CN105924429A - 一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法 - Google Patents

一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法 Download PDF

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杨嬅嬿
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杨林
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Abstract

本发明公开了一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，属于抗过敏药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以化合物(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)‑甲醇式（式II）为起始原料与N‑叔丁氧羰基‑4卤哌啶反应得到化合物(S)‑N‑叔丁氧羰基‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）；在酸性条件下脱除式（III）化合物的保护基得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶式（IV）；式（IV）化合物与4‑卤丁酰胺再经亲核取代反应得到化合物(S)‑4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]‑哌啶基]‑丁酰胺（式V），最后式（V）化合物的酰胺基团水解得到目标产物抗过敏药物贝他斯汀。本发明的合成路线简单且成本低廉，适合规模化生产光学纯抗过敏药物贝他斯汀。

Description

一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法
技术领域
本发明属于抗过敏药物的合成技术领域，具体涉及一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法。
背景技术
贝他斯汀是日本Ube Industries公司研发的抗过敏药，2000年首次在日本上市，商品名Talion。贝他斯汀是组胺H1受体拮抗剂，可用于治疗过敏性鼻炎等过敏性疾病，作用迅速，选择性高，没有以往抗过敏药产生镇静的不良反应，疗效好。还能抑制抗原引起的嗜酸性核细胞渗透，减轻过敏性炎症。申请号为CN97181039.7的专利公开了一种光学活性的哌啶化合物的酸加成盐和其制备方法，该方法首先通过拆分得到(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，然后胺基与卤代丁酸酯反应生成哌啶丁酸酯衍生物，最后酯基水解得到目标产物。
。
公开号为WO2008153289A2的专利公布了另一种制备手性药物贝他斯汀的新路线，该方法以外消旋的4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶为起始原料，与4-卤代丁酸薄荷酯反应形成4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酸薄荷酯，再经手性拆分得到光学纯的贝他斯汀薄荷醇酯4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酸薄荷酯，最后在碱性条件下水解得到目标产物贝他斯汀。
。
然而上述方法存在操作繁琐或成本较高的缺点，难以规模化制备。因此，有必要设计一种适合规模化制备抗过敏药物贝他斯汀的方法。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种高效的适合工业化生产的光学纯抗过敏药物贝他斯汀的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇为起始原料，在强碱存在下与N-叔丁氧羰基-4卤哌啶反应生成化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，N-叔丁氧羰基-4卤哌啶中的卤原子为氯、溴或碘；
（2）化合物(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶在酸性条件下脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，其中酸性条件由三氟醋酸或盐酸进行调节；
（3）将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶加入4-卤丁酰胺的碱性溶液中反应得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺，其中4-卤丁酰胺中的卤原子为氯、溴或碘，碱性溶液为三乙胺溶液、二异丙基乙胺溶液或吡啶溶液；
（4）化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺在强碱性溶液中水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
进一步优选，步骤（1）的具体过程为：将化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇溶于有机溶剂中并在搅拌的条件下分批加入氢化钠或乙醇钠进行反应，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环或乙醚中的一种或多种，再将反应产物滴加到N-叔丁氧羰基-4卤哌啶溶液中，反应结束后将反应溶液滴加到饱和氯化铵溶液中，经有机溶剂萃取后蒸干得到化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。
进一步优选，步骤（2）的具体过程为：将化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶溶于二氯甲烷中，再加入三氟醋酸或盐酸，室温搅拌反应至原料消失，然后减压蒸干，加入二氯甲烷溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应溶液至碱性，分液，有机相蒸干得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。
进一步优选，步骤（3）的具体过程为：将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环或乙醚中的一种或多种，加入碱性溶液并搅拌均匀，滴加4-卤丁酰铵后于室温搅拌反应至原料消失，将反应溶液浓缩并加入水，再用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取，水相用氢氧化钠溶液调节溶液为碱性，有机溶剂萃取后蒸干后得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺。
进一步优选，步骤（4）的具体过程为：将化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺溶于乙醇和水的混合溶液中，搅拌下加入氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，加热回流反应至原料消失，冷却反应液至室温，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取后蒸干得到光学纯抗过敏药物贝他斯汀。
本发明所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将化合物(S)-(+)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇与强碱反应得到化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇钠，再与4-(4-卤哌啶)-丁酰胺反应制得化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，4-(4-卤哌啶)-丁酰胺中的卤原子为氯、溴或碘；
（2）化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺在强碱性溶液中水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
进一步优选，步骤（1）的具体过程为：在氮气保护下将化合物(S)-(+)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环或乙醚中的一种或多种，冷却至0℃搅拌的条件下加入强碱，反应至无气体产生加入4-(4-卤哌啶)-丁酰胺溶于对应有机溶剂的溶液，升温至40℃反应8h，冷却至0℃加入氯化铵水溶液，用乙酸乙萃取后蒸干得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺。
进一步优选，步骤（2）的具体过程为：将化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺溶于乙醇和水的混合溶液中，搅拌下加入氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，加热回流反应至原料消失，冷却反应液至室温，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取后蒸干得到光学纯抗过敏药物贝他斯汀。
本发明的合成路线简单且成本低廉，适合规模化生产光学纯抗过敏药物贝他斯汀。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）的制备
将化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇式（式II）21.9g（0.1mol）溶于160mL四氢呋喃中，搅拌下分批加入质量分数为60%的氢化钠41g（0.1mol），搅拌2小时至无气泡冒出，冰浴冷却下将反应液滴加入滴入N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶26.4g（0.1mol）溶液中，滴加完毕后搅拌下逐渐升温至室温反应5小时，将反应溶液加入200mL饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，反应溶液用300mL乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，母液旋蒸至干得到产物34.3g，产物无需纯化直接进行下步反应，收率85%。
实施例2
(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）的制备
将实施例1中的氢化钠换成等摩尔量的乙醇钠，其它操作同实施例1，产物收率73%。
实施例3
(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）的制备
将实施例1中的四氢呋喃换成等量的N,N-二甲基甲酰胺，其它操作同实施例1，产物收率88%。
实施例4
(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）的制备
将实施例1中的N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶换成等摩尔量的N-叔丁氧羰基-4-氯哌啶，其它操作同实施例1，产物收率82%。
实施例5
(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）的制备
将实施例1中的N-叔丁氧羰基-4-溴哌啶换成等摩尔量的N-叔丁氧羰基-4-碘氯哌啶，其它操作同实施例1，产物收率84%。
实施例6
(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式IV）的制备
将(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）20g（0.05mol）溶于160mL二氯甲烷中，冰浴冷却至0℃左右，搅拌下滴加三氟醋酸11.2g（0.1mol），滴加完毕后搅拌下逐渐升温至室温，反应5小时至原料消失，减压蒸馏至干，加入二氯甲烷100mL溶解残余物，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液呈碱性，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，母液旋蒸至干得到产物14.8g，收率97.7%。
LC-MS(m/z): 303.1 [M+H]+.1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (m, 1H), 7.68 (m, 1H),7.53 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.53(m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。
实施例7
(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式IV）的制备
将实施例6中的三氟醋酸换成等摩尔量的浓盐酸，其它操作同实施例6，产物收率89%。
实施例8
(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺（式V）的制备
将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式IV）151g（0.5mol）溶于2L四氢呋喃中，加入三乙胺137g搅拌均匀，滴加4-氯丁酰铵66.8g（0.55mol），滴完后室温搅拌2小时，原料(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶（式IV）消失，将反应液浓缩至0.5L，加入水0.5L，用3M/L盐酸溶液调节溶液的pH=2，搅拌30分钟，加入0.4L乙酸乙酯萃取有机相后抛弃，水层用2M/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH=8，搅拌30分钟，0.4L乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时，旋蒸干后得产物166g，收率86%。
LC-MS(m/z): 388.1 [M+H]+。1HNMR(CDCl3, ppm): δ 8.58 (m, 1H), 7.73 (m,1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 5H), 5.47 (s, 1H), 3.81 (br,1H), 3.07 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.95 (m, 4H)。
实施例9
(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺（式V）的制备
将实施例8中的4-氯丁酰铵换成等摩尔量的4-溴丁酰铵，其它操作同实施例8，产物收率86%。
实施例10
(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺（式V）的制备
将实施例8中的溶剂换成等量的1,4二氧六环，其它操作同实施例8，产物收率84%。
实施例11
(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺（式V）的制备
氮气保护下将(S)-(+)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇（式II）109.8g（0.5mol）溶于1L四氢呋喃中，冷却至0℃，搅拌下加入质量分数为60%的氢化钠22.3g（0.56mol），剧烈搅拌至无气体产生。0℃下滴加4-[4-溴哌啶基)]丁酰胺138.38g（0.55mol）的无水四氢呋喃溶液（100mL），升温至40℃反应8h，冷却至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液（500mL），用乙酸乙酯（400mL×3）萃取，乙酸乙酯层减压浓缩至干，无水硫酸钠干燥2小时，旋蒸干后得产物147g，收率75%。
实施例12
(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺（式V）的制备
氮气保护下将(S)-(+)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇（式II）109.8g（0.5mol）溶于1LN,N-二甲基甲酰胺中，加入乙醇钠40.8g（0.6mol），剧烈搅拌2小时。0℃下滴加4-[4-(溴)-哌啶基)]丁酰胺138.38g（0.55mol）的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液（100mL），升温至40℃反应8h，冷却至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液（500mL），用乙酸乙酯（400mL×3）萃取，乙酸乙酯层减压浓缩至干，无水硫酸钠干燥2小时，旋蒸干后得产物107g，收率55%。
实施例13
(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酸（式I）的制备
将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺（式IV）116g（0.3mol）溶于1L乙醇和0.5L水的混合液中，搅拌下加入150mL摩尔浓度为5mol/L（0.75mol）的氢氧化钠溶液，加热回流至原料消失，冷却反应液至室温，加入甲苯和水各1L，搅拌30分钟，分液，水层滴加摩尔浓度为5mol/L的盐酸155mL，加入1L乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，乙酸乙酯层保存，水层再用0.5L乙酸乙酯萃取一次，合并2次的乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得产物贝他斯汀112g，收率96%。
[α]D 25 +3.5°(c 5.1, CH3OH)。1HNMR(CDCl3, ppm): δ 8.61 (m, 1H), 7.70 (m,1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 5.56 (s, 1H),3.77 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.03(m, 4H)。
实施例14
(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酸（式I）的制备
将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺（式IV）116g（0.3mol）溶于1L乙醇和0.5L水的混合液中，搅拌下加入150mL摩尔浓度为5mol/L（0.75mol）的氢氧化钾溶液，加热回流至原料消失，冷却反应液至室温，加入甲苯和水各1L，搅拌30分钟，分液，水层滴加摩尔浓度为5mol/L的盐酸155mL，加入1L乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，乙酸乙酯层保存，水层再用0.5L乙酸乙酯萃取一次，合并2次的乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得产物贝他斯汀111g，收率95%。质谱及核磁共振数据同实施例14。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇为起始原料，在强碱存在下与N-叔丁氧羰基-4卤哌啶反应生成化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，N-叔丁氧羰基-4卤哌啶中的卤原子为氯、溴或碘；
（2）化合物(S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶在酸性条件下脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，其中酸性条件由三氟醋酸或盐酸进行调节；
（3）将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶加入4-卤丁酰胺的碱性溶液中反应得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺，其中4-卤丁酰胺中的卤原子为氯、溴或碘，碱性溶液为三乙胺溶液、二异丙基乙胺溶液或吡啶溶液；
（4）化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺在强碱性溶液中水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
2.根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤（1）的具体过程为：将化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇溶于有机溶剂中并在搅拌的条件下分批加入氢化钠或乙醇钠进行反应，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环中的一种或多种，再将反应产物滴加到N-叔丁氧羰基-4卤哌啶溶液中，反应结束后将反应溶液滴加到饱和氯化铵溶液中，经有机溶剂萃取后蒸干得到化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。
3.根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤（2）的具体过程为：将化合物((S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶溶于二氯甲烷中，再加入三氟醋酸或盐酸，室温搅拌反应至原料消失，然后减压蒸干，加入二氯甲烷溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应溶液至碱性，分液，有机相蒸干得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶。
4.根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤（3）的具体过程为：将(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环或二氯甲烷中的一种或多种，加入碱性溶液并搅拌均匀，滴加4-卤丁酰铵后于室温搅拌反应至原料消失，将反应溶液浓缩并加入水，再用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取，水相用氢氧化钠溶液调节溶液为碱性，有机溶剂萃取后蒸干后得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺。
5.根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤（4）的具体过程为：将化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺溶于乙醇和水的混合溶液中，搅拌下加入氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，加热回流反应至原料消失，冷却反应液至室温，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取后蒸干得到光学纯抗过敏药物贝他斯汀。
6.一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将化合物(S)-(+)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇与强碱反应得到化合物(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇钠，再与4-(4-卤哌啶)-丁酰胺反应制得化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，4-(4-卤哌啶)-丁酰胺中的卤原子为氯、溴或碘；
（2）化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺在强碱性溶液中水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
7.根据权利要求6所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于步骤（1）的具体过程为：在氮气保护下将化合物(S)-(+)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环或乙醚中的一种或多种，冷却至0℃搅拌的条件下加入强碱，搅拌2小时，加入4-(4-卤哌啶)-丁酰胺溶于对应有机溶剂的溶液，升温至40℃反应8h，冷却至0℃加入氯化铵水溶液，用乙酸乙萃取后蒸干得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺。
8.根据权利要求6所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于步骤（2）的具体过程为：将化合物(S)-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺溶于乙醇和水的混合溶液中，搅拌下加入氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，加热回流反应至原料消失，冷却反应液至室温，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液调节至酸性，有机相萃取后蒸干得到光学纯抗过敏药物贝他斯汀。
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