KR101123903B1 - 2-메틸-2'-페닐프로피온산 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규한 중간체 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항히스타민 활성을 나타내는 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체를 보다 단순화된 방법으로 제조할 수 있는 제조 방법, 이에 사용되는 중간체 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명을 통하여, 약학적으로 유용한 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체를 고수율, 고순도 및 산업적 규모로 제조할 수 있다.
2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체, 중간체, 제조 방법, 단순화

Description

2-메틸-2'-페닐프로피온산 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규한 중간체 화합물{PROCESS FOR PREPARATION OF 2-METHYL-2'-PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AND NOVEL INTERMEDIATE COMPOUNDS}
본 발명은 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조 방법, 이에 사용되는 신규한 중간체 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체는 우수한 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성을 나타냄에 따라, 약학적으로 널리 사용되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112009008695584-pat00001
상기 식에서, A는 산소 또는 질소이며, A가 산소일 때 R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, A가 질소일 때 R1은 A와 함께 5-7개 원을 갖는 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환되지 않거나 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬로 치환될 수 있으 며, R2는 수소 또는 -CH2CH2OR2′이며(단, A가 질소이면, R2는 -CH2CH2OR2′이다.), R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이다.
특히, 상기 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체는 거의 독점적으로 H1 항히스타민 약리학적 활성을 제공한다. 따라서, 높은 투여량 하에서도 다른 약학적 수용 물질에 작용하지 않고 높은 선택성을 나타낸다. 이 때문에, 상기 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체는 알레르기성 질환을 가진 환자에게 유용하게 사용될 수 있고, 특히, 다른 약물을 동시에 투여받는 환자, 예를 들어, 심장 순환계에 병을 가진 환자에게 유용하게 사용될 수 있다(미국 특허 공보 제 5877187 호).
유럽 특허 공보 제 0818454 호에는, 화학식 1에 속하는 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나, 개시된 제조 방법은 크게 2 가지 측면에서 단점을 갖는다. 먼저, 옥사졸기가 도입된 화합물의 제조 단계 및 옥사졸기의 가수 분해 단계가 불가피하게 포함되어 전체적인 제조 단계가 복잡해진
다. 또한, 피페리디닐기에 뿐만 아니라 이미다졸기에도 N-알킬화가 가능한 N-H 결합이 존재하므로, 부산물이 다량 발생할 수 있다. 따라서, 이러한 제조방법은 화학식 1의 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체를 산업적 규모로 대량 생산하는데 있어서 매우 비효율적이었다.
한편, J. Med. Chemistry(1986, 29, 1178-1183) 및 J. Heterocyclic Chem.(1987, 24, 31-37)에는, 피페리디닐 벤조이미다졸 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 그러나, 니트로기를 아민기로 환원시키는 과정에서 고 인화성인 아연가 루를 사용해야 하고, 수율 또한 30% 정도로 매우 낮아 여전히 산업적 규모의 생산에는 부적합한 비효율적인 것이었다.
이로 인해, 약학적으로 유용한 상기 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 수율이나 순도가 향상되고 이의 산업적 생산에 적합한 제조 방법 개발이 요구되어 왔다.
이에 본 발명은 약학적으로 유용한 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체를 보다 높은 수율로 산업적 규모로 생산하는데 적합한 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체를 제조하는데 사용될 수 있는 신규한 중간체 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 중간체 화합물의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112009008695584-pat00002
[화학식 3]
Figure 112009008695584-pat00003
[화학식 1]
Figure 112009008695584-pat00004
상기 식에서, A는 산소 또는 질소이며, A가 산소일 때 R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, A가 질소일 때 R1은 A와 함께 5-7개 원을 갖는 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환되지 않거나 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬로 치환될 수 있으며, R2는 수소 또는 -CH2CH2OR2′이며(단, A가 질소이면, R2는 -CH2CH2OR2′이다.), R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이며, X는 이탈기이다.
또한, 본 발명은 상기 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조를 위해 중간체로 사용 가능한 하기 화학식 1a의 화합물을 제공한다:
[화학식 1a]
Figure 112009008695584-pat00005
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이다.
본 발명은 또한, 상기 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조를 위해 중간체로 사용 가능한 하기 화학식 2a의 화합물 및 이의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 2a]
Figure 112009008695584-pat00006
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, X는 이탈기이다.
또한, 본 발명은 상기 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조를 위해 중간체로 사용 가능한 하기 화학식 6의 화합물 및 이의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 6]
Figure 112009008695584-pat00007
상기 식에서, R3은 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, B는 수소 또는 실릴 보호기이다.
본 발명은 또한, 상기 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조를 위해 중간체로 사용 가능한 하기 화학식 3a의 화합물의 신규 제조 방법을 제공한다.
[화학식 3a]
Figure 112009008695584-pat00008
상기 식에서, R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또 는 C2-C6 알케닐이다.
이하, 발명의 구현예에 따른 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 및 이의 제조 방법에 대해서 보다 상세히 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따라, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조방법이 제공된다:
[화학식 2]
Figure 112009008695584-pat00009
[화학식 3]
Figure 112009008695584-pat00010
[화학식 1]
Figure 112009008695584-pat00011
상기 식에서, A는 산소 또는 질소이며, A가 산소일 때 R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, A가 질소일 때 R1은 A와 함께 5-7개 원을 갖는 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환되지 않거나 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬로 치환될 수 있으며, R2는 수소 또는 -CH2CH2OR2′이며(단, A가 질소이면, R2는 -CH2CH2OR2′이다.), R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이며, X는 이탈기이다.
상기 식에서, X는 상기 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물 간의 반응에 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐, 설피닐옥시기 및 설포닐옥시기로 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 2 및 3의 화합물은 유기 용매 내에서 염기의 존재 하에 반응할 수 있다. 이때, 염기로는 예를 들어, 소디움 C1-C6 알콕사이드, 포타시움 C1-C6 알콕사이드, 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 리튬카보네이트, 세슘카보네이트, 소디움바이카보네이트, 포타시움바이카보네이트 또는 포타시움포스페이트와 같은 무기 염기를 사용하거나, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 소디움 C1-C6 알콕사이드, 포타시움 C1-C6 알콕사이드, 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 리튬카보네이트, 세슘카보네이트, 소디움바이카보네 이트, 포타시움바이카보네이트 또는 포타시움포스페이트와 같은 무기 염기를 사용할 수 있다. 이에 따라, 상기 화학식 2 및 3의 화합물 간의 반응이 바람직하게 진행되어 상기 화학식 1의 화합물이 형성될 수 있다.
상기 화학식 1에서 R1이 알킬인 경우, 상기 화학식 2 및 3의 화합물을 반응시킨 후 그 반응 결과물을 에스테르 가수 분해하는 단계를 더 진행하여 산 형태의 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체를 제조할 수 있다.
상기 화학식 2 및 3의 화합물을 반응시켜 얻어지는 결과물의 R2가 수소인 경우(즉, 화학식 1a의 화합물인 경우), 필요에 따라 반응 결과물을 화학식 9의 화합물과 반응시키는 단계를 더 진행하여 상기 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체를 제조할 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112009008695584-pat00012
[화학식 9]
YCH2CH2OR2′
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이고, Y는 이탈기이 다.
발명의 일 구현예에 따른 제조 방법에서, 출발물질인 화학식 2의 화합물은 바람직하게는 A가 산소일 때 R1이 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬로 되어 하기 화학식 2a로 표시되는 화합물로 되거나, A가 질소일 때 R1가 A와 함께 5-7개원을 갖는 고리를 형성하고 이러한 고리가 비치환 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬로 치환되어 하기 화학식 2b 등으로 표시되는 화합물로 될 수 있다:
[화학식 2a]
Figure 112009008695584-pat00013
[화학식 2b]
Figure 112009008695584-pat00014
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, X는 이탈기이다.
상기 화학식 2b의 화합물은 공지된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있으며(유럽 특허 공보 제 0818454 호), 상기 화학식 2a의 화합물은 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체 제조에 유용한 신규한 중간체로서, 이에 따라 보다 단순화된 제조 공정 수행이 가능하므로 높은 수율로 화학식 1의 화합물을 제조하는 것이 가능하 다.
발명의 일 구현예에 따른 제조 방법에서, 화학식 2a의 화합물은 신규한 중간체인 화학식 6의 화합물의 -OB기를 이탈기 X로 치환시켜 제조될 수 있다:
[화학식 6]
Figure 112009008695584-pat00015
상기 식에서, R3은 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, B는 수소 또는 실릴 보호기이다.
발명의 일 구현예에 따른 제조 방법에서, 상기 화학식 6의 화합물은 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112009008695584-pat00016
[화학식 5]
Figure 112009008695584-pat00017
상기 식에서, Hal은 할로겐이고, R3은 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, B는 수소 또는 실릴 보호기이다.
상기 제조 방법에서, 상기 화학식 4 및 5의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
상기 화학식 4 및 5의 화합물은 유기 용매 내에서 팔라듐(Pd) 촉매의 존재 하에 반응할 수 있다. 이러한 팔라듐 촉매로는 Pd(dba)2, Pd2(dba)3 또는 Pd(t-Bu3P)2 등의 Pd(0) 촉매가 사용될 수 있으며, 이 중에서도 Pd(dba)2가 바람직하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물의 B가 수소인 경우, 필요에 따라 상기 화학식 4 및 5의 화합물의 반응 단계 전에, 화학식 4의 화합물에 대해 실릴 보호기를 도입하는 반응 단계를 진행하여 이러한 실릴 보호기가 도입된 형태로 반응시킬 수 있다.
이때 사용가능한 실릴 보호기로는 헥사메틸디실릴, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리아이소프로필실릴 및 tert-부틸디페닐실릴로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 헥사메틸디실릴, 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴이 도입될 수 있다.
또한, 실릴 보호기가 도입된 형태의 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 제조된 화학식 6의 화합물은 필요에 따라 탈보호 반응을 거친 후 다음 반응 단계에 사용될 수 있다.
상술한 방법에 따라 화학식 6의 화합물을 형성한 후에는, 화학식 6의 화합물의 -OB기를 이탈기 X로 치환하여 상기 화학식 2a의 화합물을 형성한다.
이때 사용 가능한 이탈기 X는 이후의 화학식 3의 화합물과의 반응에 적합한 이탈기, 예를 들어, 할로겐, 설피닐옥시기 또는 설포닐옥시기로 될 수 있다. 이러 한 이탈기의 종류에 따른 일반적인 치환 반응 조건에 따라, 상기 화학식 6의 화합물의 -OB기를 이탈기 X로 치환하여 상기 화학식 2a의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기 이탈기 X가 할로겐인 경우 상기 화학식 6의 화합물과 통상적인 할로겐화 시약을 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻을 수 있고, 상기 이탈기 X가 설피닐옥시기 또는 설포닐 옥시기인 경우 상기 화학식 6의 화합물과 통상적인 설피닐화 시약 또는 술포닐화 시약(예를 들어, 설피닐 할라이드 또는 술포닐 할라이드)을 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 화학식 2a의 화합물의 제조 방법에서, R1 및 R3이 서로 다른 경우에는, 필요에 따라 상기 화학식 6의 화합물의 R3을 R1로 치환한 후에, 상기 이탈기 X로의 치환 반응을 진행하여 화학식 2a의 화합물을 얻을 수 있다.
예를 들어, 상기 R1이 수소인 경우에는, 상기 화학식 6의 화합물을 에스테르 가수 분해하는 단계를 거친 후 이로부터 화학식 2a의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 R1 및 R3이 서로 다른 C1-C6 알킬인 경우에는, 상기 화학식 6의 화합물을 알킬화하여 R3을 R1로 치환하는 단계를 거친 후 이로부터 화학식 2a의 화합물을 얻을 수 있으며, 또 다른 예로서, 상기 화학식 6의 화합물을 에스테르 가수 분해하고, 이를 다시 알킬화하여 R3을 R1로 치환한 후에 이로부터 화학식 2a의 화합물을 얻을 수도 있다.
발명의 일 구현예에 따른 제조 방법에서, 또 다른 출발물질인 화학식 3의 화 합물은 바람직하게는 R2가 -CH2CH2OR2′로 되어, 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물로 될 수 있다:
[화학식 3a]
Figure 112009008695584-pat00018
상기 식에서, R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이다.
발명의 일 구현예에 따른 제조 방법에서, 상기 화학식 3a의 화합물은 보다 단순화된 공정으로 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 화학식 3a의 화합물은 상기 화학식 7의 화합물의 피페리딘 고리의 아민기를 보호기로 보호하여 화학식 8의 화합물을 형성하고, 이를 화합물 9의 화합물과 N-알킬화 반응시켜 화학식 10의 화합물을 형성한 후, 화학식 10의 화합물을 탈보호 반응시키는 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 7]
Figure 112009008695584-pat00019
[화학식 8]
Figure 112009008695584-pat00020
[화학식 9]
YCH2CH2OR2′
[화학식 10]
Figure 112009008695584-pat00021
상기 식에서, P는 아민 보호기이고, R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이고, Y는 이탈기이다.
상기 식에서, 이탈기 Y는 N-알킬화 반응에 적합한 통상적인 이탈기, 예를 들어, 할로겐, 설피닐옥시기 또는 설포닐옥시기로 될 수 있다.
상기 제조 방법에서, 상기 화학식 7의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있다.
상기 화학식 7의 화합물은 유기 용매 또는 수용매 내에서 아민 보호기(P)가 도입되어 화학식 8의 화합물로 형성될 수 있으며, 이때 사용 가능한 아민 보호기 P는 카바메이트, 아마이드 및 실릴기 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 카바메이트를 사용함이 보다 바람직하다.
상기 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물을 N-알킬화 반응시킴에 있어서는, 유기 용매 내에서 염기의 존재 하에 반응을 진행시킬 수 있다. 이때, 염기로는 소디움 히드록시드, 포타시움 히드록시드, 소디움 C1-C6 알콕사이드, 포타시움 C1-C6 알콕사이드, 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 리튬카보네이트, 세슘카보네이트, 소디움바이카보네이트, 포타시움바이카보네이트 또는 포타시움포스페이트와 같은 무기 염기를 사용하거나, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 소디움 히드록시드, 포타시움 히드록시드, 소디움 C1-C6 알콕사이드, 포타시움 C1-C6 알콕사이드, 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 리튬카보네이트, 세슘카보네이트, 소디움바이카보네이트, 포타시움바이카보네이트 또는 포타시움포스페이트와 같은 무기 염기를 사용할 수 있다.
상술한 방법에 따라 화학식 10의 화합물을 형성한 후에는, 이를 탈보호하여 화학식 3a의 화합물을 형성한다. 이러한 탈보호 반응의 방법 및 조건은 통상적인 아민 보호기의 탈보호 반응 방법 및 조건에 따른다.
발명의 일 구현예에 따른 제조 방법에 따라 제조되는 상기 화학식 1의 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체는 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산으로 될 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따르면, 우수한 항히스타민 활성을 나타내어 약 학적으로 유용한 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체를 보다 단순화된 방법으로 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
따라서, 이러한 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체를 산업적 규모에 보다 맞게 효율적으로 생산하여, 약학적, 산업적 활용성을 높일 수 있다.
이하, 이해를 돕기 위하여 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 발명을 보다 명확히 이해시키기 위한 것일 뿐이고, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 4-브로모페네틸알코올(2.0g), Pd(dba)2(0.11g), t-Bu3P(0.08g), ZnF2(0.52g), 메틸트리메틸실릴 디메틸키텐 아세탈(2.6g) 및 DMF(20mL)를 투입하고, 80℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 증류수(50mL)와 에틸아세테이트(50mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 탈수 처리한 후 여과 농축하고 정제하여 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(2.4g, 수율 100%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : δ 1.57(s, 6H), 2.82-2.84(t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.83-3.86(t, 2H), 7.18-7.20(d, 2H), 7.27-7.29(d, 2H)
<실시예 2> 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 4-브로모페네틸알코올(2g), Pd2(dba)3(0.18g), t-Bu3P(0.16g), ZnF2(0.51g), 메틸트리메틸실릴 디메틸키텐 아세탈(2.6g) 및 DMF(20mL)를 투입하고 80℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 증류수(50mL)와 에틸아세테이트(50mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 탈수 처리한 후 여과 농축하고 정제하여 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(2.2g, 수율 94%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : δ 1.57(s, 6H), 2.82-2.84(t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.83-3.86(t, 2H), 7.18-7.20(d, 2H), 7.27-7.29(d, 2H)
<실시예 3> 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 4-브로모페네틸알코올(5.0g), 헥사메틸디실라잔(HMDS; 3.0g), 아세토니트릴(25mL) 및 암모늄클로라이드(0.01g)를 투입하고 실온에서 1시간 이상 교반하였다. 그 결과물을 감압농축하고 다이클로로메탄(30mL)과 증류수(20ml)를 투입 하여 층 분리하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 탈수 처리한 후 여과 농축하고, Pd(dba)2(0.29g), t-Bu3P(0.20g), ZnF2(1.28g), 메틸트리메틸실릴 디메틸키텐 아세탈(2.2g) 및 DMF(50mL)를 투입하여 80℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 증류수(75mL), 에틸아세테이트(75mL) 및 1N 염산수용액(9mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 탈수 처리한 후 여과 농축하고 정제하여 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(5.2g, 수율 88%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : δ 1.57(s, 6H), 2.82-2.84(t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.83-3.86(t, 2H), 7.18-7.20(d, 2H), 7.27-7.29(d, 2H)
<실시예 4> 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테르의 제조
반응용기에 4-브로모페네틸알코올(2.0g), Pd(dba)2(0.11g), t-Bu3P(0.08g), ZnF2(0.52g), 에틸트리메틸실릴 디메틸키텐 아세탈(2.7g) 및 DMF(20mL)를 투입하고 80℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 증류수(50mL)와 에틸아세테이트(50mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 탈수 처리한 후 여과 농축하고 정제하여 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테 르(2.3g, 수율 92%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : δ 1.25(t, 3H), 1.57(s, 6H), 2.82-2.84(t, 2H), 4.10-4.45(q, 2H), 3.83-3.86(t, 2H), 7.18-7.20(d, 2H), 7.27-7.29(d, 2H)
<실시예 5> 2-[4-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 상기 실시예 1-3에서 제조된 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(2.2g), 트리에틸아민(1.2g), 메탄설포닐클로라이드(1.25g) 및 다이클로로메탄(20mL)을 반응용기에 투입하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 증류수(50mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 탈수 처리한 후 여과 농축하여 2-[4-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(3.2g, 수율 100%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : δ 1.57(s, 6H), 2.86(s, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.65(s, 3H), 4.39-4.43(t, 2H), 7.19-7.21(d, 2H), 7.28-7.30(d, 2H)
<실시예 6> 2-메틸-2-{4-[2-(톨루엔-4-설포닐옥시)-에틸]-페닐}-프로피온산 메틸에스테르 제조
반응용기에 상기 실시예 1-3에서 제조된 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2- 메틸-프로피온산 메틸에스테르(2g), 트리에틸아민(1.1g), p-톨루엔설포닐클로라이드(1.9g) 및 다이클로로메탄(20mL)을 투입하고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 증류수(50mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 탈수 처리한 후 여과 농축하여 2-메틸-2-{4-[2-(톨루엔-4-설포닐옥시)-에틸]-페닐}-프로피온산 메틸에스테르(3.0g, 수율 91%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400MHz, CDCl3, ppm : δ 1.57(s, 6H), 2.44(s, 3H), 2.93(t, 2H), 3.65(s, 3H), 4.18(t, 2H), 7.05-7.07(d, 2H), 7.19-7.21(d, 2H), 7.27-7.30(d, 2H), 7.69(d, 2H)
<실시예 7> 2-[4-(2-클로로-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 상기 실시예 1-3에서 제조된 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(1g), 염화티오닐(2.7g) 및 다이클로로메탄(15mL)을 투입하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 톨루엔(30mL)을 투입하여 감압 농축하고 용매를 제거하였다. 다이클로로메탄(50mL) 및 중탄산나트륨 수용액(30mL)을 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 탈수 처리한 후 여과 농축하여 2-[4-(2-클로로-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(1.0g, 수율 92%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400MHz, CDCl3, ppm : δ 1.57(s, 6H), 3.03-3.06(t, 2H), 3.65(s, 3H), 3.67-3.72(t, 2H), 7.17-7.19(d, 2H), 7.28-7.30(d, 2H)
<실시예 8> 2-[4-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테르의 제조
반응용기에 상기 실시예 4에서 제조된 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테르(2.2g), 트리에틸아민(1.2g), 메탄설포닐클로라이드(1.25g) 및 다이클로로메탄(20mL)을 투입하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 증류수(50mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 분리한 유기층을 Na2SO4로 탈수 처리한 후 여과 농축하여 2-[4-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테르(3.2g, 수율 100%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : δ 1.57(s, 6H), 2.86(s, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.65(s, 3H), 4.39-4.43(t, 2H), 7.19-7.21(d, 2H), 7.28-7.30(d, 2H)
<실시예 9> 2-{1-[4-(2-클로로-에틸)-페닐]-1-메틸-에틸}-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸의 제조
반응용기에 상기 실시예 4에서 제조된 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테르(25g) 및 다이클로로 메탄(200mL)을 투입한 후, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(10.6mL)를 투입하고 포타시움 t-부톡사이드(11.9g)을 서서히 투입하였다. 반응완료 후 증류수(100mL)를 투입하여 층 분리하고 유기층을 감압 농 축하였다. 농축한 유기층에 아세토니트릴(150mL)를 투입하고 싸이오닐클로라이드(16mL)를 적가한 후 교반하여 반응을 완결하였다. 반응완료 후 냉각하고 가성소다 수용액을 서서히 투입하여 pH를 5~7로 조절하였다. 이후 농축하여 유기용매를 제거하고, 증류수(150mL)와 다이클로로 메탄(150mL)을 투입하여 층 분리하였다. 분리한 유기층을 감압농축하여 2-{1-[4-(2-클로로-에틸)-페닐]-1-메틸-에틸}-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(22.5g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27(s, 6H), 1.57(s, 6H), 3.07(t, 2H), 3.69(t, 2H), 3.85(s, 2H), 7.18(d, 2H), 7.32(d, 2H)
<실시예 10> 4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
반응용기에 벤조이미다졸(1.1g) 및 메틸알콜(8mL)을 투입하고 다이 tert-부틸다이카보네이트(1.2g)을 투입하였다. 반응액을 실온에서 3시간 정도 교반한 후 반응액을 농축하여 4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.5g, 수율 91%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.63(s, 9H), 1.89(m, 2H), 2.11(d, 2H), 2.87(t, 2H), 3.14(m, 1H), 4.23(s, 2H), 7.22~7.24(m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 9.77(s, 1H)
<실시예 11> 4-[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
반응용기에 실시예 10에서 제조된 4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.5g), 톨루엔(10mL)과 수산화칼륨(0.8g)을 투입하고 반응액을 50℃이상으로 조절하였다. 반응액에 에톡시에탄올 메탄 설폰에이트(1.3g)을 투입한 후 동일 온도에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 반응이 완료된 후 증류수(10mL)를 투입하여 층 분리 한 후 유기층을 농축하여 4-[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.7g, 수율 91%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.07(t, 3H), 1.47(s, 9H), 1.92(m, 2H), 2.01(s, 2H), 2.85(s, 2H), 3.14(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.69(t, 2H), 4.28(t, 2H), 7.12-7.26(m, 3H), 7.75(t, 1H)
<실시예 12> 1-(2-에톡시에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸의 제조
반응용기에 실시예 11에서 제조된 4-[1-(2-에톡시에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.6g)에 증류수(15mL)와 염산(1.5g)을 투입한 후 교반하여 탈보호 반응을 진행한 후, 가성소다 수용액(10mL)과 다이클로로 메탄(20mL)을 투입하였다. 유기층을 분리한 후 농축하여 1-(2-에톡시에틸)-2- 피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸(1.2g, 수율 100%)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.05(t, 3H), 2.09~2.23(m, 4H), 3.17(q, 2H), 3.24(d, 1H), 3.39(q, 2H), 3.51(q, 3H), 3.77(t, 2H), 4.51(t, 2H), 7.27(m, 2H), 7.52(d, 1H), 7.62(d, 1H)
<실시예 13> 2-(4-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 상기 실시예 5에서 제조된 2-[4-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(3.0g), 소디움카보네이트(1.1g), 2-(4-피페라디닐)-1H-벤조이미다졸(3.0g) 및 메틸알콜(30mL)을 반응용기에 투입하고 환류 조건에서 14시간 반응시켰다. 증류수(50mL)를 투입하여 교반하고 결정화하였다. 생성된 결정을 감압여과하고 증류수로 세척한 후 건조하여 2-(4-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(3.4g, 수율 85%)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, ppm: 1.48(s, 6H), 1.80-1.84(m, 2H), 1.98-2.00(m, 2H), 2.08-2.13(t, 2H), 2.50-2.54(m, 1H), 2.67-2.75(t, 2H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.01-3.04 (d, 2H), 7.05-7.08(m, 2H), 7.13-7.23(d, 4H), 7.46(s, 2H), 12.15(s, 1H)
<실시예 14> 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르의 제조
반응용기에 상기 실시예 13에서 제조된 2-(4-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(0.5g), 포타시움-t-부톡사이드(0.14g), 에톡시에틸메질레이트(0.25g) 및 DMF(20mL)를 반응용기에 투입한 후 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 증류수(50mL)와 에틸아세테이트(50mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 분리한 유기층을 증류수(50mL)로 세척한 후 탈수하고 감압 농축하여 목적하는 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(0.5g, 수율 85%, HPLC 순도 98.5% 이상)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, ppm: 0.98(t, 3H), 1.48(s, 6H), 1.87(m, 4H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.50(t, 2H), 2.73(t, 2H), 3.04(m, 3H), 3.30(q, 2H), 3.58(s, 3H), 3.65(t, 2H), 4.39(t, 2H), 7.00-7.30(m, 6H), 7.40-7.60(dd, 2H)
<실시예 15> 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테르의 제조
반응용기에 실시예 8에서 제조된 2-[4-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테르(3.2g), 소디움카보네이트(1.1g), 실시예 12에서 제조된 1-(2-에톡시에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸(3.0g) 및 메틸알콜(30mL)을 투입하고 환류 조건에서 14시간 반응시켰다. 증류수(50mL)를 투입하여 교반하고 결정화하였다. 생성된 결정을 감압여과하고 증류수로 세척한 후 건조하여 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테르(4.5g, 수율 90%, HPLC 순도 98.5% 이상)를 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.12(t, 3H), 1.56(s, 6H), 2.12(m, 2H), 2.18(m, 4H), 2.63(q, 2H), 2.81(q, 2H), 3.00(m, 1H), 3.16 (d, 2H), 3.42(q, 2H), 3.74(t, 2H), 4.15(q, 2H), 4.33(t, 2H), 7.15-7.40(m, 7H), 7.77(q, 1H)
<실시예 16> 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산의 제조
반응용기에 상기 실시예 14에서 제조된 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 메틸에스테르(2.3g), 가성소다(0.6g) 및 에틸알코올(13mL)를 투입한 후 50-55℃에서 3시간 반응시켰다. 증류수(20mL)를 투입한 후 아세트산을 투입하여 pH 7로 조절하였다. 에틸아세테이트(50mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 유기층을 감압농축하고 부탄올(9mL)을 투입하여 가온 용해한 후, 냉각하여 결정이 석출되면 감압 여과하여 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산(2.0g, 수율 90%, HPCL 순도 99% 이상)을 수득하였다.
1H-NMR, 400MHz, CDCl3, ppm : δ1.08(t, 3H), 1.59(s, 6H), 2.15-2.30(m. 4H), 2.64-2.79(m, 6H), 3.25(s, 1H), 3.67(q, 2H), 3.47(m, 2H), 3.71(t, 2H), 4.32(t, 2H), 6.79(d, 2H), 7.26(m, 2H), 7.29-7.32(m, 3H), 7.76(t, 1H)
<실시예 17> 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산의 제조
반응용기에 실시예 15에서 제조된 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 에틸에스테르(2.3g), 가성소다(0.6g) 및 에틸알코올(13mL)를 투입 후 50-55℃에서 3시간 반응시켰다. 증류수(20mL)를 투입한 후 아세트산을 투입하여 pH 7로 조절하였다. 에틸아세테이트(50mL)를 투입하여 교반한 후 층 분리하였다. 유기층을 감압농축하고 부탄올(9mL)을 투입하여 가온 용해한 후, 냉각하여 결정이 석출되면 감압 여과하여 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 (1.84g, 수율 85%, HPLC 순도 99% 이상)을 수득하였다.
1H-NMR, 400MHz, CDCl3, ppm : δ1.08(t, 3H), 1.59(s, 6H), 2.15-2.30(m. 4H), 2.64-2.79(m, 6H), 3.25(s, 1H), 3.67(q, 2H), 3.47(m, 2H), 3.71(t, 2H), 4.32(t, 2H), 6.79(d, 2H), 7.26(m, 2H), 7.29-7.32(m, 3H), 7.76(t, 1H)
<실시예 18> 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-1-메틸-에틸]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸의 제조
반응용기에 실시예 9에서 제조된 2-{1-[4-(2-클로로-에틸)-페닐]-1-메틸-에틸}-4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸(1.9g), 소디움카보네이트(0.8g), 실시예 12에서 제조된 1-(2-에톡시에틸)-2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸(2.0g) 및 메틸알콜(20mL)을 투입하고 환류 조건에서 14시간 반응시켜 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-1-메틸-에틸]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸(4.4g, 수율 87%, HPLC 순도 98% 이상)을 수득하였다.
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.10(t, 3H), 1.27(s, 6H), 1.57(s, 6H), 1.92(m, 2H), 2.10(m, 4H), 2.60(t, 2H), 2.80(t, 2H), 3.01(m, 1H), 3.10(d, 2H), 3.41(q, 2H), 3.70(t, 2H), 3.90(s, 2H), 4.30(t, 2H), 7.10~7.32(m, 7H), 7.8(m, 1H)
<실시예 19> 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산의 제조
반응용기에 실시예 18에서 제조된 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-1-메틸-에틸]-페닐}-에틸)-피페리딘-4-일]-1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸(4.4g) 및 염산수용액(50mL)를 투입하고 환류 교반하여 반응이 완 결된 후 가성소다 수용액을 투입하여 pH 7로 조절하였다. 에틸아세테이트(50mL)를 투입하여 층 분리한 후, 유기층을 감압농축하고 부탄올(9mL)을 투입하여 가온 용해시켰다. 이후, 냉각하여 결정이 석출되면 감압 여과하여 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산 (3.43g, 수율 87%, HPLC 순도 99% 이상)을 수득하였다.
1H-NMR, 400MHz, CDCl3, ppm : δ1.08(t, 3H), 1.59(s, 6H), 2.15-2.30(m. 4H), 2.64-2.79(m, 6H), 3.25(s, 1H), 3.67(q, 2H), 3.47(m, 2H), 3.71(t, 2H), 4.32(t, 2H), 6.79(d, 2H), 7.26(m, 2H), 7.29-7.32(m, 3H), 7.76(t, 1H)

Claims (21)

  1. 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112011004851431-pat00022
    [화학식 3]
    Figure 112011004851431-pat00023
    [화학식 1]
    Figure 112011004851431-pat00024
    상기 식에서, A는 산소 또는 질소이며;
    A가 산소일 때 R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, R2는 수소 또는 -CH2CH2OR2′이며;
    A가 질소일 때 R1은 A와 함께 5-7개 원을 갖는 고리를 형성하고, 상기 고리는 치환되지 않거나 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬로 치환될 수 있으며, R2는 -CH2CH2OR2′이고;
    상기 R2에서, R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이며; X는 이탈기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 단계는 소디움 C1-C6 알콕사이드, 포타시움 C1-C6 알콕사이드, 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 리튬카보네이트, 세슘카보네이트, 소디움바이카보네이트, 포타시움바이카보네이트, 포타시움포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민으로 이루어진 그룹에서 선택된 염기의 존재 하에 진행되는 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 결과물을 에스테르 가수분해하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 결과물의 R2가 수소인 경우, 상기 반응 결과물을 화학식 9의 화합물과 반응시키는 단계를 더 포함하는 제조 방법:
    [화학식 9]
    YCH2CH2OR2′
    상기 식에서, R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이며, Y는 이탈기이다.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 2-메틸-2′-페닐프로피온산 유도체는 2-[4-(2-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-피페리딘-1-일}-에틸)-페닐]-2-메틸-프로피온산인 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2a로 표시되는 화합물인 제조방법:
    [화학식 2a]
    Figure 112009008695584-pat00025
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, X는 이탈기이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계, 및 화학식 6의 -OB기를 이탈기 X로 치환하여 화학식 2a의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112009008695584-pat00026
    [화학식 5]
    Figure 112009008695584-pat00027
    [화학식 6]
    Figure 112009008695584-pat00028
    [화학식 2a]
    Figure 112009008695584-pat00029
    상기 식에서, Hal은 할로겐이고, R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, R3은 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, B는 수소 또는 실릴 보호기이고, X는 이탈기이다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 R1과 R3이 서로 다른 경우, 화학식 6의 화합물의 R3을 R1로 치환하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2b로 표시되는 화합물인 제조방법:
    [화학식 2b]
    Figure 112009008695584-pat00030
    상기 식에서, X는 이탈기이다.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 3a로 표시되는 화합물인 제조방법:
    [화학식 3a]
    Figure 112009008695584-pat00031
    상기 식에서, R2′은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이다.
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 7의 화합물의 피페리딘 고리의 아민기를 보호기로 보호하여 화학식 8의 화합물을 형성하는 단계, 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물을 N-알킬화 반응시켜 화학식 10의 화합물을 형성하는 단계, 및 화학식 10의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는 제조 방법:
    [화학식 7]
    Figure 112009008695584-pat00032
    [화학식 8]
    Figure 112009008695584-pat00033
    [화학식 9]
    YCH2CH2OR2′
    [화학식 10]
    Figure 112009008695584-pat00034
    상기 식에서, P는 아민 보호기이고, R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이고, Y는 이탈기이다.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물을 반응시키는 단계는 소디움 히드록시드, 포타시움 히드록시드, 소디움 C1-C6 알콕사이드, 포타시움 C1-C6 알콕사이드, 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 리튬카보네이트, 세슘카보네이트, 소디움바이카보네이트, 포타시움바이카보네이트, 포타시움포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민으로 이루어진 그룹에서 선택된 염기의 존재 하에 진행되는 제조방법.
  13. 화학식 1a의 화합물:
    [화학식 1a]
    Figure 112009008695584-pat00035
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이다.
  14. 화학식 2a의 화합물:
    [화학식 2a]
    Figure 112011066157191-pat00036
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, X는 할로겐, 설피닐옥시기 또는 설포닐옥시기이다.
  15. 화학식 6의 화합물의 -OB기를 이탈기 X로 치환하는 단계를 포함하는 화학식 2a 화합물의 제조 방법:
    [화학식 6]
    Figure 112009008695584-pat00037
    [화학식 2a]
    Figure 112009008695584-pat00038
    상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, R3은 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, B는 수소 또는 실릴 보호기이고, X는 이탈기이다.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 R1과 R3이 서로 다른 경우, 화학식 6의 화합물의 R3을 R1로 치환하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  17. 화학식 6의 화합물:
    [화학식 6]
    Figure 112009008695584-pat00039
    상기 식에서, R3은 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, B는 수소 또는 실릴 보호기이다.
  18. 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 6의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112009008695584-pat00040
    [화학식 5]
    Figure 112009008695584-pat00041
    [화학식 6]
    Figure 112009008695584-pat00042
    상기 식에서, Hal은 할로겐이고, R3은 C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬이고, B는 수소 또는 실릴 보호기이다.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 반응 단계는 팔라듐 촉매의 존재 하에 진행되는 화합물의 제조 방법.
  20. 화학식 7의 화합물의 피페리딘 고리의 아민기를 보호기로 보호하여 화학식 8의 화합물을 형성하는 단계, 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물을 N-알킬화 반응시켜 화학식 10의 화합물을 형성하는 단계, 및 화학식 10의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 3a의 화합물의 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure 112009008695584-pat00043
    [화학식 8]
    Figure 112009008695584-pat00044
    [화학식 9]
    YCH2CH2OR2′
    [화학식 10]
    Figure 112009008695584-pat00045
    [화학식 3a]
    Figure 112009008695584-pat00046
    상기 식에서, P는 아민 보호기이고, R2′는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분쇄 알킬, C3-C6 시클릭알킬, 또는 C2-C6 알케닐이고, Y는 이탈기이다.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물을 반응시키는 단계는 소디움히드록시드, 포타시움 히드록시드, 소디움 C1-C6 알콕사이드, 포타시움 C1-C6 알콕사이드, 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트, 리튬카보네이트, 세슘카보네이트, 소디움바이카보네이트, 포타시움바이카보네이트, 포타시움포스페이트, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민으로 이루어진 그룹에서 선택된 염기의 존재 하에 진행되는 제조방법.
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