CN103214455B - 一种比拉斯汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备比拉斯汀的方法，包括将2‑[1‑(2‑{4‑[1‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢‑恶唑‑2‑基)‑1‑甲基‑乙基]‑苯基}‑乙基)‑哌啶‑4‑基]‑1‑(2‑乙氧基‑乙基)‑1H‑苯并咪唑溶于有机溶剂中，加入一定量的4‑丁基硫酸氢胺，次氯酸盐水溶液，在一定温度下加热反应1‑24小时，反应液后处理得到比拉斯汀。该方法条件温和，操作简单，该方法具有原料易得，操作简单，收率高，便于工业化生产。

Description

一种比拉斯汀的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备。
背景技术
比拉斯汀(见下图)，化学名为2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸，CAS号202189-78-4，为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，与原有药物相比，其药物具有安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性等优点，在2011年首先在爱尔兰上市，用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。
。
目前有关比拉斯汀的合成路线有以下两条：
(1) 在专利CN 1176964A中，以2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑为原料，在无机酸水溶液中，如盐酸，硫酸条件下，水解得到比拉斯汀。
。
在CN 1176964A中，使用盐酸作为溶剂，收率80%，
使用硫酸作为溶剂，收率72%。
（2）在专利CN102675101A中，以2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-yl]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯为原料，在甲醇与氢氧化钠水溶液混合溶液中，100℃搅拌1小时得到比拉斯汀。或在四氢呋喃与氢氧化钠水溶液混合溶液中，0℃搅拌24小时，得到比拉斯汀。
。
在通常反应使用无机酸做为反应溶剂，醚键易断裂，且生成杂质不易除去，收率中等。副产物的出现会导致药品质量下降，收率降低。
本发明制备比拉斯汀的方法是使其在碱性环境中水解，既能获得高收率（93%），又能减少后处理的困难，且基本无杂质生成，是一种合成比拉斯汀的好方法，该方法反应条件温和，操作简单，便于工业化，符合绿色化学的发展方向。
发明内容
本发明提供一种比拉斯汀2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备方法，包括以下步骤：
将结构I的2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，加入四丁基硫酸氢铵，次氯酸盐的水溶液或氯气与碱水混合物，反应1-24小时，得到结构Ⅱ的化合物。
。
其中所述次氯酸盐水溶液选自：次氯酸盐的水溶液选自：次氯酸钠，次氯酸钾，氢氧化钠水溶液与氯气混合物，氢氧化钾水溶液与氯气混合物。
本发明方法所述方法的反应温度为0-80℃。
本发明方法的优点在于：操作简单，纯度极高，收率高，反应条件温和，没有副反应的发生。
附图说明：
附图：比拉斯汀核磁氢谱图。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯，加入0.6g四丁基硫酸氢铵，次氯酸钠水溶液130ml，室温搅拌12小时，用盐酸酸化至pH<2，乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率90%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H)。
实施例2：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g四丁基硫酸氢铵，次氯酸钾水溶液130ml，室温搅拌12小时，用盐酸酸化至pH<2，乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率93%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H)。
实施例3：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g四丁基硫酸氢铵，氢氧化钠水溶液130ml，通入氯气，室温搅拌18小时，用盐酸酸化至pH<2,乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率87%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H)。
实施例4：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g四丁基硫酸氢铵，氢氧化钾水溶液130ml，通入氯气，室温搅拌18小时，用盐酸酸化至pH<2,乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率89%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H)。
实施例5：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g四丁基硫酸氢铵，次氯酸钠水溶液130ml，加热至80℃，搅拌12小时，用盐酸酸化至pH<2,乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率92%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H)。
实施例6：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g四丁基硫酸氢铵，次氯酸钠水溶液130ml，加热至80℃，搅拌12小时，用盐酸酸化至pH<2,乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，加热至80℃，搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率93%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H)。

Claims (4)

1.一种比拉斯汀（Bilastine）的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将结构Ⅰ的化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 溶于有机溶剂中，加入四丁基硫酸氢铵，次氯酸盐的水溶液，反应1-24小时，得到结构Ⅱ的化合物，
。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于次氯酸盐的水溶液为次氯酸钠的水溶液或次氯酸钾的水溶液。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于反应温度0-80℃。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷及甲苯中的一种或几种。
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