JPH05221983A - 新規なジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ）で示される，新規なジヒド
ロピリジン誘導体又はその塩及びこれらを有効成分とす
るホスホリパーゼＡ₂阻害剤 【化１】 ［式中，Ｒ¹は低級アルキル基を，Ｒ²は低級アルキル基
又は低級アルコキシ置換低級アルキル基を，Ｒ³はアル
キル基を，Ｒ⁴は低級アルコキシ基を，Ｘは酸素原子又
は硫黄原子を，ｎは１０乃至２０の整数を，Ｒ⁵は下式 【化２】 （式中，Ｒ⁷，Ｒ⁸は同一又は異って水素原子又は低級ア
ルキル基を意味する。）で示される基，式−Ｓ−Ｒ⁹で
示される基（式中，Ｒ⁹は置換されていてもよい低級ア
ルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を意味す
る。）又は式−ＣＯＯＲ¹⁰で示される基（式中，Ｒ¹⁰は
水素原子，アルカリ金属原子又は低級アルキル基を意味
する。）を，Ｒ⁶は水素原子，ニトロ基又はアラルキル
オキシ基を夫々意味する。］ 【効果】 医薬，殊にホスホリパーゼＡ₂阻害剤とし
て，炎症等に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，１，４−ジヒドロピリ
ジン化合物又はその塩を有効成分として含有するホスホ
リパーゼＡ₂阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホスホリパーゼＡ₂阻害剤は，ホスホリ
パーゼＡ₂の酵素活性を阻害することにより生体内細胞
膜リン脂質からのアラキドン酸やリゾリン脂質の生成を
抑え，これらの代謝産物で炎症に関与するプロスタグラ
ンジンやロイコトリエンなどのメディエーターの生成を
抑制しようとするものである。これまで知られているホ
スホリパーゼＡ₂阻害剤の中で最も強力な阻害活性を示
すものはステロイド抗炎症剤（グルココルチコイド）で
ある。しかしながら，グルココルチコイドが重篤な副作
用を示すことはよく知られている。

【０００３】これに対し，インドメタシンなどの非ステ
ロイド系抗炎症剤はアラキドン酸カスケードのシクロオ
キシゲナーゼを阻害してプロスタグランジンＥ₂の産生
を抑制して抗炎症活性を示すものであるが，プロスタグ
ランジンＥ₂のもつ胃粘膜保護作用をも損なうため，胃
粘膜障害などの副作用を伴なうこともよく知られてい
る。最近のホスホリパーゼＡ₂阻害剤の研究によればホ
スホリパーゼＡ₂には，その一次構造や基質特異性が異
なる二種の型，すなわちＩ型とＩＩ型のホスホリパーゼ
Ａ₂の存在が確認され，胃粘膜にあるホスホリパーゼＡ₂
は，膵臓のそれと同一であって，Ｉ型のホスホリパーゼ
Ａ₂であることが証明されており，かつ炎症に関わって
いる酵素はむしろ他の組織に見出されるＩＩ型のもので
あるとの考えが強くなっている。

【０００４】従って，ＩＩ型のホスホリパーゼＡ₂に対
する阻害活性を示すものであれば，胃粘膜障害などの副
作用がない抗炎症剤となりうると考えられる。これま
で，ホスホリパーゼＡ₂阻害剤としては種々のものが知
られており，中でもＩＩ型ホスホリパーゼＡ₂に対して
阻害活性を示すものもいくつか知られているが，これら
従来公知の阻害剤は，経口投与すると効力を失なうと
か，阻害活性が弱いなどいずれかの問題を含んでいる。
従って，経口投与可能でかつ強力なＩＩ型ホスホリパー
ゼ阻害剤の開発が切望されている。一方，ジヒドロピリ
ジン系カルシウム拮抗剤として上市されているニフェジ
ピンやニソルジピンがホスホリパーゼＡ₂に対して阻害
活性を示すことは公知である [Inflammation,Vol.11,N
o.3,353(1987)] 。

【０００５】本発明者らの研究によれば，これらの薬剤
はＩＩ型のホスホリパーゼＡ₂に対する阻害活性が弱
く，前記課題を克服しうるものではないことが確認され
た。

【０００６】本発明者等は，このような技術水準下にＩ
Ｉ型ホスホリパーゼＡ₂をスクリーニング系の酵素とし
て用い，これに対する阻害活性を種々の化合物で検討し
たところ，先に，下記一般式で示されるジヒドロピリジ
ン誘導体が優れたホスホリパーゼＡ₂阻害活性を有する
ことを見い出し，特許出願した（特願平２−１５６６９
５号）。

【０００７】

【化３】

【０００８】（なお，式中の記号については上記明細書
参照）しかしながら，上記出願明細書中に具体的に開示
されたジヒドロピリジン誘導体はいずれもホスホリパー
ゼＡ₂阻害作用と同時にカルシウム拮抗作用を併せ持つ
ものであった（上記明細書参照）。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は，上記先
行技術に基づき，ジヒドロピリジン誘導体について更に
合成研究を進めた結果，下記一般式（Ｉ）で示されるジ
ヒドロピリジン誘導体が，さらに優れたホスホリパーゼ
Ａ₂阻害活性を有し，かつカルシウム拮抗作用が極めて
弱いことを知見して本発明を完成した。本発明の化合物
は，優れたホスホリパーゼＡ₂阻害活性を有し，かつカ
ルシウム拮抗作用が極めて弱いことにより，臨床上有用
なホスホリパーゼＡ₂阻害剤となりうる。

【００１０】

【課題を解決するための手段】すなわち，本発明はつぎ
の一般式（Ｉ）で示されるジヒドロピリジン誘導体又は
その塩及びこれらを有効成分として含有するホスホリパ
ーゼＡ₂阻害剤に関する。

【００１１】

【化４】

【００１２】［式中，Ｒ¹は低級アルキル基を，Ｒ²は低
級アルキル基又は低級アルコキシ置換低級アルキル基
を，Ｒ³はアルキル基を，Ｒ⁴は低級アルコキシ基を，Ｘ
は酸素原子又は硫黄原子を，ｎは１０乃至２０の整数
を，Ｒ⁵は下式

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中，Ｒ⁷，Ｒ⁸は同一又は異って水素原
子又は低級アルキル基を意味する。）で示される基，式
−Ｓ−Ｒ⁹で示される基（式中，Ｒ⁹は置換されていても
よい低級アルキル基又は置換されていてもよいフェニル
基を意味する。）又は式−ＣＯＯＲ¹⁰で示される基（式
中，Ｒ¹⁰は水素原子，アルカリ金属原子又は低級アルキ
ル基を意味する。）を，Ｒ⁶は水素原子，ニトロ基又は
アラルキルオキシ基を夫々意味する。］

【００１５】以下に本発明化合物につき，更に詳細に説
明する。本明細書の一般式（Ｉ）の定義において，特に
断わらない限り，『低級』なる用語は炭素数が１乃至６
個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って，『低
級アルキル基』としては，具体的には例えばメチル基，
エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イ
ソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，
ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒ
ｔ−ペンチル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチ
ル基，１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソ
ヘキシル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチ
ル基，３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル
基，１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチ
ル基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブ
チル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブチル
基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロ
ピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチ
ル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられる。

【００１６】また，『低級アルコキシ基』としては，メ
トキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ
基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ
基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ
基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポ
キシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【００１７】Ｒ⁶が示す『アラルキルオキシ基』は，ベ
ンジルオキシ基，フェネチルオキシ基，３−フェニルプ
ロポキシ基，４−フェニルブトキシ基，５−フェニルペ
ンチルオキシ基，６−フェニルヘキシルオキシ基など，
アルキル部分が炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の芳
香環置換低級アルコキシ基である。Ｒ²が示す『低級ア
ルコキシ置換低級アルキル基』は，前記『低級アルキル
基』の任意の水素原子が前記『低級アルコキシ基』で置
換した基を意味する。Ｒ³が示す『アルキル基』として
は，『低級アルキル基』を含み，さらに炭素素数が７〜
１２個の直鎖又は分枝状のものを意味する。従って具体
的には，ヘプチル基，オクチル基，ノニル基，デシル
基，ドデシル基，１−メチルヘキシル基，１，２−ジメ
チルオクチル基，３，４−ジメチルヘプチル基，２−エ
チルオクチル基，２−メチル−３−エチルノニル基等が
挙げられる。また，Ｒ¹⁰が示す『アルカリ金属原子』
は，具体的にはナトリウム，カリウム，マグネシウム，
カルシウム，アルミニウム等が挙げられる。

【００１８】一般式（Ｉ）で示される化合物は不斉炭素
原子を有しており，光学異性体が存在する。本発明の化
合物にはこれら光学異性体の単離されたもの及びその混
合物が含まれる。また化合物（Ｉ）は塩を形成する。本
発明医薬化合物（Ｉ）にはこれらの薬理学的に許容され
る塩，例えば上記塩酸塩の他，硫酸，硝酸，リン酸，臭
化水素酸等の無機酸，あるいはギ酸，酢酸，シュウ酸，
マロン酸，コハク酸，マレイン酸，フマール酸，乳酸，
リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，炭酸，サリチル酸，没食
子酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸などの有機酸，グルタミン酸，アスパラギン酸などの
酸性アミノ酸との酸付加塩やアンモニウム塩が含まれ，
また，場合により，メチルアミン，エチルアミン，エタ
ノールアミン等の有機塩基やナトリウム，カリウム，マ
グネシウム，カルシウム，アルミニウム等の無機塩基と
の塩が含まれる。更に，本発明には，本発明化合物
（Ｉ）の各種の溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。

【００１９】（製造法）一般式（Ｉ）で示される化合物
は，特公平１−２３４６３号，特開昭６２−１４９６５
９号，同６３−２６４４５９号，同６１−２３３６６９
号の各公報に記載された方法あるいはその方法に準じて
製造することができる。さらに上記公報に開示された方
法の他，化合物（Ｉ）はその基本骨格や基の特徴を考慮
して種々の製法によって合成することが可能である。代
表的な方法としてはＨａｎｔｚｓｃｈの１，４−ジヒド
ロピリジン合成法の応用が挙げられる。 Ｈａｎｔｚｓ
ｃｈの合成法の応用によれば，化合物（Ｉ）は下記反応
式で示されるように種々の組合せで合成される。

【００２０】

【化６】

【００２１】（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，
Ｘ及びｎは前記の意味を有し，Ｓ₁₊₂は，式

【００２２】

【化７】

【００２３】で示される化合物を，Ｓ₂₊₄は，式

【００２４】

【化８】

【００２５】で示される化合物を，Ｓ₄₊₃は式

【００２６】

【化９】

【００２７】で示される化合物を，Ｓ₃₊₁は，式

【００２８】

【化１０】

【００２９】で示される化合物を夫々意味する。）この
反応はＲ⁵が遊離アミノ基でない化合物を製造するとき
に適用することができ，Ｒ⁵が遊離アミノ基であるとき
は上記 Ｈａｎｔｚｓｃｈ の合成法により製造された
ハロゲン化合物を原料としてこれにフタルイミドカリウ
ムなどを反応させるか又は Ｈａｎｔｚｓｃｈ の合成
法によりフタルイミド化合物を合成し，次いでフタル酸
部分を脱離させることにより製造できる。

【００３０】例えば，下記反応式に示す，式−Ｘ−（Ｃ
Ｈ₂）ｎ−Ｙ（Ｘ及びｎは前記と同様の意味を有し，Ｙ
はハロゲン原子を意味する。）で示される基を有する化
合物を原料として，Ｒ⁵が遊離アミノ基（−ＮＨ₂）であ
る化合物を製造するときは，上記 Ｈａｎｔｚｓｃｈ
のいずれかの反応を利用して（実施例の方法は（３）に
当る。）ハロゲン側鎖を持つ１，４−ジヒドロピリジン
化合物を得，これにフタルイミドカリを反応させ，次い
でヒドラジンなどを用いて脱保護する。

【００３１】

【化１１】

【００３２】（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁶，ｎ，
Ｘ及びＹは前記の意味を有する。）先ず，ハロゲン化合
物を用いる Hantzsch の合成は，例えばベンゼン，トル
エン，キシレン，メタノール，エタノール等の反応によ
って生ずる水を共沸で除き得る溶媒を用い，室温乃至加
熱下，好ましくは加熱下に共沸する水を反応系外に除き
ながら実施すれば良い。反応時間は，反応に関与する試
剤の性状によつて適宜選択されるが，通常数時間で充分
である。ここに得られた化合物は次いでジメチルホルム
アミドやジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶
媒中でフタルイミドカリウムと加熱下，好ましくは １
２０〜１３０℃ に適当時間加熱することで，ハロゲン
原子をフタルイミド基に変換し，更にエタノール等の溶
媒中ヒドラジンと反応させて脱保護する Gabriel 反応
によってアミノ基を有する化合物へと変換することが出
来る。

【００３３】また，本発明化合物中，Ｒ⁵が式−Ｓ−Ｒ⁹
（式中，Ｒ⁹は前記の意味を有する。）で示される基で
ある下式中（Ｉｄ）で示される化合物は，下式中（Ｉ
ａ）で示されるハロゲン化合物と，一般式（ＩＩ）で示
されるメルカプタン化合物又はそのアルカリ金属置換体
とを反応させることによって製造される。反応は，下式
中（Ｉａ）で示される化合物と，下式中（ＩＩ）で示さ
れる化合物とをほぼ等モルあるいは一方をやや過剰モル
として，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシ
ド，メタノール，エタノール，プロパノール，アセト
ン，メチルエチルケトン，テトラヒドロフラン，クロロ
ホルム，ジオキサン等の有機溶媒中で通常塩基の存在下
に行われ，そのような塩基としてはナトリウムメチラー
ト，炭酸カリウム，トリトンＢ，水酸化カリウム，水素
化ナトリウムなどが好適である。反応温度は特に限定は
ないが通常室温又は加温下に設定される。

【００３４】

【化１２】

【００３５】（式中，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁶，Ｒ⁹，
ｎ，Ｘ及びＹは前記の意味を有し，Ｍはアルカリ金属原
子を意味する。）

【００３６】目的物の単離精製は反応混合物の濃縮，カ
ラムクロマトグラフィーによる分画，メタノール，クロ
ロホルム，酢酸エチル等の単独又は混合有機溶媒からの
再結晶等の常法によって実施される。

【００３７】

【発明の効果】次に本発明の化合物のホスホリパーゼＡ
₂阻害作用，ホスホリパーゼＡ₂阻害作用に基づく抗炎症
作用（ラット・カラゲニン胸膜炎抑制作用及びマウスＴ
ＰＡ耳浮腫抑制作用）及びカルシウム拮抗作用について
実験例をあげて説明する。

【００３８】（１）ホスホリパーゼＡ₂阻害作用の測定 ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー［J.
Biol. Chem, 261(9), 4239-4246(1986)］に記載の方法
に準じ，以下の方法で測定した。１３．５ｍＭ塩化カル
シウムと２７０μｇ／ｍｌの牛血清アルブミンを含む１
３５ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）１００μｌに
ウサギ血小板由来ホスホリパーゼＡ₂２．５μｌを加え
氷中で３０分間インキュベーションを行う。次に本発明
の化合物１０μｌ，及びトリチウム標識オレイン酸でラ
ベルした大腸菌のオートクレイブ標品２５μｌ（約２０
万ｃｐｍ）を反応液に加え，６℃で１０分間反応させ
る。反応は２規定塩酸５０μｌの添加によって停止させ
る。反応停止後，２０ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミン５
０μｌを加えて氷中３０分間放置したのち遠心し，遠心
上清のカウントを測定した。なお，ホスホリパーゼＡ₂
阻害活性の測定に基質として用いたトリチウム標識オレ
イン酸でラベルした大腸菌のオートクレイブ標品は以下
のようにして調製した。一夜種培養した大腸菌培養液を
１００ｍｌのトリプトンメディウム（１％バクトトリプ
トン−０．５％塩化ナトリウム）に加えて３７℃でＯＤ
₅₅₀が０．４となるまでインキュベーションする。次に
Ｂｒｉｊ３５（界面活性剤）を１／１００量とトリチウ
ム標識オレイン酸５ｍＣｉを加え，さらに３７℃で５時
間インキュベーションを続けた後，１２０℃２０分間オ
ートクレイブ処理し，一夜４℃に放置する。その後，菌
体を０．１％牛血清アルブミンと１０ｍＭ塩化カルシウ
ムを含む０．７Ｍトリス塩酸緩衝液でよく洗浄した後，
０．２％アジ化合物ナトリウムと１０ｍＭ塩化カルシウ
ムを含む０．７Ｍトリス塩酸緩衝液に懸濁し，使用時ま
で４℃で保存する。

【００３９】（２）ラット，カラゲニン胸膜炎抑制作用
の測定 胸膜炎は，雄性 Wistar ラット（６−７週令）の胸腔内
に２％カラゲニン懸濁生理食塩水０．１ｍｌを胸腔内に
投与することにより誘導した。４時間後に，胸腔を２Ｉ
Ｕ／ｍｌヘパリン生理食塩水２ｍｌで２回洗浄し，洗浄
液を回収した。胸腔への浸出液の重量を，洗浄回収液の
重量より求め，血漿漏出反応の指標とした。また，胸腔
内へ浸潤した白血球の数を，コールター・カウンターで
測定し，白血球浸潤反応の指標とした。被検薬は，カラ
ゲニン投与の１時間前に経口投与した。

【００４０】（３）マウスＴＰＡ耳浮腫抑制作用の測定 耳浮腫は雄性ＩＣＲマウス（体重３０−３５ｇ）の右耳
にＴＰＡ １μｇ／ｅａｒを塗布することにより，誘導
した。４時間後に両耳を切り取り，その湿重量を測定し
た。左耳に対する右耳の重量の増加率を浮腫の指標とし
た。なお，被検薬はＴＰＡ塗布の１時間前に経口投与し
た。

【００４１】（４）カルシウム拮抗作用の測定 雄性 Wistar ラットの胸部大動脈を摘出し，リング標本
（幅３ｍｍ）を作製した。標本は３７℃に保温したＫｒ
ｅｂｓ液中に吊し，等尺性収縮を１ｇ負荷下で記録し
た。約９０分間，安定化させた後，６０ｍＭＫＣｌを添
加し，対照の収縮高を得た。その後Ｋｒｅｂｓ液で洗浄
し，再度安定させた後，被検薬を加え，１０分後に６０
ｍＭＫＣｌを添加した。得られた収縮高と対照の収縮高
から抑制率を算出し，カルシウム拮抗作用とした。以
下，上記実験例（１）〜（４）により得られた結果を表
１に示す（なお，表中，ホスホリパーゼＡ₂をＰＬＡ₂と
略記した。）。

【００４２】

【表１】

【００４３】上記の実験結果から明らかな如く，本発明
の医薬化合物は，殊にＩＩ型ホスホリパーゼＡ₂に対し
て優れた阻害作用及び抗炎症作用を有し，経口投与で失
活せず胃粘膜障害などの副作用も伴わずに，アラキドン
酸及びリゾリン脂質双方の生合成を抑制することができ
る強力なホスホリパーゼＡ₂阻害剤として有用である。
また，本発明化合物はカルシウム拮抗作用が極めて弱い
ので，カルシウム拮抗作用に基づく種々の副作用の可能
性がない。従って，本発明のホスホリパーゼＡ₂阻害剤
は，各種の炎症に対する抗炎症剤，抗リウマチ剤，喘
息，アトピー性疾患などのアレルギー疾患の治療剤，ホ
スホリパーゼＡ₂が関与しているといわれる虚血性血管
障害，潰瘍，肺血症，膵炎等の治療剤として用いられ
る。本発明化合物は，低毒性であることも利点として挙
げる事ができる。

【００４４】（投与方法及び投与量）本発明化合物を含
有するホスホリパーゼＡ₂阻害剤は，特に経口投与とし
ても有効であるので経口投与製剤，例えば錠剤，カプセ
ル剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，丸剤，経口用液剤などに
するのが望ましいが，注射剤，坐剤，軟膏，乳剤，貼付
剤，経鼻剤などの非経口投与製剤や舌下投与製剤とする
ことを妨げるものではなく，特にアレルギー性皮膚炎な
どの皮膚疾患に対しては局所投与が好ましい。かかる製
剤は，通常用いられる製剤用担体や賦形剤やその他の添
加剤を用いて当分野において従来慣用の製剤化手段によ
って調製できるが，中でも一日一回投与，二回投与が可
能な特公昭６４−７０４７号公報，特願平２−６６１９
０号明細書に記載の製剤とするのが投与による患者の負
担を軽減し，コンブライアンスを向上させる上で好適で
ある。本発明医薬の有効成分の投与量は，適用される患
者の症状，体重，年令や性別等を考慮して適宜決定され
るが，通常成人１日当り，経口で５〜５００ｍｇ，好ま
しくは１０〜２５０ｍｇ，静注で１〜２００ｍｇ，好ま
しくは５〜１００ｍｇであり，これを前記のごとく、一
日１〜２回で，あるいは通常の如く３〜４回に分けて投
与する。

【００４５】

【実施例】以下に本発明化合物の中，新規化合物の製法
及び製剤の調製を実施例として示す。

【００４６】実施例 １ ｉ） ５−ニトロサリチルアルデヒド２７．６ｇ，１，１０−
ジブロムデカン５００ｇ，テトラブチルアンモニウムハ
イドロジェンサルフェート １．７ｇ及び水２８ｍｌを
７０〜８０℃に加熱し，激しく撹拌しながら，水酸化ナ
トリウム２０ｇを水１６０ｍｌに溶かした液を２時間半
かけて滴下した。滴下終了後，同温度で８時間撹拌し，
一夜室温に放置した。有機層を分離し，水層をクロロホ
ルムで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後，溶媒及び１，１０−ジブロムデカンを真空で
留去して粗２−（１０−ブロムデカニルオキシ）−５−
ニトロベンズアルデヒドを得た。

【００４７】ii） ｉ）で得た粗２−（１０−ブロムデカニルオキシ）−５
−ニトロベンズアルデヒドとブチリル酢酸エチル２６．
２ｍｌ，ピペリジン０．７ｍｌ，酢酸２．０ｍｌを ベ
ンゼン５００ｍｌに溶解しディーンスターク装置を用い
て生成する水を反応系外に除去しながら３時間加熱還流
した。冷却後，溶媒を留去し，得られた残留物に３−ア
ミノクロトン酸エチル２１ｇおよびメタノール３５０ｍ
ｌを加え２０時間加熱還流した。少量の不溶物を濾過し
た後，溶媒を減圧留去し，残留物をｎ−ヘキサン３００
ｍｌでトリチュレートしデカントでｎ−ヘキサンを除く
操作を２回くり返し，メタノール２５０ｍｌを加えて放
置すると結晶化した。本品を濾取して４２ｇのジエチル
４−［２−（１０−ブロムデカニルオキシ）−５−ニ
トロフェニル］−２−メチル−６−プロピル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得
た。本化合物４１．２ｇおよびフタルイミドカリウム１
２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに懸濁
し，１２０〜１３０℃で２時間加熱した。冷却後，反応
液を氷水１ｌに注ぎ，酢酸エチル１ｌと５００ｍｌで２
度抽出し，有機層を水で３回，２０％食塩水で洗った
後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
後，濾液を減圧濃縮し，残留物に９００ｍｌのエタノー
ルとヒドラジン水和物２５．１ｍｌを加え，１．５時間
加熱還流した。生じた不溶物を濾過し，濾液を減圧濃縮
し，残留物を３５０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。クロロホルム−メタノール（３：
１）で溶出される画分より，２１ｇのジエチル ４−
［２−（１０−アミノデカニルオキシ）−５−ニトロフ
ェニル］−２−メチル−６−プロピル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得た。 理化学的性状 ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５７４ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：８．４８（１Ｈ，ｄ），８．２１（１
Ｈ，ｄｄ）， ６．８２（１Ｈ，ｄ），５．９９（１Ｈ，ｓ）， ５．３０（１Ｈ，ｓ），４．０２（６Ｈ，ｍ）， ２．７４（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ）， ０．９８（３Ｈ，ｔ）

【００４８】実施例 ２ 実施例１と同様にして本化合物を得た。 ジエチル ４−［２−（１２−アミノドデシルオキシ）
−５−ニトロフェニル］−２−メチル−６−プロピル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト 理化学的性状 ＦＡＢＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ６０２ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：８．１７（１Ｈ，ｄ），８．０４（１
Ｈ，ｄｄ）， ６．８３（１Ｈ，ｄ），５．８９（１Ｈ）， ５．３２（１Ｈ），４．０２（６Ｈ）， ２．６８（２Ｈ），２．３０（３Ｈ，ｓ）， １．００（３Ｈ，ｔ）

【００４９】実施例３ ジエチル ４−［２−（１２−ブロムドデシルオキシ）
−５−ニトロフェニル］−２−メチル−６−プロピル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト１．３２ｇとチオリンゴ酸３００ｍｇをメタノールに
溶解しナトリウムメチラート３５０ｍｇを加えて一夜加
熱還流した。不溶物を濾過して除き，濾液を減圧濃縮し
た。残留物に水とクロロホルムを加え，水層を分離し濃
縮乾固することにより，［［１２−［２−［３，５−ビ
ス（エトキシカルボニル）−２−メチル−６−プロピル
−１，４−ジヒドロ−４−ピリジニル］−４−ニトロフ
ェノキシ］ドデシル］チオ］リンゴ酸ジナトリウム塩を
得た。 理化学的性状 ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ７７９ 及び［Ｍ＋Ｎａ］⁺
８０１ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ₆ＤＭＳＯ−ＣＤ₃ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：８．０４（１Ｈ，ｄｄ），８．０２（１
Ｈ，ｄ）， ７．１４（１Ｈ，ｄ），５．１９（１Ｈ，ｓ）， ３．３８（２Ｈ，ｔ），０．９２（３Ｈ，ｔ）

【００５０】実施例 ４ ジエチル ４−［２−（１２−ブロムドデシルオキシ）
−５−ニトロフェニル−２−メチル−６−プロピル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト１．３２ｇと５−メルカプトサリチル酸３４０ｍｇを
メタノールに溶解し，ナトリウムメチラート４００ｍｇ
を加え，一夜加熱還流した。冷却後，濾過し，濾液を濃
縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトに付しクロ
ロホルム−メタノール １２：１の混液で溶出して，５
−［［１２−［２−［３，５−ビス（エトキシカルボニ
ル）−２−メチル−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−
４−ピリジニル］−４−ニトロフェノキシ］ドデシル］
チオ］サリチル酸ナトリウム１．０ｇを得た。 理化学的性状 ＦＡＢＭＳ（Ｎｅｇ．）［Ｍ−Ｎａ］ ７５３ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ Ｃｌ₃） δ（ｐｐｍ）：８．１６（１Ｈ，ｄ），８．０４（１
Ｈ，ｄｄ）， ７．９９（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ）， ７．３９（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ） ５．３１（１Ｈ，ｓ），４．０２（６Ｈ，ｍ）， ２．８２（２Ｈ，ｔ），０．９９（３Ｈ，ｔ）

【００５１】実施例 ５（製剤例） 錠剤の処方例を示す。 処方例（錠剤） 実施例１の化合物 １００ｇ スターチ １８５ｇ ラクトース ２５ｇ マグネシウムステアレート １．５ｇ 上記成分をスターチペーストを結合剤として用いて顆粒
化し，常法により打錠化し，１００ｍｇ錠を１，０００
錠調製した。以下，表２に上記実施例１〜４により得ら
れた化合物の化学構造式を掲記する。

【００５２】

【表２】

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中，Ｒ¹は低級アルキル基を，Ｒ²は低級アルキル基
   又は低級アルコキシ置換低級アルキル基を，Ｒ³はアル
   キル基を，Ｒ⁴は低級アルコキシ基を，Ｘは酸素原子又
   は硫黄原子を，ｎは１０乃至２０の整数を，Ｒ⁵は下式 【化２】 （式中，Ｒ⁷，Ｒ⁸は同一又は異って水素原子又は低級ア
   ルキル基を意味する。）で示される基，式−Ｓ−Ｒ⁹で
   示される基（式中，Ｒ⁹は置換されていてもよい低級ア
   ルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を意味す
   る。）又は式−ＣＯＯＲ¹⁰で示される基（式中，Ｒ¹⁰は
   水素原子，アルカリ金属原子又は低級アルキル基を意味
   する。）を，Ｒ⁶は水素原子，ニトロ基又はアラルキル
   オキシ基を夫々意味する。］で示されるジヒドロピリジ
   ン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】上記，請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示
   されるジヒドロビリジン誘導体又はその塩を有効成分と
   して含有するホスホリパーゼＡ₂阻害剤。