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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Diphenylbutyl-1-piperidinen und ihren Säureadditionssalzen.
Die neuen Piperidine haben die allgemeine Formel
EMI1.1
worin B und R = H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder CF3 und B2 = H oder Acyl mit 2 bis 19 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R, Ri und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin Y Halogen, vorzugsweise Br, oder eine andere reaktionsfähige Gruppe wie
EMI1.4
darstellt, umsetzt, in einer bei der Umsetzung (II) + (Mb) erhaltenen Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
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EMI2.1
worin R, Ri und R die obige Bedeutung haben, die Äthylendoppelbindung selektiv reduziert und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt und/oder erhaltene Verbindungen der Formel (I), worin li Wasserstoff bedeutet, durch Acylierung in eine Verbindung der Formel (I)
mit =Acyl überführt.
Die als Ausgangsstoffe einsetzbaren Verbindungen
EMI2.2
können gemäss der FR-PS M 3695 (C. A. 66,115. 709) synthetisiert werden.
Das neue, als Ausgangsstoff der Formel (H) eingesetzte 4- Benzoyl-4-hydroxypiperidin kann beispielsweise gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, wobei man la) von einer Friedel-Crafts-Reaktion von
EMI2.3
worin R. Acetyl oder Methyl bedeutet, und einem R, Ri -substituierten Benzol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, oder in einem Überschuss des Reaktanten R, -Benzol zur Bildung von
EMI2.4
ausgeht, oder lb) eine Grignard-Reaktion von 4-Cyanpyridin und einem Phenylmagnesiumbromid ausführt zur Bildung von
EMI2.5
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Das 4-Benzoylpyridin (VI) wird entweder über einen Platinkatalysator hydriert zur Bildung des 4-Piperidylarylcarbinols
EMI3.1
worin R3 = H,
oder zuerst benzyliert oder methyliert zwecks Bildung des entsprechenden l-Benzyl (oder
EMI3.2
-4-aroylpyridiDiumhalids HH, Benzyl) oxydiert.
Das rohe 4-Aroylpiperidin (V) (R3 = CH3, Benzyl) wird in das Hydrobromid überführt. Die Verbindung (V) (R3 = H) wird daran anschliessend acetyliert.
Die Verbindung (V) (R3 = CH3, Benzyl, CH3CO) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CHCl3 oder CC1, gelöst und mit Br2 bromiert zur Bildung von
EMI3.3
wonach das Produkt umkristallisiert und mit NaOMe in MeOH behandelt wird. Nach Zusatz von Wasser und Abdampfen von MeOH kann die Verbindung
EMI3.4
mit Äther extrahiert werden. Die rohe Verbindung (IX) wird in Äthanol mit konzentrierter Salzsäure hydrolysiert zur Bildung der Verbindung
EMI3.5
EMI3.6
eines Salzes ausgefällt werden.
Die neue Verbindung (II) kann aus der Verbindung der Formel (XU) dadurch hergestellt werden, dass man
2a) die Acetylgruppe [ (XII), Hg = CHgCO] mit 5 n-HCl entfernt,
EMI3.7
wirft.
Die gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen sind einer Reihe von pharmakologischen Testen unterworfen worden.
In der folgenden Reihe von pharmakologischen Testen werden die neuen Verbindungen mit
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EMI4.1
CIL CH.-Nverglichen.
Folgende pharmakologische Teste sind ausgeführt worden :
1. Inhibition von aggressivem Verhalten Maus männlich
2. Inhibition des Kletterns Maus (Inhibition des
Neugierigkeitsverhaltens)
3. Amphetamin-Antagonismus Ratte (antipsychotischer
Effekt)
4. Kataleptogener Effekt Ratte (Mass für extrapyrimidale
Nebenwirkungen)
5. Inhibition von konditionierte
Verhalten Ratte.
Die Teste 1 bis 5 und die Bedeutung der Koordination der Verbindungen werden im Detail in folgender Literatur beschrieben.
1. Inhibition von Aggressivität
Valzelli, L,, Aggressive Behaviour Eds. Garattini and Sigg, p. 70 [1969]
Valzelli, L., Neuro-Psycho-Pharmacology
Ed. Brill, p. 781 [1967]
2. Inhibition des Kletterns
EMI4.2
Kneip, P., Arch. Int. Pharmacodyn, 126,238 [1960]
Sandberg, S., Arzneimittelforschung, 9, 203 [1958] 3. Amphetamin-Antagonismus
Randrup, A. et al, Acta Pharmacol, (Kph), 20,145 [1963] Randrup, A., TheNeuroleptics, Modem Problems ofPsycho-Psychiatri, Vol. 5, p. 60 [1970]
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4. Kataleptogener Effekt
Rossum, J. M. et al, The Neuroleptics, Modern Problems of Psycho-Psychiatri, Vol. 5, p. 26 [1970]
Stille, G., Schweiz. Med. Wochenschrift 99, 1645 [1969] 5.
Inhibition von konditioniertem Ausweichverhalten "Neuroleptics characteristically interrupt the response to the warning stimulus (avoidance) without at the same time interrupting the response to the noxious stimulus (escape) which follows it".
An Introduction to Psycho-Pharmacology,
Eds. Rech and Moore, New York, p. 264 [1971]
EMI5.1
Jacobsen, E., Psychotrophic Drugs, Eds. Garattini, Ghetti, Amsterdam, p. 119 [1957] Jacobsen and Sonne, Acta Pharmacol. & Toxicol. 11, pp. 135 bis 147 [19551.
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EMI6.1
<tb>
<tb>
1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP>
<tb> Inhib. <SEP> von <SEP> Inhib. <SEP> des <SEP> Amphetamin- <SEP> Katalepsie <SEP> Inhib. <SEP> von
<tb> Aggr. <SEP> Neugierigkeits-Antagonismus <SEP> kondit.
<tb> verhaltens <SEP> Verhalten
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 4h <SEP> 4h <SEP> 4h <SEP> 4h <SEP>
<tb> Haloperidol <SEP> 0,8 <SEP> 0,7 <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> Chlorpromazine <SEP> 0,5 <SEP> 0,9 <SEP> 1,6 <SEP> 3,6 <SEP> 5,2
<tb> Pimozide <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> F <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb> CHg <SEP> H <SEP> 2,3 <SEP> 20 <SEP> 2,0 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> F <SEP> -COC2H <SEP> 1,7 <SEP> 20 <SEP> 2,0 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 20
<tb>
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Bei besonderen Versuchen,
ausgeführt an Affen, geben diese Verbindungen wenige oder keine extrapyrimidale Nebenwirkungen im Gegensatz zu beispielsweise Haloperidol und Chlorpromazine, die mit Leichtigkeit und bei geringen Dosen solche Nebenwirkungen hervorrufen.
Die Dauer der Aktivität dieser Verbindungen ist ungefähr 24 h, ein Wert, der vergleichbar ist mit demjenigen für Pimozide, während die Dauer der Aktivität für Haloperidol und Chlorpromazine ungefähr 6 bis 8 h ist.
Die Toxizität der vorliegenden Verbindungen ist recht niedrig, nämlich von ungefähr 350 bis über 800 mg/kg. Vergleichsweise kann erwähnt werden, dass die Toxizität für Haloperidol 70 mg/kg ist und für Chlorpromazine 280 mg/kg.
Der antipsychotische Effekt, gezeigt mit Test 3, wird weiterhin bestätigt durch die blockierende apomorphininduzierte Emesis am Hund.
Auf Grund dieser günstigen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen zweckmässig für die Behandlung von gewissen Störungen beim Menschen, wie Schizophrenie, Manie, Angst und Aggression. Die allgemeinen Tranquilizer-Eigenschaften machen diese neuen Verbindungen auch geeignet für veterinärmedizinische Anwendungen.
Die neuen Verbindungen liegen vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie Hydrochloride und Hydrobromide, vor. Dies ist auch die beste Form für pharmazeutische Präparate. Andere pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können aus den Hydrochloriden via die Basen hergestellt werden. Für oralen Gebrauch werden die Verbindungen üblich in Form von Tabletten verabreicht.
Die Tabletten können in konventioneller Weise dadurch hergestellt werden, dass man eine der neuen Verbindungen in Form eines Säureadditionssalzes mit üblichen Trägern und Hilfsstoffen, wie Talk, Magnesiumstearat, Stärke, Laktose, Gelatine und Gewächsklebestoffen (gums) mischt.
Folgende Zusammensetzung ist zweckmässig für Tablettenzubereitungen :
EMI7.1
<tb>
<tb> 0, <SEP> 1-1 <SEP> g <SEP> 4- <SEP> (p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-l- <SEP>
<tb> - <SEP> [4, <SEP> 4- <SEP> (di-p-fluorphenyl)-butyl]- <SEP>
<tb> - <SEP> piperidin-oxalat <SEP>
<tb> 9 <SEP> g <SEP> Kartoffelstärke
<tb> 1 <SEP> g <SEP> kolloidales <SEP> Silika
<tb> 2 <SEP> g <SEP> Talk <SEP>
<tb> 0, <SEP> 2 <SEP> g <SEP> Magnesiumstearat <SEP>
<tb> 2,5 <SEP> g <SEP> 5% <SEP> Ige <SEP> wässerige <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> Gelatine.
<tb>
Diese Mischung reicht für 100 Tabletten, die je 1 bis 10 mg der aktiven Verbindung enthalten.
Die Hydrochloride werden leicht in Wasser/i-Propanol gelöst, was die Verbindungen besonders wertvoll macht, da sie parenteral durch Injektion administriert werden können. Für parenterale Injektion ist folgende Lösung zweckmässig : 5 bis 500 mg4- (p-Methylphenyl)-4-hydroxy-1- [4, 4- (di-p-fluorphenyl)-butyl]-piperi- din-hydrochlorid werden in 50 l Wasser und 50 ml i-Propanol, enthaltend 0, 6 g NaCl, gelöst. Die erhaltene Lösung wird in Ampullen gefüllt, die je 2 ml Lösung und 0,1 bis 10 mg der aktiven Verbindung enthalten.
Die Ampullen werden sterilisiert.
Die pharmazeutischen Kompositionen können auch andere therapeutisch verwendbare Substanzen als die neuen Diphenylbutyl-piperidine enthalten.
Die Erfindung wird näher an Hand der folgenden Beispiele, die auch die Herstellung der Ausgangsstoffe umfassen, illustriert : Beispiel 1 : 1-Acetyl-4-brom-4- (p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrobromid
Eine Lösung von 36, 0 g (0, 145 Mol) 1-Acetyl-4- (p-fluorbenzyl) -piperidin in 175 ml CHCl3 wurde mit 15 ml Brom behandelt. Die Mischung wurde 1 h am Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. 1- Acetyl- 4 - brom-4- (p-fluorbenzoyl) -piperidin-hydrobromid, das ausfiel, wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 40,6 g, Schmelzpunkt 156 bis 159 C.
Beispiel 2 : 6-Acetyl-2- (p-fluorphenyl)-2-methoxy-l-ox-6-azaspiro [2, 5joctan
32, 8 g (0, 10 Mol) 1-Acetyl-4-brom-4- (p-fluorbenzoyl) -piperidin wurden einer Lösung von Natriummethoxy, hergestellt aus 12,8 g Natrium in 400 ml Methanol, zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h am Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zugesetzt und das Methanol wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die wässerige Schicht wurde mit Äther extrahiert und die Extrakte wurden über Natriumcarbonat getrocknet. Eliminierung des Äthers ergab das rohe 6-Acetyl-2- (p-fluorphenyl) -2-methoxy-1-ox-6-azaspiro[2, 5Joctan.
Ausbeute 24,2 g.
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Beispiel3 :1-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin
Eine Mischung von 21, 3 g (0, 076 Mol) 6-Acetyl-2-(p-fluorphenyl)-2-methoxy-1-ox-6-azaspiro[2,5]octan, 140 ml Äthanol und 27 ml konzentrierter Salzsäure wurde 15 min gerührt. Wasser wurde zugesetzt.
Die ausgefällte feste Substanz wurde durch Filtrierung gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert zur Bildung von 19, 0 g 1-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin. Schmelzpunkt 146 bis 149 C.
Beispiel4 :4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 18, 6 g (0, 070 Mol) 1-Acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin in 60 ml 5 N Hel wurde 15 h am Rückfluss erhitzt. Der Hauptteil des Wassers wurde unter reduziertem Druck entfernt.
Äthanol wurde zugesetzt und die Lösung wurde abgekühlt. Die ausgefällte feste Substanz wurde durch Filtrierung gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert zur Bildung von 16, 5 g 4- (p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy- - piperidin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 241 bis 2430C.
Beispiel5 :4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-1-[4,4-(di-p-fluorphenyl)-butyl]-piperidin-oxalat
Eine gerührte Mischung von 11, 0 g (0,050 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-piperidin, 16,9 g (0, 060 Mol) 4-Chlor-1, 1- (di-p-fluorphenyl) -butan, 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 300 ml Isobutylacetat wurde 60 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Das als Rückstand erhaltene Öl wurde in Äthanol gelöst und das Oxalat mit Oxalsäure, gelöst in Äthanol, ausgefällt. Das rohe Produkt wurde durch Umkristallisation in Äthanol gereinigt. Ausbeute 15, 0 g, Schmelzpunkt 214 C.
EMI8.1
serstoff wurden verbraucht. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Die erhaltene Base wurde in Äthanol gelöst und als Oxalat durch Zugabe von in Äthanol gelöster Oxalsäure ausgefällt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Ausbeute 4, 4 g, Fp. 212 bis 2140C.
Beispiel7 :4-(p-Fluorbenzoyl)-4-propionyloxy-1-[4,4-(di-p-fluorphenyl)-butyl]- - piperidin-hydrochlorid
2 g rohe Base von 4-(p-Fluorbenzoyl)-4-hydroxy-1-[4,4-(di-p-fluorphenyl)-butyl]-piperidin wurden in 20 ml Propionsäureanhydrid gelöst und eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin wurde zugesetzt.
Nach 10 h bei 20 C wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat/Äther gelöst und mit HCl/Äthanol behandelt. Das erhaltene Hydrochlorid wurde aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 246 bis 248 C.
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden :
Tabelle I
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb> B <SEP> Ei <SEP> Smp., <SEP> OC, <SEP> unkorrigiert
<tb> 4 <SEP> - <SEP> CHS <SEP> H <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 235 <SEP>
<tb> 4-OCH <SEP> H <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 220 <SEP>
<tb> 4-Br <SEP> H <SEP> 246 <SEP> - <SEP> 248 <SEP>
<tb> 3 <SEP> - <SEP> CFS <SEP> H <SEP> 236
<tb> 3-CTg <SEP> 4-Cl <SEP> 250 <SEP> Zprs. <SEP>
<tb>
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Tabelle II
EMI9.1
EMI9.2
<tb>
<tb> B <SEP> R <SEP> Salz <SEP> Smp., <SEP> C, <SEP> unkorrigiert
<tb> 4-OCHg <SEP> H <SEP> (COOH) <SEP> 2 <SEP> 192-195 <SEP>
<tb> 4-Br <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 167
<tb> 3-CF3 <SEP> H <SEP> (COOH)2 <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 155
<tb> 3-CF3 <SEP> 4-Cl <SEP> HCl <SEP> 238-240 <SEP>
<tb>