DE2362708A1 - Dibenzyl-glykolsaeure-derivate - Google Patents
Dibenzyl-glykolsaeure-derivateInfo
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Description
2
Gödecke AG
1000 Berlin .10
Salzufer 16
Die vorlxegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
!-O-alk-N'
-R,
(D,
-2-
50982 5/1061
2352708
in welcher R1 und R2 Wasserstoff, eine
niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom,
Ro und R- eine niedere Alkylgruppe mit
niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom,
Ro und R- eine niedere Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R„ und R. zusammen mit dem Stickstoffatom
auch einen gesättigten oder ungesättigten, mono-, bis-oder tricyclischen Ring mit
3 bis 17 Kohlenstoffatomen bilden können,
der im Ringsystem eine weitere Iminogruppe oder ein Sauerstoffatom enthalten kann und der durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine oder mehrere niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und alk eine verzweigte oder unverzweigte Alkylidengruppe mit
der im Ringsystem eine weitere Iminogruppe oder ein Sauerstoffatom enthalten kann und der durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine oder mehrere niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und alk eine verzweigte oder unverzweigte Alkylidengruppe mit
2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
deren quartäre Niederalkylammoniumsalze bzw. deren pharmakologisch
verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und .Brom, bevorzugt jedoch
Chlor in Frage.
— 3 —
509825/1061
Die-N-Substituenten Ro und R, können zusammen mit dem Stickstoffatom
auch die im folgenden beispielhaft genannten Ringe bzw. Ringsyst.eme bilden: Azetidin, Pyrrolidin,Δ2-Pyrrolin,Ao-Py^rolin,
Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyridin, Tetrahydro=
chinolin, Tetrahydroisochinolin, 2,2,6, 6-Bis-tetramethylen-pyrrolidin,
2,2,6,6-Bis-pentamethylen-pyrrolidin, 4,4-Tetramethylenpiperidin,
4,4-Pentamethylen-piperidin, 4,4-Hexamethylen-piperidin,
Hexahydroazepin und S-Aza-bicycloLS^^Jnonan, welche durch eine
Phenyl- oder Benzylgruppe oder durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl-
und/oder Äthylgruppen, substituiert sein können. Der Rest R5 steht
bevorzugt für Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- sowie tertiäre Butylreste sowie für die
Methoxymethylgruppe und den Benzylrest. Als verzweigte oder unverzweigte
Alkylidengruppen alk kommen bevorzugt die Äthylengruppe, die Tr!methylengruppe sowie die Propylengruppe in Frage.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R^ und Rg Wasserstoff, eine Methyl- oder Methoxygruppe
oder ein Chloratom, R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom
einen Piperidin-, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-, Hexahydroazepin-
oder Morpholinring, Rg eine Methyl-,Äthyl- oder Benzylgruppe
und alk eine Äthylengruppe bedeuten.
Als besonders interessanteVertreter seien die Verbindungen
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidino-äthylester · Hydrochlorid
und Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylester
genannt.
- 4 —
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In Bull. Soc. Pharm. Lille 1968 (1) S. 31-41 sind an der Hydroxylgruppe
unveresterte Dibenzyl-glykolsäure-Derivate beschrieben, die
eine spasmolytische Wirkung zeigen (CA. j>9, 10 6476 z) . Später
wurde an Dibenzyl-glykolsäure-Derivaten neben dem spasmolytischen Effekt auch noch eine hypotensive Wirkung nachgewiesen [Bull.
Soc. Pharm. Lille 1968 (2) S. 79-85; CA 2°>
66567 s].
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sich durch ein außergewöhnliches antihypertensives
und antisekretorisches Wirkungsprofil auszeichnen. Im Gegensatz zu der bei vielen Substanzen auftretenden hypotensiven
Wirkung, d.h. einer Blutdrucksenkung in normotonen Tieren bei parenteraler Applikation, handelt es sich im vorliegenden Fall
um Verbindungen, die im wesentlichen nur dann wirksam sind, wenn Bluthochdruck vorliegt, wobei der Blutdruck sowohl bei oraler als
auch bei parenteraler Applikation rasch und nachhaltig auf das gewünschte Normmaß gesenkt werden kann, ohne daß ein Auftreten
von Hypotonien befürchtet werden muß. Einige Verbindungen zeigen auch eine interessante antisekretorische Wirkung, so daß sie sich
zur Behandlung von Magenerkrankungen, die mit Hyperaziditätszuständen
zusammenhängen, besonders eignen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise und in beliebiger Reihenfolge
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
509825/1061
(ID,
in welcher R^ und R„ die oben genannte
Bedeutung haben
bzw. deren reaktive Derivate:
a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
HOOC-R5 (III),
in welcher R5 die oben genannte Bedeutung hat
bzw. mit einem reaktiven"Derivat derselben und
b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
HO-alk-N (IV),
in welcher R3, R4 und alk die oben
genannte Bedeutung haben,
bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben verestert und die so erhaltenen Verbindungen I gewunschtenfalls anschließend in quartäre
verträgliche Ammoniumsalze oder Salze mit organischen oder
anorganischen Säuren überführt.
. 509825/1061
Die Verbindung der allgemeinen Formel II, in der die Reste R1
und R2 ein Wasserstoffatom darstellen, ist unter dem Trivialnamen
Oxatolylsäure bekannt (Beilstein, 10, H 350). Ein Verfahren zur Herstellung von Oxatolylsäure ist in den Chem.Berichten 13,
S. 2220 sowie in Helvetica Chimica Acta 2.3, S. 744-46 (1945) beschrieben. Diese Verfahren lassen sich auch zur Herstellung von
erfindungsgemäß phenylsubstituierten Oxatolylsäurederivaten anwenden.
Besonders elegant lassen sich Oxatolylsäure und ihre
phenylsubstituierten Derivate durch Umsetzung von Oxalsäurediäthylester
mit gegebenenfalls phenylsubstituiertem Benzyl-Magnesiumhalogenid
nach Grignard herstellen. Hierbei gelangen die für Grignard-Synthesen typischen Lösungsmittel und Verfahrensparameter zur Anwendung.
Da bei der Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III und IV jeweils Veresterungsreaktionen stattfinden, sind als reaktive
Derivate jene Verbindungen zu verstehen, die die Bildung der Esterbindung bekanntermaßen begünstigen. Bei den Veresterungsreaktionen lassen sich zum Beispiel die bekannten reaktiven Säurederivate
wie Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, Säure·" anhydride oder Säureimidazolide einsetzen. Als reaktive Derivate
der Alkoholkomponente gemäß allgemeiner Formel IV werden bevorzugt die Alkylhalogenide, insbesondere die Chloride und Bromide sowie
reaktive Ester wie die Tosylate oder Brosylate verwendet.
Es ist aber auch möglich, als reaktives Derivat zunächst ein
Alkali- oder Erdalkali-, Silber-oder Quecksilbersalz der Verbindungen
II zu bilden und dieses zuerst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, - 7 -
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f ά
in welcher R3, R4 und Alk die oben
genannte Bedeutung haben und χ für ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe
steht.
welche ein reaktives Derivat des Alkohols IV darstellt, umzusetzen
und anschließend mit einem Säurehalogenid gemäß Formel III zur Reaktion zu bringen.
Weiterhin ist es möglich, eine Verbindung gemäß Formel II zunächst
mit einem Anhydrid oder Halogenid einer Säure III umzusetzen und die Carboxylgruppe der Verbindung II anschließend in eine aktive
Säurehalogenxdgruppe umzuwandeln, welche unmittelbar mit der freien Hydroxylgruppe der Verbindungen IV zur Reaktion gebracht
werden kann.
Zweckmäßigerweise wird man prinzipiell zuerst die Hydroxylgruppe der Verbindungen II verestern, da diese unter den Veresterungsbedingungen der Carboxylgruppe als freie tertiäre Hydroxylgruppe
leicht abgespalten wird, was zu unerwünschten Nebenreaktionen führen kann.
Bei der Umsetzung von Säurehalogeniden mit Alkoholen setzt man bevorzugt zum Abfangen des abgespaltenen Halogenwasserstoffs
tertiäre Amine, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin zu. Die Veresterungsreaktionen
können auch durch azeotrope Wasserabspaltung mit Schleppergemischen wie z.B. Benzol/Alkohol beschleunigt werden,
509825/1061
Die für die Reaktion mit Alky!halogeniden bevorzugten Alkali salze
der Verbindungen II werden am einfachsten dadurch hergestellt, daß man eine alkoholische Lösung der Verbindungen II
mit einer äquimolaren Menge Alkalialkoholat, insbesondere Natriumalkoholat
versetzt. Man kann hierbei auch in'einem Lösungsmittelgemisch mit Benzol arbeiten. Bei dieser Arbeitsweise kann das
erhaltene Salz ohne Isolierung gleich weiter umgesetzt werden, wobei z.B. Verbindungen gemäß Formel V langsam zugesetzt werden.
Die gebildeten anorganischen Salze können nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Zugabe von Äther gefällt und abgetrennt
werden..
Die Verbindungen III können in üblicher Weise in Säurehalogenide übergeführt werden. Man setzt sie zu diesem Zweck mit Säurehalogeniden
des Phosphors oder Schwefels, z.B. Phosphortrichlorid,
Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid um. Entsprechendes gilt für die Verbindungen der allgemeinen Formel II nach der Veresterung
der freien Hydi-oxylgruppe .
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel V kann entweder direkt erfolgen,
oder man setzt zunächst mit einem Bromalkylchlorid um, wobei zuerst das Bromatom reagiert. Das erhaltene Zwischenprodukt
läßt sich anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,
H-IT · (VI),
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in welcher R3 und R4 die oben genannte
Bedeutung haben,
in das gewünschte Endprodukt überführen.
Die quartären Salze der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkyl=
halogenid hergestellt. Als Lösungsmittel für die Quaternisierung eignen sich beispielsweise Äthanol oder Nitromethan.
Die Salze der freien Amine der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung mit äquivalenten Mengen organischer oder anorganischer
Säuren in Lösung hergestellt. Man leitet zum Beispiel den getrockneten gasförmigen Säureanteil wie Chlorwasserstoff in eine
geeignete Lösung der Base. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Äthylacetat, Äther oder Methanol.
Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen beispielsweise die Salze folgender Säuren in Frage: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure und Citronensäure.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
sowie deren pharmakologisch verträglichen quartären Niederalykammoniumsalze
bzw. deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren können in flüssiger oder fester Form enteral oder
parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen
Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder" Puffer enthält. Solche Zusätze bestehen zum Beispiel aus Äthanol, Komplexbildnern
(wie Äthylen-diamin-tetraessigsäure und deren nicht toxischen Salze), Tartrat- oder Citrat-Puffern oder hochmolekularen
Polymeren (wie z.B. flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose,
Mannit, Methyl-cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie z.B. Stearinsäure), Gelatine,
Agar-Agar,Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche
Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Orale Applikationsformen können gewünschtenfalls Geschmacks-
und Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen richtet sich
nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Bei Hypertonien ist die orale Applikation bevorzugt. Die Einzeldosis dürfte in
diesem Fall etwa 20 - 500 mg, und die subcutan bzw. intravenös applizierte Einzeldosis etwa 2 - 50 mg betragen.
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Beim Vorliegen von Magenerkrankungen dürfte die antisekretorisch wirksame orale Einzeldosis zwischen 20 und 500 mg liegen.
Parenterale Applikationsformen kommen bei dieser Indikation weniger in Frage.
Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen demonstrieren die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:
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Die antihypertensive Wirkung von Acetyl-dibenzylglykolsäure-ßpiperidino-äthylester-hydrochlorid
= Substanz A wurde durch die nachfolgenden Versuche an wachen Ratten nachgewiesen:
An 42 männlichen Wistar-Ratten im Gewicht von 100 g wurde nach
der von Grollmann [proe. Soc. Exp. Biol. Med. 5T_, 102-104 (1944)1
beschriebenen Methode zur Erzeugung eines chronischen Hochdrucks die rechte Niere mit einer Achter-Ligatur versehen. 10 Tage danach
wurde die linke Niere exstirpiert.
Die Messung des arteriellen Blutdrucks erfolgte an den nichtnarkotisierten
Ratten nach der Methode von Friebel und Vreden CArch. Exp. Path. u. Pharmakol. 232, S. 419-422 (195S)J, wobei
der Blutdruck am Schwanz der Versuchstiere gemessen wird. Die so erhaltenen Pulskurven wurden mit Hilfe von Mikrophonen aufgenommen
und auf einem Oszillographen sichtbar gemacht, während der Blutdruckwert auf einem Quecksilbermanometer abgelesen wurde.
Der Blutdruck wurde jeweils am Montag und Donnerstag zweimal wöchentlich gemessen. Hierbei wurde der Mittelwert χ mit Standardabweichung
für jede Gruppe berechnet und in ein Diagramm eingetragen.
Hatte der arterielle Blutdruck der Tiere im Verlauf von 4 bis
6 Wochen nach der Nierenexstirpation den Wert von 160 mm Hg erreicht oder überschritten, so galten diese Tiere als hypertensiv.
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1 ^
Tiere, deren Blutdruck nicht entsprechend anstieg, wurden aus dem Versuch genommen.
Von diesem Zeitpunkt an erfolgte die Applikation der Substanzen
und Kontroll-Lösungen täglich einmal intragastral mit einer Schlundsonde.
Es wurde verabreicht:
1. An die Kontrolltiere:
1 ml 0,9 % Natriumchloridlösung intragastral pro 100 g Körpergewicht
2. An die Versuchstiere:
100 mg/kg Substanz A intragastral in 0,9 % Natrium= chloridlösung
Die Konzentration der Substanz A wurde so gewählt, daß alle verabreichten Dosen in je 1 ml physiologischer Kochsalzlösung
gegeben werden konnten.
An den Tagen, an denen der Blutdruck der Tiere gemessen wurde,
fand die Applikation von Substanz- und Kontroll-Lösung jeweils 30 Minuten vor der Druckmessung der einzelnen Tiere statt.
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Ergebnis:
Die Substanz A zeigt bereits in einer Dosis von 75 mg/kg intragastral
einen reproduzierbaren antihypertensiven Effekt. Der arterielle Blutdruck wird im Mittel bereits 3 Tage nach Behandlungsbeginn
um 20 - 30 mm Hg gesenkt. Im Verlauf von 2 Wochen tritt eine Senkung um bis zu 60 mm Hg ein, die nach Absetzen der
Applikation erst nach 2 Wochen langsam wieder ansteigt. Bei einer LD 50 von 821 mg/kg bei intragastraler Verabreichung für
diese Substanz ergibt sich ein gutex· therapeutischer Quotient von 10,75. Die meisten in der Therapie des Hochdrucks verwendeten
Substanzen, wie z.B. die Rauwolfia-Alkaloide, werden zusammen
mit diuretischen Wirkstoffen verabreicht, da die Einzelsubstanzen allein nicht in der Lage sind, den Blutdruck an renalhypertensiven
Ratten zu senken. Die Substanz A zeigt hingegen allein einen außergewöhnlichen und lange anhaltenden antihypertensiven
Effekt.
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Die antisekretorische Wirkung von Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2,6,6-tretraraethyl-piperidino)
äthylester = Substanz B wurde durch die nachfolgenden Versuche nachgewiesen:
Untersuchungen an Ratten im Versuch nach Shay ergaben eine dosisabhängige
Hemmung der Magensekretion nach 15 mg/kg i.g. (17 %) , mit einer praktisch völligen (96 %) Sekretionshemmung nach
250 mg/kg. Nahezu parallel verlief die pH-Verschiebung (pH 1,5 pH 7) im angegebenen Dosisbereich.
Beim Pawlow-Hund bewirkten 50 mg/kg i.g. für mindestens eine
Stunde eine Hemmung der Spontansekretion um 30 bis 50 % vom Ausgangswert bei einem gleichzeitigen pH-Anstieg um maximal 100 %.
Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Bei der Toxizitätsprufung an der Maus wurden erst nach intragastraler
Applikation von 1.600 mg/kg der Substanz B bei einem Versuchstier leichte Nebenwirkungen beobachtet. Die Toxizität
ist demnach sehr niedrig.
Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der vorliegenden Erfindung näher erläutern:
- 16 -
509825/1061 ....
Beispiel 1
120,5 g (0,47 Mol) Dibenzylglykolsäure und 50,5 g (0,5 Mol)
Triäthylarain werden in 2 Litern Benzol (krist.) gelöst, 39,7 g (0,5 Mol) entspr. 36,1 ml Acetylchlorid in 100 ml Benzol (krist.)
unter Rühren und Sieden innerhalb 1 Stunde zugetropft und 16 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Triäthylamin·
Hydrochlorid filtriert, das Filtrat eingedampft und der sirupöse Rückstand durch kräftiges Rühren in 600 mleines Gemisches Diäthyl=
äther/Benzin 1:5 zur Kristallisation gebracht. Das abgesaugte Produkt wird mit 250 ml Petroläther nachgewaschen und getrocknet.
Man erhält 99 g (70,6 % d. Th.) Acetyl-dibenzylglykolsäure; Fp. 102-3 0C.
Die so erhaltene Acetyl-dibenzylglykolsäure wird in 200 ml Äthanol
gelöst, zu einer Lösung von 7,6 g (0,33 gA) Natrium in 200 ml Äthanol gegeben und unter Rühren bei Siedetemperatur tropfenweise
mit einer 50%igen benzolischen Lösung von 97,4 g (O,33 Mol)
N-ß-Chloräthyl-piperidin versetzt und 4 Stunden gekocht. Nach
dem Abkühlen wird vom ausgefallenen Kochsalz filtriert, eingedampft,
der Rückstand in 500 ml Äther gelöst, filtriert und mit 250 ml Chlorwasserstoff-gesättigtem Äthylacetat bis zur vollständigen
Fällung des Salzes versetzt. Das abgesaugte Hydro=
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chlorid wird aus 5 Litern Äthylacetat kristallisiert. Man erhält
100 g (68 % d. Th.) Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidinoäthylester-hydrochlorid;
Fp. 174 °C.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Dibenzylglykolsäure wird wie folgt hergestellt:
75 g (3,2 gA) Magnesium werden mit 380 g (3 Mol) Benzylchlorid in 600 ml trockenem Äther nach Grignard umgesetzt und 1/2 Stunde
gekocht. Unter Außenkühlung mit Eiswasser wird eine Lösung von 146 g (1 Mol) Oxalsäurediäthylester in 1,5 1 trockenem Äther
unter Rühren zugetropft und 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Unter Außenkühlung mit Eis wird vorsichtig 1 Liter 4 η Salzsäure zugesetzt.
Die abgetrennte wäßrige Phase wird mit 1 Liter Äther extrahiert, die vereinigten Ätherphasen mehrmals mit insgesamt
1 Liter gesättigter KHC0Q-Lösung ausgeschüttelt, getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird in 2,5 1 l0%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in
3 Litern Wasser gelöst, zweimal mit je 500 ml Äther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert. Die ausgefallene
Dibenzylglykolsäure wird abgesaugt, mit 300 ml Benzol gewaschen, der Rückstand in 2,5 1 Benzol am Wasserabscheider gekocht
bis kein Wasser mehr übergeht und das nach Abkühlen kri-*
stallisierende Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhält 120,5 g (47 % d. Th.) Dibenzylglykolsäure; Fp. 156 °C.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete N-ß-Chloräthyl-Piperidin
wird wie folgt hergestellt:
92,1 g (0,5 Mol) N-ß-Chloräthyl-piperidin · hydrochlorid werden
in 100 ml Wasser gelöst, mit 10 η Natronlauge alkalisch gemacht, dreimal mit insgesamt 500 ml Äther extrahiert, die Ätherphase
getrocknet, im Vakuum bei 25 °C eingedampft und der Rückstand fraktioniert. Man erhält 59 g'(80 %. d. Th.) N-ß-Chloräthylpiperidin;
Kp12: 70 0C.
Das Destillat muß sofort mit Benzol 1:1 (Gew.-Anteile) verdünnt
und bei -15 0C aufbewahrt werden.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2,6,6,-tetramethyl-piperidino)-äthylester
3,1 g (0,134 gA) Natrium werden in 150 ml Äthanol gelöst. Zu
dieser Lösung gibt man 40 g (0,134 Mol) Acetyl-dibenzylglykolsäure
in 150 ml Äthanol und erhitzt zum Sieden. Anschließend werden 27,5 g (0,134 Mol) l-ß-Chloräthyl-2,2,6,6-tetra-methyl-piperidin
in 27,5 g Benzol zugetropft und 16 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Kochsalz filtriert und eingedampft. Der
Rückstand wird in 1 Liter Äther gelöst, filtriert, eingedampft
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und.der ölige Rückstand in lOO ml Benzin zur Kristallisation gebracht,
abfiltriert und nochmals aus 100 ml Benzin kristallisiert. Man erhält 34 g (54,5 % d. Th.) Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylester;
Fp. 82,1 °C.
Das als Ausgangsprodukt verwendet& l-(ß-Chloräthyl)-2,2,6,6-tetramethyI-piperidin
wird wie folgt hergestellt:
56 g (0,4 Mol) 2,2,6,6-tetramethyl-piperidin, 20 g (O,46 Mol)
Äthylenoxid und 1 ml konzentrierte Salzsäure werden unter Eiskühlung
in 100 ml Methanol gelöst und im Glasautoklaven 4 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird
eingedampft. Man erhält 60 g l-(ß-Hydroxyäthyl)-2J2,6,6-tetra=
methyl-piperidin; Fp. 96-97 °C.
Das so erhaltene Produkt wird in 150 ml Benzol gelöst und unter
Eiskühlung die Mischung von 75 ml Thionylchlorid und 150 ml Benzol zugetropft. Danach wird 3 Stunden gekocht und nach Abkühlen
das Hydrochlorid abgesaugt. Man erhält 60 g l-(ß-Chloräthyl)-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin
· Hydrochlorid (Fp. 21O-212 °C), das in üblicher Weise mit Natronlauge in die freie Base übergeführt
wird; Kp. 111 °C.[r.B. Moffett, B.D. Aspergren, J. Am. Chem. Soc.
82, 1604-5 (I960)]
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des Natriumsalzes
von Acetyl-dibenzylglykolsäure mit
ß-Dimethylamino-äthylchlorid:
ß-Dimethylamino-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-dimethylamino-äthy!ester, der nach
Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird; Fp. 144-5 °C.
— 2O
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t. ß-Diäthylamino-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-diäthylamino-äthylester, der nach
Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 136 °C.
ß-i)ime thy lamino-propy !chlor id:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-dimethylamino-propy!ester, der nach
Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 154-5 C.
•y-Dimethylamino-propylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-y-dimethylamino-propy!ester, der nach
Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 125-7 C.
ß-Pyrrolidino-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-pyrrolidino-äthylester, der nach
Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 180-80,5 0C
ß-Morpholino-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-morpholino-äthylester, der nach
Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 112,5-13 C
1-Piperidino-2-chlor-propan:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidino-isopropylester, der nach
Umsetzung mit Naphthalin 1,5-disulfonsäure als Semi-Armstrongat
isoliert wird. Fp. 190,8 °C.
- 21 -
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2-Piperidino-l-chlor-propan:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidino-propylester, der nach
Umsetzung mit Naphthalin 1,5-disulfonsäure als Semi-Armstrongat
isoliert wird. Fp. 189,2 °C.
γ-Piperidino-propy!chlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-y-piperidino-propylester, der nach
Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 156 C.
ß-(2-Methyl-piperidino)-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(2-methyl-piperidino)-äthylester,
der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 117 0C.
ß-(3-Methyl-piperidino)-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(3-methyl-piperidino)-äthylester,
der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 104-5 0C.
ß-(4-Methyl-piperidino)-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(4-methyl-piperidino)-äthylester,
der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat iso.liert wird. Fp. 158 0C:
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Das als Ausgangsprodukt verwendete ß~(4-Methyl-piperidino)-äthylchlorid
wird wie folgt hergestellt:
Zu 138,9 g (1,4 Mol) 4-Methyl-piperidin werden unterRühren
56,3 g (0,7 Mol) = 47 ml Athyleiichlorhydrin getropft. Nach
3stündigem Kochen wird abgekühlt, mehrmals mit insgesamt ca.
1,5 Liter Äther verrührt, vom ausgefallenen 4-Methyl-piperidin · Hydrochlorid filtriert, eingedampft und der Rückstand im"Vakuum
fraktioniert. Man erhält 91,7 g (0r63 Mol) 4-Methyl-piperidinoäthanol.Diese
werden in 500 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 151,2 g (1,26 Mol) Thionylchlorid in
100 ml absolutem Benzol so versetzt, daß die Temperatur der Mischung zwischen 25 und 30 °C bleibt. Nach weiterem l/2stündigem
Kochen wird das Hydrochlorid (Fp. 142-4 °C) abgesaugt und mit Äther ausgewaschen. Ausbeute: 123 g (98,5 % d. Th.).
40 g (0,2 MoDß^t-Methyl-piperidino-äthylchlorid · Hydrochlorid
werden in 100 ml Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mit insgesamt 1 Liter Äther extrahiert. Die
getrockneten vereinigten Ätherphasen werden eingedampft und der Rückstand destilliert .Man erhält 26,7 g (83 % d. Th )ß-4-Methylpiperidino-äthylchlorid
(Kp12: 75-6 0C).
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β-(2, 6-Dime thy !.piperidino)-äthylchlor id:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-2,6-dimethyl-piperidino-äthylester,
der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird;
Fp. 115-6 °C.
Beispiel 3
Acetyl-dibenzylglykolsäure -ß-4-phenyl-piperidino-äthylester ·
Oxalat
13,5 g (0,067 Mol)ß-4-Phenyl-piperidino-äthylchlorid in 20 ml
Äthanol werden zu einer Lösung von 20 g (0,067 Mol) Acetyldibenzylglykol-saurem
Natrium in 140 ml Äthanol getropft, 16 Stunden gekocht, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in
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2OÖ ml Äther gelöst, mit getrockneter gesättigter ätherischer
Oxalsäurelösung das Oxalat gefällt und dieses zweimal aus je 500 ml Ä'thanol kristallisiert. Man erhält 22,6 g (60 % d. Th.)
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-4-phenyl-piperidino-äthylester-oxalat;
Fp. 146 0C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete ß-4-Phenyl-piperidino-äthyl=
Chlorid wird wie folgt hergestellt:
75 g (0,46 Mol)ß-4-Phenyl-piperidin werden mit 38 g (0,46 Mol)
2-Chlor-äthanol 5 Stunden auf ca. 120°C erhitzt, nach Abkühlen
in 500 ml Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit
1 Liter Äther extrahiert, getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 55 g (61 % d; Th.)
ß-4-Phenyl-piperidino-äthanol (Kpn,o: 155 °C), welches in
500 ml Chloroform gelöst wird. Mit trockenem Chlorwasserstoff wird dann das Hydrochlorid gefällt. Es werden 50 ml Thionyl=
Chlorid zugefügt, dann wird das Gemisch noch 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert,
in 300 ml Wasser gelöst und mit 10 η Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgefallene Base wird mit 500 ml Äther extrahiert,
getrocknet und eingedampft. Man erhält 45 g (75 % d. Th.)
ß-4-Phenyl-piperidino-äthylchlorid.
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Beispiel 4
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(4,4-pentamethylen-piperidino)-
äthylester
·
Oxalat
2,02 g (0,088 gA) Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol aufgelöst
und 26,3 g (0,088 Mol) Acetyl-dibenzylglykolsäure, gelöst in 50 ml absolutem Äthanol, zugesetzt und unter Rühren und Sieden
eine 50%ige benzolische Lösung, enthaltend 19 g (0,088 Mol) ß-(4,4-Pentamethylen-piperidino)-äthylchlorid zugetropft. Nach
4stündigem Kochen wird abgekühlt, von ausgefallenem Kochsalz filtriert, eingedampft, der Rückstand in 500 ml trockenem Äther aufgenommen,
filtriert und mit gesättigter, getrockneter ätherischer Oxalsäurelösung bis zur vollständigen Fällung des Salzes versetzt.
Das abfiltrierte Oxalat wird zweimal aus je 600 ml des Gemisches
Äthanol/Äthylacetat 1:5 kristallisiert. Man erhält 20 g (40 % d.Th.)
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(4,4-pentamethylen-piperidino)-äthylester
· Oxalat; Fp. 163,3 °C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(ß.ß-Pentamethylen-piperidino)-äthylchlorid
wird wie folgt hergestellt:
50 g (0,25 Mol) Cyclohexan-di-essigsäure,' 15 g (0,25 Mol) Aminoäthanol
und eine Spatelspitze Piperidin-acetat werden in 500 ml Xylol am Wasserabscheider ca. 8 Stunden gekocht, bis 9 ml Wasser
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abgeschieden sind. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält 45 g (70 % d. Th.)
ß,ß-Pentamethylen-N-(ß-hydroxyäthyl)-glutarimid; Kp ,,-: 162-5 °C.
O O
Zur Lösung von 52 g (0,23 Mol) ß,ß-Pentarnethylen-N-(ß-hydroxy=
äthy^-glutarimid in 500 ml absolutem Benzol wird eine Mischung von
240 ml (0,83 Mol) 70%iger Lösung von Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat
in Benzol mit 150 ml absolutem Benzol unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre getropft, so daß die Innentemperatur
der Mischung 30 °C nicht übersteigt. Nach 24stündigem Kochen unter Stickstoff wird auf Eistemperatur gekühlt, mit ca.
200 ml Wasser sehr vorsichtig zersetzt, vom Aluminium-hydroxyd filtriert, getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Vakuum
fraktioniert. Man erhält 29,7 g (65 % d. Th)ß-4,4-Pentamethylenpiperidinoäthanol;
Kp. 156-60 °C.
29,5 g (0,15 Mol) 4,4-Pentamethylen-piperidinoäthanol werden in
100 ml Chloroform gelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt, 90 ml Thionylchlorid zugefügt und das Gemisch 3 Stunden gekocht. Nach
Abdämpfen von etwa 2/3 des Gemisches werden 200 ml Tetrachlorkohlenstoff
zugesetzt. Anschließend wird 1/2 Stunde gerührt und etwa 2/3 des Lösungsmittels abdestilliert; Diese Operation wird
wiederholt, das Lösungsmittel abfiltriert und der Rückstand 1 Stunde in 200 ml Äther gerührt. Das rohe Hydrochlorid (23 g)
(Pp. 262,5 0C) wird in 100 ml Wasser suspendiert, O,1N Natronlauge
bis zur stark alkalischen Reaktion zugesetzt und die
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Mischung mehrmals mit insgesamt 500 ml Äther extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der vereinigten Ätherextrakte werden
19 g (19 % ä. Th.) ß-(4,4-Pentamethylen-piperidino)-äthylchlorid
erhalten. Zur Aufbewahrung der Base kann sie mit der gleichen Gewichtsmenge
Benzol verdünnt und bei -15 °C gelagert werden.
9,5 g (0,02 Mol) des in Beispiel 1 beschriebene^ Acetyl-dibenzyl=
glykolsäure-ß-piperidino-äthylesters, 20 g (0,2 Mol) Methylbromid
und eine Spatelspitze Kaliumiodid werden in 50 ml Nitromethan
20 Stunden stehen gelassen. Nach Eindampfen im Vakuum wird der
Rückstand aus 250 ml eines Gemisches von Äthanol/Ätiiylacetat (1:9)
umkristallisiert. Man erhält 7,4 g (74 % d. Th.) Acetyl-dibenzyl=
glykolsäure-ß-piperidino-äthylester-methobromid; Fp. 206-7 C.
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- 28 Beispiel 6
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-hexamethylen - imino-äthylester
Hydrochiorid
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Umsetzung von Acetyl-dibenzylglykolsäure mit N-ß-chloräthylhexamethylen-imin
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-hexamethylenimino-äthylester
· Hydrochlorid; Fp. 153-4 °C.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-hexamethylen-imino-äthylestermethobromid
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man durch Umsetzung der freien Base gemäß Beispiel 6 mit Methylbromid in
Nitromethan das Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-hexamethylen-iminoäthylester-methobromid;
Fp. 198,5 0C.
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Beispiel 8
1,5g (0,065 gA) Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst,
mit 20,4 g (0,065 Mol) Propionyl-dibenzylglykolsäure in 50 ml absolutem Äthanol versetzt und 7,03 g (0,065 Mol) ß-Dimethylamino
äthylchlorid in benzolischer Lösung zugegeben. Nach ca. 8stündigem
Kochen wird abgekühlt, vom angefallenen Kochsalz abfiltriert und
das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und nach Behandlung mit Kohle mit gesättigter und getrockneter
ätherischer Oxalsäurelösung bis zur vollständigen Fällung versetzt,
Das abfiltrierte Oxalat wird zweimal aus je ca. 250 ml Isopropanol
kristallisiert. Man erhält 8,8 g (28,5 % d. Th.) Propionyldibenzylglykolsäure-ß-dimethylamino-äthylester
· Oxalat; Fp. 137-8 0C.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Propionyl-dibenzylglykolsäure wird wie folgt hergestellt:
51,2 g (0,2 Mol) Dibenzylglykolsäure werden mit 52 g (0,4 Mol) Propionsäureanhydrid 4 Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des
überschüssigen Propionsäureanhydrids und gebildeter Propionsäure auf Dampf im Vakuum wird der Rückstand in 50 ml Alkohol gelöst
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und in 800 ml verdünntem Ammoniak 1:1 unter Rühren eingegossen.
Nach ca. 2stündigem Stehen wird abfiltriert und das Filtrat unter Kühlung mit Salzsäure angesäuert. Die ölig anfallende Säure wird
mit insgesamt ca. 500 ml Äther extrahiert und der Äther eingedampft.
Die zurückbleibenden 24 g (38,5 %) öligen Produktes werden ohne weitere Operationen zur weiteren Umsetzung eingesetzt.
(Durch mehrfache Behandlung mit Hexan kann die ölige Propionyldibenzylglykolsäure
zur Kristallisation gebracht werden); Fp. ca. 80 °C.
In analoger Weise erhält man:
Propionyl-dibenzylglykolsäure-ß-diäthylamino-äthylester · Oxalat;
Fp. 123,5-125 °C
Propionyl-dibenzylglykolsäure-ß-pyrrolidino-äthylester · Oxalat;
Fp. 181-2 °C
Propionyl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidino-äthylester · Oxalat;
Fp. 163,5-164,5 °C
Propionyl-dibenzylglykolsäure-ß-morpholino-äthylester » Oxalat;
Fp. 134-5 0C
Propionyl-dibenzylglykolsäure-ß-dimethyl-amino-propylester .Oxalat;
Fp. 148-9 °C
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Isobutyryl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidino-äthylester »
Hydrochloric!
30 g (0,095 Mol) Isobutyryl-dibenzylglykolsäure werden in 150 ml Äthanol gelöst und zur Lösung von 2,3 g (0,1 gA) Natrium in 150 ml
Äthanol gegeben. Anschließend werden 13 g (0,095 Mol) ß-Chloräthylpiperidin
in 13 g Benzol zugesetzt und 8 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen Kochsalz filtriert, das FiI-trat
eingedampft, der Rückstand in 200ml Äthylacetat aufgenommen, mit Chlorwasserstoff-gesättigtem Äthylacetat bis zur vollständigen
Fällung des Salzes versetzt und das abfiltrierte Hydrochlorid dreimal aus je 250 ml des Gemisches Aceton/Äthylacetat 1:5 kristallisiert.
Man erhält 11,6 g (24 % d. Th.) Isobutyryl-dibenzyl= glykolsäure-ß-piperidino-äthylester · Hydrochlorid; Fp. 139-40 C.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Isobutyryl-dibenzylglykolsäure wird wie folgt hergestellt:
25,6 g (0,1 Mol) Dibenzylglykolsäure werden in 8 g (0,1 Mol) Pyridin und 200 ml absolutem Benzol unter Sieden gelöst und 10 g
(0,1 Mol) Isobuttersäure-chlorid in 30 ml absolutem Benzol zugetropft.
Nach lOstündigem Kochen wird vom ausgefallenen Pyridin-
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Hydrochlorid filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand roh weiterverarbeitet. Man erhält 30 g (80 % d. Th.) Isobutyryldibenzylglykolsäure;
Fp. 75 °C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von Dibenzylglykol=
säure mit
a) Pivaloylchlorid
b) ß-Piperidino-äthylchlorid
Pivaloyl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidino-äthylester · Oxalat;
Fp. 158-9 0C.
a) Methoxy-acetylchlorid
b) ß-Piperidino-äthylchlorid
Methoxy-acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidino-äthylester ·
Hydrochlorid; Fp. 95-6 °C.
a) Phenyl-acetylchlorid
b) ß-Piperidino-äthylchlorid
Phenyl-acetyl-dibenzylglykolsäure-Cß-piperidino-äthyl) ester ·
Hydrochlorid; Fp. 129-30 °C
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Beispiel 10
Acetyl-ο,ο'-dichlor-dibenzylglykolsäure-(ß-piperidino-äthyl)-ester · Hydrochlorid
.
Zu einer Lösung von 25 g (0,07 Mol) Aeetyl-o,o'-dichlor-dibenzyl=
glykolsäure in 70 ml Äthanol wird eine Lösung von 1,7 g (0,7 gA) Natrium in 70 ml Äthanol gegeben, zum Sieden erhitzt und langsam
mit einer Lösung von 10,5g ß-Piperidino-äthylchlorid in 10,5 g
Benzol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden gekocht, eingedampft und der Rückstand in 500 ml Äther gelöst. Das durch Zugabe von
mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthylacetat ausgefällte und abfiltrierte Salz wird zweimal aus je 1,5 1 Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhält 11,5 g (32 % d. Th.) Acetyl-o,ο'-dichlordibenzylglykolsäure-(ß-piper
idino-äthyl)- ester · Hydrochlorid; Fp. 180,9 °C.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Acetyl-o,ο'-dichlor-dibenzyl=
glykolsäure wird wie folgt hergestellt:
146 g (1 Mol) Qxalsäure-diäthylester gelöst in 1,2 Liter trockenem
Äther werden langsam zur Grignard-Lösung aus 73 g (3 gA) Magnesium und 480 g (3 Mol) o-Chlor-benzylchlorid in 600 ml
trockenem Äther getropft und 16 Stunden gekocht. Unter Eiskühlung wird die Mischung mit 1 Liter lO%iger Salzsäure zersetzt,
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die Ä'therphase abgetrennt, mit 1 Liter lO%iger Natrium-hydrogencarbonat-Lösung
gewaschen, eingedampft und der Rückstand in 2,5 Liter lO%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht. Nach
Eindampfen wird der Rückstand in 3 Liter Wasser gelöst, zweimal mit je 500 ml Äther extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure
stark angesäuert und die abfiltrierte Säure aus 2 Liter Toluol
kristallisiert. Man erhält 130 g (40 % d. Th.) ο,ο•-Dichlordibenzylglykolsäure;
Fp. 165-6 °C.
110 g (0,3 Mol) der so erhaltenen o,o'-Dichlor-dibenzylglykolsäure
und 33 g (0,33 Mol) Triäthyl-amin werden in 2 Liter trockenem Benzol unter Sieden mit 24 ml (0,33 Mol) Acetylchlorid tropfenweise
versetzt, 16 Stunden gekocht, nach Abkühlen vom Triäthylamin · Hydrochlorid filtriert, eingedampft und der Rückstand mit
500 ml eines Gemisches Äther/Benzin verrührt, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 90 g (81,7 % d. Th.) Acetyl-o,ο'-dichlordibenzylglykolsäure;
Fp. 165 0C.
In analoger Weise erhält man Acetyl-o,ο'-dichlor-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylester · Hydrochlorid
(Fp. 181,7 °e) durch Umsetzung von Acetyl-o,ο'-dichlor-dibenzyl=
glykolsäure mit ß-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylchlorid.
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- OD —
In analoger Weise erhält man Acetyl-ο,ο'-dichlor-dibenzylglykol=
säure-ß-hexamethylen-imino-äthylester · Hydrochlorid (Fp. 135,8 C)
durch Umsetzung von Acetyl-o,ο'-dichlor-dibenzylglykolsäure und ß-Hexamethylen-imino-äthylchlorid.
In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen:
Acetyl-di-o-xylyl-glykolsäure-ß-piperidino-äthylester « Hydro=
Chlorid. (Fp. 184,4 °C)
äthylester . Hydrochlorid
mit Acetyl-di-o-xyIy1-glykolsäure und ß-2,2,6,6-tetramethylpiperidino-äthylchlorid.
mit Acetyl-di-m-xyly1-glykolsäure, analog dargestellt wie die
entsprechende o-Verbindung, und ß-Piperidino-äthylchlorid.
äthylester
mit Acetyl-di-m-xylyl-glykolsäure und ß-(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)-äthylchlorid.
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Acetyl-di-p-xylyl-glykolsäure-ß-piperidino-äthy!ester
aus Acetyl-di-p-xylyl-glykolsäure, analog dargestellt wie die
entsprechenden o- und m-Verbindungen, und ß-Piperidino-äthyl=
chlorid.
Acetyl-di-p-xylyl-glykolsäure-ß-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylester
-
mit Acetyl-di-p-xylyl-glykolsäure und ß-(2,2,6,6-tetramethylpiper
idino)-äthylchlorid.
Die als Ausgangsprodukt verwendeten Di-xylyl-glykolsäuren werden
durch Grignard-Umsetzung von Oxalsäurediäthylester mit Xylyl-Magnesiumchloridhergestellt.
Als Zwischenprodukte erhält .man Di-o-xylyl-glykolsäure (Fp. 99,2 °C), Acetyl-di-o-xylyl-glykolsäure
(Fp. 106-7 °C), Di-p-xylyl-glykolsäure (Fp. 136-7 0C),
Acetyl-di-p-xylyl-glykolsäure (glasig, nicht kristallin) sowie deren m-Analoga.
Weiterhin können in analoger Weise die im folgenden aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:
mit Acetyl-p,ρ'-dimethoxy-dibenzylglykolsäure und ß-Piperidino—
äthylchlorid.
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Acetyl-ρ,ρ'-dimethoxy-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2,β,β-tetramethylpiperidino)-äthylester
mit Acetyl-ρ,ρ'-dimethoxy-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylchlorid.
äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(4-Methyl-piperazino-l)-äthylchlorid.
äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(4-Benzyl-piperazino-l)-äthyichlorid.
äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(4-Phenyl-piperazino-l)-äthylchlorid.
äthylester mit Acetyl-ρ,ρ'-di-äthoxy-dibenzylglykolsäure und ß-Piperidinoäthylchlorid.
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äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(l ,2, 5, 6-tetra-hydro-ypicolylo)-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-äthylester
mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(l,2,3,4-tetrahydrochinolino)
-äthylchlorid.
äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2,4,4-tetramethylazetidino)-äthylchlorid.
äthylester mit Acetyl-dibenzyl-glykolsäure und ß-(2,2,5,5-tetra-methylpyrrolidino)-äthylchlorid.
3 '4 Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2,5,5-tetra-methyl-Δ
pyrrolino)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2,5,5,-tetra-methyl
* 3 T4
C± -pyrrolino)-äthylchlorid.
C± -pyrrolino)-äthylchlorid.
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äthylester
mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(4,4-dimethyl-piperidino)—
äthylchlorid.
äthylester
mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-.(3,3,5,5-tetra-methyl-
piperidino)-äthylchlorid. .
Acetyl-dibenzylglykolsäurerß-(2,2,6,6-tetra-äthyl-piperidino)-äthylester
aus Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2,6,6-tetra-äthylpiperidino)
-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2-4,4-bis-tetramethylenpiperidino)-äthylester
mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2-4,4-bis-tetramethylenpiperidino)-äthylchlprid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2-4,4-bis-pentamethylenpiperidino)-äthylester
. , _
mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2-4,4-bis-pentamethylenpiperidino)-äthylchlorid.
- 40 -
5 0.9 82 5/1061
Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(3-aza-bicyclo Γ3,2, 2J nonano)- äthylester
mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(3-aza-bicyclo[3,2,2}nonano)-äthylchlorid.
äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(4,4-Tetramethylen-piperidino)
äthylchlorid.
äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(4,4-Hexamethylen-piperidino)-äthylchlorid.
mit ß-Piperidino-äthylchlorid und Formyl-dibenzylglykolsäure.
- 41 -
509825/1061
Claims (5)
- Pate ntansprüchein welcher R1 und R„ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R„ und R, eine niedere Alkylgruppe mit1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten oder ungesättigten, mono-, bis- oder tricyclischen Ring mit3 bis 17 Kohlenstoffatomen bilden können, der im Ringsystem eine weitere Iminogruppe oder ein Sauerstoffatom enthalten kann und der durch eine Phenyl-oder Benzylgruppe oder eine oder mehrere niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und alk eine verzweigte oder unverzweigte Alkylidehgruppe mit2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,- 42509825/1061deren quartäre Niederalky!.ammoniumsalze bzw. deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 2. Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidino-äthylester
- . Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino) äthylester
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,V-CH,I!jC-O-a Ik-I(D,in welcher R1 und R„ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R„ und R4 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R„ und Ra zusammen mit dem Stickstoffatom- 43 -509825/1061auch einen gesättigten oder ungesättigten, mono-, bis- oder tricyclischen Ring mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen bilden können, der im Rihgsystem eine weitere Iminogruppe oder ein Sauerstoffatom enthalten kann und der durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine oder mehrere niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und alk eine verzweigte oder unverzweigte Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen dai'stellt,dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise und in beliebiger Reihenfolge Verbindungen der allgemeinen Formel II,COOH(ID,in welcher R^ und R2 die oben genannte Bedeutung haben,bzw. deren reaktive Derivate:- 44 -5098 25/1061a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,HOOC-R5 (III),in welcher Rj- die oben genannte Bedeutung hatbzw. mit einem reaktiven Derivat derselben undb) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,^3
HO-alk-ΪΓ (IV) ,in welcher Ro, R* und alk die oben genannte Bedeutung haben,bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben verestert und die so erhaltenen Verbindungen I ge\vünschtenfalls anschließend in quartäre verträgliche Ammoniumsalze oder Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt. - 5. Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.509825/1061
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