CN111689953A - 一种比拉斯汀中间体的制备方法 - Google Patents

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ethyl
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benzimidazole
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马国辰
李恩民
赵国磊
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Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

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Abstract

本发明公开了一种比拉斯汀中间体的制备方法，具体涉及2‑[1‑(2‑{4‑[1‑(4,4‑二甲基‑4,5‑2H‑恶唑‑2‑基)‑1‑甲基‑乙基]苯基}‑乙基)‑哌啶‑4‑基]‑1‑(2‑乙氧基‑乙基)‑1H‑苯并咪唑的制备方法。本发明的制备方法步骤短、后处理简便、成本低，适合工业化生产。

Description

一种比拉斯汀中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的比拉斯汀中间体的制备方法。
背景技术
比拉斯汀(Bilastine)，是西班牙FAES公司研发的一种第2代组胺H1受体拮抗剂，于2010年在欧盟获得批准。比拉斯汀主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹以及慢性哮喘。比拉斯汀的中文化学名为：2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，其结构式如下所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
原研专利在制备中间体的过程中使用到对甲苯磺酰氯，该步骤虽然反应条件温和但操作繁琐。
发明内容
本发明提供了一种比拉斯汀中间体2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-恶唑-2-基)-1-甲基-乙基]苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1- (2-乙氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的制备方法，其以市购的4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）为起始原料，经过两步反应合成目标化合物：
Figure 242184DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明制备方法，包括以下步骤：
(1) 4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）和氯化亚砜发生取代反应得到2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑（化合物2）；
(2) 化合物2与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑在碱性条件下发生对接，得到目标化合物3。
本发明方法中，步骤1所用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、吡啶的一种或者多种，优选二氯甲烷。
步骤1所述的反应温度优选10~20℃。
其步骤1反应时间为0.5~2.5小时，优选1小时。
本发明方法中，步骤2化合物2与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑的摩尔比为1:1~1:1.5，优选1:1.1。
步骤2采用的碱选自碳酸钠、碳酸钾。
步骤2采用的溶剂优选DMF、水。
步骤2反应温度为80~90℃。
步骤2反应时间为2~4小时，优选3小时。
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的制备方法步骤短、后处理简便、成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不作为对本发明的限制。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物2的合成
将4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）5.00 g（19.1mmoL）和二氯甲烷 50mL加入到250mL单口瓶中，开启搅拌，滴加氯化亚砜2.50 g（21.0mmoL），搅拌45分钟。加水50 ml洗涤，分液，有机相浓缩。得到化合物2，4.02g，收率75.2%。
实施例2：化合物2的合成
将4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）10.00 g（38.2mmoL）和氯仿 100mL加入到250mL单口瓶中，开启搅拌，滴加氯化亚砜5.00 g（42.0mmoL），搅拌60分钟。加水100 ml洗涤，分液，有机相浓缩。得到化合物2，8.57g，收率80.1%。
实施例3：化合物3的合成
称取2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑（化合物2）5.00g（17.9mmoL）、1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑5.37g （19.6mmoL）、K2CO33.7g、DMF 50mL加入到250 ml三口瓶中，加热至90℃，搅拌反应3 h。降至室温，加水80 mL，抽滤，收集滤饼放入鼓风烘箱干燥，得目标化合物3 7.70 g，收率为83.4%。
实施例4：化合物3的合成
将2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑（化合物2）5.00g（17.9mmoL）、1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑5.85g （21.5mmoL）、Na2CO32.9g、水50mL加入到250 ml三口瓶中，加热至90℃，搅拌反应2.5 h。降至室温，加水80 mL，抽滤，滤饼放入鼓风烘箱干燥，得化合物3 7.43 g，收率为80.5%。

Claims (7)

1.一种比拉斯汀中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1) 4-[1-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-恶唑基)-1-甲基乙基]苯乙醇（化合物1）和氯化亚砜在一定溶剂中发生取代反应得到2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑（化合物2）；
(2) 2-{2-[4-（2-氯乙基）苯基]丙基}-4,5-二氢-4,4-二甲基恶唑与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑在碱性条件下发生对接，得到目标化合物3
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1的方法，其步骤1所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、吡啶的一种或者多种，优选二氯甲烷。
3.根据权利要求1的方法，其步骤1所述的温度优选10~20 ℃。
4.根据权利要求1的方法，其步骤1反应时间为0.5~1小时，优选0.75小时。
5.根据权利要求1的方法，其步骤2化合物2与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑的摩尔比为1:1~1:1.5，优选1:1.1。
6.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的碱选自碳酸钠、碳酸钾。
7.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的溶剂优选DMF、水。
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ES2151442A1 (es) * 1999-01-11 2000-12-16 Espanola Prod Quimicos Nuevo derivado del bencenoetanol.
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CN107365298A (zh) * 2017-03-14 2017-11-21 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法
WO2018042305A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Symed Labs Limited Improved processes for preparation of bilastine using novel intermediates
CN113979960A (zh) * 2021-12-27 2022-01-28 南京桦冠生物技术有限公司 一种比拉斯汀中间体的制备方法

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