CZ279435B6

CZ279435B6 - 3-/(5-methyl-2-furanyl)methyl/-N-(4-piperidinyl) 3H-imidazo-/4,5-b/pyridin-2-amin 2-hydroxy-1,2,3 propantrikarboxylát

Info

Publication number: CZ279435B6
Application number: CS911987A
Authority: CZ
Inventors: Alfons Gaston Maria Deknaep; Tonny Franciscus Johanna Nelen; Frans Eduard Janssens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1990-07-06
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 1995-04-12
Also published as: CS198791A3; MX9100102A; PL168719B1; FI913281A0; DE69121807T2; NO177854C; RU2047615C1; KR920002597A; DE69121807D1; AU8020691A; CN1026790C; ZA915241B; FI94132B; EP0464927A3; SK278127B6; IE912362A1; AU632949B2; PL290956A1; IL98725A0; CN1058020A

Abstract

2-Hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylát (1:1) 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-aminu, který vykazuje protialergické účinky, se připravuje tak, že se 3-[(5-methyl-2-furanyl)-methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-amin rozpustí v rozpouštědle, roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku, přidá se k němu alespoň ekvivalentní množství 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylové, reakční směs se ochladí a krystalický 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylát (1:1) 3-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-aminuse oddělí a popřípadě přečistí překrystalováním. Předmětem řešení je také farmaceutický přípravek na bázi výše uvedené sloučeniny.ŕ

Description

2- Hydroxy-l,2,3-propantrlkarboxylát (1:1) 3[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H -imidazol[4,5-b]pyridin- 2-amlnu, který vykazuje protialergické účinky, se připravuje tak, že Se

3- [(5-metyl-2-furanyl)-metyl]-N-(4-piperidinyl) -3H-imldazol[4,5-b]pyridin- 2-amin rozpustí v rozpouštědle, roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku, přidá se k němu alespoň ekvivalentní množství kyseliny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylové, reakční směs se ochladí a krystalický 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazol[4,5-b]pyridin- 2-aminu se oddělí a popřípadě přečistí překrystalováním. Předmětem řešení je také farmaceutický přípravek na bázi výše uvedené sloučeniny.

2-Hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminu, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek na jeho bázi

Oblast techniky

Vynález se týká 2-hydroxy-l,2, 3-propantrikarboxylátu (1:1) 3—[ (5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického přípravku na jeho bázi. Uvedená sloučenina má antialergické účinky.

Dosavadní stav techniky

V US patentu č. 4 888 426 je popsán a nárokován 3-/(5-metyl-2-furanyl)metyl/-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-amin, jakožto meziprodukt, který je užitečný při přípravě antialergických sloučenin. Farmakologické vlastnosti a zejména antialergická účinnost tohoto meziproduktu a přípravky na jeho bázi a jejich použití jsou popsány v US patentu č. 4 835 161. Nová sůl, která je předmětem tohoto vynálezu, má lepší fyzikálně-chemickou stálost, než báze a soli, známé z dosavadního stavu techniky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminu vzorce I

ch₂-cooh

HO-C— COOH

I ch₂-cooh

Dále je předmětem vynálezu farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje inertní nosič a jak účinnou složku antialergicky účinné množství 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminu.

Konečně je předmětem vynálezu také způsob přípravy 2-hydroxy-l , 2 , 3-propantrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminu, jehož podstata spočívá v tom, že se 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl ) -3H-imidazo[ 4 , 5-b]pyridin-2-amin rozpustí v rozpouštědle, roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku, přidá se k němu alespoň ekvivalentní množství kyseliny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylové, reakční směs se ochladí a krystalický 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminu se oddělí a popřípadě přečistí překrysťalováním.

-1CZ 279435 B6

Volná báze, odpovídající soli vzorce I, má generické označení noberastin a z toho důvodu bude dále nová sůl vzorce I označována názvem noberastin citrát.

Volná báze, dinitrát, hemihydrát dihydrochloridu a (Z)-2-butendioát (1:2) jsou popsány v US patentu č. 4 835 161. Tyto známé soli a volná báze mají naneštěstí nevýhodu v tom, že nemají uspokojivou fyzikálně-chemickou stálost. Při skladování nebo při zpracování solí a báze, známých z dosavadního stavu techniky, na farmaceutické přípravky, dochází k postupnému rozkladu účinné látky a v důsledku toho ke zvyšování počtu nečistot. Tento problém . je přirozeně dále zhoršován náročnými podmínkami okolního prostředí, jako je světlo, teplo, vlhkost, kyselost, zásaditost a kyslík.

Volná báze, noberastin, je citlivá na světlo a působením světla dochází ve značném rozsahu k její degradaci. Jestliže se tato žlutá látka skladuje při relativní vlhkosti 60 nebo 90 %, její barva se mění na tmavožlutou a dochází k absorpci vody. V důsledku toho se sloučenina z části rozplývá a vytváří-lepivou pevnou hmotu.

Dinitrát a hemihydrát dihydrochloridu mají nevýhodu v tom, že se podstatně rozkládají ve vodném prostředí a v důsledku toho jich nelze použít pro výrobu standardních přípravků, zejména pro výrobu přípravků převážně v kapalné formě. Hemihydrát dihydrochloridu je hygroskopická sůl a mění svou barvu ze světle žluté na tmavožlutou a nakonec až hnědou.

(Z)-2-Butendioát (1 : 2) nebo dimaleát se rozkládá i při teplotě místnosti a tato degradace je podstatně urychlována světlem nebo zvýšenými teplotami. Výmluvným zjištěním je v tomto kontextu skutečnost, že není možné skladovat vzorky této soli pro budoucí použití jako referenčních vzorků, poněvadž vždy vzniknou přinejmenším dvě nečistoty.

Ze shora uvedeného vyplývá, že žádná ze solí ani báze, které jsou známy z. dosavadního stavu techniky, není přímo vhodná pro výrobu konvenčních přípravků, ani pro farmaceutické použití.

Nyní se neočekávaně zjistilo, že shora uvedené problémy je možno zcela obejít nebo snížit na zanedbatelnou míru tím, že se noberastinu použije ve formě soli s kyselinou citrónovou. Tato nová sůl není citlivá na světlo a je mnohem stálejší při teplotě místnosti, zvýšených teplotách, vysoké relativní vlhkosti a ve vodném prostředí, než soli a báze, které jsou známé z dosavadního stavu techniky.

Citrát noberastinu je možno obecně připravovat tak, že se noberastin rozpustí ve vhodném rozpouštědle, roztok se zahřeje, přidá se dostatečné množství kyseliny citrónové, reakční směs se ochladí a krystalická látka se oddělí. Získaný citrát noberastinu je možno dále čistit překrystalováním.

Volná báze, noberastin, které se používá jako výchozí látky pro přípravu citrátové soli, se může účelně připravovat způsobem, popsaným v US patentu č. 4 888 426.

-2CZ 279435 B6

Pod pojmem vhodné rozpouštědlo, jak se ho používá v souvislosti s přípravou citrátu noberastinu, se rozumí jakékoliv nižší alkanolické nebo ketonické rozpouštědlo, v němž je noberastin rozpustný. Jako příklady těchto rozpouštědel je možno uvést primární, sekundární a terciární alkoholy a odpovídající ketony, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako nižší alkoholy je možno uvést metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metyl-l-propanol, 1,1-dimetyletanol, cyklohexanol apod. Jako vhodné ketony je možno uvést aceton, butanon, 4-metyl-2-pentanon, cyklohexanon apod. Při přípravě citrátu noberastinu je možno použít i směsí dvou nebo více shora uvedených rozpouštědel, stejně tak jako roztoků těchto rozpouštědel ve vodě, nebo jejich směsí s vodou. -'Voda může činit zejména 25 až 35 % objemových vzniklého roztoku. Přednostně se jako rozpouštědla používá nižšího alkoholu, zejména metanolu nebo etanolu. Největší přednost se z rozpouštědel dává metanolu.

Roztoky noberastinu ve shora uvedených rozpouštědlech jsou vysoce koncentrované; typická koncentrace noberastinu v roztoku může ležet v rozmezí od 0,3 do 1,2 mol/1, s výhodou od 0,5 do 1 mol/1. Tyto roztoky se účelně připravují mícháním složek při teplotě okolí. Obvykle je vhodné při této přípravě roztok přečistit aktivním uhlím, v množství 5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost noberastinu. Oba typy roztoků, jak ty, které obsahují aktivní uhlí, tak ty, které je neobsahují, je možno míchat po libovolnou dobu až do jedné hodiny, přednostně asi půl až jednu hodinu, a potom přefiltrovat přes křemelinu, která je přednostně předběžně zvlhčena rozpouštědlem. V některých případech může být tato filtrace obtížná a potom ji lze značně usnadnit přídavkem dalšího množství křemeliny k roztoku. Zbytek je možno promýt malými množstvími rozpouštědla, obvykle až do asi 25 % původně použitého objemu rozpouštědla. Spojené filtráty se zahřívají na teplotu od 45 do 65 °C, zejména na teplotu od asi 50 do asi 60 °C. Kyselina citrónová se přidává po částech k zahřátým koncentrovaným roztokům buď v pevné formě, nebo rozpuštěná v malém množství vody. Kyselina se přidává takovou rychlostí, aby bylo možno teplotu roztoku snadno udržovat na konstantní hodnotě. Kyseliny citrónoyése může stejně dobře používat bezvodé nebo vé formě monohydrátů. Molární poměr kyseliny citrónové k noberastinu se může měnit od asi 0,9 do asi 2, přednostně od asi 0,95 do asi

1,5 a zejména od asi 1,0 do asi 1,1. V míchání roztoku se pokračuje při teplotě 55 až 65 ”C po libovolnou dobu, až do jedné hodiny, přednostně po dobu půl až jedné hodiny. Potom se roztok nechá pomalu zchladnout na teplotu okolí. Toto pomalé chlazení se může účinně provádět tak, že se zdroj tepla vypne a popřípadě odstaví, čímž se usnadní výměna tepla s okolím. V případě velkého poměru objemu reakční nádoby k jejímu povrchu může trvat spontánní ochlazování příliš dlouho a pak lze chlazení urychlit jakýmkoliv způsobem chlazení, známým v tomto oboru. Po ochlazení reakční směsi je možno vysrážené krystaly před odfiltrováním nechat digerovat. Digerace krystalů citrátu noberastinu se může provádět tak, že se pokračuje v míchání směsi po dosažení teploty místnosti. Digerace se může provádět po jakoukoliv dobu, až do asi jednoho dne, přednostně po dobu asi 0 až 4 hodin a v mnoha případech ji lze vůbec vynechat. Vysrážený citrát noberastinu se může odfiltrovat a promýt přídavným rozpouštědlem, přednostně malým množstvím chladného rozpouštědla. Potom se produkt může vysušit obvyklými způsoby, jako například vakuovým sušením a za zvýšených

-3CZ 279435 B6 teplot, zejména při teplotě od asi 40 do asi 60 ’C, přednostně při asi 50 °C. Výtěžek takto získaného citrátu noberastinu kolísá od 80 do 95 % a vysoký je zejména v metanolu, kde lze reprodukovatelně dosáhnout výtěžku asi 93 až asi 94 %. Kvalita citrátové soli se nezdá být ovlivněna volbou rozpouštědla.

Takto získaný citrát noberastinu je možno dále rafinovat překrystalováním ve vhodném rozpouštědle. Pod pojmem vhodné rozpouštědlo, jak se ho používá v souvislosti s překrystalováním citrátu noberastinu, se rozumí nižší alkanolické rozpouštědlo, popsané shora, nebo směs nižšího alkanolického rozpouštědla s vodou. Obzvláště se může používat směsí, v nichž voda tvoří až do 30 % objemových roztoku. Jako zvláště vhodná nižší alkanolická rozpouštědla pro překrystalování je možno uvést metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol apod. Roztoky citrátu noberastinu pro překrystalování jsou vysoce koncentrované, blíží se hranici nasycení rozpuštěné látky v rozpouštědle, a připravují se obvykle z přesycených roztoků soli ve shora uvedeném nižším alkanolickém rozpouštědle. Jako nižšího alkanolického rozpouštědla se přednostně používá metanolu nebo etanolu a dostatečné množství vody se přidává například v dalších stádiích postupu. Jestliže se jako tohoto rozpouštědla použije například metanolu, je vhodná koncentrace citrátu noberastinu v metanolickém roztoku 0,3 až 0,7 g/ml, zejména 0,4 až 0,6 g/ml, přednostně 0,45 až 0,55 g/ml. Roztok v nižším alkoholickém rozpouštědle se míchá a zahřívá až asi na teplotu zpětného toku. K zahřáté heterogenní směsi se přikapává voda, aby se citrátová sůl úplně rozpustila. Voda se přednostně přidává takovou rychlostí, aby bylo možno reakční směs udržovat na teplotě zpětného toku. Udržování konstantní teploty zahřátého roztoku citrátu noberastinu je možno snadněji dosáhnout tím, že se voda přidává předehřátá, přednostně na teplotu, odpovídající přibližně teplotě zpětného toku roztoku soli. Po přidání veškerého množství vody se výsledný roztok míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku libovolnou dobu, až do jedné hodiny, přednostně asi půl až jednu hodinu. Reakční směs se nechá samovolně zchladnout na teplotu místnosti. Krystalizace započne přibližně při 45 °C. Krystaly se nechají digerovat při teplotě místnosti libovolně dlouho, až asi jeden den, přednostně asi 0 až asi 10 hodin. Sraženina se odfiltruje a promyje malým množstvím nižšího alkanolického rozpouštědla, obvykle asi 1 ml/g. Krystaly se vysuší obvyklým způsobem za vakua a za zvýšené teploty, přednostně při asi 40 až asi 60 °C.

V některých případech může být výhodné zařadit přídavný rafinační stupeň, spočívající v přečištění aktivním uhlím v průběhu překrystalování. Tak například po přidání veškerého množství vody při shora uvedeném postupu se může přidat aktivní uhlí v množství 5 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost citrátové soli a směs se může dále míchat a zahřívat libovolně dlouho, až asi jednu hodinu, zejména asi půl až jednu hodinu. Zahřátý, roztok se může přefiltrovat přes křemelinu, která je přednostně předem zvlhčena předehřátou rozpouštědlovou směsí. Zbytek se může promýt podobnou předehřátou rozpouštědlovou směsí a spojené filtráty se nechají samovolně zchladnout na teplotu místnosti. Vzniklé krystaly se potom oddělí a vysuší tak, jak to bylo popsáno shora.

Citrát noberastinu je antihistaminovou a antiserotoninergickou sloučeninou, které je možno používat jako antialergického

-4CZ 279435 B6 činidla. Tato nová sůl má nejen výbornou fyzikálně-chemickou stálost, ale má i současně dobrou rozpustnost a je bioekvivalentní (Z)-2-butendioátové (1 : 2) soli. Tak jak volná báze a soli, známé z dosavadního stavu techniky, má i citrátová sůl příznivý farmakokinetický profil, projevující se v rychlém nástupu a vhodném trvání účinnosti.

Citrát noberastinu se přednostně podává ve formě vhodných farmaceutických přípravků, jako jsou například orální pevné přípravky, například pilule, tablety, prášky, kapsle apod., orální kapalné formy, například roztoky, suspenze, sirupy, elixíry apod. Tyto a podobné přípravky, které jsou známé z dosavadního stavu techniky, je možno připravovat dokonalým míšením účinné přísady, tj. citrátu noberastinu, s jedním nebo více vhodnými nosiči a/nebo pomocnými látkami a převedením vzniklé směsi na formu, vhodnou pro podávání.

Pro snadnost podávání a rovnoměrnost dávkování je obzvláště výhodné zpracovávat shora uvedené farmaceutické přípravky na jednotkové dávkovači formy. Jako příklady těchto jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety, kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky, suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.

Vhodná denní dávka citrátu noberastinu leží přibližně v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti, zejména od asi 0,05 do asi 5 mg/kg a s výhodou od asi 0,1 do asi 2 mg/kg tělesné hmotnosti.

Dalším aspektem vynálezu je použití citrátu noberastinu pro výrobu léčiv, určených pro léčbu pacientů, trpících alergickými chorobami nebo poruchami, jako je například alergická rhinitis, alergický zánět spojivek, chronická kopřivka, alergické astma apod.

Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení osob, trpících'alergickými onemocněními nebo poruchami, který spočívá v podávání antialergicky účinného množství citrátu noberastinu těmto osobám.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ke směsi 6,73 dílu 3-/(5-metyl-2-furanyl)metyl/-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-aminu (noberastinu) ve 195 ml metanolu se přidá 3,3 dílu aktivního uhlí (Nořit A Supra) a 9,1 dílu křemeliny. Reakční směs se půl hodiny míchá při teplotě 20 ’C a přefiltruje se přes vrstvu křemeliny. Filtrační koláč se promyje 40 ml metanolu. Spojené filtráty se zahřejí na 50 ”C a přidá se k nim 41 dílů monohydrátu kyseliny citrónové. Směs se půl hodiny míchá při asi 60 až 65 C a potom se nechá samovolně

-5CZ 279435 B6 zchladnout na teplotu místnosti. Směs se míchá přes noc a potom se přefiltruje. Sraženina se promyje 80 ml metanolu a za vakua vysuší při 50 ’C. Získá se 91,2 dílu (92,9 %) 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu (1:1) 3-/(5-metyl-2-furanyl)metyl/-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-aminu (citrátu noberastinu) o teplotě tání 192,0 °C.

Příklad 2

Směs 40 dílů citrátu noberastinu (připraveného podle příkladu 1) v 80 ml metanolu se za míchání zahřívá na teplotu zpětného toku. Přidá se asi 25 ml vody a v míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje přibližně půl hodiny. Roztok se nechá samovolně zchladnout na teplotu místnosti (20 °C) a potom se dále míchá přes noc. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje metanolem a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se 37,4 dílu (94 %) citrátu noberastinu.

Příklad 3

Směs 40 dílů citrátu noberastinu (připraveného podle příkladu 1) v 80 ml metanolu se zahřeje na teplotu zpětného toku. Přidá se asi 25 ml vody a 2 díly aktivního uhlí a v míchání při teplotě zpětného toku se pokračuje po dobu půl hodiny. Roztok se přefiltruje přes křemelinu, která se potom propláchne předehřátou směsí 16 ml metanolu a 5 ml vody. Spojené filtráty se nechají samovolně zchladnout na teplotu místnosti a dále se míchají přes noc. Krystalický produkt se oddělí, promyje metanolem a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se 34,7 dílu (87 %) noberastin citrátu o teplotě tání 191,8 °C.

Příklad 4

Světelná stálost

Do skleněných zásobníků se naváží vždy 150 mg noberastinové báze, dimaleátu noberastinu, nebo citrátu noberastinu. Zásobníky se 7 dnů ozařují ve světelné komoře 16 zářivkami s chladným bílým světlem (Sylvania F 20 T 12/D Daylight - 6 500 K) . Světelná intenzita je 17 tisíc luxů a střední teplota v komoře je přibližně 40 °C. Po 3 a 7 dnech ozařování se odeberou vždy 50 mg vzorky, které se rozpustí v 10 ml směsi metanol : voda 2 : 3 (objemově) a roztoky se analyzují HPLC.

sloupec: 12,5 cm Superspher RP Select-B (4 μιη) průtok: 1,5 ml/min eluční rozpouštědla: A: 0,75% roztok octanu amonného ve vodě

B: acetonitril

C: tetrahydrofuran

způsob eluce: lineární gradient

Doba (min)	0	4	12	15
%A	91	85	60	30
%B	9	15	20	45
%C	0	0	20	25

detekce:,UV (220 nmj

Následující tabulka ukazuje relativní dobu retence (RRT, proti noberastinu) a koncentraci (v %) všech rozkladných produktů, detekovaných v koncentraci vyšší nebo rovné 0,1 % v analyzovaných vzorcích.

noberastin	RRT	0,25	0,61	0,72	1,23	1,26	1,43	1,45	1,59	1,70	1,73
báze	3d 7d	0,2 0,3	0,2 0,3		1,3 0,4	o,i 0,2	0,2 0,3	0,2 0,2	0,2	0,1	0,1 0,1
dimaleát	3d 7d		0,8 1,2	0,5 0,8
citrát	3d 7d

Zatímco báze a dimaleát noberastinu se při ozařování denním světlem podstatně rozkládají, citrát noberastinu zůstává stálý při skladování za zkoušených podmínek a není pozorována žádná změna barvy ani degradace.

Příklady přípravků

Následující přípravky jsou uvedeny jako typické příklady farmaceutických přípravků v jednotkové dávkovači formě, které jsou vhodné pro systematické nebo topikální podávání teplokrevným živočichům.

Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumí citrát noberastinu.

Příklad 5

Orální kapky

500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropanové kyseliny a 1,5 litru polyetylénglykolu při teplotě 60 až 80 °C. Po ochlazení na 30 až 40 ”C se přidá 35 1 polyetylénglykolu a směs se dobře promíchá. Potom sé přidá roztok 1 750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a v průběhu míchání se

-7CZ 279435 B6 přidá 2,5 1 kakaové příchuti a polyetylénglykol q. s. do celkového objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky, obsahující 10 mg/ml účinné složky. Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.

Příklad 6

Orální roztok g metyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10'g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidá 2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda q.s. do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok, obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.

Příklad 7

Kapsle g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého, 1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsí se naplní 1 000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 2 mg účinné složky.

Příklad 8

Povlečené tablety

Příprava jader tablet

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon - K 90^^R^) v asi 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy ( p \

AVICEL^V ' a 15 g hydrogenovaneho rostlinného oleje (Sterotex(^R)). Výsledná směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.

Povlékání

K roztoku 10 g metylcelulózy (Methocel 60 HG^^R^) v 75 ml denaturovaného etanolu se přidá roztok 5 g etylcelúlózy (Ethocel 22 cps^R)) ve 150 mí dichlormetanu. Potom se přidá 75 ml dichlormetanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g polyetylén

-8CZ 279435 B6 glykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormetanu. Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízení povlečou vzniklou směsí.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. 2-Hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl ) metyl ] -N- (4-piperidinyl) -3H-imidazo [ 4,5-b ]pyridin-2-aminu.

2. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje inertní nosič a jako účinnou složku antialergicky účinné množství 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylátu (1:1) 3-[ ( 5-metyl-2-furanyl)metyl ]-N-( 4-piperidinyl) -3H-imidazo [ 4,5-b] pyridin-2-aminu.

3. Způsob přípravy 2-hydroxy-l, 2,3-propantrikarboxylátu (1:1) 3- [ (5-metyl-2-furanyl)metyl ] -N- (4-piperidinyl) -3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-aminu, vyznačující se tím, že se 3- [ ( 5-metyl-2-furanyl )metyl ] -N- (4-piperidinyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin rozpustí v rozpouštědle, roztok se zahřeje na teplotu zpětného toku, přidá se k němu alespoň ekvivalentní množství kyseliny 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylové, reakční směs se ochladí a krystalický 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát (1:1) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminu se oddělí a popřípadě přečistí překrystalováním.