CN103214455A - 一种比拉斯汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备比拉斯汀的方法，包括将2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，加入一定量的4-丁基硫酸氢胺，次氯酸盐水溶液，在一定温度下加热反应1-24小时，反应液后处理得到比拉斯汀。该方法条件温和，操作简单，该方法具有原料易得，操作简单，收率高，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及比拉斯汀2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备。
背景技术
比拉斯汀（见下式），化学名为2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸，CAS号202189-78-4，为西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，与原有药物相比，其药物具有安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性等优点，在2011年首先在爱尔兰上市，用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。
目前有关比拉斯汀的合成路线有以下两条：
(1) 在专利CN 1176964A中，以2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑为原料，在无机酸水溶液中，如盐酸，硫酸条件下，水解得到比拉斯汀。
在CN 1176964A中，使用盐酸作为溶剂，收率80%，使用硫酸作为溶剂，收率72%
（2）在专利CN102675101A中，以2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-yl]-哌啶-1-基}-乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸乙酯为原料，在甲醇与氢氧化钠水溶液混合溶液中，100℃搅拌1小时得到比拉斯汀。或在四氢呋喃与氢氧化钠水溶液混合溶液中，0℃搅拌24小时，得到比拉斯汀。
在通常反应使用无机酸做为反应溶剂，醚键易断裂，且生成杂质不易除去，收率中等。副产物的出现会导致药品质量下降，收率降低。
本发明制备比拉斯汀的方法是使其在碱性环境中水解，既能获得高收率（93%），又能减少后处理的困难，且基本无杂质生成，是一种合成比拉斯汀的好方法，该方法反应条件温和，操作简单，便于工业化，符合绿色化学的发展方向。
发明内容
本发明提供一种比拉斯汀2-[4-(2-{4-[1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌啶-1-基}乙基)-苯基]-2-甲基-丙酸的制备方法，包括以下步骤：
将结构I的2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于有机溶剂中，加入4-丁基硫酸氢胺，次氯酸盐的水溶液，反应1-24小时，得到结构Ⅱ的化合物。
其中所述次氯酸盐水溶液选自：次氯酸盐的水溶液选自：次氯酸钠，次氯酸钾，氢氧化钠水溶液与氯气混合物，氢氧化钾水溶液与氯气混合物。
本发明方法所述方法的反应温度为0-80℃。
本发明方法的优点在于：操作简单，纯度极高，收率高，反应条件温和，没有副反应的发生。
附图：比拉斯汀核磁氢谱图
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯，加入0.6g4-丁基硫酸氢胺，次氯酸钠水溶液130ml，室温搅拌12小时，用盐酸酸化至pH<2，乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率90%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H).
实施例2：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g4-丁基硫酸氢胺，次氯酸钾水溶液130ml，室温搅拌12小时，用盐酸酸化至pH<2，乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率93%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H).
实施例3：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g4-丁基硫酸氢胺，氢氧化钠水溶液130ml，通入氯气，室温搅拌18小时，用盐酸酸化至pH<2,乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率87%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H).
实施例4：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g4-丁基硫酸氢胺，氢氧化钾水溶液130ml，通入氯气，室温搅拌18小时，用盐酸酸化至pH<2,乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率89%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H).
实施例5：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g4-丁基硫酸氢胺，次氯酸钠水溶液130ml，加热至80℃，搅拌12小时，用盐酸酸化至pH<2,乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，室温搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率92%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H).
实施例6：
10g 2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑溶于200ml乙酸乙酯 , 加入0.6g4-丁基硫酸氢胺，次氯酸钠水溶液130ml，加热至80℃，搅拌12小时，用盐酸酸化至pH<2,乙酸乙酯萃取，浓缩，加入甲醇，氢氧化钠水溶液，加热至80℃，搅拌24h，用盐酸酸化至pH=7，二氯甲烷萃取，浓缩，得到白色固体，收率93%。熔点：199-201℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm)：1.08(t，3H)，1.51(s，6H)，2.17-2.28(m，4H)，2.82-2.97(m，4H)，3.07-3.12(m，2H)，3.43(q，3H)，3.58(d，2H)，3.77(t，2H)， 4.5(t，2H)，7.18 (d，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，7.49-7.63(m，2H)。
Claims (4)
1.一种原料药比拉斯汀（Bilastine）的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将结构Ⅰ的化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-二氢-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1-(2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 溶于有机溶剂中，加入4-丁基硫酸氢胺，次氯酸盐的水溶液，反应1-24小时，得到结构Ⅱ的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于次氯酸盐的水溶液为次氯酸钠，次氯酸钾，氢氧化钠水溶液与氯气混合物，氢氧化钾水溶液与氯气混合物。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于反应温度0-80℃。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯，氯仿，二氯甲烷，甲苯中的一种或几种。
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