich der IR-Spektren als identisch mit einer authentischen Probe.

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Beispiel 4 · ' . 2 3 J 1 8 7 2

l-Acthyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin

2.27 g N/N'-Dicyclohexylcarbodiiinid-(0,011 Mol) wurden zu einer Lösung gegeben, die 1,52 g (0,01 Mol) 2-Methoxybenzoesäure und

1.28 g (0,01 Mol) l-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin in 10 ml Acetonitri-l^enthi-elt. Die erhaltene Lösung wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte N,N'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die Mutterlaugen zur Trockne eingedampft. Der Rückstand v/urde in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gut gewaschen, das Chloroform getrocknet und verdampft. Es blieben 2,34 g (Ausbeute 90 'i) den Zielprodukteu in Form eines beigefarbenen OeIs zurück. Dieses Produkt erwies . sich bei Dünnschichtchromatographie und Vergleich der IR-Lösungsspektren als identisch mit einer 'authentischen Probe.

Beispiel 5

l-Aethyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)"pyrrolidin

2,8 g Siliciumtetrachlorid (0,0165 Mol) wurden langsam zu einer gut gerührten Lösung gegeben, die 6 g 2-Methoxybenzoesäure (0,0396 Mol)., 6,7 g Triäthylamin (0,066 Mol) und 4,22 g N-Aethyl-2-aminometly^.yrrolidin (0,033 Mol) in 225 ml Toluol enthielt. Die entstandene Mischung wurde 3 Std. unter Rückfluss gehalten, wonach die ausgefällten Feststoffe abfiltriert und mit Toluol gewaschen wurden. Die vereinigten Toluolfiltrat- und -Waschflüssigkeiten wurden mit 100 ml 2 £iger wässriger Natriumhydroxidlösung und dann mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 7,9 g (Ausbeute 91 %) des gewünschten Produktes als bräunliches OeI erhalten.

Eine Probe wurde durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Methyläthylketon in das Hydrochloridsalz umgewandelt und dieses zur Analyse aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert, Fp 174-176°C. '

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Analyse berechnet

für C₁₅H₂₃ClN₂O₂: C 60,29 %, H 7,75 %, N 9,37 %, Cl 11,86 % gefunden: C 60,53 %, H 7,65 %, N 9,56 %, Cl 12,05 %

Bcinpiel 6

l-Acthyl-2- (2-hydroxyben2amidorr.ethyl) -pyrrolidin

Eine Lösung von 23,2 g (0,181 Mol) N-Aethyl-2-aminomethylpyr~ rolidin in 360, ml Methylenchlorid wurde langsam unter. Regelung der Temperatur auf 10-15 C zu einer Lösung aus 36 g (0,181 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid in 180 ml Methylenchlorid gegeben. Die gebildete Lösung wurde 1 Std..bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 225 ml 18 %igem,wässrigem Ammoniumhydroxid versetzt. Die Mischung wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, die Methylenchloridphase abgetrennt, in Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 40,9 g (Ausbeute 91 %) des gewünschten Produktes als fahlgelbes OeI erhalten. Eine Probe wurde durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochloridsalz umgewandelt und zur Analyse aus dem gleichen Lösungsmittel kristallisiert, Fp 134-138°C.

Analyse berechnet

für C₁₄H₂₁ClN₂O₂: C 59,04 %, H 7,43 %, N 9,83 % gefunden: C 59,30 %, H 7,27 %, N 9,87 %

Beispiel 7

l~Aethyl-2-(2-hydroxybenzarnidomethyI)-pyrrolidin

25 g Thionylchlorid (0,21 Mol) wurden zu einer Suspension von 28 g Salicylsäure (0,203 Mol) in 150 ml Petroläther (30-60⁰C) gegeben, die 0,1 g Pyridin enthielt. Die Mischung wurde 2V2 Std, auf 40 C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter Zurücklassung des Produktes als fahlgelbes OeI abdestilliert. Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt und ergab ein farbloses OeI in guter Ausbeute, Kp 55-60°C/l mm Hg. . ·

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Eine Lösung von 6,2 g SalicylsäurGchlorid (0,039 Mol) in 33 ml Chloroform v/urde langsam bei 0-5 C zu einer Lösung von 5 g l-Aethyl-2-aminomethylpyrrolidin (0,039 Mol) in 5 ml Chloroform gegeben.ι Die erhaltene Lösung v/urde 30 min hex Raumtemperatur gerührt und dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid/ Wasser basisch gestellt (pH 10-11). Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform zur Erzeugung des gewünschten Produktes in Form eines bräunlichen OeIs in 100 %iger Ausbeute abder.tilliert. Diese 2-IIydroxyverbindung wurde dann wie folgt in die entsprechende 2-Methoxyverbindung umgewandelt: 5,5 g Dimethylsulfat (0,044 Mol) wurden langsam bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 9,7 g l-Aethyl-2-(2-hydroxybenzamidomethyl)-pyrrolidin und 10,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,078 Mol) in 150 ml Aceton gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. unter Rückfluss gehalten und das /iceton dann möglichst vollständig abdestiiliert. Der Rückstand v/urde zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgenommen, die abgetrennte organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid v/urde abdestilliert und dadurch das Produkt als fahlgelbes OeI in guter Ausbeute erhalten. Eine Probe v/urde durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Methanol in das Hydrochloridsalz umgewandelt und dieses zur Analyse aus Methylethylketon kristallisiert, Fp 176-179°C.

Analyse berechnet für

^C15^H23^C1N2°2^{: C 60}'^{29 %}' ^{H 7}'^{75 %}f ^{N 9}'^{37 %}' ^{C3L 11}Z^{86 %} gefunden: C 60,53 %, H 7,65 %, N 9,56 %, Cl 12,05 %

Obwohl in den obigen Beispielen nur die Herstellung von drei speziellen Verbindungen beschrieben wurde, versteht sich ohne weiteres, dass nach ähnlichen Arbeitsweisen andere Verbindungen der Formel (I) erhalten werden können.

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Wie oben angegeben, wurde gemäss der Erfindung gefunden, dass die neuen 5-unsubstituierten heterocyclischen Benzamidverbindungen der Formel (I) (A^VJasserstoff) und deren Salze interessante biologische Eigenschaften aufweisen und dass solche Verbindungen bei Prüfung nach üblichen pharmakologischen Bewertungsmethoden hypotensive Aktivität und auch analgetische Aktivität zeigen. Verbindungen, die sich in dieser Weise verhalten, lassen die Erwartung zu, dass sie sich für die Antihypertensiv-Therapie und/oder zur Behandlung bestimmter Schmerzsymptome eignen.

Dementsprechend umfasst die Erfindung auch Arzneimittel, die als eine wesentliche aktive Komponente mindestens eine aktive 5-unsubstituierte Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger enthalten.

Erfindungsgemässe Arzneimittel werden vorzugsweise entweder oral oder rectal verabreicht. Vorteilhafterweise liegt das · Mittel in Form von Dosierungseinheiten entsprechend der gewünschten Verabreichungsart vor. Dosierungseinheiten können beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Päckchen, Granulat, Waffeln, Elixiere, Suppositorien oder bestimmte Mengen einer Suspension, Lösung oder eines.Syrups, oder Mehrfache der erwähnten Formen sein. Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform" wie et in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf räumlich abgesonderte Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen für Menschen und Tiere.eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte- Menge aktives. Material enthält, die so berechnet ist, dass sie in Mischung oder anderer Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger für die aktive Verbindung den gewünschten therapeutischen Effekt ergibt, wobei die Menge der aktiven Komponente derart ist, dass normalerweise eine oder mehr Einheiten für eine einzelne therapeutische Verabreichung ausreichen, oder

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dass im Fall von trennbaren Einheiten, wie gekerbten Tabletten, mindestens ein Bruckstück, wie etwa die Hälfte oder ein Viertel einer trennbaren Einheit, für eine einzelne therapeutische Verabreichung erforderlich ist.

Vorzugsweise enthalten erfindungsgemässe Arzneimittel die aktive Komponente in einer Menge von mindestens 0,5 % und nicht mehr als 95 %, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels. ZweckmässigerwQise enthalten Arzneimittel gemäss der Erfindung in Dosierungseinheitsform 0,5-1000 mg, insbesondere 5-250 ir.g aktive Komponente der Formel (I).

Erfindungsgemässe Arzneimittel enthalten normalerweise mindestens eine 5-unsubstituierte Verbindung der Formel (I), typisch in Form eines Säureadditionssalzes, etwa dem Hydrochlorid- oder Maleatsalz der Verbindung, gemischt mit einem Träger, verdünnt mit einem Träger oder eingeschlossen bzw. verkapselt in einem Träger in Form einer Kapsel, eines Säckchens, einer Hülle oder eines Behälters aus Papier oder dergleichen, Träger, die als Vehiculum, Exzipiens oder Streckmittel für die ' therapeutisch aktive Komponente geeignet sind, können feste bzw. halbfeste Stoffe oder sterile Flüssigkeiten sein.

Beispiele von Trägern für erfindungsgemässe Arzneimittel sind Lactose, Dextrose, Sorbit, Mannit, Stärken, v/ie Weizen-, Maisoder Kartoffelstärke, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Traganth, Gelatine, Syrup gemäss britischer Pharmakopoe, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, pyrogenfreies Wasser und praktisch isotonische Salzlösung. Die Auswahl des Trägers wird durch die bevorzugte Verabreichungsform, die Löslichkeit der Verbindung und die bekannten pharmakologischen Kriterien bestimmt. Für Tabletten können Schmiermittel mitverwendet werden, um das Ankleben oder

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i
Pestsetzen der pulverförmiger! Komponenten an den Formen oder Pressstempeln der Tablettierungsmaschinen zu vermeiden. Zu diesem Zweck können beispielsv;eise Talk, Aluminium-, Magnesiurn- oder Calciumstearate oder Polyäthylenglycole ("Carbowaxe") geeigneten Molekulargewichtes verwendet v/erden.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können ausser der aktiven Komponente der Formel (I) oder deren Salz eine oder mehrere andere pharmakologisch"aktive Komponenten enthalten, die zweckmässige Komplementärwirkungen haben.

Im folgenden werden zwei Beispiele geeigneter Arzneimittel gemäss der Erfindung gegeben.

Beispiel A

Nach der im folgenden angegebenen Arbeitsv/eise wurden Tabletten aus einer Mischung der folgenden Komponenten hergestellt:

Zusammensetzung:

Komponente Anteil (g)

l-Aethyl-2-(2-methoxybenzamido-

methyl)-pyrrolicin-hydrochlorid 1000

Starke 90

Talcum .5

Magnesiumstearat . 5

Arbeitsv/eise:

Das l-Aethyl-2-(2-methoxybenzamidomethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid wurde mit 45 g Stärke gemischt und zu Brocken verpresst. Diese Brocken wurden durch Hindurchführen durch ein Sieb mit einer Maschenöffnung von 420 Mikron zu Granulat zerkleinert, das Granulat mit dem restlichen Teil der Stärke vermischt und darauf das Talcum und Magnesiumstearat zugesetzt.

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Die erhaltene Mischung wurde zu verschiedenen Tabletten mit Gewichten von jeweils (a) 55 mg, (b) 137,5 mg und (c) 275 mg verpresst, so dass die erhaltenen Tabletten jeweils 50, 125 bzw. 250 mg der aktiven Komponente enthielten.

Beispiel B

Nach der unten beschriebenen Arbeitsweise wurden aus einer Mischung der folgenden Komponenten Kapseln hergestellt:

Zusammensetzung:

Komponente Anteil (g)

l-Aethyl-2-(2-hydroxybenzamido-

methyl)-pyrrolidin 100

Calciumphosphat 20

Arbeitsweise:

Die zwei Komponenten wurden gründlich miteinander vermischt und in Kapseln aus Hartgelatine eingefüllt, so dass jede Kapsel 50 rag aktive Komponente enthielt.

In den obigen Beispielen A und B kann die aktive Komponente jeweils vollständig oder teilweise durch andere erfindungsgemässe pharmakologisch aktive Verbindungen ersetzt werden.

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Claims (21)

1. Patentansprüche

   Heterocyclische Benzamidverbindungen der Formel (I)

   in welcher Λ ein Wasserstofffatom, eine Sulfonsäuregruppe oder eine Chlorsulfonylgruppe, U₁ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, . -. IL· ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe pnd R_ eine Niederalkylgruppe ist, R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und- jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, η Null, 1 oder 2 und m 1 oder 2 ist, bzw. N-Oxide, qua-, ternäre Ammoniumsalze oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 2. l-Niederalkyl-2-(2-niederalkoxy-benzamidomethyl)-pyrrolidin-Verbindungen oder deren Säureädditionssalze.
3. 3. 1-Aethy1-2-(2-methoxy-benzamidomethyl)-pyrrolidin oder Säureadditionssalze hiervon.
4. 4. 1-Aethy1-2-(2-methoxy-benzamidomethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid.
5. 5. l-Niederalkyl-2-(2-hydroxy-benzamidomethyl)-pyrrolidin-Verbindungen oder Säureadditionssalze hiervon.
6. 6. l-Aethyl-2-(2-hydroxy-benzamidomethyl)-pyrrolidin oder Säureadditionssalze hiervon.

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   -2A-
7. 7. l-Aethyl-2- (2-hydroxy-benzamidomethyl) -pyrrolidin-hydrochlorid.
8. 8. Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Benzamidverbindungen der Formel (I¹)

   ΟΛίΛ

   (I¹)

   in welcher Alk eine Niederalkylgruppe, R„ ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkylgruppe und R-, eine Niederalkylgruppe ist_r R. und R₅ gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe.bedeuten, η Null, 1 oder 2 und rn 1 oder 2 ist, gekennzeichnet durch die Amidierung einer entsprechenden Benzoesäureverbinduny der Formel (III)

   (III)

   durch Umsetzung der Benzoesäureverbindung in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem entsprechenden heterocyclischen.Amin der Formel (IV)

   ^(CH2>m

   (IV)

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9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass*als Kondensationsmittel Siliciumtetrachlorid verwendet wird.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Kondensationsmittel Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet

    ' wird.
11. 11. Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Benzamidverbindungen der Formel (I")

    in welcher R. und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils ein V7asserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, R_ eine Niederalkylgruppe ist, R. und R^ gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeuten, η Null, 1 oder 2 und m 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Benzoesäureverbindung der Formel (V)

    in welcher' X eine labile Abgangsgruppe oder ein labiles Abgangsatom ist und R« die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem entsprechenden heterocyclischen Amin der Formel (IV)

    R₂NH-

    R₄

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    umgesetzt wird und die gegebenenfalls (R, ^Wassorstoff) erhaltene 2-Hydroxyverbindung gegebenenfalls durch Alkylierung in die entsprechende 2-Niederalkoxyverbindung (R,=Niederalkyl) umgewandelt wird.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Benzoesäureverbindung in Form eines Esters derselben in Gegenwart eines Aminolysekatalysators umgesetzt wird.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Aminolysekatalysator Aluminiumisopropoxid verwendet wird.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Benzoesäureverbindung als Säurechlorid umgesetzt wird,
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-14, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene heterocyclische Benzamidverbindung dux*ch Chlorsulfonierung in die entsprechende 5-ChlorsulfonylverBindung umgewandelt wird.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene 5-Chlorsulfonylverbindung durch Hydrolyse in die entsprechende 5-Sulfonsäureverbindung umgewandelt wird.
17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-14, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene heterocyclische Benzamidverbindung in ein N-Oxid, ein quaternäres Ammoniumsalz oder ein Säureadditionssalz der Verbindung umgewandelt wird.

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18. 18. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine heterocyclische Denzamidverbindung der Formel (I¹)

    (CH₀)

    ° m

    in welcher R- ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und R₃ eine Niederalkylgruppe ist, R. und R„ gleich oder verscliieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Niederalkylgruppe darstellen, η Null, 1 oder 2 und m 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel (I) enthält.
19. 19. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es l-Aethyl-2-(2rmethoxy-benzamidomethyl) -pyrrolidin ent-^ hält.
20. 20. /Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es 1-Aethy1-2-(2-hydroxy-benzamidomethyl)-pyrrolidin enthält. .
21. 21. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 18-20, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel einen pharmazeutisch brauchbaren Träger enthält und/oder als Dosierungseinheitsform entsprechend der gewünschten Verabreichungsart vorliegt,

    z. B. als Tablette, Kapsel oder Suppositorium.

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    R/Ni 15.6.1973