DE2228805A1 - Neue Ester der 2 Alkyl thiazol 5 carbonsaure und Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents

Neue Ester der 2 Alkyl thiazol 5 carbonsaure und Verfahren zu ihrer Her stellung

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DE2228805A1 DE19722228805 DE2228805A DE2228805A1 DE 2228805 A1 DE2228805 A1 DE 2228805A1 DE 19722228805 DE19722228805 DE 19722228805 DE 2228805 A DE2228805 A DE 2228805A DE 2228805 A1 DE2228805 A1 DE 2228805A1
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Description

Neue Ester der 2-Alkyl-thiazol-5-carbonsäure und Verfahren zu
ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Ester der 2-Alkyl-thiazol-5-cart> onsäure und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Spezieller bilden den Gegenstand der Erfindung die neuen Ester der 2-Allcylthiazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel I
CH,-(CHj
0
Il
"C-O-(CH2) ,-
-(CH2JnR
(D
worin η die ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 darstellt, n1 die ganzen Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 darstellt, m die ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 darstellt und R einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der allgemeinen Pormel
? 0 9 8 S 2 / 1 1 7 U
"bedeutet und X.. und X„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Chloratom, Brom- oder Jodatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trihalogenmethylgruppe "bedeuten oder R einen Heterocyclus darstellt, der maximal 6 Kettenglieder enthält und eines oder mehrere Heteroatome aufweisen kann, sowie die Salze dieser Verbindungen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
In den Verbindungen I bedeuten die Reste X,. und Xp insbesondere einen Alkylrest, wie einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butylrest oder einen Alkoxyrest wie einen Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek-Butoxy-, tert-Butoxyrest, den Diäthylaminoäthoxy- oder Trifluoräthoxyrest. Der heterocyclische Rest R kann insbesondere ein Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyranyl-, Thiapyranyl-, Oxazinyl- oder Thiophenrest sein, der Wert des Paktors m ist vorzugsweise O, 1 oder 2.
Als erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere genannt werden:
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-4J -[4t~(0-methoxy-phenyl)-1♦-piperazino]-butylester und sein Dichlorhydrat, 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(0,0·-dimethyl-pheny1)-1'-pyperazino]-äthylester und sein Monochlorhydrat, 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4I-benzyl-1'-piperazino)-äthylester und sein Dichlorhydrat,
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4!-p-tolyl-1'-piperazino)-äthylester und sein Dichlorhydrat,
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-o-tolyl-1'-piperazino)-äthylester und sein Chlorhydrat,
2-Propyl-thiazoL-5-carbonsäure-ß-[4l-(p-methoxyphenyl)-1·- piperazino]-äfchylester und sein Dichlorhydrat,
"0 !Rs" 2 *
ί ι.
2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4' - (o-methoxyphenyl)-1 · piperazinol-äthylester, sein Malea-fc dund sein Diehlorhydrat, 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4 '-a-pyridyl-1 '-piperazino)-äthylester und sein Maleat,
2-Propyl-thiazol-5-earbonsäure-ß-(4I--phenyl-1 '-piperazino)-äthylester und sein Dichlorhydrat,
2-Propyl-thiazol-5-earbonsäure-ß-[4t-(o-ehlor-phenyl)-1'- · piperazine]-äthylester und sein Monochlorhydrat, 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4! -(m-trifluor-methylphenyl)-1'-piperazinol-äthylester und sein Monochiorhydrat, 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4' - (o-äthoxyphenyl)-1' piperazinol-äthylester und sein Maleat, 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäur e-ß-[ 4' - (o-methoxypheny 1) -1' piperazinol-äthylester und sein Maleat, 2-Buty l-thiazol-5-carl3onsäur e-ß- [ 4' - (o-methoxypheny 1) -piperazino ] ■ äthylester und sein Oxalat.
Die erfindungsgemäßen Yerbindunfpibesitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine adrenolytische und periphere vasodilatatorische Wirksamkeit, die sie zur therapeutischen Verwendung bei der Behandlung von Hypertension bei der Verbesserung der zerebralen Zirkulation und zur Behandlung von Migräne geeignet machen. Sie können auf buccalem, perlingualem, transcutanem oder rektalem Wege verabreicht werden.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen," abgepackt in .Ampullen, Flaschen für mehrmaligen Gebiauch Tabletten, umhüllten Tabletten, sublingualen Tabletten und Suppοsitorien.
Die zweckmäßige Dosierung kann beispielsweise zwischen 10 und 100 mg pro Tag beim Erwachsenen auf parenteralem Wege und zwischen 100 und 500 mg auf oralem oder rektalem Wege liegen.
Die pharmazeutischen "Formulierungen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees, sublinguale Tabletten und Suppositorien werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
?0985?/1174
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, sowie der Salze dieser Verbindungen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man die 2-Alkyl-thiazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel II
COOH
worin m die vorstehende Bedeutung besitzt, oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Alkohol der allgemeinen For mel III
worin η1, η und R die vorstehend genannten Bedeutungen beibehalten, umsetzt, und anschließend gegebenenfalls aus dem resultierenden Ester der allgemeinen Formel I
mit einer Mineralsäure oder organischen Säure nach üblichen Methoden ein Salz bildet.
Um den Alkohol III zu verestern, kann man die 2-Alkyl-thiazol-5-carbonsäure II verwenden. Man arbeitet dabei in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure und entfernt das gebildete Wasser.
Man kann auch das Chlorid oder das Anhydrid der Säure II verwenden, wobei man vorzugsweise in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Qlriäthylamin oder Pyridin arbeitet.
Das Anhydrid der 2-Alkyl-thiazol-5-carbonsäure II kann bequem
2 0 9 8 5 7/1174
durch Umsetzung der Säure II mit Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.
Um die Veresterung durchzuführen, kann man auch ein gemischtes Anhydrid der Säure II verwenden. Zur Herstellung dieses Anhydrids setzt man eine tertiäre Base mit der Säure II um, und läßt anschließend auf das erhaltene Salz ein niedriges Alkylchlorformiat einwirken, um das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel IV
O 0
Il Il ■
C-O-C-O -niedrig-Alkyl
(IV)
zu erhalten, das man mit dem Alkohol III umsetzt.
Die tertiäre Base, die man mit der Säure II umsetzt, ist vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin.
Die Salzbildung der Säure II mit dem tertiären Amin wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, durchgeführt.
Das niedrige Alkylchlorformiat, das man mit dem Salz umsetzt, ist insbesondere das Methyl- oder Ithylchlorformiat. Diese Kondensation wird vorzugsweise in acetonischem Milieu durchgeführt.
Die Kondensation des gemischten Anhydrids IV mit dem Alkohol III wird vorzugsweise in acetonischem Milieu durchgeführt. Es besteht die Tendenz, daß sich zusammen mit dem gewünschten Ester I ein niedrig-Alkyl-hemicarbonat bildet, das unmittelbar zu Kohlendioxid und dem entsprechenden Alkohol zersetzt wird.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzung der Säure oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem Alkoholat der Formel
/~x
worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, durchgeführt werden.
? 0 9 8 B ? / 1 1 7 A
Die eventuelle Salzbildung der Aminfunktionen des Piperazinrings des Esters I kann insbesondere durch Einwirkung der geeigneten Säure auf den Ester erfolgen. Diese Salzbildung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Äther durchgeführt.
Die verwendeten Piperazino-alkanole sind im allgemeinen in der Literatur beschrieben.
Das 4-Benzylpiperazinoäthanol kann nach dem in Naturwissenschaften !53 (16) 405 (1966) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Das 4-a-Pyridyl-piperazinoäthanol kann nach dem in der US-Patentschrift 2 562 036 beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Das 4-o-Tolylpiperazinoäthanol wurde von C. B. Pollard und T.H. Wicker- in J. Am. Chem. Soc. 76, 1853 (1954) beschrieben.
Das 4-(lN-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol ist in der britischen Patentschrift 889 223 beschrieben.
Das 4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinobutanol ist in der US-Patentschrift 2 922 788 beschrieben.
Das 4-p-Tolylpiperazinoäthanol wurde von C.B. Pollard und T.H. Wicker J. Am. Chem. Soc. 76, 1853 (1954) beschrieben, sowie das 4-(o-Chlorphenyl)-piperazinoäthanol.
Das 4-(o-Äthoxyphenyl)-piperazinoäthanol, das 4-(2',5'-Dimethylphenyl)-piperazinoäthanol, da3 4-(3-Trifluoromethy!phenyl)-piperazinoäthanol können durch Einwirkung von Äthylenoxyd auf die entsprechenden substituierten Piperazine erhalten werden. Die Herstellung dieser 3 Verbindungen, die in der Literatur nicht beschrieben sind, wird im experimentellen Teil angegeben.
Die weiteren Alkohole der allgemeinen I'ormel V können nach bekannten Verfahren hergestellt; werden, insbesondere die; in ti f. η vor-
?0:li)S ? / 1 1-'/ '
stehend angegebenen Literatursteilen beschriebenen.
Die 2-Alkyl-thiazol-5-carbonsäuren werden nach dem in der französischen Patentschrift 2 047 876 beschriebenen Verfahren erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Herstellung der Ausgangsverbindungen.
A) 4-(0,0'-Dimethy!phenyl)-piperazinoäthanol
In eine Lösung von 14,3 g N-(2,6-Dimethylphenyl)-piperazin in 38 cnr Methanol fügt man bei -150C 43 cnr einer methanolischen Lösung von Äthylenoxyd mit einem Gehalt von 200 g/Liter, hält den Kontakt 90 Stunden aufrecht, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, rektifiziert den Rückstand und erhält 14,67 g 4-(0,0'-Dimethylphenyl)-piperazinoäthanol vom Kp = 146°C/O,O5 mm
B) 4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazinoäthanol;
Auf gleiche Weise wie im vorhergehenden Beispiel erhält man aus 17,3 g N-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin 15,8 g 4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperaz'inäthanol vom Kp = 143°C/0,1 mm Hg.
C) 4-(O-&thoxypheny1)-piperazinoäthanol;
Auf gleiche Weise wie in Beispiel A) erhält man aus 10,3 g N-(o-Äthoxyphenyl)-piperazin 7,9 g 4-(o-Äthoxyphenyl)-piperäzinoäthanol vom Kp = 148°C/0,1 mm Hg.
Beispiel 1: Dichlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-phenyl-1'-piperazino)-äthy!esters;
Man suspendiert 10,27 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 70 cm5 Aceton, fügt eine Lösung von 9,10 g Triäthylamin in 20 cm5 Aceton
7 0 9 8 5 2/117/
und anschließend, im Verlauf von 20 Minuten, unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen +6 und +80C eine Lösung von 8,14 g Chlorameisensäure-äthylester in 30 cm5 Aceton zu. Man läßt die Reaktionsmischung zur Raumtemperatur zurückkehren, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Aceton, kühlt die vereinigten Filtrate auf +80C, fügt eine Lösung von 12,37 g 4-Phenyl-1!-piperazinoäthanol (erhalten nach dem in J. Med. Chem. 6, 133-135, 1963 beschriebenen Verfahren) in 30 cm5 Aceton zu, hält den Kontakt während einer Nacht aufrecht und verdampft das Aceton. Man
<2 3
nimmt den öligen Rückstand mit 150 cnr Äther und 10 cnr Wasser auf, wäscht die ätherische Phase mit einer wäßrigen 20 jS-igen Kaliumcarbonatlösung, um den pH 10 einzustellen, dekantiert die organische Phase ab und extrahiert die wäßrigen Phasen erneut mit Äther. Man wäscht die vereinigten ätherischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 17,5 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-phenyl-1f-piperazino)-äthylester. Man löst 17,24 g der vorstehend erhaltenen Base in 30 cm Äthanol, fügt die stöchiometrische Menge von äthanolischer 4,29n-Chlorwasserstoffsäure zu, saugt ab und trocknet den Niederschlag. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Isopropanol und erhält 10 g des Dichlorhydrats des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-phenyl-1'-piperazino)-äthylesters in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich sind, ausreichend löslich sind in Wasser und Methanol, wenig löslich sind in Äthanol und unlöslich sind in Äther, Aceton und Benzol und bei 160 C schmelzen.
Analyse: C19H25N3O2S, 2HCl = 432,41
berechnet: C 52,77 H 6,29 Cl 16,4 N 9,72 S 7,41 1» gefunden: 52,5 6,1 16,3 9,5 7,6
UV-Spektrum in Äthanol:
Maximum bei 245 nm E^n, = 502
\ cm
IB-Spelctrum (KBr):
Peaks bei 3000, 2960, 2400, 1720, 1600 und 1500 cm"1.,
■}{ J 9 8 B 7 / 1 1 1 1.
2 2/' ^ 3 i) 5
Beispiel 2: Pichlorhydrat de.? 2.-Propyl-thiagol-5-carbonsäure-ß-[4!~(o-methoxyplienyl)~1 '-piperazinol-äthylesters:
Man ^Ufipeiullert 10,3 £ 2-Propyl~thiai;ol~5-carbonsaure in 70 Aceton, fügt eine Lösung von 9,1 g Triethylamin in 20 cnr Aceton zu, kühlt auf +60C ab und fügt eine Losung von 8,1 g Chlorameisensäureäthylester in 35 cm Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur bei +60C hält. Man läßt zur Raumtemperatur zurückkehren und rührt weitere 30 Minuten. Man filtriert, wäscht die Ausfällung mit Aceton, "kühlt die vereinigten acetonischen Phasen auf +80C, fügt eine Lösung von 14,2 g 4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol (erhalten nach dem in Chem. Abstr. 1958, 52, Seite 20216c beschriebenen Verfahren) in 70 cnr Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur auf +80C hält. Man läßt die lösung zur Raumtemperatur zurückkehren, hält den Kontakt 48 Stunden aufrecht und verdampft anschließend zur Trockne. Man nimmt den öligen Rückstand in 150 enr Äther auf, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, mit einer 20 $-igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat und schließlich mit Wasse'r bis zur Neutralität des Waschwassers. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man erhält 16,9 g 2-Propylthiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-1f-piperazino]-äthylester.
Man löst die 16,9 g der Base in 170 cm5 Äthanol, fügt 20 cm5 einer äthanolischen 4,3n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu, filtriert, wäscht die Ausfällung mit Äthanol und trocknet. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 9,1 g des Dichlorhydrats von'2-Propyl-öiiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(o-methox7phenyl)-1 '-piperazino]-äthylester in Form von farblosen Kristallen, löslich in Wasser und Methanol, unlöslich in Äther, Benzol und Aceton, die bei 1700C schmelzen.
Analyse: C20II29Cl2F3O3S = 462.43
berechnet: N 9,08 S 6,93 Cl 15,33 1° gefunden: 8,62-8,63 6,58-6,61 15,01-14,94
"/ Γ) 9 8 Π ? / 11 7 A
ORKSfNAL
IK-Spektram (KBr);
Banden bei 3000, 2400, 1700, 1600, 1420, 1280, 1100, 1010, 750
—1
und 6.50 cm
UV-Spcktrum in Äthanol:
Max. bei 247 mn Έ,\'° = 350
I CIu
Herstellung des Maleats;
3 ·· Zu einer Lösung von 1,19 g Maleinsäure in 150 cnr Äther fügt man 4 g 2-Propyl-thiazol-5-carhonsäure-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-1'-piperazino]-äthylester, gelöst in 50 cnr Äther, hält den Kontakt für 2 Stunden 30 Minuten aufrecht, isoliert durch Absaugen die entstandene Ausfällung, wäscht mit Äther, kristallisiert aus Äthylacetat und erhält 4,4 g des Maleats des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4l-(o-methoxyphenyl)-1'—piperazino]-äthylesters vom Ep.= 1330C
Analyse; C24H51N3O7S = 505,595
berechnet; C 57,02 H 6,18 N 8,31 S 6,34 % gefunden: 56,8 6,0 8,0 6,4
Beispiel 3: Chlorhydrat des 2~Propyl~thiazol-5~carbonsäure~B~
[ 4'-(o-chlorphenyl)-1'-piperazino]-äthvlesters:
Man fügt eine Lösung von 7,9 g Triäthylamin in 25 cm* Aceton zu einer Suspension von 8,9 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 60 cm Aceton. Man kühlt auf +60C, fügt während 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Chlorameisensäure-äthylester in 25 cm Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur zwischen +6° und +80C hält. Man läßt die Reaktionsmischung zur Raumtemperatur zurückkehren, filtriert und wäscht die Ausfällung mit Aceton und kühlt die vereinigten Filtrate auf +80C, fügt eine Lösung von 9,6 g 4-(o-Chlorphenyl)-plperazinoäthanol.in 40 cnr Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur zwischen 8° und 100C hält. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur zurückkkehren, rührt 3 Stunden und hält den Kontakt 12 Stunden aufrecht. Man verdampft das Aceton, nimmt den Rückstand mit 50 cnr Äther und 10 cnr Wasser auf, wätM-nt
??28805
die ätherische Phase mit einer 10 $-igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat "bis zur Neutralität des Waschwassers, anschliessend mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man "behandelt mit Aktivkohle, filtriert, und verdampft zur Trockne, wobei man 14,6 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4l-(o-chlorphenyl)-1'-piperazino]-äthylester erhält.
Man löst die 14,6 g der vorstehend erhaltenen Base in 250 cm Äther und fügt 8,60 cm einer äthanolischen 4,29n-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu. Man filtriert, wäscht die Ausfällung mit Äther und trocknet. Man erhält 13,8 g des Chlorhydrats des 2-Propyl-thiazol-5-earbonsäure-ß—[4'—(o-ehlorpheny1)-1'-piperazino]-äthylesters.
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Isopropanol; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.
Das Produkt liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die löslich sind in Wasser, Methanol und Äthanol und unlöslich sind in Äther und bei 145°C schmelzen.
Analyse: C1QH25Cl2N5O2S = 430,39
berechnet: C 53,02 ' H 5,85 Cl 16,48 N 9,76 S 7,45 f gefunden: 52,8 5,8 16,5 9,6 7,4
TJVrSpektrum in Äthanol:
Max. bei 250 nm E^m = 400
IR-Spektrum (KBr):
Banden bei 3080, 2960, 2920, 2880, 2840, 2B80, 2500, 1700, 1580, 1440, 1280, 1100, 1010 und 750 cm"1.
Beispiel 4: Dichlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-p-tolyl-1'-piperazino)-äthylesters:
Man suspendiert 9,8 g 2~Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 70 cm^ Aceton, fügt eine Lösung von 6,4 g Triäthylamin in 20 cm' Aceton zu und kühlt auf 60C ab. Man fügt eine Lösung von 6,5 g ChlorainGiaenßäureäthylester in 30 cnr Aceton zu, wobei man rührt und
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2 ? 2 R 8 Ο 5
die Temperatur zwischen 6° und 80C hält. Man kehrt zur Raumtemperatur zurück, rührt 40 Minuten, filtriert und spült den Filter mit Aceton. Man kühlt die vereinigten Filtrate auf 80C, fügt eine Lösung von 11g 4-p-Tolylpiperazinoäthanol (erhalten nach dem in J. Am. Chem.Soc. 76, 1854, 1954 beschriebenen Verfahren) in 40 cm Aceton zu, wobei man die Temperatur zwischen 8 und 1O0C hält und hält den Kontakt während 48 Stunden aufrecht. Man verdampft das Aceton, nimmt den Rückstand mit 200 cnr Äther und 20 cm'' Wasser auf, wäscht die ätherische Phase mit einer 20 fo lgen v/äßrigen Kaliumcarbonat lösung, anschließend mit Wasser bis zu neutralem pH, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft den Äther. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm Petroläther auf, kristallisiert die Ausfällung in Isopropyläther und erhält 7,8 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-p-tolyl-1'-piperazino)-äthylester in Form von farblosen Kristallen, die bei 500C schmelzen.
Analyse: C20H27N5SO2 = 373,50
berechnet: N 11,25 S 8,58 #
gefunden: 11,11-11,03 8,67-8,67
Man löst die 7,8 g der vorstehend erhaltenen Verbindung in 80 cnr Äthanol, fügt 9,8 cnr einer 4,29n-äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure zu* filtriert und kristallisiert die Ausfällung in Äthanol. Manf7,3 g des Dichlorhydrats des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-p-tolyl-1'-piperazino)-äthylesters in Form von farblosen Kristallen, löslich in Wasser, Äthanol, Methanol und Chloroform und unlöslich in Benzol und Äther, die bei 183°C schmelzen.
Analyse: C20H27N5SO2^HCl = 446,43
berechnet: C 53,80 H 6,55 Cl 15,89 N 9,41 S 7,18 # gefunden: 53,5 6,5 16,0 9,6 6,8
UV-Spektrum in Äthanol:
Io
Max. bei 247 nm e1J_ = 488
I Ulli
? 0 9 8 R ? / 1 1 7 /«
IR-Spektrum (KBr):
Anwesenheit von Ή bei 2440 cm , von G=O bei 1720 em und von aromatischem C=O-Ester bei 1100 cm"" .
Beispiel 5: Sichlorhydrat des 2-Pro-pyl-thiazol-5-carbonsäureß-(4*-benzyl-1 !-piperazino)-äthylesters:
Man suspendiert 8,9 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 60 cnr Aceton, fügt eine Lösung von 7,9 g Triäthylamin in 25 cm Aceton zu und kühlt auf 60C ab. Man fügt eine Lösung von 6,8 g ChIor-
■x
ameisensäureäthylester in 25 cnr Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur zwischen 6° und 80O hält. Man kehrt zur Raumtemperatur zurück, rührt während 40 Minuten, filtriert und spült den Filter mit Aceton. Man fügt zu den vereinigten Filtraten eine Lösung von 8,8 g 4-Benzyl-piperazinoäthanol (erhalten nach dem in Chem. Abstr. 65, 16970 f, 1b»66 beschriebenen Verfahren)
"X Q
in 25 cnr Aceton zu, wobei man die Temperatur zwischen 8 und 100C hält und hält den Kontakt 18 Stunden aufrecht. Man verdampft das Aceton, nimmt den Rückstand mit 100 cnr Äther und 10 cnr Wasser auf, wäscht die ätherische Phase mit einer 10 $-igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat, anschließend mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft in Äther. Nach erneuter Ausfällung aus einem Aceton-Wasser-Gemisch und Waschen der Kristalle mit Äthanol mit 10 $-igem Wassergehalt, erhält man 6,4 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäureß-(4'-benzy1-1'-piperazino)-äthylester, der bei 480C schmilzt.
Analyse; O20H27F5SO2 = 373,50
berechnet: S 8,58 %
gefunden: 8,57-8,54
Man löst die 6,4 g der vorstehend erhaltenen Verbindung in 35 cnr Äthanol, fügt 8 cnr einer 4,29n-äthanolischen Chlorwasserstoff säure-Lösung zu und filtriert. Durch Umkristallisation in Äthanol erhält man 5,3 g des Dichlorhydrats des 2-Propylthiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-benzyl-1'-piperazino)-äthylesters in Form von farblosen Kristallen, löslich in Wasser, wenig löslich, in Chloroform und unlöslich in Äther und Benzol, die bei
209852/1m
2278305
2080G schmelzen.
Max. bei 256 mn- E1^L = 261
Analyse; O20H27IT3SO2^HCl = 446,43
berechnet: C 53,80 H 6,55 Cl 15,89 N 9,41 S 7,18 /0 gefunden: 53,8 6,3 15,8 9,3 6,9
UV-Spektrum in Äthanol:
1*
1cm
IR-Spektrum:
Anwesenheit von N+, Carbonyl bei 1715 cm"1, monosubstituierten Aromaten bei 750 und 699 cm"' und von Thiazol bei 1673 und 1653 cm"1.
Beispiel 6: Dichlorhydrat des 2-Pr p-pvl-thi azo 1-5-carbon säur e-
to-[4t-(o-methoxyphenyl)--1 '-•piperazinoi-butylesters:
Man suspendiert 6,9 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 60 cm Aceton, fügt eine Lösung von 4,5 g Triäthylamin in 20 cnr Aceton zu, kühlt auf +60C ab und fügt eine Lösung von 4,6 g Chlorameisensäureäthylester in 25 cm Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur zwischen +6° und +80C hält. Man kehrt zur Raumtemperatur zurück, rührt 1 Stunde, filtriert und spült das Filter mit Aceton, kühlt die vereinigten Filtrate auf +80C, fügt eine Lösung von 9,3 g 4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinobutanol (hergestellt nach dem in der US-Patentschrift 2 922 788 beschriebenen Verfahren) in 30 cm Aoeton zu, wobei man die Temperatur zwischen +8° und +100C hält und hält den Kontakt 48 Stunden aufrecht. Man verdampft zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 200'enr Äther und 20 cm Wasser auf, trennt die ätherische Phase ab, wäscht sie mit einer 20 $-igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat, anschließend mit Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockne. Man erhält 11,3 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-to-[4'-(o-methoxyphenyl)-1f-piperazino]-butylester.
Man löst die 11,3 g der Base in 14 cm5 Äthanol, fügt 12,6 cm5 einer 4,29n-äthanolischen Chlorwasserstoffsäure-Lösung zu und
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filtriert. Man kristallisiert die Ausfällung in Äthanol und erhält 6,6 g Diclilorliydrat des 2-Propyl—th.iazol-5--car!bonsäure-6j-[4t-(o-metlioxyphenyl)-1f-piperazino]-butylesters in ϊοπη von farblosen Kristallen, löslich in Wasser, Methanol, Äthanol und Chloroform und unlöslich in Äther und Benzol, die bei 16O0C schmelzen.
Analyse: C22H51N3O5SOHCl = 490,49
berechnet: C 53,86 H 6,78 Cl 14,46 N 8,57 S 6,54 Ϊ» gefunden: 54,1 6,8 14,2 8,4 6,2
UV-Spektrum in Äthanol;
Max. bei 243 nm Έ1/° 340
I CIH
IR-Spektrum (KBr):
+ —1 —1
Anwesenheit von Ii bei 2380 cm , von C=O bei 1700 cm und von C=N-Thiazol bei 1600 cm""1.
Beispiel 7: Chlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß~ [ 4' - (0,0 -' -dimethy !phenyl )-1' -piperazino]-äthylesters;
Man suspendiert 9,85 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 70-cnr Aceton, fügt eine Lösung von 6,4 g Triäthylamin in 20 cnr Aceton zu, kühlt auf +60O und fügt eine Lösung von 6,55 g ChIorameisen-
•2
säureäthylester in 30 cnr Aceton unter Rühren zu, wobei man die Temperatur zwischen +6° und +80C hält. Man läßt zur Raumtemperatur zurückkehren, rührt 1 Stunden, filtriert und wäscht das Filter mit Aceton. Man kühlt die vereinigten Filtrate auf +6° bis +80C, fügt eine Lösung von 11,72 g 4f-(0,0'-Dimethylphenyl)-piperazinoäthanol (erhalten nach dem unter A) beschriebenen Herstellungsverfahren für die Ausgangsprodukte) in 30 cnr Aceton unter Rühren zu, rührt 30 Minuten und hält den Kontakt 84 Stunden aufrecht. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 200 cm3 Äther und 20 cm5 Wasser auf, trennt die ätherische Phase ab, wäscht sie mit einer 10 $-igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat, anschließend mit Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 19,17 g 2-Pro-
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s — 424, OO 8, 36 N 9, 91 S 7, 56
H 7, 13 Cl 8, 5 9, 6 7, 7
7, 1
22/8S05
pyl-thiazol-5-cartionsäure-ß- [ 4' - (O, O' -dimethylphenyl)-1' -piperazino ]-äthy lest er.
Man verreibt 19 g der Base mit 103 cnr 1n-Clilorwass erst off säure, saugt ab, reibt den Rückstand mit Äther an, saugt ab, wäscht den Rückstand mit Aceton und kristallisiert ihn in Wasser. Man erhält 6,53 g des Chlorhydrats des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'--(0,0'-dimethylphenyl)-1'-piperazino]-äthylesters in Form von farblosen Kristallen, löslich in Methanol, Äthanol, Chloroform und Wasser und unlöslich in Benzol und Äther, die bei 1950C schmelzen.
Analyse: C21H5
berechnet: C 59,48 H 7,13 Cl 8,36 N 9,91 S 7,56 <fo gefunden: 59,6
IR-Spektrum (KBr):
Anwesenheit von 7CH bei 2940 cm"1, von N+, Cl"" bei 2540 cm*"1, von C=O-Ester bei 1700 cm""1 und von ^C-O bei 1290 und 1100 cm"1
Beispiel 8: Chlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(m-trifluormethy!phenyl)-1'-piperazino J-äthylesters:
Man verfährt wie in Beispiel 7, ausgehend von 9,85 g 2~Propylthiazol-5-carbonsäure, 6,4 g Triäthylamin, 6,55 g Chlorameisensäureäthylester und 13,72 g 4-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazinoäthanol (erhalten nach dem Herstellungsverfahren B für die Ausgangssubstanzen) und erhält 21,45 g 2-Propyl-thiazol-5-car~ bonsäure-ß-[4'-(m-trifluormethylphenyl)-1·-piperazino]-äthylester. Durch Einwirkung von 104 cm In-Chlorwasserstoffsäure auf 21,2 g Base erhält man 6,7 g des Chlorhydrats des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(m-trifluormethylphenyl)-1'-piperazino]-äthylesters.
Die Verbindung liegt in Form von farblosen Kristallen vor, die löslich sind in Wasser, Methanol und Äthanol und unlöslich sind in Äther und Benzol und bei 2020C schmelzen.
7 7 28 8 05
Analyse; C20H25CrF5N3O2S = 463,95
berechnet: C 51,77 H 5,43 Ol 7,64 i1 12,28 N 9,06 S 6,91 gefunden 52,0 5,5 7,7 12,1 8,9 6,8
IR-Spektrum (KBr):
Anwesenheit von ^CH bei 2940 und 2900 cm"1, von N+, Cl" bei 2570 cm"1, von C^O-Ester bei 1710 cm"1, von C=N-Thiazol bei 1600 cm"1, von CP3 bei 1310, 1160 und 750 cm"1,von ^C-O-Ester bei 1280 und 1110 cm"1.
Beispiel 9: Chlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-4' - ( o-t oly 1--1 ' -piperazino )-äthy lest ers:
Man geht vor wie in Beispiel 7, ausgehend von 8,8 g 2-Propylthiazol-5-carbonsäure, 5,8 g Triäthylamin, 5,9 g Chlorameisensäureäthylester und 9,9 g 4-(o-Tolyl)-piperazinoäthanol und erhält 15,5 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-o-tolyl-1'-piperazine)-äthylester. Durch Einwirken von 83 cmr wäßriger In-Chlorwasserstoffsäure-Lösung auf 15,5 g Base erhält man 9,9 g des Chlorhydrats des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4t-otolyl-1'-piperazino)-äthylesters in Form von farblosen Kristallen, löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform, wenig löslich in Wasser und unlöslich in Äther und Benzol, die bei 1980C schmel zen.
Analyse: C20H27N5O2SjHCl = 409,97
berechnet: C 58,59 H 6,88 Cl 8,65 N 10,25 S 7,82 $ gefunden: 58,8 6,5 8,9 10,4 7,7
UV-Spektrum in Äthanol:
Max. bei 247 nm E1^n = 338
ι CIQ
IR-Spektrum (KBr):
Anwesenheit von N+ bei 2560 cm"1, von C=O-Ester bei 1720 cm"1 und von C=F-Thiazol bei 1600 cm"1.
Das 4-(o-Tolyl)-piperazinoäthanol wird nach dem Verfahren von Pollard et Coll., J. Am. Chem. Soc. 76, 1853-5, 1954 erhalten.
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2 ? 2 8 R O 5
Beispiel 10: 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-Γ4'-("p-methoxyphenyl)-1'-piperazino]-äthylester und sein Dichlorhydrat
Man verfährt wie in Beispiel 7, ausgehend von 8,8 g 2-Propylthiazol-5-carbonsäure, 5,8 g Triäthylamin, 5,9 g Chlorameisensäureäthylester und 10,6 g 4-(p-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol und erhält 11,4 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(pmethoxyphenyl)-1'-piperazinoj-äthylester in Form von farblosen Kristallen, löslich in Methanol, Äther, Benzol, Aceton und Chloroform und unlöslich in Wasser, die bei 770C schmelzen.
Analyse: C20H27N5O5S = 389,50
berechnet: S 8,23 N 10,78 $
gefunden: 7,91-7,89 10,65-10,62
Das 4-(p-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol wird nach dem in der britischen Patentschrift 889 223 (O.A. 1962, 57, 13778a) beschriebenen Verfahren erhalten.
Durch Einwirken von 15 enr 3,15n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure-Lösung auf 9,2 g der Base, erhält man 5,9 g des Dichlorhydrats des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4!-(p-methoxyphenyl)-1'-piperazinoj-äthylesters in Form von farblosen Kristallen, löslich in Wasser, Methanol und Chloroform, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Äther und Benzol, die bei 168 C schmelzen.
Analyse: C20H27N5O5S, 2HCl =462,43
berechnet: C 51,94 H 6,32 Cl 15,33 N 9,08 S 6,93 gefunden: 52,0 6,0 15,3 9,3 6,6
UV-Spektrum in Äthanol:
Max. bei 242 nm έ}^ = 465
IR-Spektrum (KBr):
Anwesenheit von Ii+
und von C=N-Thiazol bei 1620 cm
Anwesenheit von N+ bei 2400 cm" , von C=O-Ester bei 1720 cm
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' . ■·"■■■■ 7728805
Beispiel 11: 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4 '-a-pyridyl-i '-piperazino)-äthylester und sein Maleat;.
Man geht vor wie in Beispiel 7, ausgehend von 9,8 g 2-PropyltbJazol-5-carbonsäure, 6,4 g Triäthylamin, 6,5 g Chlorameisensäureäthylester und 10,2 g 4-(ocl-Pyridyl)-piperazinoäthanol und erhält 5,4 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4l-a-pyridyl-1'-piperazino)-äthylester in Form von farblosen Kristallen, löslich in Äther, Äthanol, Benzol und Aceton und unlöslich in Wasser, die bei 560C schmelzen.
/Analyse: °18Η24Η4°2 ,97 S H — 360, 47 15, 54 S 8, 90
berechnet: C 59 ,7 6, 71 N 15, VJl 8, 7
gefunden: 59 6, 6
Das 4-(a'-Pyridyl)-piperazinoäthanol erhält man nach dem in der US-Patentschrift 2 562 036 beschriebenen Verfahren.
Durch Einwirken einer Lösung von 1,45 g Maleinsäure in 100 cnr Äther auf eine Lösung von 4,5 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäureß-(4'~a-pyridyl-1'-piperazino)-äthylester in 50 cnr Äther erhält man 4 g des Maleats in Eorm von farblosen Kristallen, löslich in Methanol, wenig löslich in Wasser und Äthanol und unlöslich in Äther, die bei 1540C schmelzen.
Analyse: C22H28N4O6S = 476,54
berechnet: C 55,45 H 5,92 Ii 11,76 S 6,73 gefunden: 55,4 5,8 11,5 6,4
IR-Spektrum (KBr):
Anwesenheit von C=O-Ester bei 1720 cm und von C=H-Thiazol bei 1600 cm"1
Beispiel 12: 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-r 4'-(o-raethoxyphenyl)-1'-T3i-perazino]-äthylester und sein Maleat:
Zu einer Suspension von 8,59 g 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäure
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(die Verbindung wurde von Rublew, Ann. 259, 271 "beschrieben) in 60 cm5 Aceton fügt man 7,28 g Triäthylamin in 30 cnr Aceton und· fügt anschließend, während 30 Minuten bei+5°C, 7,16 g Chlorameisensäureäthylester, gelöst in 30 cnr Aceton zu, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, entfernt das gebildete Triäthylamin-chlorhydrat durch Filtration, fügt zu dem Filtrat während 15 Minuten 14,1 g 4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol, hält den Kontakt 40 Stunden aufrecht, entfernt das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat und mit Wasser, trocknet, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation, kristallisiert den Rückstand in Hexan, stellt das Dichlorhydrat her durch Einwirken einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäure-Lösung, kristallisiert das Dichlorhydrat in Äthanol, isoliert die Base durch Zusatz von Kaliumcarbonat und erhält 7,15 g 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-1f-piperazino]-äthylester
vom Pp. = 730C 3°3! H 6, 361 ,46 1 1 ,62 S 8, 87
Analyse: C18H25H 81 6, 41 N 1 1 ,6 8, 7
berechnet : C 59, 1 3
gefunden: 60,
Zu 4 g 2-Methyl-rthiazol-5-carbonsäure-ß-[4I-(o-methoxyphenyl) 1t-piperazino]-äthylester, gelöst in 145 cnr trockenem Äther, fügt man 1,27 g Maleinsäure, gelöst in 200 cnr Äther, isoliert durch Absaugen die entstandene Ausfällung, kristallisiert diese in Wasser und erhält 5 g des Maleats von 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-( o-methoxyphenyl)-1'-piperazinoj-äthylester vom
Pp. = 108 - 109 0C • =■ 477, 53 M" 8, 80 S 6, 71
Analyse: C22H2 3°7S H 5 ,70 8, 7 6, 5
berechnet: : C 55 ,33 5 ,8
gefunden: 55 ,1
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Beispiel 13 * Maleat des 2-Propyl-thiazol~5-oarbonsäure-ß-r4'·* (o-"äthoxypheny 1 )-1 ' -piperazino]-äthylestera:
Man verfährt wie in Beispiel 7, ausgehend von 5,5 g 2-Propylthiazol-5-earbonsäure, 7 g 4~(o-Äthoxyphenyl)-pipera2;inoäthanol (erhalten nach dem Herstellungsverfahren 0) für Ausgangssubstanzen), 3,6 g Triäthylamin und 3,7 g Chlorameisensäureäthylester. Man erhält 4,8 g 2-Propyl-thiazol-5-earbonsäure-ß-[4f-(o-äthoxyphenyl)-1 ·-piperazino]-äthyles.ter vom Pp. = 420C.
Analyse: C21 H29 N5O3S H 7, 403, 53 10, 41 S 7, 95
"berechnet : O 62 ,50 7, 24 H 10, 7 7, 8
gefunden: 62 ,7 3
Zu einer Lösung von 1,25 g Maleinsäure in 80 cm Äther fügt man 4,35 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4I-(o-äthoxyphenyl)-1fpiperazino]-äthylester, gelbst in 20 cnr Äther, isoliert durch Absaugen die entstandenen Kristalle, kristallisiert sie in Isopropanol und erhält 5,2 g des Maleats des 2-Propyl-thiazol-5-ear bonsäure-ß-[4'-(o-äthoxypheny.l)-1 * -piperazino] -äthylesters vom
Fp. = 770C 25 H55 N5O7S = β, 519 ,60 09 S 6, 17
Analyse: C C 57 ,78 H 6, 40 N 8, 2 5, 9
berechnet: 57 ,5 3 8,
gefunden:
Beispiel 14: Dichlorhydrat des 2-Pro-pvl~thiazol-5-carbonsäure-
ß-C4t~(o-methoxyphenyl)-1'-piperazino]-äthylesters:
In eine Lösung von 950,76 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure in 6 Litern Tetrahydrofuran bringt man im Verlauf von 1 Stunde eine Lösung von 573,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 4,5 Liter Tetrahydrofuran ein, rührt 3 Stunden und entfernt den entstandenen Dicyclohexylharnstoff durch Filtration.
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Zu dem vorstehend erhaltenen Filtrat fügt man während 40 Minuten 655 g 4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol, gelöst in 2,2 Litern Tetrahydrofuran, läßt die Reaktionslösung 2 Tage stehen, konzentriert durch Destillation "bei vermindertem Druck zur Trockne, fügt Äther zum Rückstand, entfernt einen leichten unlöslichen Rückstand durch Filtration, wäscht die ätherische Lösung mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung, extrahiert die alkalischen Waschflüssigkeiten mit Äther, vereinigt die ätherischen Lösungen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, fügt Aktivkohle zu, rührt, entfernt die Aktivkohle durch Filtration, konzentriert durch Destillation bei vermindertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Äther, entfernt einen leichten unlöslichen Rückstand durch Filtration, konzentriert durch Destillation bei vermindertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Äther, entfernt den unlöslichen Anteil von neuem durch Filtration, konzentriert durch Destillation unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne, isoliert die entstandenen Kristalle durch Absaugen, wäscht sie mit Petroläther (Kp. 65-750C), trocknet sie und erhält 692 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-1'-piperazino]-äthylester vom Fp. = 590C.
Ausgehend von dem ätherischen Filtrat und dem Petroläther gewinnt man einen zweiten Anschuß von 72 g 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4!-(o-methoxyphenyl)-1'-piperazinoj-äthylester.
671 g des vorstehend erhaltenen 2-Propyl-th.iazol-5-carbonsäureß-[4'-(o-methoxyphenyl)-1'-piperazinoj-äthylesters werden in 6 Litern Äthanol gelöst. Man fügt 937 cm einer alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoffgas (3,67 Mol/Liter) zu, läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei O0C stehen, isoliert die entstandenen Kristalle durch Absaugen, wäscht sie mit Äther, kristallisiert sie in Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle und erhält 642 g Dichlorhydrat des 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(omethoxyphenyl)-1'-piperazinoj-äthylesters vom Fp. = 1900C.
209852/117Ä
Analyse: C •
•		 20H29I 1 O 3sci2 S 6 462 ,43 Έ 9, 08
berechnet: Cl 1 5 ,33 7 ,92 9, 15
gefunden: 5 ,51 ,06
Diese Verbindung ist mit der nach dem Verfahren von Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 15: Oxalat des- 2-Butyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-i'-piperazino]-äthylesters:
Man vermischt unter Stickstoff 10,66 g 2-Butyl-thiazol-5-carbonsäureäthy!ester und 11,82 g 4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoäthanol, fügt 10,6 g Hatriummethylat zu, bringt die Mischung auf 1400C, behält diese Temperatur 3 Stunden 30 Minuten bei, kühlt ab, fügt Äther zu, hält den Kontakt 1 Stunde" aufrecht, dekantiert, saugt die vereinigten ätherischen Phasen ab, wäscht das Piltrat mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft unter vermindertem Drupk zur Trockne unter Bildung eines Öls, das man auf Siliciumdiöxydgel chromatographiert, wobei mit einem Chloroform-Aceton-Gemisch (2:1) eluiert wird..
Man isoliert so 9,9 g 2-Butjl-thiazol-5-earbonsäure-ß-[4r-(omethoxyphenyl)-1!-piperazino]-äthylester.
Oxalat^
Man löst 7,7 g der vorstehend erhaltenen Base in 15 cnr Äthanol, fügt eine Lösung von 2,41 g Oxalsäure in 15 cm5 Äthanol zu, bringt die Mischung zum Sieden, kühlt ab, saugt ab, wäscht das Filter mit Äthanol, anschließend mit Äther, kristallisiert den Rückstand in Äthanol um und erhält 5,17 g des Oxalate des 2-Butylthiazol-5-carbonsaure-0-[4'-(o-methoxyphenyl)-1·-piperazino]-äthylesters in Form eines festen, ockerfarbenen Produkts, löslich in Essigsäure, wenig löslich in Äthanol, Benzol und Aceton und unlöslich in Äther und Wasser, vom Pp. = 1380C.
Analyse: C23H51N3O7S = 493.57
berechnet: C 55,96 H 6,33 N 8,51 S 6,49 $>
gefunden: 56,0 6,5 -8,5 6,3
209857/117 h

Claims (17)

  1. Patentansprüche
    )
    Verbindungen der allgemeinen Formel I
    fGH )<K JJ-C-O-(CH ) J HCHol?
    worin η eine ganze Zahl von O bis 5, n1 eine ganze Zahl von 1 bis 5, m eine ganze Zahl von O bis 5 und -R einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest der allgemeinen Formel
    darstellen, X.. und X«, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trihalogenmethylgruppe bedeuten oder R einen Heterocyclus darstellt, der höchstens 6 Ringglieder besitzt und ein oder mehrere Heteroatome aufweisen kann, sowie die Salze dieser Verbindungen mit einer anorganischen oder einer organischen Säure.
  2. 2. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-1'-piperazino]-äthylester, sein Maleat und sein Dichlorhydrat.
  3. 3. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4!-phenyl-1'-piperazino)-äthylester und sein Dichlorhydrat.
  4. 4. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(o-chlorphenyl)-1'-piperazino]-äthylester und sein Chlorhydrat.
  5. 5. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-CU -[4'-(o-methoxyphenyl)-1'-piperazinoj-butylester und sein Dichlorhydrat.
  6. 6. 2-Propyl-thiazol-5-carbon8äure-ß-[4f-(0,0f-dimethylphenyl)-1'-piperazino]-äthylester und sein Monochlorhydrat.
    209857/1174
    7228805
  7. 7. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'~benzyl-1'-piperazino)-äthylester und sein Dichlorhydrat.
  8. 8. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4I-p-tolyl-1'-piperazino)-äthylester und sein Dichlorhydrat.
  9. 9. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-o-tölyl-1'-piperazino)-äthylester und sein Chlorhydrat.
  10. 10. 2-Propyl-thiazol-5-!rcarbonsäure-ß-[4'-(p-methoxyphenyl)-i '-piperazino]-äthylester und sein Dichlorhydrat.
  11. 11. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-(4'-ct-pyridyl-1 '-piperazino)· äthylester und sein Maleat.
  12. 12. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(m-trifluormethylphenyl)-1'-piperazino]-äthylester und sein Monochlorhydrat.
  13. 13. 2-Propyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(o-äthoxyphenyl)-1'-piperazine]—äthylester und sein Maleat.
  14. 14. 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4l-(o-methoxyphenyl)-1'-piperazino]-äthylester und sein Maleat.
  15. 15. 2-Butyl-thiazol-5-carbonsäure-ß-[4'-(o-methoxyphenyl)-piperazino]-äthylester und sein Oxalat.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Alkyl-thiazol-5-carbonsäure der allgemeinen Formel II
    0OM
    worin m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem Alkohol, der allgemeinen Formel III
    209857/1174
    worin η1, η und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und anschließend gegebenenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel
    mit einer Mineralsäure oder organischen Säure zu einem Salz umsetzt.
  17. 17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt von zumindest einer therapeutisch wirksamen Verbindung
    nach Anspruch 1 und einem inerten pharmazeutischen Excipienten.
    209852/1174
DE19722228805 1971-06-14 1972-06-13 Substituierte Piperazinoäthylester der 2-Propylthiazol-5-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE2228805C3 (de)

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