CH617922A5 - Process for the preparation of dibenzylglycolic acid derivatives - Google Patents

Process for the preparation of dibenzylglycolic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
CH617922A5
CH617922A5 CH1675074A CH1675074A CH617922A5 CH 617922 A5 CH617922 A5 CH 617922A5 CH 1675074 A CH1675074 A CH 1675074A CH 1675074 A CH1675074 A CH 1675074A CH 617922 A5 CH617922 A5 CH 617922A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
dibenzylglycolic
acetyl
piperidino
formula
Prior art date
Application number
CH1675074A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolf-Dieter Dr Vigelius
Gerhard Dr Satzinger
Manfred Dr Herrmann
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of CH617922A5 publication Critical patent/CH617922A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzyl-glykolsäurederivaten der For-
mel W r> O
ii -ro
C—O—alk—N'
•R,
(1),
o-c-re
in welcher Ri und R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R3 und R4 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten oder ungesättigten, mono-, bis- oder tricyclischen Ring mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen bilden können, der im Ringsystem eine weitere Imino-gruppe oder ein Sauerstoffatom enthalten kann und der durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine oder mehrere niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxyal-kylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und alk eine verzweigte oder unverzweigte Alkylen-gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom, bevorzugt jedoch Chlor, in Frage.
Die N-Substituenten R3 und R4 können zusammen mit dem Stickstoffatom auch die im folgenden beispielhaft genannten Ringe bzw. Ringsysteme bilden: Azetidin, Pyrrolidin, zl 2-Pyrrolin, zl3-Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetra-hydropyridin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, 2,2,6,6-Bis-tetramethylen-pyrroIidin, 2,2,6,6-Bis-pentamethy-len-pyrrolidin, 4,4-Tetramethylen-piperidin, 4,4-Pentamethy-len-piperidin, 4,4-Hexamethylen-piperidin, Hexahydroazepin und 3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan, welche durch eine Phenyl-oder Benzylgruppe oder durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl und/oder Äthylgruppen, substituiert sein können. Der Rest R5 steht bevorzugt für Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-sowie tertiäre Butylreste sowie für die Methoxymethylgruppe und den Benzylrest. Als verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppen alk kommen bevorzugt die Äthylengruppe, die Trimethylengruppe sowie die Propylengruppe in Frage.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (1), in welchen Rx und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Methoxy-gruppe oder ein Chloratom, R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin^, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-, Hexahydroazepin- oder Morpholinring, Rs eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe und alk eine Äthylengruppe bedeuten.
Als besonders interessante Vertreter seien die Verbindungen Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-piperidino-äthylester • Hy-drochlorid und Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(2,2,6,6-tetrame-thyl-piperidino)-äthylester genannt.
In Bull. Soc. Pharm. Lille 1968 (1) S. 31-41 sind an der Hydroxylgruppe unveresterte Dibenzyl-glykolsäure-Derivate beschrieben, die eine spasmolytische Wirkung zeigen (CA. 69, 10 6476 z). Später wurde an Dibenzyl-glykolsäure-Derivaten neben dem spasmolytischen Effekt auch noch eine hypotensive Wirkung nachgewiesen [Bull. Soc. Pharm. Lille 1968 (2) S. 79-85; CA 70, 66567 s].
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel (1) sich durch ein aussergewohnliches antihypertensives und antisekretorisches Wirkungsprofil auszeichnen. Im Gegensatz zu der bei vielen Substanzen auftretenden hypotensiven Wirkung, d. h. einer Blutdrucksenkung in normotonen Tieren bei parenteraler Applikation, handelt es sich im vorliegenden Fall um Verbindungen, die im wesentlichen nur dann wirksam sind, wenn Bluthochdruck vorliegt, wobei der Blutdruck sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Applikation rasch und nachhaltig auf das gewünschte Normmass gesenkt werden kann, ohne dass ein Auftreten von Hypotonien befürchtet werden muss. Einige der neuen Verbindungen der Formel (1) zeigen auch eine interessante antisekretorische Wirkung, so dass sie sich zur Behandlung von
617 922
Magenerkrankungen, die mit Hyperaziditätszuständen zusammenhängen, besonders eignen.
Die Verbindungen der Formel (1) werden hergestellt, indem man in beliebiger Reihenfolge eine Verbindung der Formel (2)
ch cooh ch in welcher Rt und R2 die oben genannte Bedeutung haben bzw. deren reaktive Derivate:
a) mit einer Verbindung der Formel (3)
HOOC—R5 (3),
in welcher R5 die oben genannte Bedeutung hat, bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben und b) mit einer Verbindung der Formel (4)
HO—alk—N J (4),
in welcher R3, R4 und alk die oben genannte Bedeutung haben, bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (1) gewünschten-falls anschliessend in pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (1) können auch in ihre pharmakologisch verträglichen quartären Ammoniumsalze übergeführt werden.
Die Verbindung der Formel (2), in der die Reste Ri und R2 ein Wasserstoffatom darstellen, ist unter dem Trivialnamen Oxatolylsäure bekannt (Beilstein, 10, H 350). Ein Verfahren zur Herstellung von Oxatolylsäure ist in den Chem. Berichten 13, S. 2220 sowie in Helvetica Chimica Acta 28, S. 744-46 (1945) beschrieben. Diese Verfahren lassen sich auch zur Herstellung von phenylsubstituierten Oxatolylsäurederivaten anwenden. Besonders elegant lassen sich Oxatolylsäure und ihre phenylsubstituierten Derivate durch Umsetzung von Oxalsäu-rediäthylester mit gegebenenfalls phenylsubstituiertem Ben-zyl-Magnesiumhalogeniden nach Grignard herstellen. Hierbei gelangen die für Grignard-Synthesen typischen Lösungsmittel und Verfahrensparameter zur Anwendung.
Da bei der Umsetzung der Verbindungen 2 mit den Verbindungen 3 und 4 jeweils Veresterungsreaktionen stattfinden, sind als reaktive Derivate jene Verbindungen zu verstehen, die die Bildung der Esterbindung bekanntermassen begünstigen. Bei den Veresterungsreaktionen lassen sich zum Beispiel die bekannten reaktiven Säurederivate wie Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, Säureanhydride oder Säureimidazo-lide einsetzen. Als reaktive Derivate der Alkoholkomponente gemäss Formel (4) werden bevorzugt die Alkylhalogenide, insbesondere die Chloride und Bromide sowie reaktive Ester wie die Tosylate oder Brosylate verwendet.
Es ist aber auch möglich, als reaktives Derivat zunächst ein Alkali- oder Erdalkali-, Silber- oder Quecksilbersalz der Verbindungen (2) zu bilden und dieses zuerst mit einer Verbindung der Formel (5),
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 922
4
X-xlk-N
^*3
(5) 3
in welcher R3, R4 und alk die oben genannte Bedeutung haben und X für ein Halogenatom oder eine reaktive Estergruppe steht,
welche ein reaktives Derivat des Alkohols (4) darstellt, umzusetzen und anschliessend mit einem Säurehalogenid gemäss Formel (3) zur Reaktion zu bringen.
Weiterhin ist es möglich, eine Verbindung gemäss Formel (2) zunächst mit einem Anhydrid oder Halogenid einer Säure (3) umzusetzen und die Carboxylgruppe der Verbindung (2) anschliessend in eine aktive Säurehalogenidgruppe umzuwandeln, welche unmittelbar mit der freien Hydroxylgruppe der Verbindungen (4) zur Reaktion gebracht werden kann.
Zweckmässigerweise wird man prinzipiell zuerst die Hydroxylgruppe der Verbindungen (2) verestern, da diese unter den Veresterungsbedingungen der Carboxylgruppe als freie tertiäre Hydroxylgruppe leicht abgespalten wird, was zu unerwünschten Nebenreaktionen führen kann.
Bei der Umsetzung von Säurehalogeniden mit Alkoholen setzt man bevorzugt zum Abfatfgen des abgespaltenen Halogenwasserstoffs tertiäre Amine, wie zum Beispiel Pyridin oder Triäthylamin zu. Die Veresterungsreaktionen können auch durch azeotrope Wasserentfemung mit Schleppergemischen, wie zum Beispiel Benzol/Alkohol, beschleunigt werden.
Die für die Reaktion mit Alkylhalogeniden bevorzugten Alkalisalze der Verbindungen (2) werden am einfachsten dadurch hergestellt, dass man eine alkoholische Lösung der Verbindung (2) mit einer äquimolaren Menge Alkalialkoholat, insbesondere Natriumalkoholat, versetzt. Man kann hierbei auch in einem Lösungsmittelgemisch mit Benzol arbeiten. Bei dieser Arbeitsweise kann das erhaltene Salz ohne Isolierung gleich weiter umgesetzt werden, wobei zum Beispiel Verbindungen gemäss Formel (5) langsam zugesetzt werden. Die gebildeten anorganischen Salze können nach dem Abdampfen des Lösungsmittels durch Zugabe von Äther gefällt und abgetrennt werden.
Die Verbindungen (3) können in üblicher Weise in Säurehalogenide übergeführt werden. Man setzt sie zu diesem Zweck mit Säurehalogeniden des Phosphors oder Schwefels, zum Beispiel Phosphortrichlorid, Thionylchlorid oder Sulfu-rylchlorid, um. Entsprechendes gilt für die Verbindungen der Formel (2) nach der Veresterung der freien Hydroxylgruppe.
Anstelle der im erfindungsgemässen Verfahren durchgeführten direkten Umsetzung der Verbindungen der Formel (2) mit Verbindungen der Formel (5), kann man die Verbindung der Formel (2) auch zunächst mit einem Bromalkylchlorid umsetzen, wobei zuerst das Bromatom reagiert. Das erhaltene Zwischenprodukt lässt sich anschliessend mit einem Amin der Formel (6), ^
H-N'
(6),
in welcher R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, in das gewünschte Endprodukt überführen.
Die quartären Salze der Formel (1) können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylhalogenid hergestellt werden. Als Lösungsmittel für die Quaternisierung eignen sich beispielsweise Äthanol oder Ni-tromethan.
Die Salze der freien Amine der Formel (1) werden durch Umsetzung mit äquivalenten Mengen organischer oder anorganischer Säuren in Lösung hergestellt. Man leitet zum Beispiel den getrockneten gasförmigen Säureanteil wie Chlorwasserstoff in eine geeignete Lösung der Base. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Äthylacetat, Äther oder Methanol. 5 Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen beispielsweise die Salze folgender Säuren in Frage: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure und Citronensäure. 10 Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (1) sowie deren pharmakologisch verträglichen quartären Niederalkylammoniumsalze bzw. deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren können in flüssiger oder fester Form enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injek-15 tionsmedium kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungvermittler oder Puffer enthält. Solche Zusätze sind zum Beispiel aus Äthanol, Komplexbildnern (wie Äthylen-diamin-tetraessigsäure und deren nichttoxischen Sal-20 ze), Tartrat- oder Citrat-Puffern oder hochmolekularen Polymeren (wie zum Beispiel flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methyl-cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie zum Beispiel Stea-25 rinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magne-siumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Orale Applikationsformen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
30 Die Dosierung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen richtet sich nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Bei Hypertonien ist die orale Applikation bevorzugt. Die Einzeldosis dürfte in diesem Fall etwa 20 bis 500 mg, und die subcutan bzw. intravenös applizierte Einzeldosis etwa 35 2 bis 50 mg betragen.
Beim Vorliegen von Magenerkrankungen dürfte die antisekretorisch wirksame orale Einzeldosis zwischen 20 und 500 mg liegen.
Parenterale Applikationsformen kommen bei dieser Indi-40 kation weniger in Frage.
Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen demonstrieren die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen:
Pharmakologische Versuche 45 Die antihypertensive Wirkung von Acetyl-dibenzylglykol-säure-/3-piperidino-äthylester-hydrochlorid = Substanz A wurde durch die nachfolgenden Versuche an wachen Ratten nachgewiesen:
Än 42 männlichen Wistar-Ratten im Gewicht von 100 g so wurde nach der von Grollmann [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 102—104 (1944)] beschriebenen Methode zur Erzeugung eines chronischen Hochdrucks die rechte Niere mit einer Achter-Ligatur versehen. 10 Tage danach wurde die linke Niere exstir-piert.
55 Die Messung des arteriellen Blutdrucks erfolgte an den nichtnarkotisierten Ratten nach der Methode von Friebel und Vreden [Arch. Exp. Path. u. Pharmakol. 232, S. 419-422 (1958)], wobei der Blutdruck am Schwanz der Versuchstiere gemessen wird. Die so erhaltenen Pulskurven wurden mit Hilfe 60 von Mikrophonen aufgenommen und auf einem Oszillographen sichtbar gemacht, während der Blutdruckwert auf einem Quecksilbermanometer abgelesen wurde.
Der Blutdruck wurde jeweils am Montag und Donnerstag zweimal wöchentlich gemessen. Hierbei wurde der Mittelwert 65 x mit Standardabweichung für jede Gruppe berechnet und in ein Diagramm eingetragen.
Hatte der arterielle Blutdruck der Tiere im Verlauf von 4 bis 6 Wochen nach der Nierenexstirpation den Wert von
5
617 922
160 mmHg erreicht oder überschritten, so galten diese Tiere als hypertensiv. Tiere, deren Blutdruck nicht entsprechend anstieg, wurden aus dem Versuch genommen.
Von diesem Zeitpunkt an erfolgte die Applikation der Substanzen und Kontroll-Lösungen täglich einmal intragastral mit 5 einer Schlundsonde.
Es wurde verabreicht:
1. An die Kontrolltiere: 1 ml 0,9% Natriumchloridlösung intragastral pro 100 g Körpergewicht.
2. An die Versuchstiere: 100 mg/kg Substanz A intragast- 10 ral in 0,9% Natriumchloridlösung.
Die Konzentration der Substanz A wurde so gewählt, dass alle verabreichten Dosen in je 1 ml physiologischer Kochsalzlösung gegeben werden konnten. 15
An den Tagen, an denen der Blutdruck der Tiere gemessen wurde, fand die Applikation von Substanz- und Kontroll-Lösung jeweils 30 Minuten vor der Druckmessung der einzelnen Tiere statt.
Ergebnis 20
Die Substanz A zeigt bereits in einer Dosis von 75 mg/kg intragastral einen reproduzierbaren antihypertensiven Effekt. Der arterielle Blutdruck wird im Mittel bereits 3 Tage nach Behandlungsbeginn um 20 bis 30 mm Hg gesenkt. Im Verlauf von 2 Wochen tritt eine Senkung um bis zu 60 mm Hg ein, die 25 nach Absetzen der Applikation erst nach 2 Wochen langsam wieder ansteigt. Bei einer LD 50 von 821 mg/kg bei intragast-raler Verabreichung für diese Substanz ergibt sich ein guter therapeutischer Quotient von 10,75. Die meisten in der Therapie des Hochdrucks verwendeten Substanzen, wie zum Bei- 30 spiel die Rauwolfia-Alkaloide, werden zusammen mit diureti-schen Wirkstoffen verabreicht, da die Einzelsubstanzen allein nicht in der Lage sind, den Blutdruck an renalhypertensiven Ratten zu senken. Die Substanz A zeigt hingegen allein einen äussergewöhnlichen und lange anhaltenden antihypertensiven 35 Effekt.
Die antisekretorische Wirkung von Acetyl-dibenzylglykol-säure-/?-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylester = Substanz B wurde durch die nachfolgenden Versuche nachgewiesen:
Untersuchungen an Ratten im Versuch nach Shay ergaben 40 eine dosisabhängige Hemmung der Magensekretion nach 15 mg/kg i.g. (17%), mit einer praktisch völligen (96%) Sekretionshemmung nach 250 mg/kg. Nahezu parallel verlief die pH-Verschiebung (pH 1,5 bis 7 im angegebenen Dosisbereich.
Beim Pawlow-Hund bewirkten 50 mg/kg i.g. für minde- 45 stens 1 Stunde eine Hemmung der Spontansekretion um 30 bis 50% vom Ausgangswert bei einem gleichzeitigen pH-Anstieg um maximal 100%. Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Bei der Toxizitätsprüfung an der Maus wurden erst nach intragastraler Applikation von 1600 mg/kg der Substanz B bei so einem Versuchstier leichte Nebenwirkungen beobachtet. Die Toxizität ist demnach sehr niedrig.
Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der vorliegenden Erfindung näher erläutern:
55
Beispiel 1
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/?-piperidino-äthylester-Hydrochlorid
120,5 g (0,47 Mol) Dibenzylglykolsäure und 50,5 g (0,5 Mol) Triäthylamin werden in 2 1 Benzol (krist.) gelöst, 39,7 g 60 (0,5 Mol) entspr. 36,1 ml Acetylchlorid in 100 ml Benzol (krist.) unter Rühren und Sieden innerhalb 1 Stunde zugetropft und 16 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Triäthylamin • Hydrochlorid filtriert, das Filtrat eingedampft und der sirupöse Rückstand durch kräftiges Rühren 65 in 600 ml eines Gemisches Diäthyläther/Benzin 1:5 zur Kristallisation gebracht. Das abgesaugte Produkt wird mit 250 ml Petroläther nachgewaschen und getrocknet. Man erhält 99 g
(70,6% d.Th.) Acetyl-dibenzylglykolsäure; Fp. 102 bis 103° C.
Die so erhaltene Acetyl-dibenzylglykolsäure wird in 200 ml Äthanol gelöst, zu einer Lösung von 7,6 g (0,33 gA) Natrium in 200 ml Äthanol gegeben und unter Rühren bei Siedetemperatur tropfenweise mit einer 50%igen benzolischen Lösung von 97,4 g (0,3.3 Mol) N-ß-Chloräthyl-piperidin versetzt und 4 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen Kochsalz filtriert, eingedampft, der Rückstand in 500 ml Äther gelöst, filtriert und mit 250 ml Chlorwasserstoff-gesättigtem Äthylacetat bis zur vollständigen Fällung des Salzes versetzt. Das abgesaugte Hydrochlorid wird aus 5 1 Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 100 g (68% d. Th.) Ace-tyl-dibenzylglykolsäure-/3-piperidino-äthylester-hydrochlorid; Fp. 174° C.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Dibenzylglykolsäure wird wie folgt hergestellt:
75 g (3,2 gA) Magnesium werden mit 380 g (3 Mol) Ben-zylchlorid in 600 ml trockenem Äther nach Grignard umgesetzt und V2 Stunde gekocht. Unter Aussenkühlung mit Eiswasser wird eine Lösung von 146 g (1 Mol) Oxalsäurediäthylester in 1,5 1 trockenem Äther unter Rühren zugetropft und 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Unter Aussenkühlung mit Eis wird vorsichtig 114n Salzsäure zugesetzt. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit 11 Äther extrahiert, die vereinigten Ätherphasen mehrmals mit insgesamt 11 gesättigter KHCO3 -Lösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2,5 110%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in 3 1 Wasser gelöst, zweimal mit je 500 ml Äther extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert. Die ausgefallene Dibenzylglykolsäure wird abgesaugt, mit 300 ml Benzol gewaschen, der Rückstand in 2,5 1 Benzol am Wasserabscheider gekocht bis kein Wasser mehr übergeht und das nach Abkühlen kristallisierende Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhält 120,5 g (47% d. Th.) Dibenzylglykolsäure; Fp. 156° C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-/?-Chloräthyl-Pi-peridin wird wie folgt hergestellt:
92,1 g (0,5 Mol) N-/3-Chloräthyl-piperidin ■ hydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst, mit lOn wässriger Natronlauge alkalisch gemacht, dreimal mit insgesamt 500 ml Äther extrahiert, die Ätherphase getrocknet, im Vakuum bei 25° C eingedampft und der Rückstand fraktioniert. Man erhält 59 g (80% d. Th.) N-/3-Chloräthyl-piperidin; Kp: 70°C/12 mm/Hg.
Das Destillat muss sofort mit Benzol 1:1 (Gewichtsanteile) verdünnt und bei -15° C aufbewahrt werden.
Beispiel 2
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/? -(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylester 3,1 g (0,134 gA) Natrium werden in 150 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 40 g (0,134 Mol) Acetyl-dibenzylglykolsäure in 150 ml Äthanol und erhitzt zum Sieden. Anschliessend werden 27,5 g (0,134 Mol) 1-/3-Chloräthyl -2,2,6,6-tetra-methyl-piperidin in 27,5 g Benzol zugetropft und 16 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Kochsalz filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 11 Äther gelöst, filtriert, eingedampft und der ölige Rückstand in 100 ml Benzin zur Kristallisation gebracht, abfiltriert und nochmals aus 100 ml Benzin kristallisiert. Man erhält 34 g (54,5% d. Th.) Acetyl-dibenzylglykolsäure-/?-(2,2,6,6-tetra-methyl-piperidino)-äthylester; Fp. 82,1° C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete l-(/3-Chloräthyl)-2,2,6,6-tetramethyI-piperidin wird wie folgt hergestellt:
56 g (0,4 Mol) 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin, 20 g (0,46 Mol) Äthylenoxid und 1 ml konzentrierte Salzsäure werden unter Eiskühlung in 100 ml Methanol gelöst und im Glasautoklav 4 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen des
617 922
Reaktionsgemisches wird eingedampft. Man erhält 60 g 1-(/3-HydroxyäthyI)-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin; Fp. 96 bis 97° C.
Das so erhaltene Produkt wird in 150 ml Benzol gelöst und unter Eiskühlung die Mischung von 75 ml Thionylchlorid und 150 ml Benzol zugetropft. Danach wird 3 Stunden gekocht und nach Abkühlen das Hydrochlorid abgesaugt. Man erhält 60 g l-(/?-Chloräthyl)-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin • Hydrochlorid (Fp. 210 bis 212° C), das in üblicher Weise mit wässriger Natronlauge in die freie Base übergeführt wird; Kp. 111° C [R.B. Moffett, B.D. Aspergren, J. Am. Chem. Soc. 82, 1612 (I960)].
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung des Natriumsalzes von Acetyl-dibenzylglykolsäure mit/3-Dimethyla-mino-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-dimethylamino-äthylester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird; Fp. 144 bis 145° C.
ß-Diäthylamino-äthylchlorid :
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-diäthylamino-äthyIester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 136° C.
ß -Dimethylamino-propylchlorid :
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/?-dimethylamino-propylester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 154 bis 155° C.
y-Dimethylamino-propylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-y-dimethylamino-propylester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 125 bis 127° C.
ß -Pyrrolidino-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/?-pyrrolidino-äthylester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 180 bis 180,5° C.
ß -Morpholino-äthylchlorid :
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/?-morpholino-äthylester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 112,5 bis 113° C.
1-Piperidino-2-chlor-propan: Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-piperidino-isopropylester,
der nach Umsetzung mit Naphthalin-1,5-disulfonsäure als Hemi-naphthalen-l,5-disulfonat isoliert wird. Fp. 190,8° C.
2-Piperidino-1 -chlor-propan : AcetyI-dibenzylglykolsäure-/?-piperidino-propyIester, der nach Umsetzung mit Naphthalin 1,5-disulfonsäure als Hemi-naphthalen-l,5-disulfonat isoliert wird. Fp. 189,2° C.
y-Piperidino-propylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-y-piperidino-propylester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 156° C.
ß - (2-Methyl-piperidino) -äthylchlorid :
AcetyI-dibenzylglykolsäure-/3-(2-methyl-piperidino)-äthyl-ester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 117° C.
/?-(3 -Methyl-piperidino)-äthylchlorid :
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(3-methyl-piperidino)-äthyl-ester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 104 bis 105°C.
ß - (4-MethyI-piperidino) -äthylchlorid :
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(4-methyl-piperidino)-äthyl-ester, der nach Umsetzen mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 158° C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete/?-(4-Methyl-piperi-dino)-äthylchlorid wird wie folgt hergestellt:
Zu 138,9 g (1,4 Mol) 4-Methyl-piperidin werden unter Rühren 56,3 g (0,7 Mol) = 47 ml Äthylenchlorhydrin getropft. Nach 3stündigem Kochen wird abgekühlt, mehrmals mit insgesamt etwa 1,5 1 Äther verrührt, vom ausgefallenen 4-Methyl-piperidin • Hydrochlorid filtriert, eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 91,7 g (0,63 Mol) 4-Methyl-piperidinoäthanol. Diese werden in 500 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 151,2 g (1,26 Mol) Thionylchlorid in 100 ml absolutem Benzol so versetzt, dass die Temperatur der Mischung zwischen 25 und 30° C bleibt. Nach weiterem 1/2stündigem Kochen wird das Hydrochlorid (Fp. 142 bis 144° C) abgesaugt und mit Äther ausgewaschen. Ausbeute: 123 g (98,5% d. Th.).
40 g (0,2 Mol) /?-4-Methyl-piperidino-äthylchlorid • Hydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst, mit wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mit insgesamt 11 Äther extrahiert. Die getrockneten vereinigten Ätherphasen werden eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 26,7 g (83% d. Th.) /3-4-Methyl-piperidino-äthylchlorid (Kp: 75 bis 76°C/12 mm/Hg).
/3-(2,6-Dimethylpiperidino)-äthylchlorid:
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-2,6-dimethyl-piperidino-äthylester, der nach Umsetzung mit Oxalsäure als Oxalat isoliert wird. Fp. 115 bis 116°C.
Beispiel 3
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/? -4-phenyl-piperidino-äthylester • Oxalat 13,5 g (0,067 Mol) /3-4-Phenyl-piperidino-äthylchlorid in 20 ml Äthanol werden zu einer Lösung von 20 g (0,067 Mol) Acetyl-dibenzylglykol-saurem Natrium in 140 ml Äthanol getropft, 16 Stunden gekocht, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äther gelöst, mit getrockneter gesättigter ätherischer Oxalsäurelösung das Oxalat gefällt und dieses zweimal aus je 500 ml Äthanol kristallisiert. Man erhält 22,6 g (60% d. Th.) Acetyl-dibenzylglykolsäure-ß-4-phenyl-piperidino-äthylester-oxalat; Fp. 146° C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete /?-4-Phenyl-piperidi-no-äthylchlorid wird wie folgt hergestellt:
75 g (0,46 Mol) ß-4-Phenyl-piperidin werden mit 38 g (0,46 Mol) 2-Chlor-äthanol 5 Stunden auf etwa 120° C erhitzt, nach Abkühlen in 500 ml Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, mit 11 Äther extrahiert, getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 55 g (61% d. Th.) /3-4-Phenyl-piperidino-äthanol (Kp: 155° C/0,2 mm/Hg), welches in 500 ml Chloroform gelöst wird. Mit trockenem Chlorwasserstoff wird dann das Hydrochlorid gefällt. Es werden 50 ml Thionylchlorid zugefügt, dann wird das Gemisch noch 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, in 300 ml Wasser gelöst und mit lOn wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgefallene Base wird mit 500 ml Äther extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhält 45 g (75% d. Th.)/5-4-Phenyl-piperidino-äthylchlorid.
Beispiel 4
Acetyl-dibenzylgIykolsäure-/?-(4,4-pentamethylen-piperi-
dino)-äthylester • Oxalat 2,02 g (0,088 gA) Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol aufgelöst und 26,3 g (0,088 Mol) Acetyl-dibenzylgly-kolsäure, gelöst in 50 ml absolutem Äthanol, zugesetzt und un-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ter Rühren und Sieden eine 50%ige benzolische Lösung, enthaltend 19 g (0,088 Mol) /?-(4,4-Pentamethylen-piperidino)-äthylchlorid zugetropft. Nach 4stündigem Kochen wird abgekühlt, von ausgefallenem Kochsalz filtriert, eingedampft, der Rückstand in 500 ml trockenem Äther aufgenommen, filtriert und mit gesättigter, getrockneter ätherischer Oxalsäurelösung bis zur vollständigen Fällung des Salzes versetzt. Das abfiltrierte Oxalat wird zweimal aus je 600 ml des Gemisches Äthanol/Äthylacetat 1:5 kristallisiert. Man erhält 20 g (40% d. Th.) Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(4,4-pentamethylen-pi-peridino)-äthylester • Oxalat. Fp. 163,3 °C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete /S-(4,4-Pentamethy-len-piperidino)-äthylchlorid wird wie folgt hergestellt:
50 g (0,25 Mol) Cyclohexan-di-essigsäure, 15 g (0,25 Mol) Aminoäthanol und eine Spatelspitze Piperidin-acetat werden in 500 ml Xylol am Wasserabscheider etwa 8 Stunden gekocht, bis 9 ml Wasser abgeschieden sind. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält 45 g (70% d. Th.) ß,ß-Pentamethylen-N-(/3-hy-droxyäthyl)-glutarimid. Kp: 162 bis 165°C/0,5 mm/Hg.
Zur Lösung von 52 g (0,23 Mol) /3,/J-Pentamethylen-N-(/j-hydroxyäthyl)-glutarimid in 500 ml absolutem Benzol wird eine Mischung von 240 ml (0,83 Mol) 70%iger Lösung von Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminat in Benzol mit 150 ml absolutem Benzol unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre getropft, so dass die Innentemperatur der Mischung 30° C nicht übersteigt. Nach 24stündigem Kochen unter Stickstoff wird auf Eistemperatur gekühlt, mit etwa 200 ml Wasser sehr vorsichtig zersetzt, vom Aluminium-hydroxyd filtriert, getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 29,7 g (65% d. Th.) /3-4,4-Pentame-thylen-piperidinoäthanol. Kp. 156 bis 160° C.
29,5 g (0,15 Mol) /?-(4,4-Pentamethylen-piperidino)-ätha-nol werden in 100 ml Chloroform gelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt, 90 ml Thionylchlorid zugefügt und das Gemisch 3 Stunden gekocht. Nach Abdampfen von etwa 2/3 des Gemisches werden 200 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Anschliessend wird V2 Stunde gerührt und etwa 2/3 des Lösungsmittels abdestilliert. Diese Operation wird wiederholt, das Lösungsmittel abfiltriert und der Rückstand 1 Stunde in 200 ml Äther gerührt. Das rohe Hydrochlorid (23 g) (Fp. 262,5° C wird in 100 ml Wasser suspendiert, 0,ln wässrige Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion zugesetzt und die Mischung mehrmals mit insgesamt 500 ml Äther extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der vereinigten Ätherextrakte werden 19 g (19% d. Th.) /?-(4,4-Pentamethylen-piperidino)-äthyl-chlorid erhalten. Zur Aufbewahrung der Base kann sie mit der gleichen Gewichtsmenge Benzol verdünnt und bei-15° C gelagert werden.
Beispiel 5
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-piperidino-äthylester-methobromid
9,5 g (0,02 Mol) des in Beispiel 1 beschriebenen Acetyl-dibenzylglykolsäure-/? -piperidino-äthylesters, 20 g (0,2 Mol) Methylbromid und eine Spatelspitze Kaliumjodid werden in 50 ml Nitromethan 20 Stunden stehengelassen. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand aus 250 ml eines Gemisches von Äthanol/Äthylacetat (1:9) umkristallisiert. Mari erhält 7,4 g (74% d. Th.) Acetyl-dibenzylglykolsäure-/?-piperidino-äthylester-methobromid. Fp. 206 bis 207° C.
Beispiel 6
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-hexamethylen-imino-äthylester • Hydrochlorid In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Umsetzung von Acetyl-dibenzylglykolsäure mit N-/3-chloräthyl-hexamethylen-imin Acetyl-dibenzylglykolsäure-/? -
617 922
hexamethylen-imino-äthylester • Hydrochlorid. Fp. 153 bis
154 °C.
Beispiel 7
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/?-hexamethylen-imino-äthylester-methobromid In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man durch Umsetzung der freien Base gemäss Beispiel 6 mit Methylbromid in Nitromethan das Acetyl-dibenzylglykolsäure-/? -hexamethylen-imino-äthylester-methobromid. Fp. 198,5° C.
Beispiel 8
Propionyl-dibenzylglykolsäure-/?-dimethylamino-äthylester • Oxalat 1,5 g (0,065 gA) Natrium werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 20,4 g (0,065 Mol) Propionyl-dibenzylgly-kolsäure in 50 ml absolutem Äthanol versetzt und 7,03 g (0,065 Mol) /?-Dimethylamino-äthylchlorid in benzolischer Lösung zugegeben. Nach etwa 8stündigem Kochen wird abgekühlt, vom ausgefallenen Kochsalz abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und nach Behandlung mit Kohle mit gesättigter und getrockneter ätherischer Oxalsäurelösung bis zur vollständigen Fällung versetzt. Das abfiltrierte Oxalat wird zweimal aus je etwa 250 ml Isopropanol kristallisiert. Man erhält 8,8 g (28,5 % d. Th.) Propionyl-dibenzylglykolsäure-jS-dimethylamino-äthyl-ester • Oxalat. Fp. 137 bis 138° C.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Propionyl-dibenzyl-glykolsäure wird wie folgt hergestellt:
51,2 g (0,2 Mol) Dibenzylglykolsäure werden mit 52 g (0,4 Mol) Propionsäureanhydrid 4 Stunden gekocht. Nach Abde-stillieren des überschüssigen Propionsäureanhydrids und gebildeter Propionsäure auf Dampf im Vakuum wird der Rückstand in 50 ml Alkohol gelöst und in 800 ml verdünntem Ammoniak 1:1 unter Rühren eingegossen. Nach etwa 2stündigem Stehen wird abfiltriert und das Filtrat unter Kühlung mit Salzsäure angesäuert. Die ölig anfallende Säure wird mit insgesamt etwa 500 ml Äther extrahiert und der Äther eingedampft. Die zurückbleibenden 24 g (38,5% d. Th.) öligen Produktes werden ohne weitere Operationen zur weiteren Umsetzung eingesetzt. (Durch mehrfache Behandlung mit Hexan kann die ölige Propionyl-dibenzylglykolsäure zur Kristallisation gebracht werden). Fp. etwa 80° C.
In analoger Weise erhält man:
Propionyl-dibenzylglykolsäure-/?-diäthylamino-äthyl-ester • Oxalat. Fp. 123,5 bis 125°C.
Propionyl-dibenzylglykolsäure-/?-pyrrolidino-äthyl-ester • Oxalat. Fp. 181 bis 182° C.
Propionyl-dibenzylglykolsäure-/?-piperidino-äthyl-ester • Oxalat. Fp. 163,5 bis 164,5° C.
Propionyl-dibenzylglykolsäure-/?-morpholino-äthyl-ester ■ Oxalat. Fp. 134 bis 135° C.
Propionyl-dibenzylglykolsäure-/?-dimethyl-amino-propyl-ester • Oxalat. Fp. 148 bis 149° C.
Beispiel 9
Isobutyryl-dibenzylglykolsâure-/?-piperidino-äthylester • Hydrochlorid 30 g (0,095 Mol) Isobutyryl-dibenzylglykolsäure werden in 150 ml Äthanol gelöst und zur Lösung von 2,3 g (0,1 gA) Natrium in 150 ml Äthanol gegeben. Anschliessend werden 13 g (0,095 Mol) /?-Chloräthyl-piperidin in 13 g Benzol zugesetzt und 8 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen Kochsalz filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 200 ml Äthylacetat aufgenommen, mit Chlorwasserstoff-gesättigtem Äthylacetat bis zur vollständigen Fällung des Salzes versetzt und das abfiltrierte Hydrochlorid dreimal aus je 250 ml des Gemisches Aceton/Äthylacetat 1:5 kristallisiert.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
617 922
Man erhält 11,6 g (24% d. Th.) Isobutyryl-dibenzylglykolsäu-re-/3-piperidino-äthylester • Hydrochlorid. Fp. 139 bis 140°C.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Isobutyryl-dibenzyl-glykolsäure wird wie folgt hergestellt:
25,6 g (0,1 Mol) Dibenzylglykolsäure werden in 8 g (0,1 Mol) Pyridin und 200 ml absolutem Benzol unter Sieden gelöst und 10 g (0,1 Mol) Isobuttersäure-chlörid in 30 ml absolutem Benzol zugetropft. Nach lOstündigem Kochen wird vom ausgefallenen Pyridin-Hydrochlorid filtriert, das Filtrat eingedampft und der rohe Rückstand weiterverarbeitet. Man erhält 30 g (80% d. Th.) Isobutyryl-dibenzylglykolsäure. Fp. 75° C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von Dibenzylglykolsäure mit a) Pivaloylchlorid b) ß -Piperidino-äthylchlorid
Pivaloyl-dibenzylglykolsäure-ß-piperidino-äthylester • Oxalat. Fp. 158 bis 159° C.
mit a) Methoxy-acetylchlorid b) ß-Piperidino-äthylchlorid
Methoxy-acetyI-dibenzylglykoIsäure-/?-piperidino-äthyl-ester• Hydrochlorid. Fp. 95 bis 96° C.
mit a) Phenyl-acetylchlorid b) /?-Piperidino-äthylchlorid
Phenyl-acetyl-dibenzylglykolsäure-(/?-piperidino-äthyl)-ester • Hydrochlorid. Fp. 129 bis 130° C.
Beispiel 10
Acetyl-o,o'-dichlor-dibenzyIglykolsäure-(/?-piperi-dino-äthyl)-ester • Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 25 g (0,07 Mol) Acetyl-o,o'-dichlor-dibenzylglykolsäure in 70 ml Äthanol wird eine Lösung von 1,7 g (0,7 gA) Natrium in 70 ml Äthanol gegeben, zum Sieden erhitzt und langsam mit einer Lösung von 10,5 g/3-Piperidino-äthylchlorid in 10,5 g Benzol versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden gekocht, eingedampft und der Rückstand in 500 ml Äther gelöst. Das durch Zugabe von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthylacetat ausgefällte und abfiltrierte Salz wird zweimal aus je 1,5 1 Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 11,5 g (32% d. Th.) Acetyl-o,o'-dichlor-dibenzylglykol-säure-(/3-piperidino-äthyl)-ester • Hydrochlorid. Fp. 180,9° C.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Acetyl-o,o'-dichlor-dibenzylglykolsäure wird wie folgt hergestellt:
146 g (1 Mol) Oxalsäure-diäthylester gelöst in 1,21 trockenem Äther werden langsam zur Grignard-Lösung aus 73 g (3 gA) Magnesium und 480 g (3 Mol) o-Chlor-benzylchlorid in 600 ml trockenem Äther getropft und 16 Stunden gekocht. Unter Eiskühlung wird die Mischung mit 1110%iger Salzsäure zersetzt, die Ätherphase abgetrennt, mit 1110%iger Na-trium-hydrogen-carbonat-Lösung gewaschen, eingedampft und der Rückstand in 2,5110%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden gekocht. Nach Eindampfen wird der Rückstand in 3 1 Wasser gelöst, zweimal mit je 500 ml Äther extrahiert, mit konzentrierter Salzsäure stark angesäuert und die abfiltrierte Säure aus 2 1 Toluol kristallisiert. Man erhält 130 g (40% d. Th.) o,o'-Dichlor-dibenzylglykolsäure. Fp. 165 bis 166° C.
110 g (0,3 Mol) der so erhaltenen o,o'-Dichlor-dibenzyl-glykolsäure und 33 g (0,33 Mol) Triäthyl-amin werden in 21 trockenem Benzol unter Sieden mit 24 ml (0,33 Mol) Ace-tylchlorid tropfenweise versetzt, 16 Stunden gekocht, nach Abkühlen vom Triäthylamin ■ Hydrochlorid filtriert, eingedampft und der Rückstand mit 500 ml eines Gemisches Äther/Benzin verrührt, abfiltriert und getrocknet. Man erhält 90 g (81,7% d. Th.) Acetyl-o,o'-dichlor-dibenzylglykolsäure. Fp. 165°C.
In analoger Weise erhält man Acetyl-o,o'-dichlor-diben-zylglykolsäure-/3-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthyl-
ester-Hydrochlorid (Fp. 181,7°C) durch Umsetzung von Ace-tyl-o,o'-dichlor-dibenzylglykolsäure mit /?-(2,2,6,6-tetrame-thyl-piperidino)-äthylchlorid.
In analoger Weise erhält man Acetyl-o,o'-dichlor-diben-zylglykolsäure-/3-hexamethylen-imino-äthy!ester • Hydrochloird (Fp. 135,8° C) durch Umsetzung von Acetyl-o,o'-dichlor-di-benzylglykolsäure und /3-Hexamethylen-imino-äthylchlorid.
In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen:
Acetyl-di-o-xylyl-glykolsäure-/3-piperidino-äthylester • Hydrochlorid. (Fp. 184,4° C.
Acetyl-di-o-xylyl-glykolsäure-/3-(2,2,6,6-tetramethyl-pipe-ridino)-äthylester • Hydrochlorid mit Acetyl-di-o-xylyl-glykol-säure und /3-2,2,6,6-tetramethyl-piperidino-äthylchlorid.
Acetyl-di-m-xylyl-glykolsäure-ß -piperidino-äthylester mit Acetyl-di-m-xylyl-glykolsäure, analog dargestellt wie die entsprechende o-Verbindung, und ß-Piperidino-äthylchlorid.
Acetyl-di-m-xylyl-glykolsäure-/3-(2,2,6,6-tetramethyl-pipe-ridino)-äthylester mit Acetyl-di-m-xylyl-glykolsäure uadß-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylchlorid.
Acetyl-di-p-xylyl-glykolsäure-/3 -piperidino-äthylester mit Acetyl-di-p-xylyl-glykolsäure, analog dargestellt wie die entsprechenden o- und m-Verbindungen, und /3-Piperidino-äthylchlorid.
Acetyl-di-p-xylyl-glykolsäure-/J-(2,2,6,6-tetramethyl-pipe-ridino)-äthylester mit Acetyl-di-p-xylyl-glykolsäure und ß-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylchlorid.
Die als Ausgangsprodukt verwendeten Di-xylyl-glykolsäu-ren werden durch Grignard-Umsetzung von Oxalsäurediäthyl-ester mit Xylyl-Magnesiumchlorid hergestellt. Als Zwischenprodukte erhält man Di-o-xylyl-glykolsäure (Fp. 99,2° C), Acetyl-di-o-xylyl-glykolsäure (Fp. 106 bis 107° C), Di-p-xy-lyl-glykolsäure (Fp. 136 bis 137° C), Acetyl-di-p-xylyl-glykol-säure (glasig, nicht kristallin) sowie deren m-Analoga.
Weiterhin können in analoger Weise die im folgenden aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:
Acetyl-p,p'-dimethoxy-dibenzyl-glykolsäure-/?-piperidino-äthylester mit Acetyl-p,p'-dimethoxy-dibenzylglykolsäure und /3-Piperidino-äthylchlorid.
Acetyl-p,p' -dimethoxy-dibenzylglykolsaure-/?-(2,2,6,6-te-tramethyl-piperidino)-äthylester mit Acetyl-p,p'-dimethoxy-dibenzylglykolsäure und/3-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidino)-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(4-methyl-piperazino-l)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und /3-(4-Methyl-pi-perazino-1 ) -äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(4-benzyl-piperazino-l)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ^-(4-BenzyI-pi-perazino-1 ) -äthylchlorid.
AcetyI-dibenzylglykolsäure-/3-(4-phenyl-piperazino-l)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und /?-(4-PhenyI-pi-perazino-l)-äthylchlorid.
Acetyl-p,p'-di-äthoxy-dibenzylglykolsäure-/?-piperidino-äthylester mit Acetyl-p,p'-di-äthoxy-dibenzylglykolsäure und ß -Piperidino-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(l,2,5,ó-tetra-hydro-y-pico-lylo)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(l,2,5,6-tetra-hydro-y-picolylo)-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykoIsäure-/3-(l,2,3,4-tetrahydro-chinoli-no)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(l,2,3,4-tetrahydro-chinolino)-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(2,2,4,4-tetra-methyl-azeti-dino)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2,4,4-tetramethyl-azetidino)-äthylchIorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(2,2,5,5-tetra-methyl-pyrro-lidino-äthylester mit Acetyl-dibenzyl-glykolsäure und ß-(2,2,5,5-tetra-methyl-pyrrolidino)-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(2,2,5,5-tetra-methyl-zl3'4-
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
pyrrolidino)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2,5,5-tetra-methyl-zl3 '4-pyrrolidino) -äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/?-(4,4-dimethyl-piperidino-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und/?-(4,4-dime-thyl-piperidino)-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/?-(3,3,5,5-tetra-methyl-piperi-dino)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und/3-(3,3,5,5-tetra-methyl-piperidino) -äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/5-(2,2,6,6-tetra-äthyl-piperidi-no)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2,6,6-tetra-äthyl-piperidino)-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(2,2-4,4-bis-tetramethylen-piperidino)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(2,2-4,4-bis-tetramethylen-piperidino)-äthylchlorid.
9 617 922
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(2,2-4,4-bis-pentamethy-len-piperidino)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und /5-(2,2-4,4-bis-pentamethylen-piperidino)-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(3-aza-bicyclo[3,2,2]nona-s no)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und ß-(3-aza-bicyclo[3,2,2]nonano)-äthylchlorid.
Acetyl-dibenzylglykolsäure-/3-(4,4-tetramethylen-piperidi-no)-äthylester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und /3-(4,4-Te-tramethylen-piperidino)-äthylchlorid.
10 Acetyl-dibenzylglykolsäure-/? -(4,4-hexamethylen-piperidi-no)-äthyIester mit Acetyl-dibenzylglykolsäure und /?-(4,4-He-xamethylen-piperidino)-äthylchlorid.
Formyl-dibenzylglykolsäure-/? -piperidino-äthylester mit ß-Piperidino-äthylchlorid und Formyl-dibenzylglykolsäure.

Claims (2)

  1. 617 922
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1)
    tt),
    in welcher Ri und R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R3 und R4 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Reste R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gesättigten oder ungesättigten, mono-, bis- oder tricyclischen Ring mit 3 bis 17 Kohlenstoffatomen bilden können, der im Ringsystem eine weitere Imino-gruppe oder ein Sauerstoffatom enthalten kann und der durch eine Phenyl- oder Benzylgruppe oder eine oder mehrere niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Rs Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxyal-kylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und alk eine verzweigte oder unverzweigte Alkylen-20 gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren,
    dadurch gekennzeichnet, dass man in beliebiger Reihenfolge Verbindungen der Formel (2)
    COOH
    (2),
    in welcher Rj und R2 die oben genannte Bedeutung haben, bzw. deren reaktive Derivate:
    a) mit einer Verbindung der Formel (3)
    HOOC-R5 (3),
    in welcher R5 die oben genannte Bedeutung hat, bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben und b) mit einer Verbindung der Formel (4)
    HO-alk-N.
    (4),
    in welcher R3, R4 und alk die oben genannte Bedeutung haben, bzw. mit einem reaktiven Derivat derselben umsetzt und 40 die so erhaltenen Verbindungen der Formel (1) gewünschten-falls anschliessend in pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
  2. 2. Verwendung der Verbindung der Formel (1), hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1, zur Herstellung von 45 entsprechenden pharmakologisch verträglichen quartären Ammoniumsalzen.
CH1675074A 1973-12-17 1974-12-17 Process for the preparation of dibenzylglycolic acid derivatives CH617922A5 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2362708A DE2362708A1 (de) 1973-12-17 1973-12-17 Dibenzyl-glykolsaeure-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH617922A5 true CH617922A5 (en) 1980-06-30

Family

ID=5901029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1675074A CH617922A5 (en) 1973-12-17 1974-12-17 Process for the preparation of dibenzylglycolic acid derivatives

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS5535379B2 (de)
AT (1) AT340422B (de)
CA (1) CA1035355A (de)
CH (1) CH617922A5 (de)
DD (1) DD118418A5 (de)
DE (1) DE2362708A1 (de)
DK (1) DK142680C (de)
ES (1) ES432744A1 (de)
FI (1) FI58119C (de)
FR (1) FR2254327B1 (de)
GB (1) GB1436477A (de)
SE (1) SE416726B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5974339A (ja) * 1982-10-20 1984-04-26 Hitachi Ltd 燃料噴射装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES432744A1 (es) 1976-12-01
FI359774A (de) 1975-06-18
JPS5535379B2 (de) 1980-09-12
CA1035355A (en) 1978-07-25
AT340422B (de) 1977-12-12
DK654474A (de) 1975-09-08
SE416726B (sv) 1981-02-02
DE2362708A1 (de) 1975-06-19
DD118418A5 (de) 1976-03-05
SE7415802L (de) 1975-06-18
FI58119B (fi) 1980-08-29
ATA1005674A (de) 1977-04-15
DK142680B (da) 1980-12-15
FI58119C (fi) 1980-12-10
JPS5089351A (de) 1975-07-17
GB1436477A (en) 1976-05-19
FR2254327A1 (de) 1975-07-11
AU7636574A (en) 1976-06-17
DK142680C (da) 1981-08-03
FR2254327B1 (de) 1979-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1593907B1 (de) alpha[4-(p-subst.Phenyl)-phenoxy]-carbonsaeuren,deren Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH618425A5 (de)
DE2336399A1 (de) Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen
CH645625A5 (de) Benzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2845499A1 (de) Alkanoylprolin-derivate und deren homologen, ihre herstellung und verwendung
DE2065635B2 (de) 10-Dioxo-11 -methyldibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3925496C2 (de)
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1239692B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(alpha-Arylalkyl)-sydnoniminen, ihren Salzen und N-Acylderivaten
CH623307A5 (de)
DE1212090B (de) Verfahren zur Herstellung von 10-(Piperazinopropyl)-3-trifluormethyl-phenothiazinverbindungen und ihren Salzen
DE1695812C3 (de) Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
CH617922A5 (en) Process for the preparation of dibenzylglycolic acid derivatives
CH622779A5 (en) Process for the preparation of novel isobutyl 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine- 5-carboxylate
DE3414801A1 (de) 4-(nitrophenyl)-tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH661726A5 (de) Substituierte acylpiperazinochinazoline, ein verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE1967080B2 (de) K3,4-Methylendioxybenzoyl)-2methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate
DE2331665C2 (de) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure-ester, bzw. ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen
DE2912026C2 (de)
DE2654888A1 (de) Diphenylacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4076937A (en) Dibenzyl glycolic acid derivatives
DD150060A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten
DE2404924A1 (de) Ergolinderivate
DE2228805C3 (de) Substituierte Piperazinoäthylester der 2-Propylthiazol-5-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased