FI58119B - Foerfarande foer framstaellning av dibensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av dibensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI58119B FI58119B FI3597/74A FI359774A FI58119B FI 58119 B FI58119 B FI 58119B FI 3597/74 A FI3597/74 A FI 3597/74A FI 359774 A FI359774 A FI 359774A FI 58119 B FI58119 B FI 58119B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- group
- alkyl
- chloride
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
E3SP1 M (11)KUULUTUSjULKAISU CQ11Q
ÄTä l J ' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT O O I 1 7 C .... Patentti cyor.netty 10 10 1003 ' ' Patent oeddelat (51) K*.ik.3/iw.a3 C 07 D 211/14. 207/06 , 295/08, 221/20, 223/04, C 07 C 93/20 SUOMI —FINLAND (21) P«wnttlh»k*mu«-PK«WMci»lnf 3597/71+ (22) HakMnttpItvt —Afl*5knln(*dt| 13.12.71+ (23) AlkupUvt—GIM|t)«tid«g 13.12.71+ (41) Tullut JulklMluI — BIMt offuntllg 18.06.75
Pumtk). rekisterihallitus n„ ftn
P*t«nt- ocn r«{(sterstyr«lMn v ' ΑικβΙαη uttagtl och utl.*krHtan publicurad ^y.uo.OU
" (32)(33)(31) Pyydetty «uolkuu* —Begird priorltat 17.12.73
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2362708.9 (71) Warner-Lambert Company, 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey ,07950, USA(US) (72) Wolf-Dieter Vigelius, Denzlingen, Gerhard Satzinger, Denzlingen,
Manfred Herrmann, Gundelfingen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien dibentsyyliglykolihappojoh-dannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av di-bensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien dibentsyyli-glykolihappojohdannaiSten valmistamiseksi, joiden kaava on \ /- CH. C-0-a 1 k-N v (l) W \ /
C
<ΓΛ / \
Xj^'“ "·!·> R ^ ' 0 jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vety- tai halogeeniatomia tai 1 - 3 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai ai koksi ryhmää, R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 1 - 3 hiiliatomia sisältävää aikyyliryhmää tai R^ ja muodostavat yhdessä niihin liittyneen typpiatomin kanssa piperidyy1iryhmän, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla 1 - 2 58119 hiiliatomia sisältävällä aikyyliryhmällä, fenyyliryhmällä tai A,A-pentametyleeniryhmällä; pyrrolidinyyliryhmän, morfolinoryhmän tai heksametyleeni-iminoryhmän, R^. on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä ai kyy li- tai aikoksialkyyliryhmä tai bent syy 1iryhmä ja alk on suoraketjuinen tai haarautunut, 2-3 hiiliatomia sisältävä alkylideeni-ryhmä, sekä niiden kvaternääristen alempi-alkyyliammoniumsuolojen ja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettavien farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Edellä esitetyssä yleisessä kaavassa (l) halogeeniatorneja ovat fluori-, kloori- tai bromiatorni, joista suositeltava on kloori atorni.
Substituentti R,. on edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli-, metoksimetyyl i- tai bentsyyliradikaali.
Suositeltavia haarautuneita tai suoraketjuisia aikylideeniradikaaleja alk ovat etyleeni-, trimetyleeni- ja propyleeniradikaali.
Suositeltavia ovat yleisen kaavan (l) mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R^ ovat samoja tai erilaisia vety- tai klooriatomeja tai metyyli- tai metoksiradikaaleja, R^ ja R^ ovat niihin liittyneen typpiatomin kanssa piperidiini- tai 2,2,6,6-tetrametyylipiperidiini-morfoliinirengas, on metyy1i-, etyyli- tai bentsyy1iradi-kaali ja alk on etyleeniradikaali.
Uusien yhdisteiden (l) erityisen mielenkiintoisia edustajia ovat asetyyli-dibentsyyliglykolihappo-/3-piper idinoetyyliesterihydrokloridi ja asetyylidibentsyyli-gl ykol i happo-^- (2,2,6,6-tetrametyy 1 ipiperidi no) -etyy 1 i ester i.
Julkaisussa Bull. Soc. Pharm. Lille, 1, 31 - ^1/1968 on kuvattu dibentsyy-1iglykolihappojohdannais ia, joiden hydroksyyliryhmä ei ole esteröity ja joilla on kouristuksia laukaiseva vaikutus (kts. Chem. Abs., 69, 10 6^76 z). Kouristuksia laukaisevan vaikutuksen lisäksi dibentsyyliglykolihappojohdannaisi1 la osoitettiin myös olevan verenpainetta alentava vaikutus (kts. Bull. Soc. Pharm. Lille, 2, 79 - 85/1968, Chem. Abs., 70 66567 s).
Nyt on yllättäen havaittu, että yleisen kaavan (l) mukaisille uusille yhdisteille on ominaista erittäin suuri verenpainetta alentava ja eritystä vähentävä vaikutus. Verrattuna monien tunnettujen aineiden verenpainetta alentavaan vaikutukseen so. verenpaineen alenemiseen normaalipaineisissa eläimissä annettaessa suoliston ulkopuolitse käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet tehoavat lähinnä vain korkeaan verenpaineeseen. Verenpainetta voidaan alentaa nopeasti ja pitkäaikaisesti normaalitasolle ilman alhaisen verenpaineen vaaraa annettaessa ei vain suun kautta, vaan myös suoliston ulkopuolitse. Eräillä uusilla yhdisteillä (l) on myös mielenkiintoinen eritystä vähentävä vaikutus, joten ne sopivat erityisen hyvin hoidettaessa liikahappoisuutta synnyttäviä vatsatauteja.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on 3 5811 9 R. _
^ >-CH2 ^ COOH
(ll) /ΓΚ. / \
V >- CH2 0H
r2^' jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (lii) mukaisen yhdisteen happohalogenidin tai anhydridin kanssa hooc-r5 (Hl) jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu tuote saatetaan Na-suolamuodossaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen halogenidi-johdannaisen kanssa, HO-alk-fT (IV) jossa kaavassa R^, R^ ja alk tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan sopivalla kvaternoimisaineel1 a kvaternääriseksi alempi-a1 kyy 1iammoniumsuolaksi tai epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla happoadditio-suolaks i.
Yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa sekä R^ että R2 tarkoittavat vetyatomia, tunnetaan yleisnimellä oksatolyylihappo (kts. Beilstein, 10, H 350). Menetelmää oksatolyylihapon valmistamiseksi on kuvattu julkaisussa Chem. Berichte, 13, s. 2220 ja Helv. Chim. Acta, 28, 7^ ~ 7^6/19^5· Näitä menetelmiä voidaan myös käyttää valmistettaessa käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti käytettyjä fenyylisubstituoituja oksatolyylihappojohdannais ia. Erityisen sopivasti voidaan oksatolyylihappoa ja sen fenyylisubstituoituja johdannaisia valmistaa antamalla di-etyy1ioksalaatin reagoida valinnaisesti fenyylisubstituoidun bentsyylimagnesium-halogenidin kanssa Grignard-menetelmän mukaan. Tällöin voidaan käyttää Grignard-synteesissä ominaisia liuotin- ja menetelmämuuttujia.
4 58119
Yleisen kaavan (l) mukaisten yhdisteiden kvaternääriset ammoniumsuolat voidaan valmistaa tavalliseen tapaan antamalla vapaan emäksen reagoida alkyyli" halogen id in kanssa. Kvaternoinnissa voidaan liuottimena käyttää esim. etanolia tai nitrometaania.
Yleisen kaavan (l) mukaisten vapaiden amiinien suolat voidaan valmistaa antamalla reagoida ekvimolaarisien määrien kanssa epäorgaanisia tai orgaanisia happoja 1iuottimessa. Niinpä esim. vedetön happokomponentti, esim. vetykloridi, juoksutetaan tai lisätään sopivaan emäs I luokseen. Sopivana liuottimena voidaan käyttää esim. etyyliasetaattia, eetteriä tai metanolia.
Farmakologisesti hyväksyttävistä suoloista mainittakoon esim. sellaiset, jotka muodostuvat seuraavien happojen kanssa: kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, bentseenisulfonihappo, naftaleeni-1,5~disulfonihappo, etikkahappo, oksaalihappo, salisyylihappo, meripihkahappo, maleiinihappo ja sitruunahappo.
5 581 1 9 Käsiteltävänä olevan keksinnön yleisen kaavan (i) yhdisteitä, niiden farmakologisesti siedettäviä kvaternäärisiä alempi-alkyyliammoniumsuolpja sekä yhdisteiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa voidaan antaa ruoansulatuskanavaan tai sen ulkopuolelle sekoitettuina nestemäiseen tai kiinteään farmaseuttiseen laimentimeen tai kantajaan. Ruiskeväli-aineena on suositeltavaa käyttää vettä, joka sisältää ruiskeliuosten tavanomaisia lisäaineita, esim. stabiloimisaineita, liuotusapuaineita ja puskureita. Tällaisia lisäaineita ovat esim. etanoli, kompleksoimisaineet (esim. ety-leenidiamiinitetraetikkahappo ja sen myrkyttömät suolat), tartraatti- ja sit-raattipuskurit sekä suurimolekyyliset polymeerit (esim. nestemäinen polyetee-nioksidi) viskositeetin säätämiseksi. Esimerkkejä kiinteistä kantajista ovat tärkkelys, maitosokeri, mannitoli, metyyliselluloosa, talkki, suuridisperssit piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (esim. steariinihappo), gelatiini, agar, kaleiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat sekä kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (esim. polyeteeniglykolit). Haluttaessa voivat suun kautta annettavat muodot sisältää maku- ja/tai makeuttamisaineita.
Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden annostelu riippuu hoidettavan sairauden luonteesta ja vaikeudesta. Korkeassa verenpaineessa suun kautta antaminen on suositeltavaa. Tällöin yksittäisannoksen on oltava noin 20-500 mg ja ihon alle tai suoneen annettaessa on yksittäisannoksen oltava nöin 2-50 mg.
Mahasairauksissa eritystä estävä yksittäisannos on suun kautta 20-500 mg. Tällaisissa sairaustiloissa on ruoansulatuskanavan ulkopuolitse antaminen vähemmän sopivaa.
Seuraavat farmakologiset tutkimukset osoittavat käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tehon.
Farmakologisia kokeita:
Asetyylidibentsyyliglykolihappo-H-piperidinoetyyliesterihydrokloridin (aine A) verenpainetta alentava vaikutus osoitettiin valvetilassa olevilla rotilla seuraavin kokein:
Sidottiin oikea munuainen 42 Vfistar-koirasrotassa, paino 100 g, Groll-mannin (kts. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57» 102-104, 1944) kuvaamalla tavalla kroonisen liikapaineen synnyttämiseksi. Kymmenen päivää myöhemmin vasen munuainen poistettiin.
Valtimoverenpaineen mittaaminen suoritettiin nukuttamattomilla rotilla käyttäen Friebelin ja Vredenin (kts. Arch. Exp. Path. u. Pharmakol., 2J2, 419-422, 1956) menetelmää. Verenpaine mitattiin koe-eläinten hännistä. Näin saadut pulssikäyrät rekisteröitiin mikrofoneilla ja luettiin oskillograafeilla, jolloin verenpaine määritettiin elohopeapainemittarilla.
e 58119
Verenpaine mitattiin kahdesti viikossa maanantaisin ja torstaisin, laskettiin keskiarvot x standardipoikkeamineen ja piirrettiin käyrä.
Jos eläinten valtimoverenpaine oli 4-6 viikossa munuaispoiston jälkeen oli saavuttanut tai ylittänyt arvon 160 mm Hg, näiden eläinten katsottiin sairastavan korkeaa verenpainetta. Eläimet, joiden verenpaine ei ollut noussut vastaavasti, poistettiin tästä kokeesta.
Tästä ajankohdasta lähtien annettiin koeyhdisteitä ja kontrolliliuos-ta mahaan mahaletkun avulla. Annettiin: 1. kontrollieläimille 1 ml 0,9 $:sta natriumkloridiliuosta mahaan/ 10C g kehonpainoa; 2. koe-eläimille 100 mg/kg ainetta A sahaan 0,9 $:na natriumkloridi-liuoksena.
Aineen A konsentraatio oli valittu siten, että kaikki annokset voitiin antaa kaikissa tapauksissa 1 mlsssa fysiologista natriumkloridiliuosta.
Eläinten verenpaineen mittauspäivinä koeyhdisteen tai kontrolliliuos-ten anto tapahtui JO minuuttia ennen kunkin eläimen paineenmittausta.
Tulokset:
Aineella A oli jopa annoksella 75 mg/kg mahaan toistettava verenpainetta alentava vaikutus. Keskimäärin valtimoverenpaine alenee jo 20-30 mm Hg kolme päivää käsittelyn alkamisesta. Kahden viikon aikana alenema on jopa 60 mm Hg, joka annon lakattua alkaa kohota vasta kahden viikon kuluttua. Mahaan annettaessa LD^-arvon ollessa 821 mg/kg tällä yhdisteellä saavutettiin hyvä terapeuttinen indeksi 10,75· Useimmat lääkeyhdisteet korkean verenpaineen hoitamiseksi, esim. Rauwolfia-alkaloidit, annetaan virtsaa edistävien aineiden kanssa, koska aineet yksinään eivät pysty alentamaan verenpainetta rottien munuaisista johtuvassa korkeassa verenpaineessa. Näihin verrattuna aineella A on erityisen hyvä ja pitkäaikainen verenpainetta alentava vaikutus.
A s etyylidihent syyliglykolihappo-(1-(2,2,6,6-tetrametyy lipiperidino)-etyyliesterin (aine B) eritystä estävä vaikutus osoitettiin seuraavin. kokein:
Rottakokeissa käyttäen Shayn menetelmää saavutettiin annostuksesta riippuva mahaerityksen esto (17 $) annettaessa 15 mg/kg mahaan ja erityksen esto oli lähes täydellinen (96 $) annoksen ollessa 250 mg/kg. pH-arvon muuttuminen (pH 1,5 -pH 7) tapahtui lähes samansuuntaisesti mainitulla annostelualueella.
Käytettäessä Pavlov-koiraa annos 50 mg/kg mahaan esti vähintään tunniksi 30-50 spontaanin erittymisen alkuperäisarvosta ja samalla t>h kohosi enintään 100 />. Sivuvaikutuksia ei voitu havaita.
Hiirien myrkyllisyyskokeissa voitiin koe-eläimissä havaita vain pieni sivvivaikutus annettaessa mahaan 1600 mg ainetta B/kg. Siten myrkyllisyys on erittäin vähäinen.
τ 58119
Seuraavat esimerkit selventävät käsiteltävänä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1
Asetyylidibentsyyliglykolihappo-p-piperidinoetyyliesterihydvokloridi
Liuotetaan 120,5 g (0,47 moolia) dibentsyyliglykolihappoa ja 50,5 g (0,5 moolia) trietyyliamiinia kahteen litraan kiteytettyä bentseeniä, lisättiin tiputtaen tunnin aikana sekoittaen ja keittäen 39,7 g (0,5 moolia, so.
36,1 ml) asetyylikloridia 100 ml:ssa kiteytettyä bentseeniä ja reaktioseosta keitettiin 16 tuntia. Jäähtymisen jälkeen saostunut trietyyliamiinihydroklo-ridi poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja siirappimainen jäännös kiteytetään sekoittamalla voimakkaasti 600 mlraan dietyylieetterin ja bents-eenin l:5-seosta. Tuote eristetään imusuodattamalla, pestään 250 ml:11a pet-rolieetteriä ja kuivataan. Saadaan 99 g (70,6 $ teoreettisesta) asetyylidi-bentsyyliglykolihappoa, sp. 102-103°C.
Näin saatu asetyylidibentsyyliglykolihappo liuotetaan 200 ml jaan etanolia, joka lisätään liuokseen, jossa on 7,6 g (0,33 moolia) natriumia 200 ml: ssa etanolia ja sekoittaen kiehumalämpötliassa sekoitetaan mukaan tiputtaen 50 ^:sta bentseeniliuosta, jossa on 97,4 g (0,33 moolia) Ν-β-kloorietyyli-piperidiiniä ja reaktioseosta keitetään neljä tuntia. Jäähtymisen jälkeen saostunut natriumkloridi poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 500 ml:aan eetteriä, suodatetaan ja sekoitetaan 250 ml:aan vetykloridilla kyllästettyä etyyliasetaattia suolan saostamiseksi täysin. Hydrokloridi eristetään imusuodattamalla ja kiteytetään viidestä litrasta etyyliasetaattia. Näin saadaan 100 g (68 $ teoreettisesta) asetyylidibentsyy-liglykolihappo-fi-piperidinoetyyliesterihydrokloridia, sp. 174°C.
Lähtöaineena käytetty dibentsyyliglykolihappo voidaan valmistaa seuraavasti:
Annetaan Grignardin mukaan reagoida 75 g (3,2 moolia) magnesiumia ja 390 g (3 moolia) bentsyylikloridia 600 ml:ssa kuivaa eetteriä ja annetaan* kiehua 30 minuuttia. Jäähdytettäessä ulkopuolelta jäävedellä lisätään tiputtaen ja sekoittaen liuos, jossa on 146 g (l mooli) dietyylioksalaattia puoles-eatoissa litrassa kuivaa eetteriä ja reaktioseostä kuumennetaan pystyjäähdyt-täen 16 tuntia. Jäähdytettäessä ulkopuolelta jäillä lisätään varovasti yksi litra 4-n kloorivetyhappoa. Erottunutta vesifaasia uutetaan yhdellä litralla eetteriä ja yhdistettyjä eetterifaaseja ravistellaan useita kertoja kaikkia® litran kera kyllästettyä kaliumbikarbonaattiliuosta, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöstä keitetään kaksi tuntia 2,5 litrassa 10 fotsta kaliumhydroksidin meta-noliliuosta ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kolmeen litraan vettä, uutettiin kahdesti 500 ml:n annoksilla eetteriä ja tehtiin voimakkaasti happameksi konsentroidulla kloorivetyhapolla. Muodostunut dibentsyyliglykolihappo eris- β 58119 tetään imusuodattamalla, pestään 300 ml:11a bentseeniä ja jäännöksen annetaan kiehua 2,5 litrassa bentseeniä käyttäen vedenerotinta, kunnes vettä ei enää tislaannu yli. Jäähtyessä kiteytyvä tuote eristetään imusuodattamalla ja kuivataan. Saadaan 120,5 g (47 teoreettisesta) dibentsyyliglykolihappoa, sp. 156°C.
Lähtöaineena käytetty Ν-β-kloorietyylipiperidiini valmistetaan seuraavasti :
Liuotetaan 92,1 g (0,5 moolia) Ν-β-klobrietyylipiperidiinihydroklori-dia 100 ml:aan vettä, tehdään emäksiseksi 10-n natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kolmasti kaikkiaan 500 ml:11a eetteriä. Eetterifaasit kuivataan, haihdutetaan vakuumissa 25°C:ssa ja jäännös fraktioidaan» Saadaan 59 g (80 $ teoreettisesta) Ν-β-kloorietyylipiperidiiniä, kp. 70°C/l2 mm Hg. Tisle on välittömästi laimennettava samalla painomäärällä bentseeniä ja säilytettävä -15°C:ssa.
Esimerkki 2
Asetyylidibentsyyliglykolihappo-P-(2,2,6^$-tetrametyylipipeiidino)- etyyliesteri
Liuotetaan 3*1 g (0,134 moolia) natriumia 150 ml:aan etanolia. Tähän liuokseen lisätään 40 g (0,134 moolia) asetyylidibentsyyliglykolihappoa 150 mlsssa etanolia ja reaktioseos kuumennetaan kiehuvaksi. Tämän jälkeen lisätään tiputtaen 27,5 g (0,134 moolia) l-(i-kloorietyyli)-2,2,6,6-tetrametyyli-piperidiiniä 27,5 g:ssa bentseeniä ja reaktioseoksen annetaan kiehua 16 tuntia. Jäähtymisen jälkeen saostunut natriumkloridi poistetaan suodattamalla ja euodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan litraan eetteriä, suodatetaan, haihdutetaan ja öljymäinen jäännös kiteytetään 100 ml:sta bentseeniä, eristetään suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 100 ml:sta bentseeniä. Saadaan 34 g (54*5 teoreettisesta) asetyylidibentsyyliglykolihappo-p-(2,2,6,6-tetrametyylipiperidinoj-etyyliesteriä, sp. 82,1°C.
Lähtöaineena käytetty l-(β-kloorietyyli)-2,2,6,6-tetrametyylipiperi-diini valmistetaan seuraavasti:
Liuotetaan 56 g (0,4 moolia) 2,2,6,6-tetrametyylipiperidiiniä, 20 g (0,46 moolia) eteenioksidia ja 1 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 100 ml s aan metanolia jäissä jäähdyttäen ja sitten kuumennetaan lasiautoklaavissa neljä tuntia 100°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se haihdutetaan. Saadaan 60 g l-(H-hydroksietyyli)-2,2,6,6-tetrametyylipiperidiiniä, sp. 96-97°C.
Näin saatu tuote liuotetaan 150 ml:aan bentseeniä ja jäissä jäähdyttäen lisätään tiputtaen seosta, jossa on 75 ml tionyylikloridia ja 150 ml bentseeniä. Sitten reaktioseoksen annetaan kiehua kolme tuntia ja jäähtymisen jälkeen hydroklorit'i eristetään imusuodattamalla. Saadaan 60 g l-(β-kloorietyyli)- 9 58119 2,2,9,9-tetraraetyylipiperidiinihydrokloridia, sp. 210-212°C, joka muutetaan tavalliseen tapaan natriumhydroksidivesiliuoksen avulla vapaaksi emäkseksi, kp. 111°C (vert. R.B. Moffett ja B. D. Aspergren, J.A.C.S., 82, 1612, I960).
Samalla tavoin saadaan seuraavat yhdisteet antamalla asetyylidjbents-yyliglykolihapon natriumsuolan reagoida seuraavien kanssas p-diroetyyliaminoetyylikloridi, saadaan asetyylidibent«yyliglykolihappo-6-dimet;ryliaminoetyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 144-145°C; β-dietyyliaminoetyylikloridi, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo-3-dietyyliaminoetyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 136°C; b-dimetyyliaminopropyylikloridi, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo-p-dimetyyliaminopropyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 154-155°C; γ-dimetyyliaminopropyylikloridi, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo-y-dimetyyliaminopropyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, 125-127°C; 6-pyrrolidinoetyylikloridi, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo^-pyrrolidinoetyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 180-180,5°C; β-morfolinoetyylikloridi, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo-p-morfolinoetyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 112,5-113°C; 1- piperidino-2-klooripropaani, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo-P-piperidinopropyyliesteri, joka reagoituaan naftaleeni-l,5-disulfonihapon kanssa eristetään heminaftaleeni-1,5-di-sulfonaattina, sp. 190#8°C; 2- piperidino-l-klooripropaani, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo-(3-piperidinopropyyliesteri, joka reagoituaan naftaleeni-1,5-disulfonihapon kanssa eristetään heminaftaleeni-1,5-disulfo-naattina, sp. 189,2°C; V-piperidinopropyylikloridi, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo-y-piperidinopropyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 156°C; b-(2-metyylipiperidino)-etyylikloridi, saadaan ssetyylidibentsyyliglykolihappo-p-(2-metyylipiperidino)etyyliesteri-1, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 117°C; 10 581 1 9 3-(3-metyylipiperidino)-etyylikloridi, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo-3-(3-metyylipiperidino)-etyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 104-105°Cj 3-(4-metyylipiperidino)-etyylikloridi, saadaan asetyylidibentsyyliglykolihappo-3-(4-metyylipiperidino)-etyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 158°C.
Lähtöaineena käytetty 3-(4-metyylipiperidino)-etyylikloridi valmiste-t aan s euraavast i:
Lisätään tiputtaen ja sekoittaen 138,9 g:aan (l,4 moolia) 4-metyyli-piperidiiniä 56,3 g (0,7 moolia, 47 ml) etyleenikloorihydriiniä. Kun reak-tioseosta on keitetty kolme tuntia ja jäähdytetty, sekoitetaan useita kertoja kaikkiaan 1,5 litralla eetteriä, saostunut 4-metyylipiperidiinihydrokloridi eristetään suodattamalla, jäännös haihdutetaan ja näin saatu jäännös fraktioidaan vakuurnissa. Saadaan 91*7 8 (8,63 moolia) 4-metyylipiperidinoetanolia. Tämä liuotetaan 580 nl:aan vedetöntä bertseeniä samalla sekoittaen ja sekoitetaan liuokseen, jossa on 151*2 g (1,26 moolia) tionyylikloridia 100 ml:ssa vedetöntä bentseeniä, jolloin lämpötilan on pysyttävä 25-30°C:ssa. Kun on keitetty 38 minuuttia hydrokloridi, sp. 142-144°C, eristetään imusuodattamalla ja pestään puhtaaksi eetterillä.Saanto 123 g (98,5 ia teoreettisesta).
Liuotetaan 40 g (0,2 moolia) β-4-metyylipiperidinoetyylikloridihydro-kloridia 100 ml:aan vettä, tehdään emäksiseksi natriumhydroksidivesiliuok-sella ja uutetaan useita kertoja kaikkiaan yhdellä litralla eetteriä. Eette-rifaasit kuivataan ja saatu jäännös tislataan. Saadaan 26,7 8 (83 $ teoreettisesta) 3—4-metyylipiperidinoetyylikloridia, kp. 75-76°/l2 mm Hgj 3-(2,6-dimetyylipiperidino)-etyylikloridi, saadaan aeetyylidibentsyyliglykolihappo-3-(2,6-dimetyylipiperidino)-etyyliesteri, joka reagoituaan oksaalihapon kanssa eristetään oksalaattina, sp. 115-ll6°C.
Esimerkki 3
Asetyylidibentsyyliglykolihappo-3-(4-fenyylipiperidino)-etyyliesteri- oksalaatti
Lisätään tiputtaen 13*5 8 (0,067 moolia) p-(4-fenyylipiperidino)-etyy-likloridia 20 ml:ssa etanolia liuokseen, jossa on 20 g (0,067 moolia) asetyy-lidibentsyyliglykolihapon natriumsuolaa 140 ml:ssa etanolia. Reaktioliuoksen annetaan kiehua 16 tuntia, suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan eetteriä, oksalaatti saostetaan lisäämällä oksaalihapon kuivaa, kyllästettyä eetteriliuosta ja oksalaatti kiteytetään kahdesti 500 ml:n annoksista etanolia. Saadaan 22,6 g (60 % teoreettisesta) asetyylidibentsyy-liglykolihappo-8-(4-fenyylipiperidino)-etyyliesterioksalaattia, sp. 146°C.
11 58119 Lähtöaineena käytetty p-(4-fenyylipiperidifto)-etyylikloridi valmistetaan seuraavasti:
Kuumennetaan viisi tuntia noin 120°C:ssa 75 S (0,46 moolia) p-4-fenyy-lipiperidiiniä ja 38 g (0,46 moolia) 2-kloorietanolia. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos liuotetaan 500 ml saan vettä, tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatilla, uutetaan yhdellä litralla eetteriä, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös tislataan korkeavakuumissa. Saadaan 55 g (61 $ teoreettisesta) p-(4-fenyyli-piperidino)-etanolia, kp. 155°C/0,2 mm Hg, joka liuotetaan 500 ml saan kloroformia. Sitten vastaava hydrokloridi saostetaan lisäämällä kuivaa vetyklori-dia. Lisätään 50 ml tionyylikloridia, reaktioseosta kuumennetaan pystyjäähdyt-täen viisi tuntia ja jäähdytetään. Sakka eristetään suodattamalla, liuotetaan 30C ml saan vettä ja tehdään emäksiseksi 10-n natriumhydroksidivesiliuoksella. Saostunutta emästä uutetaan 500 ml s 11a eetteriä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 45 g (75 i° teoreettisesta) p-(4-fenyylipiperidino)-etyylikloridia.
Esimerkki 4
Asetyylidibentsyyliglykolihappo-p-(4,4-pentametyleenipiperidino)- etyyliesterioksalaatti
Liuotetaan 2,02 g (0,088 moolia) natriumia 50 mlsaan absoluuttista, etanolia ia 26,3 g (0,088 moolia) asetyylidihentsyyliglykolihappoa 50 mlsaan absoluuttista etanolia ja yhdistetään ja lisätään tiputtaen ja sekoittaen 1» kiehuen 50 $:sta bentseeni1iuosta, jossa on 10 g (0,088 moolia) p-(4,4-penta-metyl°enipiperidino)-etyylikloridia. Kun on keitetty neljä tuntia, reaktioseos jäähdytetään, saostunut uatriumkloridi poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 500 mlsaan kuivaa eetteriä, suodatetaan ja siihen sekoitetaan oksaalihapon kuivaa eetteriliuosta, kunnes suolan saostuminen on päättynyt. Oksalaatti eristetään suodattamalla ja kiteytetään kahdesti 600 mlsn annoksista etanolin ja etyyliasebatin l:5-seoksesta. Saadaan 20 g (40 fo teoreettisesta) asetyylidibentsyyliglykolihappo-p-(4,4-pentametyleeni-piperidino)-etyyliesterioksalaattia, sp. 163»3°C.
Lähtöaineena käytetty H-(4»4-pentametyleenipiperidino)-etyylikloridi valmistetaan seuraavasti:
Keitetään noin kahdeksan tuntia 5° g (0*25 moolia) sykloheksaanidi-etikkahappoa aminoetanolia ja spaattelinkärjeilinen piperidiiniasetaattia 500 ml s saa ksyleeniä vedenerotin liitettynä, kunnes 9 ml vettä on erottunut. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös fraktioidaan korkeavakuumissa. Saadaan 45 g (70 $ teoreettisesta) p,p-pentametyleeni-N-(p-hydroksietyyli)-glu-taarimidiä, kp. l62-l65°C/0,05 mm Hg.
Liuokseen, jossa on 52 g (0,23 moolia) p,p-pentametyleeni-N-(p-hydrok-sietyyli) -glutaarimidiä 500 mlsssa vedetöntä bentseeniä lisätään tiputtaen 12 5811 9 sekoittaen typpikehässä liuos, jossa on 240 ml (0,8) moolia) natriumdihydro-bis-(2-metoksietoksi)-aluminaattia 70 $:sta liuosta 150 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Reaktioseoksen sisälämpötila ei saa ylittää 30°C. Kun reaktio-seosta on keitetty vuorokausi typpisuojassa, se jäähdytetään jäälämpötilaan, siihen sekoitetaan hyvin varovasti noin 200 ml vettä, alumiinihydroksidi poistetaan suodattamalla, suodos kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös fraktioidaan vakuumissa. Saadaan 29,7 g (65 teoreettisesta) p-(4»4-pentametyleeni-piperidino)-etanolia, kp. 156-l60°C.
Liuotetaan 29,5 g (0,15 moolia) β-(4,4-pentametyleenipiperidino)-etanolia 100 ml:aan vetykloridilla kyllästettyä kloroformia, lisätään 90 ml tionyylikloridia ja reaktioseosta kiehutetaan kolme tuntia. Kun reaktioseok-sesta on haihdutettu noin kaksikolmasosaa, lisätään 200 ml hiilitetraklo-ridia. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja noin kaksikolmasosaa liuottimesta poistetaan tislaamalla. Tämä vaihe toistetaan, liuotin poistetaan suodattamalla ja jäännöstä sekoitetaan tunti 200 mlrssa eetteriä. Epäpuhdas hydrokloridi (23 g, sp. 262,5°C) suspendoidaan 100 ml:aan vettä, tehdään voimakkaasti emäksiseksi 0,1-n natriumhydroksidivesiliuoksella ja seosta uutetaan useita kertoja kokonaismäärällä 500 ml eetteriä. Yhdistettyjen eet-teriuutteiden kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 19 g (19 /6 teoreettisesta) |«-(4»4-pentametyleenipiperidino)-etyylikloridia. Emästä voidaan säilyttää laimentamalla sitä samalla painomäärällä bentseeniä ja säilyttämällä sitä -15°C:ssa.
Esimerkki -5
Seisotetaan 20 tuntia 9»5 g (0,02 moolia) asetyylidibentsyyliglykoli-happo-^-piperidinoetyyliesteriä (katso esim. l), 20 g (0,2 moolia) metyyli-bromidia ja spaattelinkärjeilinen kaliumbroraidia 50 ml:ssa nitroraetaania. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen 25Ο mlista etanolin ja etyyliasetaatin l:9-seosta. Saadaan 7»4 g (74 $ teoreettisesta) asetyylidibentsyyliglykolihappo-P-piperidinoetyylieeterimetyylibromidia, sp. 206-207°C.
Esimerkki 6
Asetyylidibentsyyliglykolihappo-p-heksametyleeni-iminoetyyliesteri- hydrokloridi
Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 saadaan antamalla asetyylidibentsyy-liglykolihapon reagoida Ν-β-kloorietyyliheksametyleeni-iminin kanssa asetyyli-dibθntsyyliglykolihappo-β-heksametyleeni-iminoetyyliesterihydrokloridif sp. 155-154°C.
Esimerkki 7
Asetyylidibentsyyliglykolihappo—β-heksametyleeni-iminoetyyliesteri- mptvylibromidi 13 581 1 9
Samalla tavoin kuin esimerkissä 5 saadaan antamalla esimerkissä 6 kuvatun vapaan emäksen reagoida metyylibromidin kanssa nitrometaanissa asetyy-lidibentsyyliglykolihappo-8-heksametyleeni-iminoetyyliesterinetyylibromidi, sn. 198,5°C.
Esimerkki 8
Propionyylidibentsyyliglykolihappo-(i-dimetyyliaminoetyyliesterioksa- laatti
Liuotetaan 1,5 g (0,065 moolia) natriumia 50 ml saan absoluuttista etanolia sekoitettuna 20,4 gsaan (0,065 moolia) propionyylidibentsyyliglykoli-, happoa 50 mlsssa absoluuttista etanolia ja lisätään 7,03 g (0,065 moolia) p-dimetyyliaminoetyylikloridia bentseeniliuoksena. Kun on keitetty noin kahdeksan tuntia, reaktioseos jäähdytetään, saostunut natriumkloridi poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan eetteriin ja puu-hiilellä käsittelyn jälkeen siihen sekoitetaan oksaalihapon kyllästettyä, kuivaa eetteriliuosta, kunnes saostuminen on päättynyt. Oksalaatti eristetään suodattamalla ja kiteytetään kahdesti 250 ml:n annoksista isopropanolia. Saadaan 8,8 g (28,5 Ί» teoreettisesta) propionyylidibentsyyliglykolihappo-p-di-metyyliaminoetyyliesterioksalaattia, sp. 157-138°C.
Lähtöaineena käytetty propionyylidibentsyyliglykolihappo valmistetaan seuraavasti:
Keitetään neljä tuntia 51,2 g (0,2 moolia) dibentsyyliglykolihappoa ja 52 g (0,4 moolia) propionihappoanhydridiä. Kun propionihappoanhydridin ylimäärä ja muodostunut propionihappo on poistettu tislaamalla vesihauteella vakuumissa, jäännös liuotetaan 50 ml saan alkoholia ja kaadetaan sekoittaen 800 ml saan laimeaa ammoniakkiliuosta (lsl). Noin kahden tunnin seisottamisen jälkeen seos suodatetaan ja iäännös hapotetaan jäähdyttäen kloorivetyhapolla. Saostunutta öljymäistä happoa uutetaan kaikkiaan noin 500 ml sila. eetteriä ja eetteri haihdutetaan. Jäljelle jäävää öljymäistä tuotetta (24 e, 38,5 f teoreettisesta) käytetään puhdistamatta jatkoreaktiossa. Öljymäinen propio- nyylidibentsyyliglykolihappo voidaan kuitenkin kiteyttää käsittelemällä monta Vertaa heksaatilla, sp. noin 80°C.
Seuraavat yhdisteet saadaan vastaavalla tavalla s proplonyylidibenteyyliglykolihappo-p-dietyyliaminoetyyl iesterioksalaatti, ep. 125,5-12S0C, p^opionyylidibentsyyliglyVolihappo-fi-pyrrolid ^noetyyliesterioksalaatt i, sp.
181-182°C, propionyylidibenteyyliglykolihappo-p-piperidinoetyyliesterioksalaatti, sp. 1*3,5-164,5°C, 111 58119 propionyyl iöibentsyyliglykolihappo-p-morfolinoetyyliesterioksalaatti, ερ.
134-155°C, propionyylidibentsyyliglykol ihappo^-dimetyyliaminopropyyliesterioksalaatti, sp. 1/18-14q°C.
Esimerkki 9
Isob”tyryylidibentsyyliglykolihappo-P-piperidinoetyyliesterihydro- kloridi
Liuotetaan JO g (0,095 moolia) isobutyryylidibentsyyliglykolihappoa 15C ml :a.an etanolia ja lisätään liuokseen, jossa on 2,3 g (0,1 moolia) natriumia I50 mlissa etanolia. Tämän jälkeen lisätään 1J g (0,095 moolia) p-kloorietyylipiperidiiniä 13 g:ssa bentseeniä, ja reaktioseosta keitetään kahdeksan tuntia. Jäähtymisen jälkeen saostunut natriumkloridi poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 200 ml:aan etyyliasetaattia, johon on sekoitettu vetykloridilla kyllästettyä etyyliasetaattia, kunnes suolan saostuminen on päättynyt ja sitten hydrokloridi eristetään suodattamalla ja kiteytetään kolmasti 250 ml:n annoksista asetonin ja etyyliasetaatin l:5-seosta. Saadaan 11,6 g (24 $ teoreettisesta) isobutyryylidibentsyy-liglykolihappo-i--piperidinoetyyliesterihydrokloridia, sp. 139-140°C.
Lähtöaineena käytetty isobutyryylidibentsyyliglykolihappo saadaan seuraavasti:
Liuotetaan 25,6 g (0,1 moolia) dibentsyyliglykolihappoa keittäen 8 g: aan (C,1 moolia) pyxidiiniä ja 200 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja lisätään tiputtaen 10 g (0,1 moolia) isovoihappokloridia 30 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Kun reaktioseosta on keitetty kymmenen tuntia, saostunut pyridiinihydrokloridi poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja epäpuhdasta jäännöstä jatkokäsitellään. Saadaan 30 g (80 $ teoreettisesta) isobutyryylidibentsyyli-glykolihappoa, sp. 75°C.
Samalla tavoin antamalla dibentsyyliglykolihapon reagoida a) pivaloyy-likloridin, b) 8-piperidinoetyylikloridin kanssa saadaan pivaloyylidibentsyy-liglykolihappo-p-piperidinoetyyliesterihydrokloridi, sp. 158-159°C; a) metoksiasetyylikloridin, b) P-piperidinoetyylikloridin kanssa saadaan nietoksia setyylidibentsyyliglykolihappo-P-piperidinoetyyliesterihydrokloridi, sp.
95-96°C8 a) fenyyliasetyylikloridin, b) p-piperidinoetyylikloridin kanssa saadaan fenyy-liasetyylid ibentsyyliglykolihappo-(p-piperidinoetyyli)-esterihydrokloridi, sp. 129-150°C.
Es i merkki 10
Asetyyli-ο,ο'-diklooridibentsyyliglykolihappo-(β-piperidjnoetyyli)-esterihydroklori di 15 5 81 1 9
Liuokseen, jossa 25 g (0,07 moolia) asetyyli-o,o'-diklooridibentsyyli" glykolihappoa mlrssa etanolia lisätään liuos, jossa on 1,7 g (0,7 moolia) natriumia JO ml:ssa etanolia. Reaktioseos kuumennetaan kiehuvaksi ja sekoitetaan hitaasti liuokseen, jossa on 10,5 g h-piperidinoetyylikloridia 10,5 S: ssa bentseeniä. Seosta keitetään 16 tuntia, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan eetteriä. Lisättäessä vetykloridilla kyllästettyä etyyliasetaattia saostunut suola eristetään suodattamalla ja kiteytetään uudelleen kahdesti 1,5 litran annoksista etyyliasetaattia. Saadaan 11,5 g (32 teoreettisesta) asetyyli-o,o'-diklooridibentsyyliglykolihappo-(h-piperidinoetyy-li)-esterihydrokloridi, sp. 180,9°C.
Lähtöaineena käytetty asetyyli-o,o*-diklooridibentsyyliglykolihappo voidaan valmistaa seuraavasti:
Lisätään hitaasti tiputtaen 146 g (l mooli) oksaalihappodietyylies-^ teriä liuotettuna 1,2 litraan kuivaa eetteriä Grignard-liuokseen, joka on valmistettu 73 g:ata (3 moolia) magnesiumia ja 480 g:sta (3 moolia) o-kloori-bentsyylikloridia 600 ml:ssa kuivaa eetteriä ja reaktioseosta keitetään 16 tuntia. Jäissä jäähdyttäen seoe hajotetaan yhdellä litralla 10 $>:sta kloori-vetyhappoa ja eetterifaasi eristetään, pestään yhdellä litralla 10 $:lla ka-liumhydroksidin metanoliliuosta ja jäännöstä keitetään kaksi tuntia 2,5 litrassa 10 $:sta kaliumhydroksidin metanoliliuosta. Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan kolmeen litraan vettä, uutetaan kahdesti 500 ml:n annoksilla eetteriä, tehdään voimakkaasti happamaksi konsentroidulla kloorivety-hapolla, happo eristetään suodattamalla ja kiteytetään kahdesta litrasta to-lueenia. Saadaan 130 g (40 $ teoreettisesta) o, o '-diklooridibentsyyliglykoli-happoa, sp. 165-166°C.
Sekoitetaan tiputtaen 110 g (0,3 moolia) näin saatua ο,ο'-dikloori-dibentsyyliglykolihappoa ja 33 g (0,33 moolia) trietyyliaraiinia kahdessa litrassa kuivaa, kiehuvaa bentseeniä 24 ml:n kanssa (0,33 moolia) asetyyliklo-ridia, keitetään 16 tuntia, jäähdytetään, trietyyliamiinihydrokloridi poistetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan, jäännöstä sekoitetaan 500 ml:ssa eetterin ja bentsiinin seosta, suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 90 g (81,7 $ teoreettisesta) asetyyli-o,o'-diklooridibentsyyliglykolihappoa, sp. 165°C.
Samalla tavoin saadaan asetyyli-o,o'-diklooridibentsyyliglykolihappo-β—(2,2,6,6-tetrametyylipiperidino)-etyyliesterihydrokloridi, sp. 181,7°C, antamalla asetyyli-o,o'-diklooridibentsyyliglykolihapon reagoida 8-(2,2,6,6-tetrametyylipiperidino)-etyylikloridin kanssa.
Samalla tavoin saadaan asetyyli-o,o'-diklooridibentsyyliglykolihappo- 8-heksametyleeni-irainoetyyliesterihydrokloridi, sp. 135,8°C, antamalla asetyy li-o, o '-diklooridibentsyylig^dcolihapon reagoida p-heksaroetyleeni-iminoetyyli-kloridin kanss».
16 5811 9
Samalla tavoin saadaan seuraava yhdiste: asetyylidI-(o-ksy1yy1i)-glykölihappo- -piperidinoetyyliesterihydrokloridi, sp.
18M°C.
Claims (1)
17 5 81 1 9 Patentti vaatimus: Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien dibentsyyIiglykolihappojohdannaiSten valmistamiseksi, joiden kaava on Rl ° z"3 W “\t/ ... \ ,T,5 r2^ \=y o jossa R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vety- tai halo-geeniatomia tai 1 - 3 hiiliatomia sisältävää alkyyli- tai a 1koksiryhmää, R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 1 - 3 hiiliatomia sisältävää ai kyy 1iryhmää tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä niihin liittyneen typpiatomin kanssa pi peridyy1iryhmän, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla 1 - k hiili-atomia sisältävällä aikyyliryhmällä, fenyy1iryhmäl1ä tai ^A-pentametyleeniryhmällä; pyrrolidinyyliryhmän, morfolinoryhmän tai heksametyleeni-iminoryhmän, R,. on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai a 1 koksi aikyyliryhmä tai bentsyy1iryhmä ja alk on suoraketjuinen tai haarautunut, 2-3 hiiliatomia sisältävä ai ky 1ideeniryhmä, sekä niiden kvaternääristen alempi-alkyyliammoniumsuolojen ja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettavien farmakologisesti hyväksyttävien happo-addttiosuoiojen vaImistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R1 yz\- r f-ch2 , cooh ^ c (M) {/ \-CH ^ OH >X-T is 58119 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (lii) mukaisen yhdisteen happoha1ogenidin tai anhydridin kanssa hooc-r5 (III) jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu tuote saatetaan Na-suolamuodossaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ha 1ogenidijohdannaisen kanssa, .R3 HO-alk-fT (IV) jossa kaavassa R^, R^ ja alk tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan sopivalla kvaternöimisaineel1 a kvaternääriseksi aiempi-a 1 kyy 1i-ammoniumsuolaksi tai epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla happoadditiosuolaksi. 19 5 81 1 9 Förfarande för framställning av dibensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan, vilka har formeln V"A_ cn2 C-O-alk-N /R3 \=- \ X c Rk (I) // \--CH^ N\)-C-Ri. / 2 11 5 väri R^ och R£, vilka kari vara lika eller oi i ka, betecknar en väte- eller halogen-atom eller en alkyl- eller alkoxigrupp med 1 - 3 kolatomer, R^ och R^, vilka kan vara lika eller oi ikä, betecknar en alkylgrupp med 1 - 3 kolatomer eller R^ och R^ bildar tillsammans med den kväveatom som de Sr bundna vid en piperidylgrupp, vilken kan vara substituerad med en eller flera med alkylgrupper med 1 - kolatomer, en fenylgrupp eller en Α,Α-pentametylengrupp; en pyrrolidinylgrupp, en morfolino-grupp eller en hexametyleniminogrupp, R^ är en 1 - 5 kolatomer innehällande alkyl-eller aikoxia1kylgrupp eller en bensylgrupp och alk är en 2 - 3 kolatomer inne-hällande aikylidengrupp med rak eller förgrenad kedja, samt deras kvaternära lägre-a1 ky 1ammoniumsa1ter och deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter med oorganiska eller organiska syror, kännetecknad därav, att en före-ning med formeln ’- CH COOH W \ / c (II) s . ·.. / \ ' „ V- CH, OH vW väri R1 och R^ har ovan angiven betydelse, omsättes med en syrahdogenid eller anhydrid av en förening med formeln H00C-R5 (Hl)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2362708A DE2362708A1 (de) | 1973-12-17 | 1973-12-17 | Dibenzyl-glykolsaeure-derivate |
| DE2362708 | 1973-12-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI359774A FI359774A (fi) | 1975-06-18 |
| FI58119B true FI58119B (fi) | 1980-08-29 |
| FI58119C FI58119C (fi) | 1980-12-10 |
Family
ID=5901029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3597/74A FI58119C (fi) | 1973-12-17 | 1974-12-13 | Foerfarande foer framstaellning av dibensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5535379B2 (fi) |
| AT (1) | AT340422B (fi) |
| CA (1) | CA1035355A (fi) |
| CH (1) | CH617922A5 (fi) |
| DD (1) | DD118418A5 (fi) |
| DE (1) | DE2362708A1 (fi) |
| DK (1) | DK142680C (fi) |
| ES (1) | ES432744A1 (fi) |
| FI (1) | FI58119C (fi) |
| FR (1) | FR2254327B1 (fi) |
| GB (1) | GB1436477A (fi) |
| SE (1) | SE416726B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5974339A (ja) * | 1982-10-20 | 1984-04-26 | Hitachi Ltd | 燃料噴射装置 |
-
1973
- 1973-12-17 DE DE2362708A patent/DE2362708A1/de not_active Ceased
-
1974
- 1974-12-10 GB GB5332874A patent/GB1436477A/en not_active Expired
- 1974-12-10 ES ES432744A patent/ES432744A1/es not_active Expired
- 1974-12-12 FR FR7440912A patent/FR2254327B1/fr not_active Expired
- 1974-12-13 FI FI3597/74A patent/FI58119C/fi active
- 1974-12-16 SE SE7415802A patent/SE416726B/xx unknown
- 1974-12-16 DD DD183068A patent/DD118418A5/xx unknown
- 1974-12-16 DK DK654474A patent/DK142680C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-16 CA CA216,076A patent/CA1035355A/en not_active Expired
- 1974-12-16 JP JP14435474A patent/JPS5535379B2/ja not_active Expired
- 1974-12-17 CH CH1675074A patent/CH617922A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-17 AT AT1005674A patent/AT340422B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2254327B1 (fi) | 1979-01-26 |
| FI58119C (fi) | 1980-12-10 |
| DE2362708A1 (de) | 1975-06-19 |
| DK142680C (da) | 1981-08-03 |
| CA1035355A (en) | 1978-07-25 |
| ATA1005674A (de) | 1977-04-15 |
| FR2254327A1 (fi) | 1975-07-11 |
| FI359774A (fi) | 1975-06-18 |
| DK142680B (da) | 1980-12-15 |
| SE7415802L (fi) | 1975-06-18 |
| DK654474A (fi) | 1975-09-08 |
| JPS5089351A (fi) | 1975-07-17 |
| JPS5535379B2 (fi) | 1980-09-12 |
| DD118418A5 (fi) | 1976-03-05 |
| AU7636574A (en) | 1976-06-17 |
| AT340422B (de) | 1977-12-12 |
| GB1436477A (en) | 1976-05-19 |
| CH617922A5 (en) | 1980-06-30 |
| ES432744A1 (es) | 1976-12-01 |
| SE416726B (sv) | 1981-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aromatiska karboxylamidderivat | |
| US4238506A (en) | Hypoglycaemically and hypolipidaemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids | |
| CA1180021A (en) | Substituted carbamoyloxy derivatives of phenylethanolamine | |
| IE49701B1 (en) | Amides of acyl-carnitines,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| US4032534A (en) | Certain 2-(2-thioethyl)thiazolidine-4-carboxylic acids | |
| JPS63192758A (ja) | １‐（４‐ヒドロキシ‐３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ．‐ブチルベンゾイル）ホモピペラジンおよびその誘導体 | |
| US4153728A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and therapeutic compositions | |
| EP0659743A1 (en) | Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation | |
| US4209622A (en) | 3-(Ethoxycarbonyl-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine | |
| FI78084B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| FI58119B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dibensylglykolsyraderivat med terapeutisk verkan | |
| PT98004A (pt) | Processo para a preparacao de novas n-benzil-n1-fenil- e -fenilalquil-tioureias | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| US4816472A (en) | Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4277496A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| FI60863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| PT97045A (pt) | Processo para a preparacao de labdanos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| US3202666A (en) | Substituted 9h-pyrido (3-4-b) indole-1 carboxylic acid and derivatives | |
| FI96417B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4076937A (en) | Dibenzyl glycolic acid derivatives | |
| EP0052909B1 (en) | Derivative of alfa-mercaptopropionilglicine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions | |
| GB1560839A (en) | X,x-diphenyl acetamides process for their production and pharmaceutical compositions containing them |