JP2016006059A - 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性が優れ、酸付加塩の吸湿性が少なく、物理化学的安定性に優れる、(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩及び該製法の提供。
【解決手段】式(I)でで示される絶対配置が(S)体である光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩。中間体である(±)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジンをジアステレオマー塩に誘導し、これを分別結晶の方法で、光学分割して得られる光学活性な(S)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン(IV)を中間体として使用する合成方法。
【選択図】なし
【解決手段】式(I)でで示される絶対配置が(S)体である光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩。中間体である(±)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジンをジアステレオマー塩に誘導し、これを分別結晶の方法で、光学分割して得られる光学活性な(S)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン(IV)を中間体として使用する合成方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性が優れている(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩及びその製造法に関し、該酸付加塩は吸湿性が少なく、物理化学的安定性に優れているので、医薬品として特に適した化合物である。また、本発明は、これらを有効成分としてなる医薬組成物に関する。
特開平2−25465号公報に記載された、式(II)
(式中、Aは低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基、又は低級アルキル置換フェニル基を表す)で示されるピペリジン誘導体又はその塩は、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢神経に対する刺激又は抑圧といった二次的効果が最小限に抑えられるという特徴を有しており、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、感冒等の上気道炎によるくしゃみ、鼻汁、咳嗽、気管支喘息の治療、処理における医薬品として期待されている。しかしながら、このピペリジン誘導体は1個の不斉炭素を有しているものの、光学活性体を単離する本法は、現在まで知られていなかった。
一般に光学異性体間で薬理活性や安全性が異なり、更に代謝速度、蛋白結合率にも差が生じることが知られている(ファルマシア、25(4), 311-336, 1989)。したがって、医薬品とするには薬理学的に好ましい光学異性体を高光学純度で提供する必要がある。また該光学異性体の医薬品としての高度な品質を確保するために、物理化学的安定性に優れた性質を有することが望まれる。
本発明者等は、この課題解決のため鋭意研究を重ねた結果、上記式(I)で示される光学活性な(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩が医薬品として好ましい優れた安定性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
本発明の第1は、式(I)
で表される絶対配置が(S)である光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩に関する。
本発明の第2は、前記式(I)で表される絶対配置が(S)である光学活性ピペリジン誘導体とベンゼンスルホン酸又は安息香酸とを、塩形成反応させる前記光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩の製法に関する。
本発明の第3は、(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸・ベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
(S)−ピペリジン誘導体(I)のベンゼンスルホン酸塩又は安息香酸塩は、以下の反応式(1)
(式中、HXはベンゼンスルホン酸又は安息香酸を示す)で表される方法で製造することができる(以下、塩形成反応という)。
塩形成反応においては、ベンゼンスルホン酸又は安息香酸を、(S)−ピペリジン誘導体(I)1モルに対して0.8〜2.5倍モル、好適には0.9〜1.2倍モルを用いて行うことができる。
塩形成反応に使用される溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例えばアセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール等のアルコール類、アセトン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができ、好適にはエタノール、2−プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチルである。更に本発明において使用される溶媒は、前記の溶媒を単独で使用してもよく、任意の2種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。
塩形成反応に使用される溶媒の使用量は、通常、(S)−ピペリジン誘導体(I)1モルに対して0.5〜30Lであり、好適には0.8〜20Lであり、更に好適には1〜10Lである。
塩形成反応の温度は、例えば5〜50℃、好適には10〜35℃であり、塩析出時の温度は、例えば−30℃〜30℃、好適には−10℃〜15℃である。また、添加方法には特に制限はないが、例えば(S)−ピペリジン誘導体と溶媒の混合液に、ベンゼンスルホン酸又は安息香酸を溶媒に溶解させて添加する方法を挙げることができる。
生成する(S)−ピペリジン誘導体の塩は、この技術分野の常法に従って、濾過、遠心分離等により、分取した後、適宜、洗浄、乾燥することによって、容易に得ることができる。
一般的に光学活性体を取得するためには、不斉合成、分別結晶やリパーゼ等の酵素による光学分割、光学分割カラムによる分取等の方法が知られている。本発明において光学活性の(S)−ピペリジン誘導体(I)を製造するには、以下の反応式(2)
に示すように、中間体である式(III)で示される(±)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジンをジアステレオマー塩に誘導し、これを分別結晶の方法で、光学分割して得られる光学活性な(S)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン(IV)を中間体として使用する。
より具体的には、本発明の(S)−ピペリジン誘導体(I)は、以下の反応式(3)
(式中、Wは脱離しうる基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいはメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基等の反応性エステル基であり、Rはメチル、エチル等の低級アルキル基である)に示す方法により製造することができる。
工程Aは、(S)−ピペリジン(IV)のN−アルキル化反応であり、ピペリジン(IV)1モルに対してエステル(V)1〜3倍モル、好適には1〜1.5倍モルを用いて行うことができる。上記の反応は、不活性溶媒中で行われる。適当な溶媒としては、例えば水;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級アルコール類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類が挙げられ、好適には、水、アセトニトリル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミドである。これらは単独で使用してもよく、任意の2種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。
この反応は塩基の存在下で行うのが好ましく、適当な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物;水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属酸性炭酸塩;水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物;水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物;ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;トリエチルアミン等のトリアルキルアミン及びピリジン化合物等が挙げられ、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである。これらの塩基は1価の塩基であれば、(S)−ピペリジン(IV)1モルに対して1〜3倍モル、好適には1〜1.5倍モルを用いる。2価の塩基であれば、0.5〜1.5倍モル、好適には0.6〜1倍モルを用いる。
また反応促進剤として、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム等の少量の金属ヨウ化物を添加してもよい。反応は、反応混合物の還流温度で行うことができ、例えば5〜150℃、好適には20〜100℃である。反応時間は2〜24時間である。
工程Bは、(S)−エステル(VI)の加水分解反応であり、水性メタノール、水性エタノール等の水性アルコール中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を、(S)−エステル(VI)1モルに対して1〜5倍モル、好適には1〜3倍モルを用いて行うことができる。反応温度は、例えば5〜90℃、好適には15〜70℃である。反応時間は1〜10時間である。反応終了後、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいは酢酸、シュウ酸等の有機酸で反応液を中和処理することにより、(S)−ピペリジン誘導体(I)を製造することができる。
〔薬理試験〕
次の光学活性ピペリジン誘導体エステルの(S)−エステル及び(R)−エステルを用いて、光学異性体による薬理作用の差を試験した。
(S)−エステル:(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩(参考例3で調製)
(R)−エステル:(R)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩(参考例4で調製)
次の光学活性ピペリジン誘導体エステルの(S)−エステル及び(R)−エステルを用いて、光学異性体による薬理作用の差を試験した。
(S)−エステル:(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩(参考例3で調製)
(R)−エステル:(R)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩(参考例4で調製)
ヒスタミンショック死抑制作用
体重250〜550gのHartley系雄性モルモットを使用し、Lands等の方法(Lands, A.M., Hoppe, J.O., Siegmund, O.H. and Luduena, F.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 95, 45 (1949))に準じてヒスタミンショック死抑制作用を試験した。実験動物を一夜(約14h)絶食させた後、試験物質5ml/kgを経口投与した。試験物質投与2時間後に、ヒスタミン塩酸塩1.25mg/kgを静脈投与して、ヒスタミンショックを誘発させた。誘発後、実験動物の症状観察及びヒスタミンショックの発現時間を測定し、呼吸停止又は回復まで観察した。試験結果を表1に示す。
体重250〜550gのHartley系雄性モルモットを使用し、Lands等の方法(Lands, A.M., Hoppe, J.O., Siegmund, O.H. and Luduena, F.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 95, 45 (1949))に準じてヒスタミンショック死抑制作用を試験した。実験動物を一夜(約14h)絶食させた後、試験物質5ml/kgを経口投与した。試験物質投与2時間後に、ヒスタミン塩酸塩1.25mg/kgを静脈投与して、ヒスタミンショックを誘発させた。誘発後、実験動物の症状観察及びヒスタミンショックの発現時間を測定し、呼吸停止又は回復まで観察した。試験結果を表1に示す。
7日間homologousPCA反応抑制作用
体重250〜550gのHartley系雄性モルモットを使用し、Levine等の方法(Levine, B.B., Chang, Jr.H., and Vaz, N.M., J. Immunol. 106, 29 (1971))に準じてPCA反応抑制作用を試験した。前日に剪毛したモルモットの背部の正中線をはさんで左右2点に、生理食塩水で32倍希釈したモルモット抗BPO・BGG−IgE血清を0.05ml皮内投与した。
7日後に抗原としてbenzylpenicilloyl bovine serum albumin(BPO・BSA)500μgを含む1%Evans Blue生理食塩水1mlを静脈内投与してPCA反応を惹起させた。その30分後に放血し、皮膚を剥離して漏出した色素量をKatayama等の方法(Katayama, S., Shinoya, H. and Ohtake, S., Microbiol. Immunol. 22, 89 (1978))に準じて測定した。実験動物は一夜(約16h)絶食させ、試験物質は抗原投与の2時間前に経口投与した。試験結果を表2に示す。
体重250〜550gのHartley系雄性モルモットを使用し、Levine等の方法(Levine, B.B., Chang, Jr.H., and Vaz, N.M., J. Immunol. 106, 29 (1971))に準じてPCA反応抑制作用を試験した。前日に剪毛したモルモットの背部の正中線をはさんで左右2点に、生理食塩水で32倍希釈したモルモット抗BPO・BGG−IgE血清を0.05ml皮内投与した。
7日後に抗原としてbenzylpenicilloyl bovine serum albumin(BPO・BSA)500μgを含む1%Evans Blue生理食塩水1mlを静脈内投与してPCA反応を惹起させた。その30分後に放血し、皮膚を剥離して漏出した色素量をKatayama等の方法(Katayama, S., Shinoya, H. and Ohtake, S., Microbiol. Immunol. 22, 89 (1978))に準じて測定した。実験動物は一夜(約16h)絶食させ、試験物質は抗原投与の2時間前に経口投与した。試験結果を表2に示す。
表1の試験結果から、(S)−エステル及び(R)−エステルは共に用量依存的な抑制作用を示し、用量反応曲線より求めた(S)−エステル及び(R)−エステルのED50値は、各々0.023mg/kg、1.0mg/kgであり、(S)−エステルは(R)−エステルより約43倍強い活性を示した。また、表2に示すPCA反応抑制試験でも(S)−エステル及び(R)−エステルは共に用量依存的に反応を抑制した。この試験における最大抑制率は約70%程度と推察され、その50%(すなわち、35%)抑制する投与量で比較すると、(S)−エステルは(R)−エステルより約100倍以上強い作用を示した。これらのことから、光学異性体間で明らかな薬理作用の差が認められ、(S)−エステルの方が(R)−エステルより優れていることが確認された。
しかしながら、上記(S)−エステルは後記安定性試験結果(表4)に示すように吸湿性であり、また(S)−エスエルの代謝物である式(I)の(S)−ピペリジン誘導体は、(S)−エステルと同等の薬理作用を示すが、それ自体は極めて結晶性の悪い化合物で、通常は飴状物として得られ、医薬品として高度な品質を確保、維持することは困難であった。
そこで式(I)の(S)−ピペリジン誘導体の種々の酸付加塩について、次の方法で結晶化を検討した。
そこで式(I)の(S)−ピペリジン誘導体の種々の酸付加塩について、次の方法で結晶化を検討した。
〔実験例 1〕
式(I)の(S)−ピペリジン誘導体を有機溶媒に溶解し、表3に示す酸を加えて均一にした後、放置した。析出物が得られない場合には、溶媒を留去した後、難溶性の溶媒を加えて再び放置した。酸付加塩が油状、飴状の場合を除き、得られた固形物を濾取して減圧乾燥した。得られた各種酸付加塩の性状は表3に示すように、多くは油状物又は吸湿性の結晶であった。
式(I)の(S)−ピペリジン誘導体を有機溶媒に溶解し、表3に示す酸を加えて均一にした後、放置した。析出物が得られない場合には、溶媒を留去した後、難溶性の溶媒を加えて再び放置した。酸付加塩が油状、飴状の場合を除き、得られた固形物を濾取して減圧乾燥した。得られた各種酸付加塩の性状は表3に示すように、多くは油状物又は吸湿性の結晶であった。
しかしながら、式(I)の(S)−ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は吸湿性でない結晶として得られた。
〔安定性試験〕
ベンゼンスルホン酸塩:(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩(実施例1で調製)
安息香酸塩:(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩(実施例2で調製)
ベンゼンスルホン酸塩:(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩(実施例1で調製)
安息香酸塩:(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩(実施例2で調製)
上記各化合物を粉砕後、500μm篩を通過させたものを試験試料とした。各試料をガラスシャーレに分割して入れ、40℃、75%湿度にて保存し、1ヵ月後に取り出して、含有類縁物質量及びラセミ化による(R)−体含有量を測定して、試験開始時の含有量と比較した。
(a)類縁物質の含有量変化
試料を移動相に溶かして、この液1ml中に試料約0.1%が含まれるように調製した。試料溶液25μlにつき、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積百分率を自動積分法により測定した。
操作条件
検出器:紫外吸光光度計(225nm)
カラム:Cosmosil 5 ph 4.6mm×150mm(商品名、ナカライテスク社製)
カラム温度:室温
移動相:
(S)−エステル:0.01Mリン酸二水素カリウム緩衝液(0.1N水酸化ナトリウム溶液でpH5.8に調整)とアセトニトリルの混液(65:35)
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩:0.01Mリン酸二水素カリウム緩衝液(0.1N水酸化ナトリウム溶液でpH5.8に調整)とアセトニトリルの混液(72:28)
流量:0.9ml/min
面積測定範囲:試料注入後50分の範囲
試料を移動相に溶かして、この液1ml中に試料約0.1%が含まれるように調製した。試料溶液25μlにつき、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積百分率を自動積分法により測定した。
操作条件
検出器:紫外吸光光度計(225nm)
カラム:Cosmosil 5 ph 4.6mm×150mm(商品名、ナカライテスク社製)
カラム温度:室温
移動相:
(S)−エステル:0.01Mリン酸二水素カリウム緩衝液(0.1N水酸化ナトリウム溶液でpH5.8に調整)とアセトニトリルの混液(65:35)
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩:0.01Mリン酸二水素カリウム緩衝液(0.1N水酸化ナトリウム溶液でpH5.8に調整)とアセトニトリルの混液(72:28)
流量:0.9ml/min
面積測定範囲:試料注入後50分の範囲
(b)(R)体量
試料約5mgを移動相に溶かして、この液1ml中に試料約0.1%が含まれるように調製した。試料溶液1.5μlにつき、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積百分率を自動積分法により測定し、下式により(R)体量(%)を算出した。
試料約5mgを移動相に溶かして、この液1ml中に試料約0.1%が含まれるように調製した。試料溶液1.5μlにつき、液体クロマトグラフ法にて各々のピーク面積百分率を自動積分法により測定し、下式により(R)体量(%)を算出した。
操作条件
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
カラム:ULTRON ES-OVM 4.6mm×150mm(商品名、信和化工社製)
カラム温度:室温
移動相:
(S)−エステル:0.02Mリン酸二水素カリウム緩衝液(0.1N水酸化ナトリウム溶液でpH4.6に調整)とエタノールの混液(100:13)
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩:0.02Mリン酸二水素カリウム緩衝液(0.1N水酸化ナトリウム溶液でpH5.5に調整)とアセトニトリルの混液(100:16)
流量:0.9ml/min
面積測定範囲:(S)体の保持時間の約2倍の範囲
保持時間:(R)体 約 7〜10min
(S)体 約13〜15min
検出器:紫外吸光光度計(220nm)
カラム:ULTRON ES-OVM 4.6mm×150mm(商品名、信和化工社製)
カラム温度:室温
移動相:
(S)−エステル:0.02Mリン酸二水素カリウム緩衝液(0.1N水酸化ナトリウム溶液でpH4.6に調整)とエタノールの混液(100:13)
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩:0.02Mリン酸二水素カリウム緩衝液(0.1N水酸化ナトリウム溶液でpH5.5に調整)とアセトニトリルの混液(100:16)
流量:0.9ml/min
面積測定範囲:(S)体の保持時間の約2倍の範囲
保持時間:(R)体 約 7〜10min
(S)体 約13〜15min
表4の試験結果から、(S)−エステルは分解により類縁物質の増加が顕著に認められ、しかも(R)体量の増加に伴い光学純度が低下することが明らかになった。したがって、物理化学的に不安定な化合物であり、医薬品として長期間高度な品質を確保できるとは言い難い。一方、ベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は、類縁物質及び(R)体量の顕著な増加は認められず、吸湿性も少ないことが確認された。したがって、これらは光学活性体として物理化学的な安定性を有する化合物である。
以上のように、(S)−ピペリジン誘導体(I)のベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有するより優れた光学活性体であり、生体内で活性本体として作用し、また物理化学的に優れた安定性を示すことから、医薬品として適した性質を有するものである。
以下に参考例及び実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、本発明の範囲をこれらに限定するものではない。
参考例1
(S)−(−)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン
(a)(±)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン18.58g(61.36mmol)を酢酸メチル1,000mlに加熱溶解し、(−)−ジベンゾイル−L−酒石酸一水和物6.93g(18.42mmol)を加えて撹拌した。白色析出晶(結晶1)を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濾液を100mlに濃縮して、更に析出した白色結晶(結晶2)を濾別後、再び濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃縮物について各々光学異性体の組成比((S)体:(R)体))を光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法により測定した。
結晶1: 18.37g((S)体:(R)体=29.51:70.49)
結晶2: 0.57g((S)体:(R)体=33.42:66.58)
濾液濃縮物: 7.70g((S)体:(R)体=79.94:20.06)
(S)−(−)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン
(a)(±)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン18.58g(61.36mmol)を酢酸メチル1,000mlに加熱溶解し、(−)−ジベンゾイル−L−酒石酸一水和物6.93g(18.42mmol)を加えて撹拌した。白色析出晶(結晶1)を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濾液を100mlに濃縮して、更に析出した白色結晶(結晶2)を濾別後、再び濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃縮物について各々光学異性体の組成比((S)体:(R)体))を光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法により測定した。
結晶1: 18.37g((S)体:(R)体=29.51:70.49)
結晶2: 0.57g((S)体:(R)体=33.42:66.58)
濾液濃縮物: 7.70g((S)体:(R)体=79.94:20.06)
(b)上述の(a)で得られた濾液濃縮物7.70g(25.43mmol)をエタノール280mlに加熱溶解し、L−(+)−酒石酸3.82g(25.45mmol)を加えて再び加熱し、均一溶液とした。徐冷後、少量の種晶を添加して放置した。析出晶を濾取し、40℃で減圧乾燥した。収量8.68g((S)体:(R)体=87.44:12.56)
(c)上述の(b)で得られた白色結晶8.68gについて、(S)体の純度が99.5%(光学純度:99.0%de)を越えるまでエタノール再結晶を繰り返した。
収量3.87g((S)体:(R)体=99.72:0.28)。
収量3.87g((S)体:(R)体=99.72:0.28)。
(d)上述の(c)で得られた白色結晶2.13g(4.70mmol)に1N水酸化ナトリウム水溶液15mlを加え、クロロホルム約50mlで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、目的とする(S)−(−)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジンを淡黄色油状物として得た。収量1.40g(収率:98.6%)。〔α〕D 24−10.0°(c=1、MeOH)
参考例2
(R)−(−)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン
(a)参考例1(a)で得られた結晶1に0.5N水酸化ナトリウム水溶液200mlを加え、トルエン約100mlで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色油状物10.29gを得た。
(R)−(−)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン
(a)参考例1(a)で得られた結晶1に0.5N水酸化ナトリウム水溶液200mlを加え、トルエン約100mlで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色油状物10.29gを得た。
(b)上述の(a)で得られた淡黄色油状物10.29gを酢酸メチル500mlに加熱溶解し、(+)−ジベンゾイル−D−酒石酸一水和物1.96g(5.21mmol)を加えて撹拌した。白色析出晶を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃縮物について各々光学異性体の組成比((S)体:(R)体)を光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法により測定した。
白色結晶: 4.31g((S)体:(R)体=65.52:34.48)
濾液濃縮物:7.93g((S)体:(R)体=16.61:83.39)
白色結晶: 4.31g((S)体:(R)体=65.52:34.48)
濾液濃縮物:7.93g((S)体:(R)体=16.61:83.39)
(c)上述の(b)で得られた濾液濃縮物7.90g(26.09mmol)とD−(−)−酒石酸3.90g(25.98mmol)をエタノール400mlに加熱溶解し、室温で一夜放置した。析出晶を濾取し、40℃で減圧乾燥した。収量8.56g((S)体:(R)体=9.05:90.95)
(d)上述の(c)で得られた白色結晶8.55gについて、(R)体の純度が99.5%(光学純度:99.0%de)を越えるまでエタノール再結晶を繰り返した。収量4.15g((S)体:(R)体=0.24:99.76)。
(e)上述の(d)で得られた白色結晶4.00g(8.83mmol)に1N水酸化ナトリウム水溶液15mlを加え、クロロホルム約50mlで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、目的とする(R)−(+)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジンを淡黄色油状物として得た。収量2.66g(収率:99.6%)。〔α〕D 23.5+12.2°(c=2、MeOH)
参考例3
(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩の合成
(a)参考例1にしたがって得られた(S)−(−)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン1.33g(4.39mmol、光学純度:99.4%ee)をアセトン15mlに溶解し、4−ブロモブタン酸エチル1.03g(5.28mmol)と炭酸カリウム0.73g(5.28mmol)を加えて、7時間加熱還流撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、得られた微黄色油状物をクロロホルムとメタノール(溶量比30:1)の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。単離した目的化合物の画分を減圧下で濃縮し、油状物の(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル1.71g(収率:93.4%、光学純度:99.4%ee)を得た。〔α〕D 25−6.6°(c=1、MeOH)
(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩の合成
(a)参考例1にしたがって得られた(S)−(−)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン1.33g(4.39mmol、光学純度:99.4%ee)をアセトン15mlに溶解し、4−ブロモブタン酸エチル1.03g(5.28mmol)と炭酸カリウム0.73g(5.28mmol)を加えて、7時間加熱還流撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、得られた微黄色油状物をクロロホルムとメタノール(溶量比30:1)の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。単離した目的化合物の画分を減圧下で濃縮し、油状物の(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル1.71g(収率:93.4%、光学純度:99.4%ee)を得た。〔α〕D 25−6.6°(c=1、MeOH)
(b)上述の(a)で得られたエチルエステル1.70g(4.08mmol)とフマル酸0.48g(4.14mmol)をエタノール40mlに溶解させて均一溶液にした後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル18mlを加えて再び均一溶液とし、少量の種晶を加えて一夜放置した。析出晶を濾取して、目的とする(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩1.97g(収率:90.1%、光学純度:99.0%ee)を得た。融点123〜124℃
元素分析値(%):C22H29ClN2O3・C4H4O4として
計算値:C60.84 H6.24 N5.26
実測値:C60.73 H6.32 N5.21
計算値:C60.84 H6.24 N5.26
実測値:C60.73 H6.32 N5.21
参考例4
(R)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩の合成
(a)参考例2にしたがって得られた(R)−(+)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン(光学純度:99.5%ee)を用いて、参考例3の(a)と同様の方法で(R)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル(光学純度:99.5%ee)を得た。〔α〕D 25+6.6°(c=1、MeOH)
(R)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩の合成
(a)参考例2にしたがって得られた(R)−(+)−4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジン(光学純度:99.5%ee)を用いて、参考例3の(a)と同様の方法で(R)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル(光学純度:99.5%ee)を得た。〔α〕D 25+6.6°(c=1、MeOH)
(b)上述の(a)で得られたエチルエステルを用いて、参考例3の(b)と同様の方法で(R)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチルフマル酸塩(光学純度:99.3%ee)を得た。融点:117〜119℃
元素分析値(%):C22H29ClN2O3・C4H4O4として
計算値:C60.84 H6.24 N5.26
実測値:C60.65 H6.11 N5.06
計算値:C60.84 H6.24 N5.26
実測値:C60.65 H6.11 N5.06
参考例5
(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸の合成
参考例3(a)にしたがって得られた(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル126.0g(0.302mol)をエタノール760mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液120.8mlを加えて室温で一夜放置した。原料の消失を確認した後、5N塩酸121.1mlを加えて中和した。析出塩を濾別後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸メチル600mlを加えて再び減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン600mlに溶解し、無水硫酸マグネシウムで十分乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮して目的物を橙色飴状物(125.3g)として得た。この飴状物を更に減圧下で乾燥すると泡状物(120.2g)となった。〔α〕D 25+3.4°(c=5、MeOH)
(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸の合成
参考例3(a)にしたがって得られた(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸エチル126.0g(0.302mol)をエタノール760mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液120.8mlを加えて室温で一夜放置した。原料の消失を確認した後、5N塩酸121.1mlを加えて中和した。析出塩を濾別後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸メチル600mlを加えて再び減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン600mlに溶解し、無水硫酸マグネシウムで十分乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮して目的物を橙色飴状物(125.3g)として得た。この飴状物を更に減圧下で乾燥すると泡状物(120.2g)となった。〔α〕D 25+3.4°(c=5、MeOH)
実施例1
(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の合成
参考例5にしたがって得られた(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸0.5g(1.29mmol)を酢酸エチル25mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物0.20g(1.14mmol)を加えて減圧下濃縮した。残渣に再び酢酸エチル25mlを加えて約1週間放置すると、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかぎ混ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶をアセトニトリル5mlより再結晶し、目的物0.42g(収率:67.3%、光学純度:99.2%ee)を淡灰色プリズム晶として得た。〔α〕D 20+6.0°(c=5、MeOH)。融点:161〜163℃
(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一ベンゼンスルホン酸塩の合成
参考例5にしたがって得られた(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸0.5g(1.29mmol)を酢酸エチル25mlに溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物0.20g(1.14mmol)を加えて減圧下濃縮した。残渣に再び酢酸エチル25mlを加えて約1週間放置すると、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかぎ混ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶をアセトニトリル5mlより再結晶し、目的物0.42g(収率:67.3%、光学純度:99.2%ee)を淡灰色プリズム晶として得た。〔α〕D 20+6.0°(c=5、MeOH)。融点:161〜163℃
元素分析値(%):C21H26ClN2O3・C6H7O3Sとして
計算値:C59.28 H5.71 N5.12
実測値:C59.27 H5.74 N5.10
計算値:C59.28 H5.71 N5.12
実測値:C59.27 H5.74 N5.10
実施例2
(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩の合成
参考例5にしたがって得られた(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸0.91g(2.34mmol)をアセトン30mlに溶解し、安息香酸0.29g(2.37mmol)を加えて均一にした後、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル50mlを加えて2日間放置すると、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかき混ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶を酢酸エチル36mlより再結晶し、目的物0.87g(収率:72.8%、光学純度:99.4%ee)を白色粉末結晶として得た。〔α〕D 23−4.6°(c=1、EtOH)。融点:136〜140℃
(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸一安息香酸塩の合成
参考例5にしたがって得られた(S)−4−〔4−〔(4−クロロフェニル)(2−ピリジル)メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸0.91g(2.34mmol)をアセトン30mlに溶解し、安息香酸0.29g(2.37mmol)を加えて均一にした後、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル50mlを加えて2日間放置すると、飴状物の一部が結晶化した。スパーテルでかき混ぜ、更に放置すると全体が結晶化した。この結晶を酢酸エチル36mlより再結晶し、目的物0.87g(収率:72.8%、光学純度:99.4%ee)を白色粉末結晶として得た。〔α〕D 23−4.6°(c=1、EtOH)。融点:136〜140℃
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