KR100494448B1 - 항히스타민활성을가지는신규한벤조이미다졸유도체 - Google Patents

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Abstract

신규한 벤조이미다졸 유도체에 대해 상술하고 있다.
Figure pat00001
이때 R1 은 H 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 비닐등과 같은 단사슬 탄화수소기이고;
R2 는 CH2OH, COOH, COOR3 와 4,4-디메틸-2-옥사졸리일이고;
R3 는 메틸, 에틸 등과 같은 단사슬 알킬기이다.
높은 H1 히스타민과 항-알레르기 활성을 가지는 이와같은 화합물을 만들어 중추 신경과 심장 혈관계에 영향이 없는 것을 특징으로 한다.

Description

항 히스타민 활성을 가지는 신규한 벤조이미다졸 유도체
발명의 목적
본 발명은 심장에 독성 효과가 없으면서 H1 히스타민 활성을 가지는 신규한 벤조이미다졸 유도체에 관계한다.
발명의 배경
본 발명의 화합물에 근접한 선행기술은 스페인 특허 P 9201512 로써 하기와 같은 화학식을 가지는 항 히스타민과 항알레르기 활성을 가지는 피페라딘 벤조이미다졸 유도체에 대해 상술하고 있다.
Figure pat00002
본 발명의 화합물과 상기 특허 화합물 사이에 주요 구조적 차이는 페닐 치환기에서 산소 첨가 기능이 있다는 것이다. 또한, 제약학적으로 중요한 특징은 선택적 작용에 필수적인 이들 산소첨가 기능에서 볼 수 있는데, 이는 다른 공지의 항 히스타민과는 별개의 약리학적 특징을 제공한다. 본 발명에 상술된 화합물은 거의 독점적으로 H1 항 히스타민 약리학적 활성을 제공하고 따라서, 제약학적으로 더 높은 약량에서도 다른 제약학적 수용물질에 작용을 하지 않게 된다. 이와같은 선택성으로 인하여 알레르기성 질화나, 특히 어떠한 약물이건간에 다른 약물을 동시에 투여받는 환자에 제한없이 사용할 수 있는 유용한 수단이되고 특히 심장 순환계에 병을 가지는 경우에 유익하다.
오래전부터 히스타미은 알레르기성 비염, 결막염, 담마진, 천식과 같은 알레르기성 질환에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져왔으며 H1-수용체 히스타민 레벨에 작용하는 항 히스타민 화합물은 이와같은 질환의 치료에 유용한 것으로 알고 있다.
제 1 세대 H1 항 히스타민은 중추 신경계와 콜린 수용체에 작용함으로써 진정작용과 입안의 건조등과 같은 부작용을 가지고 있다.
헤마토엔세팔린 장벽을 통과하지 못하는 분자에 대한 연구를 하여 중추신경계에 이들이 작용하여 나타나는 부작용을 해결할 수 있는 제 2 세대 항 히스타민의 연구에 의해 초기 히스타민에 대체하게 되었다. 전세계적으로 광범위하게 사용되는 테르페나딘과 아스테미졸과 같은 신규 항 히스테만은 최근에 QT 공간을 연장시키고 심실 부정맥과 같은 위험한 심장맥관 효과를 가지는 부작용을 나타내어 환자가 정신장애를 가지거나 또는 환자의 신진대사를 간섭하는 물질을 처방한 경우에 이와같은 히스타민제의 사용을 피하는 것이 좋다.
최근 수년간 안전하고 효과적인 H1 항 히스타민을 구하기 위한 시도가 많이 있었고, 이와같은 연구결과로써 부정맥효과를 피할 수 있는 항 히스타민을 포함한 알레르기 질환 치료용 제약학적 조성물을 청구하는 몇종의 특허출원이 있었는데 이것이 미국특허 출원 924,156(92년 8월 3일)과 국제특허출원 95/00480(95년 1월 5일)이다.
본 발명의 강력한 선택적 H1 항 히스타민 활성을 가지며, 중추신경계와 심장맥관 시스템에 활성이 부족한 벤조이미다졸 구조를 가지는 신규한 화합물에 관계한다.
본 발명의 화합물은 화학식 1의 구조로 제약학적 수용가능한 산 또는 염기와 함께 다음의 화학식 또는 이의 염이 된다.
이때 R1 은 H 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 비닐등과 같은 단사슬 탄화수소기이고;
R2 는 CH2OH, COOH, COOR3 와 4,4-디메틸-2-옥사졸리일이고;
R3 는 메틸, 에틸 등과 같은 단사슬 알킬기이고;
화학식 1에서 R1 은 단사슬 알킬기이고 R2 는 4,4-디메틸-2-옥사졸린일기인 화합물 I은 유기용매에서 알칼리 탄산금속 또는 중탄산나트륨과 같은 무기염기 존재하에 구조식 III의 알킬화 물질과 2-(4-피페리디닐)-1H-벤조이미다졸의 N-알킬화 반응과 이때 X는 Cl, Br, I, R4SO2, R2SO3 등과 같은 친핵 치환반응에서 우수한 이탈기가 되고, 이어서 수소화물 또는 알칼리 탄산 금속존재하에 XCH2CH2OR1 에테르와 생성된 벤조이미다졸 IV 와의 또다른 N-알킬화 반응에 의해 만들 수 있다.
Figure pat00003
화학식 1 에서 R1 이 단사슬 알킬기이고 R2 가 카르복실기인 화합물 I은 HCl 또는 H2SO4 와 같은 미네랄산으로 벤조이미다졸 Ia 의 가수분해에 의해 만들 수 있다.
Figure pat00004
화학식 1에서 R1 이 단사슬 알킬기이고 R2가 COOOR3 기이고 R3 가 단사슬 알킬기인 화합물 I은 에스테르 교환반응을 위한 적합한 조건에서 알코올 용매 R3OH에 벤조이미다졸 Ia 의 산 가수분해에 의해 만들 수 있다.
Figure pat00005
화학식 1에서 R1 이 단사슬 알킬기이고 R2 는 CH2OH 기인 화합물은 I은 수산화 알루미늄과 수산화 리듐과 같은 적절한 환원제로 벤조이미다졸 Ib 또는 Ic 의 환원에 의해 만들 수 있다.
Figure pat00006
화학식 1에서 R1 이 수소이고 R2 가 4,4-디메틸-2-옥사졸린일기인 화합물 I 은 에스테르를 만들기 위해 수산화물 또는 알칼리 탄산금속 존재하에 에틸 클로로아세테이트로 벤조이미다졸 IV의 알킬화반응과 수산화알루미늄과 수산화리튬과 같은 환원제에 의해 환원되어 만든다.
Figure pat00007
화학식 1에서 R1 이 수소이고 R2 는 COOH 기인 화합물 I인 HCl과 같은 미네랄산 또는 화합물 Ie H2SO4 로 가수분해하면 만들 수 있다.
Figure pat00008
수득된 신규한 벤조이미다졸 I은 적절한 산 또는 염기로 처리하여 제약학적 수용가능한 염으로 만든다.
화학식 1의 화합물 I은 약리적 특징을 가진다. 특히, 강력한 H1 항 히스타민이다. 이와같은 활성은 분리해낸 기니아 피그 회장에서 히스타민-유도성 수축을 차단시키는 시험관내 실험(Magnus, Pflugers, Arch. Ges. Physiol., 102, 123 (1904); Arunlakshana, O. and Schild, H.O., Br. J. Pharmacol. 14, 48-58 (1959))과 쥐에서 히스타민-유도성 피부 모세혈관 침투성 증가를 저해하는 능력(Lefebvre, P., Salmon, J., Leconte and Cauwenberge, V. H., C.R. Soc. Biol 156, 183-186 (1962; Udaka, K., Takeuchi, Y. and Morat, H.Z., Proc. Soc. Exp. Biol Med. 133, 1384-1387))으로 설명한다.
따라서, 화합물 Ib(R1=에틸)은 pA2=7.98-8.10 이고 pD2'=6.5으로 계산되어 강력한 기니아 피그 회장 H1-수용체 히스타민 혼합물 길항물질로 증명되었다.
동일한 화합물은 생체내에서 DE50이 2㎎/㎏ p.o 로써 쥐에서 모세혈관 침투성 증가를 저해시켰다. 5㎎/㎏ p.o 약량에서 적어도 6시간 동안 50% 이상의 상당한 활성을 유지시켰다.
이와같은 화합물은 이들 약리학적 작용에 상당한 선택성이 있고 중요한 항콜린성 활성이나 중추신경과 심장 맥관 시스템에서 활성이 없었다. 따라서 화합물 Ib(R1=Et)는 0.1M 농도에서 분리해낸 기니아 피그 회장에서 아세틸콜린-유도된 수측을 상당히 길항할 수 없었고, 100㎎/㎏ p.o 에서 쥐의 자발적 운동신경 활성을 변형시키지 않았으며 또한 동일 화합물이 20㎎/㎏ i.v. 로 쥐에 투여된 경우 형태학적 ECG 장애나 QT 간격의 증가가 유도되지 않았다.
이와같은 유용한 약리학적 항 히스타민과 항 알레르기 성질에서 본 발명에 상술한 화합물은 경구, 국소, 주사 또는 직장 투여될 수 있는 몇가지 제약학적 형으로 조제될 수 있다. 경구제인 경우 우선 본 발명에서 상술하고 있는 생성물중 하나의 항 히스타민 효과량과 정제 또는 캡슐에 적합한 락토즈, 셀룰로오즈, 활석 또는 시럽, 용액과 현탁액에 적합한 물, 글리콜, 알코올과 같은 부형제와 혼합한다. 국소투여제는 담체로써 바세린, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 물질을 이용하여 크림, 연고, 겔, 액, 경피 고약의 형태로 만들어진다. 주사약의 형태로 만드는 경우, 부형제는 적어도 살균수가 될 수 있으며, 용해도를 증가시키기 위해 염용액, 글루코즈 용액 또는 이의 혼합물과 같은 다른 부형제가 첨가될 수 있다.
하기에 설명하는 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 이에 국한시키고자 함은 아니다.
실시예 1
1-(2-에톡시에틸)-2-[1-(2-(4-1-(4,4-디메틸-△ 2 -옥사졸린-2-일)-1-(메틸에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸(Ia,R 1 =Et)의 제조
3.57g 탄산 나트륨은 60㎖DMF 에 14g 2-(4-(1-4,4-디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1-메틸에틸)페닐)에틸 p-톨루엔-설포산 현탁액에 첨가하고 생성 현탁액은 14시간 동안 80℃로 가열한다. DMF는 농축시키고 반응물은 물/얼음에 얹고 이때 결정형 고체는 여과시키고 물로 세척하여 50℃에 건조시켜 10g 2-[1-(2-(4-(1-(4,4- 디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1-메틸에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]1H-벤조이미다졸을 생산한다. 생성고체는 25㎖ DMF에 용해시키고 60% 오일 현탁액에 1.2g 수산화 나트륨을 첨가한다. 생성 현탁액은 2시간 동안 실온에서 교반시키고 2.44g 2-클로로 에틸에틸에테르를 첨가한다. 반응물은 16시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각시키고, 물/얼음에 넣은후, 에테르로 추출하고, 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다.
에테르 용액은 무수 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켜 11.2g 1-(2-에톡시에틸)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1-메틸에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸을 생산한다.
MP: 98-100℃ (에탄올)
RMN-1H(CDCl3),δ: 1.1 (t, 3H); 1.3(s, 6H); 1.5(s, 6H), 1.9(m, 2H); 2.1(m, 4H); 2.6(t, 2H); 2.8(t, 2H); 3.0(m, 1H); 3.1(d, 2H); 3.4(c, 2H); 3.7(t, 2H); 3.9(s, 2H); 4.3(t, 2H); 7.1-7.3(m, 7H); 7.8-7.8(m, 1H).
RMN-13C (CDCl3), δ: 14.96; 27.38; 28.15; 31.06; 33.10; 34.53; 40.18; 43.60; 53.71; 60.46; 66.74; 66.83; 76.59; 79.14; 109.09; 119.41; 121.71; 121.88; 125.30; 128373; 134.78; 138.72; 142.72; 143.04; 158.41 and 177.70
실시예 2
2-[4-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)벤조이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)페닐]-2 -메틸프로피온산(Ib, R 1 = Et)
6.72g 1-(2-에톡시에틸)-2-[1-(2-(4-(1-4,4,-디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1- 메틸에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸(Ia)를 HCl 3N 170㎖에 용해시키고 한 시간동안 환류시킨 다음 냉각시켜 50% 수산화나트륨으로 pH7을 만든다. 용액은 n-부탄올로 추출하고 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨에서 건조시켜 농축시킨다. 잔유물에 메탄올(30㎖)과 50% 수산화나트륨(40㎖)을 첨가하여 30분간 환류시킨다. 메탄올은 증발시키고, 용해가 완료될때까지 물을 첨가한다. 에테르로 추출하고 수용층도 20% HCl 로 pH7을 만들고, 염화나트륨으로 포화시킨다음 침전된 고체를 여과시키고, 물로 반복 세척시켜 50℃에서 진공 건조시켜 3.5g 2-[4-(2-(4- (1-(2-에톡시에틸)벤조이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)페닐]-2-메틸프로피온산을 수득한다.
MP: 199-201℃
RMN-1H(DMSO-d6), δ: 1.0(t, 3H); 1.4(s, 6H); 1.8(m, 4H), 2.2(m, 2H); 2.5(t, 2H); 2.7(t, 2H); 3.0(m, 3H); 3.3(c, 2H); 3.6(t, 2H); 4.4(t, 2H); 7.0-7.3 (m, 6H); 7.4-7.6 (m, 2H).
RMN-13C (DMSO-d6), δ: 14.90; 26.59; 30.97; 32.22; 33.39; 43.04; 45.50; 53.08; 60.05; 65.70; 68.43; 110.18; 118.40; 121.16; 121.35; 125.47; 128.42; 134.72; 138.33; 142.29; 143.03; 158.60 and 177.87
실시예 3
에틸 2-[4-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일)에틸) 페닐]-2-메틸프로피오네이트(Ic, R 1 = Et, R 3 = R t )의 제조.
250㎖ 에탄올에 10g 1-(2-에톡시에틸)-2-[1-(2-(4-(1-4,4-디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1-메틸에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸 용액에 농축 황산(20㎖)을 첨가한 다음 16시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후 1ℓ 에테르를 첨가한다. 유기층은 분리시키고, 물로 세척하고 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척시키고 다시한번 물로 세척시킨다. 그 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 7g 오일을 수득하고 이는 용출액으로 95/5 클로로포름/에탄올 혼합물을 이용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일형의 5g 에틸 2-[4-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸) 벤조이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)페닐]-2-메틸프로피오네이트를 수득한다.
RMN-1H(CDCl3), δ: 1.1(t, 3H); 1.2 (t, 3H); 1.5(s, 6H); 2.0(m, 2H); 2.2(m, 4H); 2.6(t, 2H); 2.8(t, 2H); 3.0(m, 1H); 3.2(m, 2H); 3.4(c, 2H); 3.7(t, 2H); 4.1(c, 2H); 4.3(t, 2H); 7.1-7.3(m, 7H); 7.6-7.7(m, 1H).
RMN-13C(CDCl3), δ: 13.86; 14.80; 26.35; 30.62; 32.73; 33.87; 43.48; 45.91; 53.26; 60.11; 60.49; 66.61; 68.40; 109.02; 119.16; 121.55; 121.75; 125.40; 128.50; 134.56; 138.40; 142.29; 142.51; 158.13 and 176.53
실시예 4
1-(2-에톡시에틸)-2-[1-2-(4-(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸 (Id, R 1 = Et)의 준비
1g 수산화 알루미늄과 수산화리듐은 THF 30㎖에 용해시키고 3g 에틸 2-[4-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)벤조이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)페닐]-2-메틸프로피오네이트를 적하시킨다. 실온에서 4시간 교반시키고 과량의 수산화물을 제거하기 위해 약간의 물을 첨가한다. 용액은 여과시키고 여과물도 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한다. 건조시키고 농축시킨 다음 잔류물은 클로로포름에 다시 용해시키고, 물로 세척하고, 건조하고 농축시킨다. 잔류물은 용출액을 헥산/에테르/이스프로필-아민 혼합물(2/7.5/0.5)을 이용하여 섬광-크로마토그래피에 의해 정제하여 1.5g 1-(2-에톡시에틸)-2-[1-(2-(4-(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)페닐)에틸) 피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸.
MP: 112-114℃
RMN-1H (CDCl3), δ: 1.0(t, 3H); 1.4(s, 6H), 1.9-2.1(m, 2H); 2.1-2.3 (m, 4H); 2.6(t, 2H); 2.8(t, 2H); 3.0(m, 1H); 3.2(d, 2H); 3.4(c, 2H); 3.6(s, 2H); 3.7(t, 2H); 4.3(t, 2H); 7.1-7.4(m, 7H); 7.8(m, 1H).
RMN-13C(CDCl3), δ: 15.01; 25.34; 31.07; 33.07; 34.53; 39.78; 43.64; 53.72; 60.52; 66.88; 68.62; 73.07; 109.13; 119.44; 121.77; 121.94; 126.22; 128.80; 134.78; 138.39; 142.71; 143.90; 158.45.
실시예 5
1-(2-하이드록시에틸)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-디메틸-△ 2 -옥사졸린-2-일)-1- 메틸에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸(Ie)의 제조
5g 2-[1-(2-(4-(1-(4,4-디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1-메틸에틸)페닐)피페라딘-4-일]-1H-벤조이미다졸은 30㎖ DMF에 용해시키고 오일현탁액에 0.54g 수산화나트륨을 이에 첨가한다. 생성된 현탁액은 실온에서 2시간 교반시키고 1.10㎖ 에틸 클로로아세테이트를 적하시킨다. 반응물은 16시간 동안 70℃로 가열시키고 냉각시킨다음 300㎖물에 넣는다. 에테르로 추출시키고 에트르층은 물로 세척하고 황산 나트륨에 건조시키고 여과시킨다. 0.8g 수산화 알루미늄과 수산화리튬은 30㎖ 에테르에 용해시키고 미리 여과시킨 에테르상에 이용액을 적하시킨 다음 실온에서 4시간 교반시키고 20㎖ 10% 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 이는 염화나트륨으로 포화시키고, 에테르층을 분리한다. 수용층은 에테르로 추출한다. 에테르상은 모두 함께 혼합시키고, 물과 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한다음 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 오일형의 2.6g 1-(2-하이드록시에틸)-2-[1-(2-(4-(1- (4,4-디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1-메틸에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸을 수득한다.
RMN-1H(CDCl3), δ;1.3(2, 6H); 1.6(s, 6H); 1.8-2.2(m, 6H); 2.6(t, 2H); 2.8(t, 2H); 2.9(m, 1H); 3.0-3.1(m, 2H); 3.7(s, 2H); 4.0(s, 2H); 4.3(t, 2H); 7.1-7.4(m, 7H); 7.7(m, 1H)
RMN-13C(CDCl3), δ; 15.01; 25.34; 31.07; 33.07; 34.53; 39.78; 43.64; 53.72; 60.52; 66.88; 68.62; 73.07; 109.13; 119.44; 121.77; 121.94; 126.22; 128.80; 134.78; 138.39; 142.71; 143.90; 158.45
실시예 6
2-[4-(2-4-(1-(2-하이드록시에틸)벤조이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)페닐]-2-메틸프로피온산 (If)의 제조
5g 1-/2-하이드록시에틸)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1- 메틸에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸 (Ie)를 3N HCl 45㎖에 용해시키고 1시간동안 재환류시킨다. 50% NaOH로 염기 pH로 만들고 20㎖ 에틸렌 글리콜을 첨가한 다음 3시간 동안 190℃로 가열하면서 동시에 증류시키고 진공하에서 농축시킨다. 물을 첨가하고 에테르로 추출한다. 수용층은 희석 HCl로 pH7을 만들고 염화나트륨으로 포화시키고 n-부탄올로 추출시킨다. 에테르 추출물도 건조시키고 농축시킨다. 잔유물은 아세톤/메탄올에서 재결정하여 2.7g 2-[4-(2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)-벤조이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)페닐]2-메틸프로피온산을 수득한다.
MP: 218℃ (분해됨)
RMN-1H(CDCl3), δ: 1.4(s, 6H); 2.0-2.1(m, 4H); 2.7-2.9(m, 4H); 2.9-3.1(t, 2H); 3.2-3.5(m, 3H); 3.7(t, 2H); 4.3(t, 2H); 6.9-7.1(m, 2H); 7.1-7.2(m, 2H); 7.2-7.3(m, 2H); 7.3-7.4(m, 1H); 7.4-7.5(m, 1H).

Claims (8)

  1. 화학식 1의 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이의 염.
    Figure pat00009
    이때 R1 은 H 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 비닐등과 같은 단사슬 탄화수소기이고;
    R2 는 CH2OH, COOH, COOR3 와 4,4-디메틸-2-옥사졸리일이고;
    R3 는 메틸, 에틸 등과 같은 단사슬 알킬기.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물은 1-(2-에톡시에틸)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1-메틸에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸 또는 제약학적 수용가능한 산 또는 염기의 추가염인 것을 특징으로 하는 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화합물은 2-[4-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)벤조이미다졸-2-일)피페라딘-1-일)에틸)페닐]2-메틸 프로피온산 또는 제약학적 수용가능한 산 또는 염기의 추가염인 것을 특징으로 하는 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물은 에틸 2-[4-(2-(4-(1-(2-에톡시에틸)벤조이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)페닐]-2-메틸프로피오네이트 또는 제약학적 수용가능한 산 또는 염기의 추가염인 것을 특징으로 하는 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 화합물은 1-(2-에톡시-에틸)-2[1-(2-(4-(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸 또는 제약학적 수용가능한 산 또는 염기의 추가염인 것을 특징으로 하는 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물은 1-(2-하이드록시-에틸)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-디메틸-△2-옥사졸린-2-일)-1-메틸-에틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸 또는 제약학적 수용가능한 산 또는 염기의 추가염인 것을 특징으로 하는 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 화합물은 2-[4-(2-(4-(1-(2-하이드록시에틸)벤조이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)에틸)페닐]-2-메틸 프로피온산 또는 제약학적 수용가능한 산 또는 염기의 추가염인 것을 특징으로 하는 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이의 염.
  8. 심장부정맥을 일으키지 않아 심장에 독성이 없으면서 항히스타민 활성을 가지는 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항의 벤조이미다졸 유도체를 활성 성분으로 하고, 통상의 약학 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 항-히스타민 약학 조성물.
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