CN105801507B - 一种1‑（3‑溴苯基）‑1h‑四氮唑的制备方法 - Google Patents

一种1‑（3‑溴苯基）‑1h‑四氮唑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1‑(3‑溴苯基)‑1H‑四氮唑的制备方法，包括：(1)将3‑溴苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到3‑溴苯基重氮四氟硼酸盐；(2)在‑5℃～5℃将1H‑四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入3‑溴苯基重氮四氟硼酸盐，在‑5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，即得。本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。

Description

一种1-（3-溴苯基）-1H-四氮唑的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体领域，特别涉及一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法。
背景技术
1-苯基-1H-四氮唑(I)及其衍生物是重要的药物合成中间体，在有机药物等的合成中发挥着重要的作用(Grandane,A.；Tanc,M.；Zalubovskis,R.；Supuran,C.T.Synthesisof 6- tetrazolyl-substituted sulfocoumarins acting as highly potent andselective inhibitors of the tumor- associated carbonic anhydrase isoforms IXand XII.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2014,22(5):1522-1528.；Dong,S.；Pasternak,A.；Suzuki,T.；Gu,X.；Fu,Q.；Jiang,J.； Ding,F.X.；Tang,H.；Dejesus,R.K.Preparation of spirocyclic compounds useful as inhibitors of renal outermedullary potassium(ROMK)chanel.WO 2015096035,2015.；Kamenecka,T.M.； Burris,T..Preparation of small molecule LXR inverse agonists,WO 2014085453,2014)。
文献报道1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑化合物(I)的合成方法主要为3-溴苯胺、原甲酸三甲酯和叠氮化钠在路易斯酸如三氟甲磺酸钇、三氯化铁或甲烷磺酸等的作用下发生化学反应得到。(Sharghi,H.；Ebrahimpourmoghaddam,S.；Doroodmand,M.M..Facilesynthesis of 5-substituted-1H-tetrazoles and 1-substituted-1H-tetrazolescatalyzed by recyclable 4′-phenyl-2,2′:6′2′-terpyridine copper(II)compleximmobilized onto activated multi-walled carbon nanotubes.Journal ofOrganometallic Chemistry,2013,738,41-48.Su,W.K.；Hong,Z.； Shan,W.G.；Zhang,X.X.A facile synthesis of 1-substituted-1H-1,2,3,4-tetrazoles catalyzed byytterbium triflate hydrate.European Journal of Organic Chemistry,2006,2006(12):2723-2726. Darvish,F.；Khazraee,S.Habibi,D.；Nasrollahzadeh,M.；Kamali,T.A.Green synthesis of the 1- substituted 1H-1,2,3,4-tetrazoles byapplication of the Natrolite zeolite as a new and reusable heterogeneouscatalyst.Green Chemistry,2011,13(12):3499-3504；Darvish,F.；Khazraee,S.FeCl3catalyzed one pot synthesis of 1-substituted-1H-1,2,3,4-tetrazoles undersolvent-free conditions. International Journal of Organic Chemistry,2015,5(2):75-80.)。除叠氮化钠外，也有文献报道使用三甲硅基叠氮进行环合反应制备1-苯基-1H-四氮唑及其衍生物(Aridoss,G.；Laali,K.K. Building heterocyclic systems withRC(OR)2+carbocations in recyclable bronsted acidic ionic liquids:facilesynthesis of 1-substituted 1H-1,2,3,4-trtrazoles,benzazoles and other ringsystems with CH(OEt)3and EtC(OEt)3in[EtNH3][NO3]and[PMIM(SO3H)[OTf].EuropeanJournal of Organic Chemistry,2011,2011(15):2827-2835.)，但上述反应需要使用易爆炸和有毒的叠氮化钠，为安全生产带来隐患，因此，开发新的合成方法具有重要意义。
合成方法：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，该方法缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
本发明的一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，包括：
(1)将3-溴苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到3-溴苯基重氮四氟硼酸盐；其中，3-溴苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5～1mol:220～300g:1.0～1.5mol；
(2)在-5℃～5℃将1H-四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入3-溴苯基重氮四氟硼酸盐，在-5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，得到1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑；其中，1H-四氮唑、3-溴苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.2～1.0。
所述步骤(1)中的水与3-溴苯胺的体积摩尔比为100～300ml:0.1～0.2mol。
所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与1H-四氮唑的摩尔比为0.5～2.0:1.0。
所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜，与1H-四氮唑的体积摩尔比为100～200ml:0.1～0.2mol。
所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
所述步骤(2)中的重结晶采用95％乙醇重结晶。
本发明以3-溴苯胺为原料与亚硝酸钠反应制得3-溴苯基重氮四氟硼酸盐，而后以氯化亚铜等铜盐为催化剂，与1H-四氮唑反应制得1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑，收率可达78％。具体的制备反应式如下：
所述1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的结构式为：
熔点：83～85℃。
性状：白色固体。
1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的核磁氢谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51(t, 1H),7.70(d,2H),7.95(s,1H),9.04(s,2H)。
1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的核磁碳谱数据如下：13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:119.73, 123.78,124.36,131.54,133.20,134.71,140.44。
有益效果
本发明以铜盐为催化剂，缩短了反应时间，同时提高了收率；制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明化合物的核磁共振氢谱；
图2为本发明化合物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
将3-溴苯胺34.2g(0.2mol)，水250mL，40％氟硼酸水溶液88.0g(0.4mol)，于0℃搅拌下滴加亚硝酸钠27.6g(0.4mol)和100mL水的溶液，滴加完毕升至室温继续搅拌反应 2h，反应毕抽滤，得到3-溴苯基重氮四氟硼酸盐白色固体45.4g，收率84.0％，直接用于下步反应。
实施例2
将3-溴苯胺17.1g(0.1mol)，水150mL，40％氟硼酸水溶液22.0g(0.1mol)，于5℃搅拌下滴加亚硝酸钠8.3g(0.12mol)和50mL水的溶液，滴加完毕升至室温继续搅拌反应2 h，反应毕抽滤，得到白色3-溴苯基重氮四氟硼酸盐23.9g，收率88.5％，，直接用于下步反应。
实施例3
取1H-四氮唑7.0g(0.1mol)、氯化亚铜3.0g(0.03mol)和碳酸钾13.8g(0.1mol)，加入二甲亚砜100mL，-5℃搅拌下分批加入3-溴苯基重氮四氟硼酸盐29.7g(0.11mol)，2h 加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌4h。反应完毕，加水100mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯100mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色固体1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑17.6g，收率约78.5％，mp:83～85℃。
实施例4
取1H-四氮唑45.0g(0.64mol)、溴化亚铜18.1g(0.12mol)和碳酸钾88.3g(0.64mol)，加入二甲亚砜200mL，-5℃搅拌下分批加入3-溴苯基重氮四氟硼酸盐172.8g(0.64mol)，2 h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加水300mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯250mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色固体1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑98.6g，收率约68.5％，mp:80～83℃。
实施例5
取1H-四氮唑21.0g(0.3mol)、氯化亚铜29.7g(0.3mol)和碳酸钠31.8g(0.3mol)，加入二甲亚砜120mL，-5℃搅拌下分批加入3-溴苯基重氮四氟硼酸盐81.0g(0.3mol)，2h 加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加入水150mL，搅拌10 分钟，用乙酸乙酯200mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色固体1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑46.4g，收率约69.1％，mp:81～83℃。
实施例6
取1H-四氮唑28.0g(0.4mol)、碘化亚铜19.0g(0.1mol)和碳酸钠31.8g(0.3mol)，加入二甲亚砜150mL，-5℃搅拌下分批加入3-溴苯基四氟硼酸重氮盐81.0g(0.3mol)，2h加完，加入完毕-5℃搅拌1h，缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕，加入水200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯200mL×3萃取，水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，95％乙醇重结晶得白色固体1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑65.0g，收率约72.5％，mp:82～85℃。

Claims (9)

1.一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，包括：
(1)将3-溴苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到3-溴苯基重氮四氟硼酸盐；其中，3-溴苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5～1mol:220～300g:1.0～1.5mol；
(2)在-5℃～5℃将1H-四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合，然后分批加入3-溴苯基重氮四氟硼酸盐，在-5℃～室温搅拌下反应6～8h，反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶，得到1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑；其中，1H-四氮唑、3-溴苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0:0.2～1.0。
2.根据权利要求1所述的一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的水与3-溴苯胺的体积摩尔比为100～300ml:0.1～0.2mol。
3.根据权利要求1所述的一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠，与1H-四氮唑的摩尔比为0.5～2.0:1.0。
4.根据权利要求1所述的一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
5.根据权利要求1所述的一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜，与1H-四氮唑的体积摩尔比为100～200ml:0.1～0.2mol。
6.根据权利要求1所述的一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
7.根据权利要求1所述的一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
8.根据权利要求1所述的一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
9.根据权利要求1所述的一种1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的重结晶采用95％乙醇重结晶。
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