FI94132B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-/(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli/-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksylaatin valmistamiseksi - Google Patents

Description

94132

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli] -N-(4-piperidinyyli )-3H-imidatso[4, 5-b] -pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l, 2,3-propaanitrikarboksy-laatin valmistamiseksi 5 US-patenttijulkaisussa 4 888 426 selostetaan ja vaaditaan patenttisuojaa yhdisteelle 3-[(5-metyyli-2-fu-ranyyli)-metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]-pyridiini-2-amiinille välituotteena, joka on käyttökelpoi-10 nen valmistettaessa allergian vastaisia yhdisteitä. Maini tun välituotteen farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti allergian vastaista vaikutusta, sekä sen koostumuksia ja käyttöä on selostettu US-patentissa 4 835 161. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla uudella suolamuodolla on 15 parempi fysikokemiallinen stabiilisuus kuin aikaisemmin tunnetuilla emäs- ja suolamuodoilla.

Tämä keksintö koskee menetelmää uuden terapeutti-. sesti käyttökelpoisen suolan 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)- metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-20 2-amiini-2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksylaatin(1:1), valmistamiseksi, jolla on kaava ch2 -O ch3 I ° ch2—cooh *>-U«x>h ro.

N / H CH2—COOH

Kaavan (I) mukaista suolaa vastaava vapaa emäs tun-30 netaan nimellä noberastine ja vastaavasti kaavan (I) mukaista uutta suolamuotoa nimitetään seuraavassa noberasti-ne-sitraatiksi.

Mainittua vapaata emästä samoin kuin dinitraatti-, dihydrokloridi-hemihydraatti- ja (Z)-2-buteenidioaatti-35 (l:2)suoloja on selostettu US-patentissa 4 835 161. Väli- 2 94132 tettavasti näiden aikaisemmin tunnettujen suolojen ja emäksen puutteena on kaikilla se, että niiden fysikoke-miallinen stabiilisuus ei ole oikein tyydyttävä. Varastoitaessa tai formuloitaessa mainittuja aikaisemmin tunnettu-5 ja suoloja ja emästä havaitaan jatkuvaa hajaantumista ja sen yhteydessä epäpuhtauksien määrän ja lukumäärän lisääntymistä. Tämä ongelma selvästi pahenee edelleen vaativissa ympäristöolosuhteissa kuten valon, lämmön, kosteuden, happamuuden, emäksisyyden ja hapen vaikutuksesta.

10 Noberastinen vapaa emäs on valonherkkä ja hajaantuu merkittävästi valottuessaan. Varastoitaessa tätä keltaista yhdistettä 60 %:n tai 90 %:n suhteellisessa kosteudessa sen väri muuttuu tummankeltaiseksi ja se absorboi vettä. Sen seurauksena yhdiste vetistyy osittain ja muodostuu 15 tarttuisaa, kiinteää massaa.

Dinitraatti- ja dihydrokloridi-hemihydraattisuolo-jen varjopuolena on hajaantuminen merkittävästi vesipitoisessa väliaineessa, ja sen vuoksi ne eivät ole sopivia standardin mukaiseen seosmuotoon, etenkään olennaisesti 20 nestemäisiin koostumuksiin. Dihydrokloridi-hemihydraatti- suola on hygroskooppinen ja muuttuu vaaleankeltaisesta tummankeltaiseksi ja lopulta ruskeaksi.

(Z)-2-buteenidioaatti(1:2)- tai dimaleaattisuola hajaantuu jopa huoneen lämpötilassa ja hajaantumista kiih-- 25 dyttää merkittävästi valo tai kohonneet lämpötilat. Ilmeinen havainto tässä yhteydessä on toteamus, että tämän suolan näytteet osoittautuvat mahdottomiksi varastoida vastaista käyttöä varten vertailuaineina, koska säännöllisesti muodostuu ainakin kahta epäpuhtautta.

30 Edellä esitetystä seuraa, että mitkään aikaisemmin tunnetuista suoloista ja emäksestä eivät ilman muuta sovellu tavanmukaiseen seosmuotoon eikä farmaseuttiseen käyttöön.

Yllättäen nyt on keksitty, että edellä mainitut 35 ongelmat voidaan kaikki kiertää tai vähentää merkitykset- 3 94132 tömiksi käyttämällä noberastinen sitraattisuolamuotoa. Tämä uusi suola ei ole valonherkkä ja se on paljon stabiilimpi kuin aikaisemmin tunnetut suolat ja emäs huoneen lämpötilassa, kohonneissa lämpötiloissa, suhteellisen suu-5 rissa kosteusolosuhteissa ja vesipitoisissa väliaineissa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyy-li )-3H-imidatso[4, 5-b]pyridiini-2-amiini liuotetaan liuot-timeen, liuos lämmitetään noin kiehumislämpötilaan, lisä-10 tään riittävä määrä sitruunahappoa, jäähdytetään reaktio-seos ja kerätään kiteinen 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyy-li]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksylaattitalteen, ja haluttaessa edellä saatu tuote puhdistetaan edelleen 15 uudelleenkoteyttämällä.

Tässä mainittua vapaata noberastine-emästä, erityisemmin kun siihen viitataan lähtöaineena sitraattisuolan valmistamiseksi, voidaan valmistaa tarkoituksenmukaisesti US-patentissa 4 888 426 selostetulla tavalla.

20 Termi sopiva liuotin tässä käytettynä noberastine- sitraatin valmistuksen yhteydessä tarkoittaa jokaista alempaa alkanoli- tai ketoniliuotinta, johon noberastine liukenee, ja niitä ovat primääriset, sekundääriset ja ter-tiääriset alkoholit ja vastaavat ketonit, joissa on 1 - 6 25 hiiliatomia. Sopivia alkanoliliuottimia ovat metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli, 1-butanoli, 2-butanoli, 2-metyyli-lpropanoli, 1,1-dimetyylietanoli, sykloheksanoli ja näiden kaltaiset liuottimet. Sopivia ketoniliuottimia ovat asetoni, butanoni, 4-metyyli-2-pentanoni, syklohek-30 sanoni ja näiden kaltaiset liuottimet. Noberastine-sitraa- tin valmistuksessa voidaan käyttää tehokkaasti myös kahden tai useamman edellä mainitun luottimen seoksia samoin kuin mainittujen liuottimien tai niiden seosten liuoksia veden kanssa. Erityisesti vettä voi olla enintään noin 25 - 35 35 tilavuus-% mainitussa liuoksessa. Ensisijaisesti käytetty 4 94132 liuotin on alempi alkanoli, erityisesti metanoli tai etanoli. Metanoli on ensisijaisin liuotin.

Noberastinen liuokset edellä mainituissa liuotti-missa ovat erittäin konsentroituja; tyypillinen noberas-5 tinen tilavuussuhde liuottimeen voi olla 0,3 moolia/litra - 1,2 moolia/litra, ensisijaisesti 0,5 moolia/ litra - 1 mooli/litra. Mainittuja liuoksia valmistetaan tarkoituksenmukaisesti sekoittamalla aineosia ympäristön lämpötilassa. Yleensä liuosta on sopivaa käsitellä tässä kohdin 5 10 paino-%:n kanssa aktivoitua hiiltä, noberastinen painosta laskien. Molempia liuostyyppejä, niitä jotka sisältävät aktiivihiiltä, ja myös niitä, jotka eivät sisällä sitä, voidaan sekoittaa minkä tahansa ajan aina tuntiin saakka, ensisijaisesti noin puoli tuntia, ja sitten suodatetaan 15 piimään läpi, joka on ensisijaisesti kostutettu edeltäkäsin liuottimena. Eräissä tapauksissa suodattaminen voi osoittautua vaikeaksi ja sitä voidaan helpottaa huomattavasti lisäämällä liuokseen ylimäärä piimaata. Jäännös voi-• daan pestä pienillä liuotinmäärillä, tavallisesti enintään 20 noin 25 %:lla käytetyn luottimen alkutilavuudesta laskien. Yhdistettyjä suodoksia lämmitetään enintään suunnilleen liuoksen kiehumislämpötilassa, ensisijaisesti lämpötila-alueessa 45 - 65 °C, erityisesti lämpötiloissa noin 50 -noin 60 °C. Sitruunahappo lisätään annoksittain lämmitet-25 tyihin konsentroituihin liuoksiin joko kiinteänä tai liuotettuna pieneen määrään vettä. Happoa lisätään sellaisella nopeudella, että liuoksen lämpötila voidaan pitää helposti vakiona. Käytettävä sitruunahappo voi yhtä hyvin olla vedettömässä muodossa tai monohydraattina. Sitruunahapon 30 moolisuhde noberastineen voi olla noin 0,9 - noin 2, ensisijaisesti noin 0,95 - noin 1,5 ja erityisesti noin 1,0 -noin 1,1. Liuoksen sekoittamista jatketaan lämpötilojen ollessa 55 - 65 °C minkä tahansa ajan aina noin tuntiin asti, ensisijaisesti puoli tuntia. Liuoksen annetaan sit-35 ten jäähtyä hitaasti ympäristön lämpötilaan. Tämä hidas

II

5 94132 jäähdyttäminen voidaan suorittaa tehokkaasti katkaisemalla lämpölähde ja mahdollisesti poistamalla lämpölähde, helpottamalla täten lämmönvaihtoa ympäristön kanssa. Siinä tapauksessa, että tilavuus on hyvin suuri suhteessa reak-5 tioastiaan, itsestään tapahtuvan jäähtymisen kestäessä liian kauan jäähdyttämistä voidaan jouduttaa alan tunnetuin jäähdytystavoin. Reaktioseoksen jäähdyttyä saostuneita kiteitä voidaan mahdollisesti digeroida ennen keräämistä talteen suodattamalla. Noberastine-sitraatin kiteiden 10 digerointi voidaan suorittaa jatkamalla seoksen sekoittamista sen jälkeen, kun huoneen lämpötila on saavutettu. Digerointi voi tapahtua minkä tahansa ajan aina noin päivän ajan, ensisijaisesti noin 0-4 tunnin kuluessa, ja monissa tapauksissa se voidaan jättää kokonaan suoritta-15 matta. Saostunut noberastine-sitraatti suodatetaan erilleen ja se voidaan pestä lisämäärällä liuotinta, ensisijaisesti pienellä määrällä kylmää liuotinta. Tuote kuivataan sitten tavanomaisin tavoin kuten vakuumissa ja kohotetussa lämpötilassa, erityisesti noin 40 - noin 60 °C:-20 ssa, ensisijaisesti noin 50 °C:ssa. Näin saadun noberas-tinesitraatin saanto on noin 80 - 95 % ja erityisen suuri metanolissa, toiston tuottaessa noin 93 - noin 94 %:n saannon. Sitraattisuolan laatuun liuottimen valinnalla ei näytä olevan vaikutusta.

25 Näin saatua noberastine-sitraattia voidaan puhdis taa edelleen kiteyttämällä uudelleen sopivassa liuottimes-sa. Termi sopiva liuotin tässä käytettynä noberastine-sitraatin uudelleenkiteyttämisen yhteydessä tarkoittaa edellä selostettua alempaa alkanoliliuotinta ja myös sellaisen 30 alemman alkanoliliuottimen seosta veden kanssa. Voidaan käyttää erityisiä seoksia, joissa vettä on enintään 30 til-% liuotinseoksesta. Erityisiä alempia alkanoliliuotti-mia uudelleenkiteytystä varten ovat metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli ja näiden kaltaiset liuottimet.

35 Uudelleenkiteytystä varten noberastine-sitraatin liuokset 6 94132 ovat hyvin konsentroituja, lähellä liuotteen kyllästymis-pistettä liuottimessa, ja niitä valmistetaan tavallisesti suolan ylikyllästetyistä liuoksista edellä mainitussaalem-massa alkanoliliuottimessa. Alempana alkanoliliuottimena 5 käytetään ensisijaisesti metanolia tai etanolia ja riittävä määrä vettä lisätään, esimerkiksi menetelmän myöhemmässä vaiheessa. Esimerkiksi kun metanoli on sellainen liuotin, noberastine-sitraatin painosuhde metanoliin voi olla 0,3 g/ml - 0,7 g/ml, erityisesti 0,4 g/ml - 0,6 g/ml, en-10 sisijaisesti 0,45 - 0,55 g/ml. Mainittua liuosta alemmassa alkanoliliuottimessa sekoitetaan ja lämmitetään enintään noin kiehumislämpötilassa. Vettä lisätään tiputtamalla lämmitettyyn, heterogeeniseen seokseen tarkoituksen liuottaa sitraattisuola täydellisesti. Ensisijaisesti vettä 15 lisätään sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila voidaan pitää kiehumislämpötilassaan. Lämmitetyn noberastinesitraattiliuoksen vakiolämpötilan säilyttäminen voidaan suorittaa helpommin lisäämällä esilämmitettyä vettä, jonka lämpötila on ensisijaisesti suunnilleen suola-20 liuoksen kiehumislämpötila. Veden lisäämisen päätyttyä saatua liuosta sekoitetaan ja lämmitetään kiehumislämpötilassa minkä tahansa ajan aina tuntiin saakka, ensisijaisesti noin puoli tuntia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä itsestään huoneen lämpötilaan ja kiteytyminen alkaa noin 25 45 °C:ssa. Kiteitä digeroidaan huoneen lämpötilassa minkä tahansa ajan, enintään päivän ajan, ensisijaisesti noin 0 - 10 tunnin ajan. Sakka suodatetaan erilleen ja pestään pienellä määrällä alempaa alkanoli-liuotinta, tyypillisesti määrällä noin 1 ml/g. Kiteet kuivataan tavalliseen ta-30 paan vakuumissa ja kohotetussa lämpötilassa, ensisijaisesti noin 40 - noin 60 °C:ssa.

Eräissä tapauksissa voi olla edullista tehdä uudelleen puhdistusvaihe käyttämällä aktivoitua hiiltä uudel-leenkiteytysmenetelmässä. Esimerkiksi veden lisäämisen 35 päätyttyä edellä mainitussa menetelmässä voidaan lisätä 5

II

7 94132 paino-% aktivoitua hiiltä, sitraattisuolasta laskien, ja sekoittaa edelleen ja lämmittää minkä tahansa ajan aina tuntiin asti, erityisesti noin puolen tunnin ajan. Lämmitetty liuos voidaan suodattaa piimään läpi, joka on ensi-5 sijaisesti kostutettu etukäteen liuottimen esilämmitetyllä seoksella. Jäännös voidaan pestä samanlaisella esilämmitetyllä liuotinseoksella, ja yhdistettyjen suodosten annetaan jäähtyä itsestään edelleen huoneen lämpötilaan. Saadut kiteet kerätään sitten talteen ja kuivataan tässä 10 edellä selostetulla tavalla.

Noberastine-sitraattiyhdiste on histamiinin vasta-aine ja antiserotoninerginen yhdiste, joka on käyttökelpoinen allergian vastaisena aineena. Mainitussa uudessa suolassa, edellä mainitun fysiko-kemiallisen stabilisuuden 15 ohella, yhtyvät edelleen laatuominaisuuksina hyvä liukoi suus ja lisäksi bioekvivalenttisuus (Z)-2-buteenidioaat-ti(1:2)suolan kanssa. Kuten aikaisemmin tunnetuilla vapaalla emäksellä ja suoloilla, sitraattisuolalla on edullinen farmakokineettinen profiili, jossa yhtyvät nopea al-20 kuvaikutus ja sopiva vaikutuksen kesto.

Esimerkki Valostabiilisuus 150 mg:n eriä noberastine-emästä, noberastine-dima-leaattia ja noberastine-sitraattia punnittiin lasiastioi-hin. Astioita säteilytettiin 7 päivää valotuskaapissa 2b 16:11a kylmänvalkealla fluoresenssiputkella (Sylvania F20T12/D Daylight-6500K). Valon intensiteetti oli 17000 luksia ja keskimääräinen lämpötila kaapissa oli suunnilleen 40 °C. 3:n ja 7:n päivän valotuksen jälkeen 50 mg:n erä kustakin näytteestä liuotettiin 10 ml:aan metanoli-30 vesiseosta (2:3, tilavuus/tilavuus) ja analysoitiin HPLC:n avulla.

kolonni: 12,5 cm Superspher RP Select-B (4pm) virtausnopeus: 1,5 ml/min.

eluointiliuottimet: A: 0,75 % ammoniumasetaattia 35 vedessä B: asetonitriili C: tetrahydrofuraani 8 94132 eluointitapa: lineaarinen gradientti aika (min. )__0__4__12__15_ % A 91 85 60 30 % B 9 15 20 45 5 % C__0__0__20__25 detektio: UV (220 nm)

Seuraavassa taulukossa esitetään suhteellinen re-10 tentioaika (RRT; versus noberastine) ja kunkin hajaantu-mistuotteen konsentraatio (%), joka on todettu konsentraa-tion ollessa > 0,1 % analysoiduissa näytteissä.

noberastine RRT 0.25 0.61 0.72 1.23 1.26 1.43 1.45 1.59 1.70 1.73 -------------- emäs 3d 0,2 0,2 0,3 0,1 0,2 0,2 0,1 __7d 0f3 0.3___0,4 0,2 0,3 0,2 0,2 0fl 0,1 dimaleaatti 3d 0,8 0,5 ,__7d___lf2 0f8________ . _, sitraatti 3d 20______________

Kun noberastine-emäs ja -dimaleaatti hajaantuivat merkittävästi päivänvalosäteilytyksen vaikutuksesta, nobe-rastine-sitraatti pysyi stabiilina varastoitaessa tutki-25 tuissa olosuhteissa eikä värjäytymistä eikä hajaantumista ollut havaittavissa.

Noberastine-sitraattia annetaan ensisijaisesti formuloituna sopivissa farmaseuttisissa koostumuksissa kuten esimerkiksi suun kautta kiinteinä valmisteina, esim. pil-30 lereinä, tabletteina, jauheina, kapseleina ja näiden kal-, täisinä valmisteina; suun kautta nestemuodoissa, esimer kiksi liuoksina, suspensioina, siirappeina, eliksiireinä ja näiden kaltaisissa muodoissa. Mainittuja ja samanlaisia alalla tunnettuja koostumuksia voidaan valmistaa sekoitta-35 maila perusteellisesti aktiivinen aineosa noberastine-sit-raatti yhden tai usemman sopivan kantajan ja/tai apuaineen

II

9 94132 kanssa ja muuttamalla näin saatu seos antoon soveltuvaan muotoon.

Annon helpottamiseksi ja annoksen tasaisuuden vuoksi erityisen edullista on formuloida edellä mainitut far-5 maseuttiset koostumukset annosyksikön muotoon. Esimerkkejä sellaisista annosmuodoista ovat tabletit, kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injektoitavat liuokset, suspensiot, teelusikalliset, pöytälusikalliset ja näiden kaltaiset ja niiden erillään olevat moninkerrat.

10 Sopivan päivittäisen noberastine-sitraattiannoksen on suunniteltu olevan noin 0,01 mg/kg - noin 10 mg/kg kehon painoa, erityisesti 0,05 mg/kg - ja 5 mg/kg kehon painoa, ensisijaisesti 0,1-2 mg/kg kehon painoa.

Noberastine-sitraattia voidaan käyttää yksilöiden 15 hoitoon jotka kärsivät allergisista sairauksista tai häiriöistä, kuten esimerkiksi allergisesta nuhasta, allergisesta sidekalvontulehduksesta, kroonisesta nokkosihottumasta, allergisesta astmasta ja näiden kaltaisista sairauksista.

20 Seuraavien esimerkkien tarkoitus on valaista tätä keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki niissä olevat osat ovat paino-osia.

Esimerkki 1

Seokseen, jossa oli 60,73 osaa 3-[(5-metyyli-2-fu-25 ranyyli )metyyli] -N-(4-piperidinyyli ) -3H-imidatso[4,5-b] - pyridiini-2-amiinia (noberastine) 195 ml:ssa metanolia, <§> lisättiin 3,3 osaa aktivoitua puuhiiltä (Norit A Supra ) ja 9,1 osaa piimaata. Reaktioseosta sekoitettiin 1/2 tuntia 20 °C:ssa ja suodatettiin piimään läpi, joka huuhdel-‘ 30 tiin sitten 40 ml:11a metanolia. Yhdistettyjä suodoksia lämmitettiin 50 °C:ssa ja lisättiin 41 osaa sitruuna-hap-po-monohydraattia. Seosta sekoitettiin 1/2 tuntia noin 60 - 65 °C:ssa ja annettiin sitten jäähtyä itsekseen huoneen lämpötilaan. Seosta sekoitettiin yön yli ja suodatettiin 35 erilleen. Sakka pestiin 80 ml:11a metanolia ja kuivattiin 10 94132 vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 91,2 osaa (92,9 %) 3- [ (5-metyyli-2-furanyyli )metyyli ] -N- (4-piperidinyyli) -3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l,2,3-pro-paanitrikarboksylaattia (1:1) (noberastine-sitraatti), sp.

5 192,0 °C.

Esimerkki 2

Sekoitettua seosta, jossa oli 40 osaa noberastine-sitraattia (valmistettu kuten esimerkissä 1) 80 ml:ssa me-tanolia, lämmitettiin kiehumislämpötilassa. Lisättiin noin 10 25 ml vettä ja sekoittamista kiehumislämpötilassa jatket tiin 1/2 tuntia. Liuoksen annettiin jäähtyä itsekseen huoneen lämpötilaan (20 °C) ja sekoitettiin edelleen yön ajan. Kiteinen sakka suodatettiin erilleen, pestiin me-tanolilla ja kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saa-15 tiin 37,4 osaa (94 %) noberastine-sitraattia.

Esimerkki 3

Sekoitettua seosta, jossa oli 40 osaa noberastine-sitraattia (valmistettu kuten esimerkissä 1) 80 ml:ssa me-tanolia, lämmitettiin kiehumislämpötilassa. Lisättiin noin 20 25 ml vettä ja 2 osaa aktivoitua puuhiiltä ja sekoittamis ta kiehumislämpötilassa jatkettiin 1/2 tuntia. Liuos suodatettiin piimään läpi, joka huuhdeltiin esilämmitetyllä seoksella, jossa oli 16 ml metanolia ja 5 ml vettä. Yhdistettyjen suodosten annettiin jäähtyä itsekseen huoneen 25 lämpötilaan ja sekoitettiin edelleen yön ajan. Kiteinen tuote kerättiin talteen, pestiin metanolilla kuivattiin vakuumissa 50 °C:ssa, jolloin saatiin 34,7 osaa (87 %) noberastine-sitraattia; sp. 191,8 °C.

(I

Claims (3)

1. 94132 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3- [ ( 5-me-tyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidat-5 so[4,5-b]pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l,2,3-propaanitri- karboksylaatin valmistamiseksi, jolla on kaava CH 2-C3—CHl
2. 10 I ° CHj-COOH »TV «K X Λ HO-C—COOH \-/ jj CH2—COOH 15 tunnettu siitä, että 3-[(5-metyyli-2-furanyyliJme- tyyli] -N-( 4-piperidinyyli )-3H-imidatso[4, 5-b]pyridiini-2-amiini liuotetaan liuottimeen, liuos lämmitetään noin kie-humislämpötilaan, lisätään riittävä määrä sitruunahappoa, • jäähdytetään reaktioseos ja kerätään kiteinen 3-[(5-metyy- 20 li-2-furanyyli )metyyli] -N- ( 4-piperidinyyli ) -3H-imidatso-[4, 5-b]pyridiini-2-amiini-2-hydroksi-l, 2,3-propaanitrikar-boksylaatti talteen, ja haluttaessa edellä saatu tuote puhdistetaan edelleen uudelleenkiteyttämällä. 941 32 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-5 3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-2-amin-2-hydroxi-l, 2,3-propantri- karboxylat med formeln CH.-0-CH3
3. 10 I 0 CH2—COOH •»-f-030” \_/ H CH2—COOH 15 kännetecknat därav, att 3-[(5-metyl-2-fura- nyl )metyl ] -N- (4-piperidinyl) -3H-imidazo [ 4, 5-b] pyridin-2-amin upplöses i ett lösningsmedel, lösningen uppvärmes till cirka kokningstemperaturen, en tillräcklig mängd cit- « • ronsyra tillsättes, reaktionsblandningen avkyls och det 20 kristallina 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidi nyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-2-hydroxi-l,2,3-pro-pantrikarboxylatet tillvaratas, och om sä önskas den ovan erhällna produkten renas vidare genom äterkristallisering. « II