DE2228805C3 - Substituierte Piperazinoäthylester der 2-Propylthiazol-5-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Substituierte Piperazinoäthylester der 2-Propylthiazol-5-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
CH3-CH2-CH2
COOH
oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-CH2-CH2
-N
N-R (111)
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeuti-ng
besitzt, und anschließend gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit einer anorganischen oder
organischen Säure zu einem Salz umsetzt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus zumindest einer therapeutisch wirksamen
Verbindung nach Anspruch I und einem inerten pharmazeutischen Excipienten.
Die Erfindung betrifft die substituierten Piperazinoäthylester der 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure der allgemeinen
Formel 1
CH3-CH2-CH2 S C-O-CH2-CH2-N N —R
worin R einen Phenylrest der allgemeinen Formel
darstellt, worin X ein Chloratom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie
die Salze dieser Verbindungen mit einer anorganischen oder einer organischen Säure.
In den Verbindungen 1 bedeutet der Rest X z.B. einen Melhoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyrest.
Als erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere
genannt werden:
2-Propvl-thiazol-5-carbonsäurc-/J-|"4'-(p-methoxyphenyl)-r-piperazino]-älhylester
und sein Dichlorhydrat,
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-//-[4'-(o-methoxyphenyl)-1
'-piperazino]-älhylester, sein
Ma'.cat und sein Dichlorhydrat,
Ma'.cat und sein Dichlorhydrat,
2-Propyl-lhiazol-5-carbonsäure-/(-(4'-phenyll'-piperazino)-äthylester
und sein Dichlorhydrat,
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/?-[4'-(o-chlorphenyl)-l'-piperazino]-äthylester
und sein
Monochlorhydrat,
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/i-[4'-(o-äthoxy-
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/i-[4'-(o-äthoxy-
phenyl)-l'-piperazino]-äthylester und sein Maleat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie besitzen
insbesondere eine adrenolytische und periphere vasodilatatorische Wirksamkeit, die sie zur therapeutisehen
Verwendung bei der Behandlung von Hypertension bei der Verbesserung der zerebralen Zirku
lation und zur Behandlung von Migräne geeigne' machen. Sie können auf buccalem, perlingualem
Iranscuianem oder rektalem Wege verabreicht werden
Sie können in Form von injizierbaren Lösungei oder Suspensionen vorliegen, abgepackt in Ampullen
Fläschchen für mehrmaligen Gebrauch, Tabletten umhüllten Tabletten, sublingualen Tabletten um
Suppositorien.
Die zweckmäßige Dosierung kann beispielsweis' zwischen 10 und 100 mg pro Tag beim Erwachsene!
auf parenteralem Wege und zwischen 100 und 500 in; auf oralem oder rektalem Wege liegen.
. wie inji-Tablelten,
Die pharmazeutischen Formulierungen,
zierbare Lösungen oder Suspensionen, T
Dragees, sublinguale Tabletten und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
zierbare Lösungen oder Suspensionen, T
Dragees, sublinguale Tabletten und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Tür Gefäßstörungen I
kannten Tolazolin geht aus dem folgenden Versuch
bericht hervor:
kannten Tolazolin geht aus dem folgenden Versuch
bericht hervor:
1. Adrenolytische Aktivität in vivo
Der Versuch wird an Ratten durchgeführt, die mit a-Monotrichloräthyliden-D-glucose anästhesiert sind.
Man registriert den normalen Arteriendruck, sodann den Arteriendruck nach Injektion einer bestimmten
Adrenalindosis. Man bestimmt die Steigerung des Arteriendrucks nach der Adrenalininjektion. Später
mißt man erneut den Arteriendruck, dann verabreicht man da? zu untersuchende Produkt und Adrenalin
intravenös. Man bestimmt erneut die Änderung des Arteriendrucks.
Man stellt die Dosis des verabreichten Produkts fest, die eine Steigerung des Arteriendrucks von 50°-ό
der Drucksteigerung hervorruft, die durch Adrenalinverabreichung verursacht wurde (DA50).
Uniersuchte Produkte
gemäß Beispiel
gemäß Beispiel
Tolazolin
DA511
250 mcg/kg
^ 250 mcg/kg
^ 250 mcg/kg
1000 mcg/kg
2. Toxizität
Uniersuchte Produkte
gemäß Beispiel
gemäß Beispiel
1
2
2
DL50
(mg/kg)
(mg/kg)
93
> 100
> 100
N —
B. Die Toxizität von Tolazolin beträgt gemäß »Dosages in Laboratory animals« (1%5), C.C.Barnes
(zitiert in »The TOXIC SUBSTANCE LIST«, 1973) auf intravenösem Weg (DL50):
Tolazolin 67 (mg/kg)
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I sowie der Salze dieser
Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
in an sich bekannter Weise 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure der Formel
N —
CH3-CH2-CH2
COOH
A. Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt.
Die Produkte wurden als Suspension in Gummilösung in kreuzenden Dosen intravenös verabreicht.
Die Tiere wurden während einer Woche unter Beobachtung gehalten. Die mittlere Dosis Letalis (DL50)
wurde nach D r a g s t e d t und Lang graphisch
bestimmt. Folgende Resultate wurden erhalten:
oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-CH1-CH1-N N-R (III)
worin R di·; verstehend genannte Bedeutung besitzt,
und anschließend gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit einer anorganischen oder organischen Säure zu
einem Salz umsetzt.
Um den Alkohol III zu verestern, kann man die 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure Il verwenden. Man
arbeitet dabei in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure
und entfernt das gebildete Wasser.
Man kann auch das Chlorid oder das Anhydrid der Säure II verwenden, wobei man vorzugsweise in
Anwesenheit einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet.
Das Anhydrid der 2- Propyl-thiazol-5-carbonsäure 11
kann bequem durch Umsetzung der Säure II mit Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.
Um die Veresterung durchzuführen, kann man auch ein gemischtes Anhydrid der Säure II verwenden.
Zur Herstellung dieses Anhydrids sefzt man eine tertiäre Base mit der Säure II um, und läßt anschließend
auf das erhaltene Salz ein niedriges Alkylchlorformiat
einwirken, um das gemische Anhydrid der allgemeinen Formel
CH1-CH2-CH2 S
zu erhalten, das man mit dem Alkohol III umsetzt.
Die tertiäre Base, die man mit der Säure II umsetzt.
ist vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin.
Die Salzbildung der Säure II mit dem tertiären Amin wird in einem organischen Lösungsmittel, wie
Aceton, durchgeführt.
Das niedrige Alkylchlorfonniat, das man mit dem
Salz umsetzt, ist insbesondere das Methyl- oder Äthylchlorformiat. Diese Kondensation wird vorzugsweise
in acetonischem Milieu durchgeführt.
Die Kondensation des gemischten Anhydrids IV mit dem Alkohol III wird vorzugsweise in acetonischem
Milieu durchgeführt. Es besteht die Tendenz.
O O
Jl I!
C —O —C —O —niedrig-Alkyl
(IV)
daß sich zusammen mil dem gewünschten Ester 1 ein niedrig-Alkyl-hemicarbonat bildet, das unmittelbar
zu Kohlendioxid und dem entsprechenden Alkohol zersetzt wird.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzung der Säure oder eines ihrer funktionellen Derivate mit
einem Alkoholat der allgemeinen Formel
MO — CH2 — CH2 — N
worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, durchgeführt werden.
Die eventuelle Salzbildung der Aminfunktionen des Piperazinrings des Esters I kann insbesondere
durch Einwirkung der geeigneten Säure auf den Ester erfolgen. Diese Salzbildung wird in einem organischen
Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Äther, durchgeführt.
Die verwendeten Piperazino-alkanole sind im allgemeinen
in der Literatur beschrieben.
Das 4-(p-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol ist in der GB-PS 8 89 223'beschrieben.
Das 4-(o-Chlorphenyl)-piperazinoäthano! wurde von C. B. Pollard und T. H. Wick er, J. Am.
Chem. Soc. 76, 1853 (1954) beschrieben.
Das 4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol kann durch Einwirkung von Äthylenoxyd auf das entsprechende
substituierte Piperazin erhalten werden. Die Herstellung dieser Verbindung, die in der Litoratur
nicht beschrieben ist, wird im experimentellen Teil angegeben.
Die weiteren Alkohole der allgemeinen Formel V können nach bekannten Verfahren hergestellt werden
(vgl. Naturwissenschaften 53 (16) 405 [1966], US-PS 25 62 036 und US-PS 29 22 788).
Die 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure wird nach dem in der FR-PS 20 47 876 beschriebenen Verfahren erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung der Ausgangsverbindung
4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol
4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol
In eine Lösung von 10,3 g N-(o-Äthoxyphenyl)-piperazin
in 38 m3 Methanol fügt man bei —15° C 43 cm3 einer methanolischen Lösung von Äthylenoxyd
mit einem Gehalt von 200 g/Liter, hält den Kontakt 90 Stunden aufrecht, entfernt das Lösungsmittel
durch Destillation unter vermindertem Druck, rektifiziert den Rückstand und erhält 7,9 g 4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol
vom Kp. = 148° C/ 0,1 mm Hg.
Dichlorhydrat des I-Propyl-thiazol-S-carbonsäure-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-1
'-piperazino]-äthylesters
Man suspendiert 10,3 g 2-P'ropyl-thiazol-5-carbonsäure
in 70 cm3 Aceton, fügt eine Lösung von 9,1 g Triäthylamin in 20 cm3 Aceton zu, kühlt auf +6° C
ab und fügt eine Lösung von 8,1 g Chlorameisensäureäthylester in 35 cmJ Aceton unter Rühren zu, wobei
man die Temperatur bei +60C hält. Man läßt zur Raumtemperatur zurückkehren und rührt weitere
30 Minuten. Man filtriert, wäscht die Ausfällung mit Aceton, kühlt die vereinigten acetonischen Phasen
auf + 80C, fügt eine Lösung von 14,2 g 4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol
(erhalten nach dem im Chem. Abstr. 1958, 52, S. 20216c beschriebenen Verfahren)
in 70 cm3 Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur auf + 80C hält. Man läßt die Lösung
zur Raumtemperatur zurückkehren, hält den Kontakt 48 Stunden aufrecht und verdampft anschließend zur
Trockne. Man nimmt den öligen Rückstand in 150 cm3 Äther auf, wäscht die ätherische Phase mit Wasser,
mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat und schließlich mit Wasser bis zur Neutralitat
des Waschwassers. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft
zur Trockne ein. Man erhält 16,9 g 2-Propylthiazol-5-carbon.säure-/i-[4'-(o-methoxyphenyl)-r-piperazjno]-
äthylester.
Man löst die 16,9 g der Base m I7()emj Äthanol,
ftigt 20 cm3 einer äthanolischen 4,3 n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung
zu, filtriert, wäscht die Ausfällung mit Äthanol und trocknet. Durch Umkristallisation
aus Äthanol erhält man 9,1 g des Dichlorhydrals von
2 - Propylthiazol - 5 - carbonsäure -Ji-[A' -(ο- methoxyphenyl)-r-piperazin°]"äl'iy'estei
in Form von farblosen Kristallen, löslich in Wasser und Methanol,
unlöslich in Äther, Benzol und Aceton, die bei 170 C
schmelzen.
Analyse für C20H29Cl2N3O3S - 462,43:
Berechnet ... N 9,08, S 6,93, Cl 15,33%;
gefunden ... N 8,62-8,63, S 6,58-6,61,
Cl 15,01-14,94%.
gefunden ... N 8,62-8,63, S 6,58-6,61,
Cl 15,01-14,94%.
IR-Spektrum (KBr):
Banden bei 3000, 2400, 1700, J 600, J 420, J 280,
UOO, 1010, 750 und 630 cm"1.
UV-Spektrum in Äthanol:
Max. bei 247 nra Ej* = 350.
Max. bei 247 nra Ej* = 350.
Herstellung des Maleats
Zu einer Lösung von 1,19 g Maleinsäure in 150 cm3 Äther fügt man 4 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/i-[4'-(o-methoxyphenyl)-l'-piperazino]-äthylester,
gelöst in 50 cm3 Äther, hält den Kontakt für 2 Stunden 30 Minuten aufrecht, isoliert durch Absaugen die
entstandene Ausfällung, wäscht mit Äther, kristallisieri aus Äthylacetat und erhält 4,4 g des Maleats
des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/?-[4'-(o-methoxyphenyl)
-Y- piperazino] - äthylesters vom Fp. = 1330C.
Analyse fur C24H31N3O7S = 505,595:
Berechnet ... C 57,02, H 6,18, N 8,31, S 6,34%;
gefunden .... C 56,8, H 6,0, N 8,0, S 6,4%.
Chlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-^(-[4'-(o-chlorphenyl)-l'-piperazino]-äthylesters
Man fügt eine Lösung von 7,9 g Triäthylamin in 25 cm3 Aceton zu einer Suspension von 8,9 g 2-PropylthiazoI-5-carbonsäure
in 60 cm3 Aceton. Man kühlt auf +60C, fügt während 20 Minuten eine Lösung
von 6,8 g Chlorameisensäure-äthylester in 25 cm Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur
zwischen + 6 und + 8° C hält. Man läßt die Reaktionsmischung zur Raumtemperatur zurückkehren, filtriert
und wäscht die Ausfällung mit Aceton und kühlt die vereinigten Filtrate auf +8° C, fügt eine Lösung
von 9,6 g 4' - (o - Chlorphenyl) - piperazinoäthanol in 40 cm3 Aceton unter Rühren zu, wobei man die
Temperatur zwischen 8 und 100C hält. Man läßt
die Lösung auf Raumtemperatur zurückkehren, rührt
3 Stunden und hält den Kontakt 12 Stunden aufrecht.
Man verdampft das Aceton, nimmt den Rückstand mit 50 cm3 Äther und 10 cm3 Wasser auf, wäscht
die ätherische Phase mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat bis zur Neutralität des
Waschwassers, anschließend mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man behandelt mit Aktivkohle,
filtriert und verdampft zur Trockne, wobei man
14,6 g 2 - Propyl - thiazol - 5 - carbonsäure - β - [4' - (ochlorphenyl)-1
'-piperazino]-äthylester erhält.
Man löst die 14,6 g der vorstehend erhaltenen Base in 250 cm3 Äther und fügt 8,60 cm3 einer äthanolischen
4,29 n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu. Man filtriert, wäscht die Ausfällung mit Äther und
trocknet. Man erhält 13,8 g des Chlorhydrats des 2 - Propyl - thiazol - 5 - carbonsäure - β - [4' - (ο - chlorphenyl)-1
'-piperazino]-äthylesters. -
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropanol; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Das Produkt liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die löslich sind in Wasser, Methanol und Äthanol
und unlöslich sind in Äther und bei 145° C schmelzen.
Analyse für Q9H25Cl2N3O2S = 430,39:
Berechnet ... C 53,02, H 5,85, Cl 16,48,
N 9,76, S 7,45%;
gefunden .... C 52,8, H 5,8, Cl 16,5,
gefunden .... C 52,8, H 5,8, Cl 16,5,
N 9,6, S 7,4%.
UV-Spektrum in Äthanol:
Max. bei 250 nm E1,* = 400.
IR-Spektrum (KBr):
IR-Spektrum (KBr):
Banden bei 3080, 2960, 2920, 2880, 2840, 2680, 2500, 1700, 1580, 1440, 1280, 1100, 1010 und
750 cm"1.
2-Propyl-thiazol-S-carbonsäure-/?-
[4'-(p-methoxyphenyl)-1 '-piperazino]-
äthylester und sein Dichlorhydrat
Man suspendiert 8,8 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 70 cm3 Aceton, fügt eine Lösung von 5,8 g
Triethylamin in 20 cm3 Aceton hinzu, kühlt auf
+ 6° C ab und fügt eine Lösung von 5,9 g Chlorameisensäureäthylester in 30 cm3 Aceton unter Rühren
hinzu, wobei man die Temperatur zwischen + 6 und + 8° C hält. Man führt auf Raumtemperatur zurück,
rührt 1 Stunde, nitriert und wäscht das Filtrat mit Aceton. Man kühlt die vereinigten Filtrate auf
+ 6 bis +8° C ab, fügt eine Lösung von 10,6 g 4 - (p - Methoxyphenyl) - piperazinoäthanol in 30 cm5
Aceton unter Rühren hinzu, rührt 30 Minuten und hält den Kontakt 48 Stunden aufrecht. Man dampft
im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 200 cm3 Äther und 20 cm3 Wasser auf, trennt die
ätherische Phase ab, wäscht sie mit einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und anschließend
mit Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert erneut und dampft
im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 11,4 g 2- Propyl- thiazol- 5-carbonsäure-/i-[4'-(p-mcthoxyphcnyl)-l'-piperazino]-äthylestcr
in Form von farblosen Kristallen, löslich in Methanol, Äther, Benzol,
Aceton und Chloroform und unlöslich in Wasser, die bei 77° C schmelzen.
Analyse Tür C20H27N3O3S = 389,50:
Berechnet ... S 8,23, N 10,78%;
gefunden .... S 7,91—7,89, N 10,65 10,62.
gefunden .... S 7,91—7,89, N 10,65 10,62.
Durch Einwirken von 15 cm3 3,15 n-äthanolischer
Chlorvvasserstoffsäure-Lösung auf 9,2 g der Base, erhält man 5,9 g des Dichlorhydrats des 2-Propylthiazol-5-carbonsäure
-ß- [4' - (p - methoxyphenyl) -1 '-piperazinoj-äthylesters
in Form von farblosen Krislallen, löslich in Wasser, Methanol und Chloroform,
wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Äther und Benzol, die bei 168° C schmelzen.
Analyse für C20H27N3O3S, 2HCl = 462,43:
Berechnet ... C 51,94, H 6,32, Cl 15,33,
N 9,08, S 6,93%; gefunden .... C 52,0, H 6,0, Cl 15,3,
N 9,3, S 6,6%.
UV-Spektrum in Äthanol:
Max. bei 242 nm Ej* =465. IR-Spektrum (KBr):
Anwesenheit von N+ bei 2400 cm"1, von C=O-Ester
bei 1720 cm"1 und von C=N-Thiazol bei
1620 cm"
Maleat des 2-Propyl-thiazol-S-carbonsäure-/?-
[4'-(o-äthoxyphenyl)-1 '-piperazino]-äthylesters
Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 5,5 g 2-Propylthiazol-S-carbonsäure, 7 g 4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol,
3,6 g Triäthylamin und 3,7 g Chlorameisensäureäthylester. Man erhält 4,8 g 2-Propyl
- thiazol - 5 - carbonsäure - β - [4' - (ο - äthoxypheny I)-l'-piperazino]-äthylester
vom Fp. = 420C.
Analyse für C21H29N3O3S = 403,53:
Berechnet ... C 62,50, H 7,24, N 10,41, S 7,95%; gefunden .... C 62,7, H 7,3, N 10,7, S 7,8%.
Zu einer Lösung von 1,25 g Maleinsäure in 80 cnr Äther fügt man 4,35 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure
β - [4' - (ο - äthoxyphenyl) -Γ - piperazino] - äthylester
gelöst in 20 cm3 Äther, isoliert durch Absaugen di< entstandenen Kristalle, kristallisiert sie in Isopropano
und erhält 5,2 g des Maleats des 2-Propyl-thiazol 5-carbonsäure-/3-[4'-(o-äthoxyphenyl)-l'-piperazino]
äthylesters vom Fp. = 77° C.
Analyse für C25H33N3O7S = 519,60:
Berechnet .. C 57,78, H 6,40, N 8,09, S 6,17%:
gefunden .... C 57.5, H 6,3, N 8,2, S 5,9%. 50
Dichlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/i
[4'-(o-mcthoxyphenyl)-l'-piperazino]-äthylesters
a) Anhydrid der 2-Propyl-5-thiazol-carbonsäurc
In eine Lösung von 950,76 g 2-Propyl-thiazol-5 carbonsäure in 6 Litern Tetrahydrofuran bringt mai
im Verlauf von 1 Stunde eine Lösung von 573,6 Dicyclohexylcarbodiimid in 4,5 Liter Tetrahydrofurai
ein, rührt 3 Stunden und entfernt den entstandene!
Dicyclohexylharnstoff durch Filtration.
b) Veresterung
1I,;
erhalten.
erhalten.
C7
-pipcrazinoäthanol wird 65 Zu dem vorstehend erhaltenen Filtrat fügt ma
T Ktentschrift 889223 während 40 Minuten 655 g 4-(c,-Mcthoxyphenyl)-p,
778a) beschriebenen Verfahren pcrazinoäthanol, gclosl in 2,2 Litern Ictrahydrofurar
" läßt die Reaktionslösung 2 Tage stehen, konzentrici
durch Destillation bei vermindertem Druck zur Trockne, fügt Äther zum Rückstand, entfernt einen
leichten unlöslichen Rückstand durch Filtration, wäscht die ätherische Lösung mit einer wäßrigen
Kaliumcarbonatlösung, extrahiert die alkalischen Waschflüssigkeiten mit Äther, vereinigt die ätherischen
Lösungen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, fügt Aktivkohle zu, rührt, entfernt die Aktivkohle
durch Filtration, konzentriert durch Destillation bei vermindertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand
in Äther, entfernt einen leichten unlöslichen Rückstand durch Filtration, konzentriert durch Destillation
bei vermindertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Äther, entfernt den unlöslichen Anteil von
neuem durch Filtration, konzentriert durch Destillation unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne,
isoliert die entstandenen Kristalle durch Absaugen, wäscht sie mit Petroläther (Kp. 65—75° C), trocknet
sie und erhält 692 g 2-PropyI-thiazol-5-carbonsäure-/(- [4' - (o - methoxyphenyl) -1' - piperazino] - äthylester
vom Fp. = 59° C.
Ausgehend von dem ätherischen Filtrat und dem Petroläther gewinnt man einen zweiten Anschuß von
72 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/)'-[4'-(o-methoxyphenyl)-l -piperazino]-äthylester.
c) Dichlorhydrat
671 g des vorstehend erhaltenen 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/i-[4'-(o-methoxyphenyl)-i'-piperazino]-äthylesters
werden in 6 Litern Äthanol gelöst. Man fügt 937 cm3 einer alkoholischen Lösung von
ίο Chlorwasserstoffgas (3,67 Mol/Liter) zu, läßt die Reaktionsmischung
15 Stunden bei O0C stehen, isoliert die entstandenen Kristalle durch Absaugen, wäscht
sie mit Äther, kristallisiert sie in Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle und erhält 642 g Dichlorhydrat des
is 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/i-[4'-(o-methoxyphenyl)-l'-piperazino]-äthylesters
vom Fp. = 1900C.
Analyse für C20H29N3O3SCl2 = 462,43:
Berechnet ... Cl 15,33, S 6,92, N 9,08%;
gefunden .... Cl 15,51, S 7,06, N 9,15%.
gefunden .... Cl 15,51, S 7,06, N 9,15%.
Diese Verbindung ist mit der nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.
Claims (3)
- Patentansprüche: 1. Substituierte Piperazinoäthylester der 2-Propylthiazol-S-carbonsäurc der allgemeinen FormelN-CH1-CH2-CH2 S C-O-CH2-CH2-N N-Rworin R einen Phenylrest der allgemeinen Formeldarstellt, worin X ein Chloratom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen mit einer anorganischen oder einer organischen Säure.
- 2. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/}-[4'-(omethoxyphenyl) -Y- piperazino] - äthylester, sein Maleat und sein Dichlorhydrat.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure der Formel
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7121466A FR2141526B1 (de) | 1971-06-14 | 1971-06-14 | |
| FR7121466 | 1971-06-14 | ||
| FR7306847A FR2247243B2 (de) | 1971-06-14 | 1973-02-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2228805A1 DE2228805A1 (de) | 1972-12-21 |
| DE2228805B2 DE2228805B2 (de) | 1977-03-31 |
| DE2228805C3 true DE2228805C3 (de) | 1977-11-17 |
Family
ID=
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