DE2228805B2 - Substituierte piperazinoaethylester der 2-propylthiazol-5-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Substituierte piperazinoaethylester der 2-propylthiazol-5-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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Description

CH3-CH2-
COOH
oder ein funktionales Derivat dieser Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-CH2-CH2-N N —R (III)
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und anschließend gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem Salz umsetzt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus zumindest einer therapeutisch wirksamen Verbindung nach Anspruch 1 und einem inerten pharmazeutischen Excipie'nten.
Die Erfindung betrifft die substituierten Piperazinoäthylester der 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel I
CH3-CH2-CH2 S C-O-CH2-CH2-N N-R
worin R einen Phenylrest der allgemeinen Formel
darstellt, worin X ein Chloratom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen mit einer anorganischen oder einer organischen Säure.
In den Verbindungen I bedeutet der Rest X z. B. einen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyrest.
Als erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere genannt werden:
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/3-[4'-(p-meth-
oxyphenyl)-l'-piperazino]-äthylester und sein
Dichlorhydrat,
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/3-[4'-(o-meth-
oxyphenyl)-1 '-piperazino]-äthylester, sein
Maleat und sein Dichlorhydrat,
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/3-(4'-phenyl-
l'-piperazino)-äthylester und sein Dichlor-
hvdrat.
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-0-[4'-(o-chlorphenyl)-l'-piperazino]-äthylester und sein
Monochlorhydrat,
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/3-[4'-( o-äthoxyphenyl)-l'-piperazino]-äthylester und sein Maleat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine adrenolytische und periphere vasodilatatorische Wirksamkeit, die sie zur therapeutisehen Verwendung bei der Behandlung von Hypertension bei der Verbesserung der zerebralen Zirkulation und zur Behandlung von Migräne geeignet machen. Sie können auf buccalem, perlingualem, transcutanem oder rektalem Wege verabreicht werden.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen, abgepackt in Ampullen, Fläschchen für mehrmaligen Gebrauch, Tabletten, umhüllten Tabletten, sublingualen Tabletten und Suppositorien.
Die zweckmäßige Dosierung kann beispielsweise zwischen 10 und 100 mg pro Tag beim Erwachsenen auf parenteralem Wege und zwischen 100 und 500 mg auf oralem oder rektalem Wege liegen.
pharmazeutischen Formulierungen, wie inji- ~ Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, „ sublinguale Tabletten und Suppositorien nach üblichen Verfahren hergestellt.
Überlegenheit der erfindungsgemäßen Ver- _gen gegenüber dem für Gefaßstörungen betten Tolazolin geht aus dem folgenden Versuchs-"' hervor:
1. Adrenolytische Aktivität in vivo
Versuch wird an Ratten durchgeführt, die mit bnotrichloräthyliden-D-glucose anästhesiert sind, registriert den normalen Arteriendruck, sodann Arteriendruck nach Injektion einer bestimmten :enalindosis. Man bestimmt die Steigerung des iendrucks nach der Adrenalininjektion. Später it man erneut den Arteriendruck, dann verabman das zu untersuchende Produkt und Adrea intravenös. Man bestimmt erneut die Änderung des Arteriendrucks.
Man stellt die Dosis des verabreichten Produkts fest, die eine Steigerung des Arteriendrucks von 50% der Drucksteigerung hervorruft, die durch Adrenalinverabreichung verursacht wurde (DA50).
IO
Untersuchte Produkte
gemäß Beispiel 		DA50
1
2		 250 mcg/kg
=: 250 mcg/kg
Tolazolin 1000 mcg/kg
(mg/kg)
93
>100
B. Die Toxizität von Tolazolin beträgt gemäß »Dosages in Laboratory animals« (1965), CCBarnes (zitiert in »The TOXIC SUBSTANCE LIST«, 1973) auf intravenösem Weg (DL5J,):
Tolazolin 67 (mg/kg)
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I sowie der Salze dieser Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 2-PrOlIhJaZoISCaAOn säure der Formel
15
20
CH3-CH2-CH2
(H)
COOH
25 oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-CH2-CH2-N N-R (III)
2. Toxizität
A. Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g bestimmt. Die Produkte wurden als Suspension in Gummilösung in kreuzenden Dosen intravenös verabreicht. Die Tiere wurden während einer Woche unter Beobachtung gehalten. Die mittlere Dosis Letalis (DL50) wurde nach Dragstedt und Lang graphisch bestimmt. Folgende Resultate wurden erhalten:
Untersuchte Produkte DL50 gemäß Beispiel
worin R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, und anschließend gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem Salz umsetzt.
Um den Alkohol III zu verestern, kann man die 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure II verwenden. Man arbeitet dabei in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure und entfernt das gebildete Wasser.
Man kann auch das Chlorid oder das Anhydrid der Säure II verwenden, wobei man vorzugsweise in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Triethylamin oder Pyridin, arbeitet.
Das Anhydrid der 2- Propyl-thiazol-5-carbonsäure 11 kann bequem durch Umsetzung der Säure II mit Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.
Um die Veresterung durchzuführen, kann man auch ein gemischtes Anhydrid der Säule II verwenden.
Zur Herstellung dieses Anhydrids setzt man eine tertiäre Base mit der Säure II um, und läßt anschließend auf das erhaltene Salz ein niedriges Alkylchlorformiat einwirken, um das gemische Anhydrid der allgemeinen Formel
N-
O
s Il ii
CH3-CH2-CH2 S C-O- C-O- niedrig-Älkyl
(IV)
zu erhalten, das man mit dem Alkohol III umsetzt.
Die tertiäre Base, die man mit der Säure II umsetzt, ist vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin.
1 Die Salzbildung der Säure II mit dem «ertiären Amin wird in einem organischen Lösungsmittel, wie &, Aceton, durchgeführt.
Das niedrige Alkylchlorformiat, das man mit dem Salz umsetzt, ist insbesondere das Methyl- oder Äthylchlorformiat. Diese Kondensation wird vorzugsweise in acetonischem Milieu durchgeführt.
Die Kondensation des gemischten Anhydrids IV mit dem Alkohol III wird vorzugsweise in acetoni- worin M ein schem Milieu durchgeführt. Es besteht die Tendenz, führt werden.
daß sich zusammen mit dem gewünschten Ester 1 ein niedrig-Alkyl-hemicarbonat bildet, das unmittelbar zu Kohlendioxid und dem entsprechenden Alkohol zersetzt wird.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzung der Säure oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit einem Alkoholat der allgemeinen Formel
MO-CH2-CH2-N N —R
Alkalimetallatom bedeutet, durchge
Die eventuelle Salzbildung der Aminfunktionen des PiperazinriEgs des Esters I kann insbesondere durch Einwirkung der geeigneten Säure auf den Ester erfolgen. Diese Salzbildung wild in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Äther, durchgeführt.
Die verwendeten Piperazino-alkanole sind im allgemeinen in der Literatur beschrieben.
Das 4-(p-Methoxyphenyl)-piperazinoätIianol ist in der GS-PS 8 89 223 beschrieben.
Das 4-(o-Chlorphenyl)-piperazinoäthanol wurde von C. B. Po Hard und T. H. Wick er, J. Am. Chem. Soc. 76, 1853 (1954) beschrieben.
Das 4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol kann durch Einwirkung von Äthylenoxyd auf das entsprechende substituierte Piperazin erhalten werden. Die Herstellung dieser Verbindung, die in der Literatur nicht beschrieben ist, wird im experimentellen Teil angegeben.
Die weiteren Alkohole der allgemeinen Formel V können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. Naturwissenschaften 53 (16) 405 [1966], US-PS 25 62 036 und US-PS 29 22 788).
Die 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure wird nach dem in der FR-PS 2047 876 beschriebenen Verfahren erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung der Ausgangsverbindiaig
4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol
In eine Lösung von 10,3 g N-(o-Äthoxyphenyl)-piperazin in 38 m3 Methanol fügt man bei -15° C 43 cm3 einer methanolischen Lösung von Äthylenoxyd mit einem Gehalt von 200 g/Liter, hält den Kontakt 90 Stunden aufrecht, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, rektifiziert den Rückstand und erhält 7,9 g 4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol vom Kp. = 148 C/ 0,1 mm Hg.
Beispiel 1
Dichlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/i-[4'-(o-methoxyphenyl)-1 '-piperazino]-äthylesters
Man suspendiert 10,3 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 70 cm3 Aceton, fügt eine Lösung von 9,1 g Triäthylamin in 20 cm3 Aceton zu, kühlt auf +60C ab und fügt eine Lösung von 8,1 g Chlorameisensäureäthylester in 35 cm3 Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur bei +6 C hai*. Man läßt zur Raumtemperatur zurückkehren und rührt weitere 30 Minuten. Man filtriert, wäscht die Ausfällung mit Aceton, kühlt die vereinigten acetonischen Phasen auf + 8" C, fügt eine Lösung von 14,2 g 4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol (erhalten nach dem im Chem. Abstr. 1958, 52, S. 20216c beschriebenen Verfahren) in 70 cm3 Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur auf -I- 80C hält. Man läßt d;e Lösung zur Raumtemperatur zurückkehren, hält den Kontakt 48 Stunden aufrecht und verdampft anschließend zur Trockne. Man nimmt den öligen Rückstand in 150 cm3 Äther auf, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat und schließlich mit Wasser bis zur Neutralitat des Wasch wassers. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 16,9 g 2-Propylthiazol-5-carbonsäure-iH4'-{o-rnethoxyphenyl)-1 '-piperazino]-
Man löst die 16,9 g der Base in 170 cm3 Äthanol, fügt 20 cm3 einer äthanolischen 4,3 n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu, tiltriert, wäscht die Ausfällung mit Äthanol und trocknet Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 9,1 g des Dichlorhydrats von 2-Propylthiazol-5-carbonfäure-^-[4'-(o-methoxyphenyl)-r-piperazino]-äthylester in Form von farblosen Kristallen, löslich in Wasser und Methanol, unlöslich in Äther, Benzol und Aceton, die bei 170cC schmelzen.
Analyse für C20H29Cl2N3O3S = 462,43:
Berechnet ... N 9,08, S 6,93, Cl 15,33%;
gefunden .... N 8,62-8,63, S 6,58-6,61,
Cl 15,01-14,94%.
IR-Spektrum (KBrV
Banden bei 3000, 2400, 1700, 1600, 1420, 1280. 1100, 1010, 750 und 630 cm '.
UV-Spektrum in Äthanol:
Max. bei 247 nm Ej^ = 350.
Herstellung des Maleats
Zu einer Lösung von 1,19 g Maleinsäure in 150 cm3 Äther fügt man 4 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/i-[4'-(o-methoxyphenyl)-1 '-piperazino]-äthylester, gelöst in 50 cm3 Äther, hält den Kontakt für 2 Stunden 30 Minuten aufrecht, isoliert durch Absaugen die entstandene Ausfällung, wäscht mit Äther, kristallisiert aus Äthylacetat und erhält 4,4 g des Maleats des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/3-[4'-(o-methoxyphenyl) - Γ - piperazino] - äthylesters vom Fp. = 133°C.
Analyse für C24H31N3O7S = 505,595:
Berechnet ... C 57,02, H 6,18, N 8,31, S 6,34%;
gefunden .... C 56,8, H 6,0, N 8,0, S 6,4%.
Beispiel 2
Chlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/3-[4'-(o-chlorphenyl)-1 '-piperazino]-äthylesters
Man fügt eine Lösung von 7,9 g Triäthylamin in 25 cm3 Aceton zu einer Suspension von 8,9 g 2-Propylthiazol-5-carbonsäure in 60 cm3 Aceton. Man kühlt auf +60C, fügt während 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Chlorameisensäure-äthylester in 25 cnr Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur zwischen + 6 und + 8 C hält. Man läßt die Reaktionsmischung zur Raumtemperatur zurückkehren, filtriert und wäicht die Ausfällung mit Aceton und kühlt die vereinigten Filtrate auf + 8° C, fügt eine Lösung von 9,6 g 4'-(o-Chlorphenyl)-piperazinoäthanol in 40 cm3 Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur zwischen 8 und 100C hält. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur zurückkehren, rührt 3 Stunden und hält den Kontakt 12 Stunden aufrecht. Man verdampft das Aceton, nimmt den Rückstand mit 50 cm3 Äther und 10 cm3 Wasser auf, wäscht die ätherische Phase mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat bis zur Neutralität des Waschwassers, anschließend mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft zur Trockne, wobei man
14,6 g 2 - Propyl - thiazol - 5 - carbonsäure - β - [4' - (ochlorphenyl)-1 '-piperazino]-äthylester erhält.
Man löst die 14,6 g der vorstehend erhaltenen Base in 250 cm3 Äther und fügt 8,60 cm3 einer äthanolischen 4,29 n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu. Man filtriert, wäscht die Ausfällung mit Äther und trocknet. Man erhält 13,8 g des Chlorhydrats des 2 - Propyl - thiazol - 5 - carbonsäure - β - [4' - (ο - chlorphenyl)-1 '-piperazino] -äthylesters.
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropanol; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Das Produkt liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die löslich sind in Wasser, Methanol und Äthanol und unlöslich sind in Äther und bei 145° C schmelzen.
Analyse für C19H25Cl2N3O2S = 430,39:
Berechnet ... C 53,02, H 5,85, Cl 16,48,
N 9,76 S 7,45%;
gefunden .... C 52,8, H 5,8, Cl 16,5.
N 9,6, S 7,4%.
UV-Spektrum in Äthanol:
Max. bei 250 nm E{1 = 400.
IR-Spektrum (KBr):
Banden bei 3080, 2960, 2920, 2880. 2840, 2680, 2500, 1700, 1580, 1440, 1280, 1100, 1010 und 750 cm"1.
Beispiel 3
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäurc-^-
[4'-(p-methoxyphenyl)-1 '-piperazino]-
äthylester und sein Dichlorhydrat
Man suspendiert 8,8 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 70 cm3 Aceton, fügt eine Lösung von 5,8 g Triäthylamin in 20 cm3 Aceton hinzu, kühlt auf + 60C ab und fügt eine Lösung von 5,9 g Chlorameisensäureäthylester in 30 cm3 Aceton unter Rühren hinzu, wobei man die Temperatur zwischen + 6 und + 8° C hält. Man führt auf Raumtemperatur zurück, rührt 1 Stunde, filtriert und wäscht das Filtrat mit Aceton. Man kühlt die vereinigten Filtrate auf + 6 bis +80C ab, fügt eine Lösung von 10,6 g 4 - (p - Methoxyphenyl) - piperazinoäthanol in 30 cm Aceton unter Rühren hinzu, rührt 30 Minuten und hält den Kontakt 48 Stunden aufrecht. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 200 cm3 Äther und 20 cm3 Wasser auf, trennt die ätherische Phase ab, wascht sie mit einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, trocknet über Magnesiumsulfat, nitriert erneut und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 11,4g 2- Propyl-thiazol- 5-carbonsäure-/S-[4'-(p-methoxyphenyiH'-piperazino]-äthylesteT in Form von farblosen Kristallen, löslich in Methanol, Äther, Benzol, Aceton und Chloroform und unlöslich in Wasser, die bei 77°C schmelzen.
Analyse für C20H27N3QjS = 389,50:
Berechnet gefunden .
S 8,23, N 10,78%;
S 7,91— 7,89, N 10,65-10,62.
Durch Einwirken von 15 cm3 3,15 n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure-Lösung auf 9,2 g der Base, erhält man 5,9 g des Dichlorhydrats des 2-Propy!- thiazol-5-carbonsäure - β - [4' - (ρ - methoxyphenyl) - Y-piperazino]-äthylesters in Form von farblosen Kristallen, löslich in Wasser, Methanol und Chloroform, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Äther und Benzol, die bei 168° C schmelzen.
Analyse für Q0H27N3O3S^HCl = 462,43:
Berechnet ... C 51,94, H 6,32, Cl 15,33,
N 9,08, S 6,93%; gefunden .... C 52,0, H 6,0, Cl 15,3,
N 9,3, S 6,6%.
UV-Spektrum in Äthanol:
Max. bei 242 nm EJ* = 465. IR-Spektrum (KBr):
Anwesenheit von N+ bei 2400 cm"1, von C=O-Ester bei 1720 cm"1 und von C=N-Thiazol bei
Beispiel 4
1620 cm
D Maleat des 2-1
[4'-(o-äthoxyphenyl)-l'-piperazino]-äthylesters
Man verfährt wie in Beispiel 3, ausgehend von 5,5 g 2-Propylthiazol-5-carbonsäure, 7 g 4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol, 3,6 g Triäthylamin und 3,7 g Chioramejsensäureäthylester. Man erhält 4,8 g 2-Propyl-thiazol-5 -carbonsäure- β- [4'-(o-äthoxyphenyl)-l'-piperazino]-äthylester vom Fp. = 42CC.
Analyse für C2JH29N3O3S = 403,53:
Berechnet ... C 62,50, H 7,24, N 10,41, S 7,95%; gefunden .... C 62.7. II 7,3, N 10,7, a 7,8%.
Zu einer Lösung von 1,25 g Maleinsäure in 80 cm3 Äther fügt man 4,35 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-
ß - [4' - (o - äthoxyphenyl) - Γ - piperazino] - äthylester, gelöst in 20 cm3 Äther, isoliert durch Absaugen die entstandenen Kristalle, kristallisiert sie in Isopropanol und erhält 5,2 g des Maleats des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/3-[4'-(o-äthoxyphenyl)-1 '-piperazino]-
äthylesters vom Fp. = 77° C.
Analyse für Q5H33N3O7S = 519,60:
Berechnet ... C 57,78, H 6,40, N 8,09, S 6,17%; gefunden .... C 57,5, H 6,3, N 8,2, S 5,9%.
Beispiel 5
Dichlorhydrat des 2-Propyl-thtazo^5-caΓbonsäure-ί<-[4'-{o-methoxyphenyl)-l '-piperazino]-äthylesters
a) Anhydrid der 2-Propyl-5-thiazol-carbonsäure
In eine Lösung von 950,76 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsaure in 6 Litern Tetrahydrofuran bringt man im Verlauf von 1 Stunde eine Lösung von 573,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 4^ Liter Tetrahydrofuran ein, rührt 3 Stunden und entfernt den entstandenen Dicyclohexylharnstoff durch Filtration.
b) Veresterung
Das 4-<p-Methoxyphenyl)-piperaanoathanol wird 6$ Zu dem vorstehend erhaltenen Filtrat fügt man nach dem in der britischen Patentschrift 8 89 223 während 40 Minuten 655 g 4-(o-Methoxyphenyl)-pi-(C. A. 196Z 57, 13778a) beschriebenen Verfahren perazmoäthanoL gelöst in XX Litern Tetrahydrofuran, erhalten. läßt die Reaktionslösung 2 Tage stehen, konzentriert
durch Destillation bei vermindertem Druck zur Trockne, fügt Äther zum Rückstand, entfernt einen leichten unlöslichen Rückstand durch Filtration, wäscht die ätherische Lösung mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung, extrahiert die alkalischen Waschflüssigkeiten mit Äther, vereinigt die ätherischen Lösungen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, fugt Aktivkohle zu, rührt, entfernt die Aktivkohle durch Filtration, konzentriert durch Destillation bei vermindertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Äther, entfernt einen leichten unlöslichen Rückstand durch Filtration, konzentriert durch Destillation bei vermindertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Äther, entfernt den unlöslichen Anteil von neuem durch Filtration, konzentriert durch Destillation unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne, isoliert die entstandenen Kristalle durch Absaugen, wäscht sie mit Petroläther (Kp. 65—75° C), trocknet sie und erhält 692 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure- ß - [4' - (o - methoxyphenyl) -1' - piperazino] - äthylester vom Fp. = 59° C.
Ausgehend von dem ätherischen FiI trat und dem Petroläther gewinnt man einen zweiten Anschuß von 72 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/f-[4'-(o-methoxyphenyl)-1 -piperazino]-äthylester.
c) Dichlorhydrat
671 g des vorstehend erhaltenen 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-/S-[4'-(o-methoxyphenyl)-1 '-piperazino]-äthylesters werden in 6 Litern Äthanol gelöst. Man fügt 937 cm3 einer alkoholischen Lösung von
ίο Chlorwasserstoffgas (3,67 Mol/Liter) zu, läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei 00C stehen, isoliert die entstandenen Kristalle durch Absaugen, wäscht sie mit Äther, kristallisiert sie in Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle und erhält 642 g Dichlorhydrat des
2 - Propyl - thiazol - 5 - carbonsäure - β - [4' - (ο - methoxyphenyl)-l'-piperazino]-äthylesters vom Fp. = 1900C.
Analyse für C20H29N3O3SCl2 = 462,43:
Berechnet ... Cl 15,33, S 6,92, N 9,08%;
gefunden Cl 15,51, S 7,06, N 9,15%.
Diese Verbindung ist mit der nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: L Substituierte Piperaanoäthylester der 2-PropylthiazoI-5-carbonsäure der allgemeinen Formel
    CH3-CH2-CH2 S C-O-CH2-CH2-N N—R
    worin R einen Phenylrest der allgemeinen Formel
    darstellt, worin X ein Chloratom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen mit einer anorganischen oder einer organischen Säure.
  2. 2. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-β-[4'-(ο-methoxyphenyl) - Γ - piperazino] - äthylester, sein Maleat und sein Dichlorhydrat.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure der Formel
DE19722228805 1971-06-14 1972-06-13 Substituierte Piperazinoäthylester der 2-Propylthiazol-5-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2228805C3 (de)

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