Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
EMI1.1
für die Gruppierung
EMI1.2
<tb> -CH2-CH <SEP> oder <SEP> -CH=C <SEP> steht
<tb> und R einen - gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Aminogruppen substituierten - Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, ihrer Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
EMI1.3
obige Bedeutung besitzt und R' einen - gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Aminogruppen, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls eine Schutzgruppe tragen kann, substituierten - Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch reduziert, von gewonnenen Verbindungen, die Aminogruppen tragen, eine eventuell nach der Lithium aluminiumhvdrid-Reduktion noch vorhandene Schutzgruppe abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid werden als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel vorzugsweise cyclische oder offenkettige Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Diglyme, oder Dibutyläther, verwendet. Diese Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 800 und unter Verwendung von ungefähr 4 bis 10 Mol Lithiumaluminiumhydrid pro Mol Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt. Die Reaktionszeit schwankt je nach der Reaktionstemperatur zwischen etwa 15 Min. und 2 Stunden. Die Zersetzung des Reaktionskomplexes und die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, so z.B.
kann der Reaktionskomplex mit Hilfe von Essigester, vorteilhafterweise aber mit knapp über dem theoretischen
Wert liegenden Mengen Wasser zersetzt und das Reduktionsprodukt nach Entfernen des Aluminiumhydroxids durch Extraktion mit einem unter den Bedingungen der Extraktion inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, isoliert werden.
Zu dieser Lithiumaluminiumhydridreduktion können Verbindungen der allgemeinen Formel IIa, worin R" einen Aryl- oder Aralkylrest mit einer oder mehreren Aminogruppen bedeutet, in Form der freien Aminoverbindungen oder in Form von Aminoverbindungen, deren Aminogruppe eine Schutzgruppe trägt, eingesetzt werden.
Als Schutzgruppen können vor allem der Tosyl- oder Tritylrest verwendet werden. Diese eventuell vorhandene Schutzgruppe wird entweder während der Lithiumaluminiumhydridreduktion abgespalten, wie z.B. der Tosyl rest, oder nach dieser Reduktion entfernt, wie z.B. der Tritylrest, dessen Entfernung nach an sich bekannten Methoden z.B. durch Einwirkung von Säuren durchgeführt wird.
Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann praktisch z.B. wie folgt durchgeführt werden. Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wird vorgelegt und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre die Verbindung der allgemeinen Formel II bei Raumtemperatur zugesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch etwa 1 bis 2 Stunden bei erhöhter Temperatur gerührt, der Reaktionskomplex unter Kühlung mit der etwas über dem theoretischen Wert liegenden Menge Wasser zersetzt und die ausgefällten Metallhydroxide abfiltriert. Das abfiltrierte Aluminiumhydroxid wird ausgewaschen, die Waschlösung und das Filtrat vereinigt und nach Einengen mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird z.B. mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Kristallisation gereinigt.
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin R obige Bedeutung hat, kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin R obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch katalytisch hydriert.
Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Palladiumkatalysators z.B. Palladium auf Aluminiumoxid oder Aktivkohle oder Palladiumchlorid bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur und Drücken zwischen Normaldruck und etwa 80 atü durchgeführt. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel kann z.B. Äthanol verwendet werden.
Diese Hydrierung kann z.B. wie folgt durchgeführt werden:
Die zu hydrierende Verbindung wird in Äthanol gelöst und in Gegenwart von Palladium auf Aluminiumoxid als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise, z.B.
durch Kristallisation, gereinigt.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin
EMI2.1
obige Bedeutung hat und R"' für einen Aryl- oder Aral kylrest mit einer oder mehreren Acylaminogruppen steht, deren Acylreste sich von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren ableiten, können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin
EMI2.2
obige Bedeutung hat und R" einen Aryl- oder Aralkylrest mit einer oder mehreren Aminogruppen bedeutet, acyliert. Die Reaktion kann vor oder nach der katalytischen Hydrierung, jedoch nur nach der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden, da die Acylaminogruppe bei der Lithiumaluminiumhydridreduktion angegriffen würde.
Die Acylierung wird mit Hilfe von reaktiven funktionellen Derivaten von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, vorzugsweise Säurechloriden oder Säureanhydriden in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, vorzugsweise tertiären organischen Basen wie z.B.
Pyridin, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur meist kristalline Substanzen, die mit starken organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur oft kristallisierte Salze bilden.
Zur Salzbildung sind u.a. als anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren die Oxalsäure, Ma oleinsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure geeignet.
Die als Ausgangssubstanz verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können z.B. durch Kondensation von Lysergsäurechlorid-hydrochlorid resp. 9,10-Di hyd rolysergsäurechlorid-hydrochlorid mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R einen - gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Aminogruppen substituierten - Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, hergestellt werden. Diese Kondensation wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von tertiären Basen, vorzugsweise Pyridin, vorteilhafterweise zwischen - 200 und + 100 durchgeführt. Die sich von der 9,10 -Dihydro-lysergsäure ableitenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Lysergsäureverbindungen hergestellt werden.
Als Katalysator werden vorzugsweise Palladium auf Aluminiumoxid verwendet. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und Normaldruck durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Heilmittel und zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus, von denen besonders der Einfluss auf das Zentralnervensystem hervorgehoben werden soll.
Eine Stimulation des Zentralnervensystems ist bei den nachstehenden Substanzen besonders ausgeprägt: 6-Methyl-8p-(4-phenyl- 1 -piperazinyl)-methyl-ergolen 6-Methyl-8g-(4-phenyl-1-piperazinyl)-methyl-ergolin 6-Methyl-8,8-(4-benzyl- 1 -piperazinyl)-methyl-ergolen 6-Methyi-8p-[4-(p-methoxyphenyl)- 1 -piperazinyl]-me thylergolen 6-Methyl-8p-[4-(o-chlorphenyl)-1 -piperazinyl]-methylergolen 6-Methyl-8-[4-(p-methoxyphenyl)- 1 -piperazinyl]-methylergolen 6-Methyl-8-[4-(o-methoxyphenyl) 1 -piperazinyl]-methyl- ergolen 6-Methyl-8y-[4-(m-chlorphenyl)- 1 -piperazinyl]-methylergolen 6-Methyl-8p-[4-(p-chlorphenyl)- 1 -piperazinyl]-methylergolen <RTI
ID=2.13> 6-Methyl-8B-[4-(p-aminophenyl)- 1 -piperazinyU-methyl- ergolen 6-Methyl-8ss-[4-(m-methoxyphenyl)- 1 piperazinyl]-me- thylergolen.
Die Stimulation des Zentralnervensystems äussert sich z.B. in einer ausgeprägten Stimulation bei Mäusen u.
Ratten, in der Hemmung der durch Tetrabenazin und Reserpin hervorgerufenen Syndrome, in der Potenzierung des durch DOPA induzierten Erregungssyndroms. Überdies zeigen die obengenannten Verbindungen wie Imipramin zentrale anticholinergische Eigenschaften. Die obengenannten Verbindungen können als Antidepressiva verwendet werden.
6-Methyl-8p-[4-(p-methoxyphenyl)-1 -piperazinyl] -methyl-ergolen zeigt nebst den erwähnten antidepressiven Effekten noch eine ausgeprägte blutdrucksenkende und analgetische Wirkung.
Eine Dämpfung des Zentralnervensystems ist bei den nachstehenden Substanzen besonders ausgeprägt: 6-Methyl-8B-[4-(o-chlorphenyl)- 1 -piperazinyl]-methylergolin 6-Methyl-8p-[4-(p-methoxyphenyl)- -piperazinyl]-me- thylergolin 6-Methyl-8S-[4-(p-tolyl)-1 -piperazinyl]-methylergolen.
Die Dämpfung des Zentralnervensystems äussert sich in der Potenzierung der Barbituratnarkose und der Reduktion der spontanen sowie der durch Amphetamin induzierten, lokomotorischen Aktivität von Mäusen. Die genannten Verbindungen können in der Psychiatrie verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von Psychosen und Schizophrenie. Die Tagesdosis soll 1 bis 40 mg betragen.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Die Ausgangsverbindungen, deren Herstellung in der vorliegenden Anmeldung nicht beschrieben wird, sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.
EMI3.1
EMI3.2
Beispiel I 6.Methyi.8p -(4-phenyl-1 -piperazinyl)methylergolen
Eine bei ca. 600 hergestellte Lösung von 4,12 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure-N-phenylpiperazid in ca. 250 ml abs.
Tetrahydrofuran wird rasch auf Raumtemperatur gekühlt und in eine gerührte Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Tetrahydrofuran bei einer Temperatur des Reaktionsgemisches von ca. 100, innerhalb von 10 Min., zugetropft. Nach 1 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird die grünliche Suspension durch vorsichtige Zugabe von Wasser unter Eiskühlung zersetzt, mit 200 ml 2N Natriumcarbonatlösung verdünnt und 3mal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von ca. 600 eingedampft. Der kristalline Rückstand wird dreimal aus Methylenchlorid/Methanol nach jeweiligem Einengen im Vakuum umkristallisiert.
Man erhält zitronengelbe Platten vom Smp. 242-2440 (Zers.). [a]D20 = + 750 (c = 1, Methylenchlorid, enthaltend 20% Methanol).
Di-Methansulfonat: Farblose Nadeln aus Methylenchlorid/Methanol nach anschliessendem Einengen im Vakuum. Smp. 200-2020 (Zers.). [a]n0 = + 640 (c = 2, Wasser).
Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Lysergsäure -N-phenyl-piperazid kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer auf 0 abgekühlten Suspension von 5 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 200 ml Methylenchlorid werden 10 cc N-Phenylpiperazin zugesetzt, wobei die Temperatur auf 100 steigt. Das Reaktionsgemisch wird noch während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und hierauf zwischen Natriumcarbonatlösung und Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet und nach Abfiltrieren vom Trocknungsmittel zur Trockne eingedampft. Der Trockenrückstand wird mit Äther vermengt und der ätherunlösliche Teila n 240 g Kieselgel chromatographiert, wobei die im Titel genannte Verbindung mit Chloroform, das 1,5-2% Methanol enthält, ins Filtrat gewaschen wird.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das so erhaltene, d-Lysergsäure-N-phenylpiperazid durch Umsetzung mit Maleinsäure in Aceton in ihr Bimaleinat übergeführt.
Bimaleinat: Nadeln aus Methanol, Smp. 2000,.[3Clo20 = - 200 (c = 0,5 in 50-proz. Alkohol). Kellersche und Van Urksche Farbreaktion: blau.
Beispiel 2 6-Methyl-8p-(4-phenyl-1-piperazinyl)methylergolin
In eine auf 50 gekühlte und gerührte Suspension von 15 g (0,036 Mol) 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-N-phenylpiperazid in 1,5 1 abs. Tetrahydrofuran werden in kleinen Porlionen insgesamt 15 g Lithiumaluminiumhydrid eingetragen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Std. bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach vorsichtigem Zersetzen des Reaktionsgemisches mit einem hundertprozentigen Überschuss von Wasser werden die abgeschiedenen Hydroxide abfiltriert. Das Filtrat wird am Vakuum eingeengt, mit 1 Liter Methylenchlorid versetzt und der Reihe nach mit 2N:Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen mit Methylenchlorid nachextrahiert.
Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Eindampfen am Rotationsverdampfer erhält man eine kristalline Rohbase. die nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol rein erhalten wird. Farbloses, mikrokristallines Pulver, Smp. 256-2580 (Zers.). [x]D20 = - 400 (c = 2 in Methylenchlorid/Methanol 7 : 3).
Di-Maleitirt: Farblose Nadeln aus Äthanol/Methylenchlorid, nach Einengen im Vakuum Smp. 219-2210 (Zersetzung). [X]D20 = - 41,60 (c = 2, Äthanol/Wasser = 1:1).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 9,10-Dihydro-d -lysergsäure-N-phenylpiperazid kann wie folgt hergestellt werden:
21 g 9,10-Dihydro-d-lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 150 ml. abs. Methylenchlorid suspendiert, die Suspension auf - 150 abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 11,7 g N-Phenylpiperazin in 10 ml abs. Methylenchlorid versetzt. Nach Zugabe von 10 ml abs. Pyridin wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von Eiswasser auf 0 gestellt und · Stunde gerührt, dann lässt man es bei Zimmertemperatur 2 Stunden unter Rühren ausreagieren.
Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml 2N Natriumcarbonatlösung versetzt, mit einem Gemisch von Essigester und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet, vom Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittelgemisch abgedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol an 250 g Aluminiumoxid chromatographiert und anschliessend aus Methylenchlorid/ Äthanol kristallisiert. Das so erhaltene 9,10-Dihydro.d.lyserg.
säure-N-phenylpiperazid schmilzt bei 261-2630 (Zers.).
L02 = - 82,50 (c = 2, in Methylenchlorid/Methanol 1:1).
Bitartrat: Nadeln aus Äthanol/Wasser, Smp. 210-2110 (Zers.). [x]D20 = - 650 (c = 1, in Dimethylsulfoxid).
Beispiel 3 6-Methyl.8p.(4.benzyl.1 -piperazinyl)methylergolen
In eine gerührte Suspension von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml abs. Tetrahydrofuran werden im Stickstoffstrom bei Raumtemperatur 4,26 g (0,01 Mol) d -Lysergsäure-N-benzylpiperazid eingetragen. Anschliessend wird noch 90 Min. bei 700 gerührt und die trübe, grünliche Lösung unter Eiskühlung mit ca. 50 ml Wasser vorsichtig zersetzt. Die Hydroxide werden abfiltriert und mit Methylenchlorid, enthaltend 20% Methanol, nachgewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und, wie im Beispiel 2 beschrieben, weiter aufgearbeitet.
Der schaumartige Eindampfrückstand der Titelverbindung wird einmal mittels Aktivkohlenbehandlung in Methylenchlorid aufgehellt und nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus Aceton kristallisiert. Man erhält reine, weissliche Plättchen von Smp. 179-1810 (Zers.). [3i1D20 = + 43,20 (c = 1, Chloroform).
Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Lysergsäure -N-benzylpiperazid kann wie folgt hergestellt werden:
In eine auf - 150 gekühlte Suspension von 3,23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 25 ml abs. Methylenchlorid wird unter Rühren eine Lösung von 1,76 g N-Benzylpiperazin in 5 ml abs. Pyridin langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Min. bei 00 und schliesslich 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, zur Aufarbeitung mit 100 ml 2N Natriumcarbonatlösung versetzt und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt. Die wässerige Phase extrahiert man noch einige Male mit Methylenchlorid und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat.
Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 600 wird die in Form eines braunen Schaumes erhaltene Rohbase an 200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II-III chromatographiert. Mit Methylenchlorid, das 0,3% Methanol enthält, wird die Titelverbindung als gelber, nicht kristallisierender Schaum eluiert, dessen Bimaleinat bei 165-1680 (Zers.) schmilzt. [lX]D20 = + 28,4 (c = 1, Pyridin).
Mit 0,5% Methanol in Methylenchlorid wird das d -Isolysergsäure-N-benzylpiperazid erhalten, das ebenfalls nicht kristallisierte. 12,]D2 = + 1620 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Beispiel 4 6-Methyl-8z-[4-(p-methoxyphenyl)-1-piperazinyn- methylergolen
Man verfährt analog Beispiel 3 und setzt dazu 4,42 g (0,01 Mol) d.Isolysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piper.
azid ein. Man erhält 4,3 g Rohbase, die aus Benzol kristallisiert und nach Trocknen im Hochvakuum bei 800 (2 Std.) 3,2 g gelbliche Prismen vom Smp. 128-1320 (Zersetzung) liefert. []D2O = + 1760 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Isolysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazid kann wie folgt hergestellt werden:
Eine auf - 150 gekühlte Suspension von 3,23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 15 ml abs.
Methylenchlorid wird vorsichtig mit einem Gemisch von 10 ml abs. Pyridin in 10 ml Dimethylformamid versetzt.
Sofort anschliessend werden bei 0 2,64 g (10 mMol) N -(p-Methoxyphenyl)piperazin-dihydrochlorid eingetragen.
Das Reaktionsgemisch wird im Dunkeln 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, zur Aufarbeitung mit 100 ml 2N Natriumcarbonatlösung überschichtet und im Scheidetrichter gut durchgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch einige Male mit Methylenchlorid, das 10% Me thanol enthält extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 600 eingedampft und das so erhaltene Rohbasengemisch an der 50fachen Menge Aluminiumoxid mit Methylenchlorid, das 0,6% Methanol enthält, chromatographiert.
d-Lysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazid wird in Form eines Harzes erhalten, dessen Bimaleinat bei 1551570 unter Zersetzung schmilzt. [a]D20 = ¯ 22,80 (c = 1, Methylenchlorid /Methanol = 1:1).
Das d-Isolysergsäure-N- (p-methoxyphenyl)piperazid wird mit Methylenchlorid, das 0,8% Methanol enthält eluiert und schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei 224-2260 (Zers.). [X]D20 = + 1900 (c = 1, Methylen.
chlorid).
Beispiel 5
6-Methyl-8-[4-(p-methoxyphenyl)-1-piperzinyl- methylergolen
Man verfährt analog Beispiel 3 und setzt dazu 4,42 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazid ein. Man erhält nach Aufnehmen der kristallinen Rohbase in Methylenchlorid/Methanol und anschliessendem Einengen im Vakuum gelbliche Kristalle der Titelverbindung vom Smp. 198-2010 (Zers.). [OC]D20 = + 930 (c = 0,5, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Di-Methansulfonat: Aus Methylenchlorid/Äthanol nach Einengen im Vakuum Plättchen vom Smp. 2450 (Zers.). [cx]DeO = + 70,50 (c = 0,5, Methylenchlorid/ Methanol = 1:1).
Die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten d-Lysergsäure-N-(p-methoxyphenyl)piperazids wird bei der Herstellung der Ausgangsprodukte in Beispiel 4 beschrieben.
Beispiel 6
6.Methyl.8ss.[4-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl- methylergolen
Man verfährt analog Beispiel 3 und setzt dazu 4,48 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure-N-(o-chlorphenyl)piperazid ein.
Der nach der Aufarbeitung pulverförmige Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert gelbliche Blättchen der Titelverbindung vom Smp. 230-2500 (Zers.). [α]D20 = + 490 (c = 0,17, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Lysergsäure -N-(o-chlorphenyl)piperazid kann wie folgt hergestellt werden:
Analog dem in Beispiel 4 bei der Herstellung der Ausgangsprodukte beschriebenen Verfahren werden 3,23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid mit 2,68 g (10 mMol) N-(o-Chlorphenyl)piperazin-dihydrochlorid umgesetzt und das Reaktionsgemisch wie dort beschrieben aufgearbeitet. Die Titelverbindung kristalline siert aus Äthanol, Smp. 176-1780 (Zers.). [OC]D2O = + 27,10 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Bimaleinat: Aus Methylenchlorid/Methanol nach Ein ngen im Vakuum. Smp. 208-2100 (Zers.). [a]D'0 = - 25,60 (c = 1, Methylenchlorid).
Das d-Isolysergsäure-N-(o-chlorphenyl)piperazid ist amorph. [ar30 > + 1400 (c = 1, Methylenchlorid).
Beispiel 7 6-Methyl-8p-[4-(o-methoxyphenyl)-1- piperazinyl]- methylergolen
Man verfährt analog Beispiel 3 und setzt dazu 4,48 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure.N.(o-methoxyphenyl)piperazid ein. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in Methylenchlorid /Methanol gelöst und im Vakuum eingeengt, wobei Kristallisation einsetzt. Man erhält die reine Titelverbindung in Form von Blättchen.
Smp. 225-2300 (Zers.). []D20 = + 46,60 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Aus dem Mutterlaugenrückstand lässt sich durch Chromatographie an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III mit 0,3% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel noch zusätzliche reine Base gewinnen.
Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Lysergsäure -N-(o-methoxyphenyl)piperazid kann wie folgt hergestellt werden:
Analog dem in Beispiel 4 bei der Herstellung der Ausgangsprodukte beschriebenen Verfahren werden 3,23 g (10 mMol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid mit 2,64 g (10 mMol) N.(o-Methoxyphenyl)piperazindihy.
drochlorid umgesetzt und das Rohbasengemisch isoliert.
Das Rohbasengemisch wird an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die Titelverbindung mit Methylenchlorid, das 0,4% Methanol enthält, eluiert wird, Smp. 138-1430 (Zers.) (aus Äthanol). [a]D20 = + 28,80 (c = 1, Methylenchlorid/ Methanol = 1:1).
Bimaleinat: Aus Äthanol/Methylenchlorid nach Einengen der Lösung im Vakuum. Smp. 199-2020 (Zers.).
[oc]D20 = - 24,90 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol =1:1).
Das d-Isolysergsäure - N-(o-methoxyphenyl)piperazid wird mit Methylenchlorid, das 0,6% Methanol enthält, von der Säule gewaschen und fällt als gelbliches Harz an. [ab30 = + 2200 (c = 1, Methylenchlorid).
Beispiel 8 6-Methyl-8p-[4-(p-methoxyphenyl)-l -piperazinyl] methylergolin
4,28 g (0,01 Mol) 6-Methyl-8P -[4-(p-methoxyphenyl]- -l -piperazinyUmethylergolen werden in 100 ml abs. Äthanol unter Zusatz von wenig Methylenchlorid gelöst und an 4 g Palladium auf Aluminiumoxid (5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 4 Std.
bleibt die Wasserstoffaufnahme stehen. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Methylenchlorid/Methanol = 1:1 nach, engt im Vakuum ein, wobei bald Kristallisation einsetzt. Die Titelverbindung ist sofort rein. Smp.
257-2610 (Zers.). [311D20 = 640 (c = 1, Pyridin).
Beispiel 9
6-Methyl-8ss-[4-(p-methoxyphenyl)-1-piperazinyn- methylergolin
Man verfährt analog Beispiel 3 und setzt dazu 4,50 g (0,01 Mol) 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-N-(p-methoxy- phenyl)piperazid ein. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid unter Zugabe von Methanol gelöst, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Man erhält reine Titelverbindung. Smp. 258-2610 (Zers.).
loZO = - 64,20 (c = 1, Pyridin).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,10-Dihydro-d -lysergsäure-N- (p-methoxyphenyl)piperazid kann beispielsweise wie folgt erhalten werden: In eine gerührte Suspension von 3,25 g (0,01 Mol) 9,10-Dihydro-d-lyserg- säurechlorid-hydrochlorid in 30 ml abs. Methylenchlorid werden bei - 130 vorsichtig 10 ml abs. Pyridin und anschliessend 1,92 g (0,01 Mol) N.(p.Methoxyphenyl)piper- azin in 5 ml abs. Methylenchlorid eingetragen. Man lässt 1 Stunde bei 0 und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur weiterreagieren und giesst das Reaktionsgemisch in 100 ml 2N Natriumcarbonatlösung. Nach dreimaliger Extraktion mit je 100 ml Methylenchlorid, das 10% Methanol enthält.
Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein teilweise kristalliner Rückstand, der in einem Gemisch von Methylenchlorid/Äthanol gelöst und nach Einengen wieder zur Kristallisation gebracht wird. Die Titelverbindung fällt so praktisch rein an.
Smp. 212-170 (Zers.). [α]D20 = 800 (c = 1, Methanol/ Methylenchlorid 1:1).
Beispiel 10 6-Methyl-8w-[4-(p-methoxypkenyl)-1-piperazinyl]- methylergolin
Man hydriert 4,28 g (10 mMol) 6-Methyl-8ss-[p-meth- oxyphenyl)-l -piperazinyl]methylergolen in einem Gemisch von 100 ml abs. Äthanol und 50 ml Methylenchlorid über 4 g Pd auf Aluminiumoxid (3% Palladium) bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht. Die Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol und ist mit der in Beispiel 9 erhaltenen identisch. Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Me thyl-8g-[4-(p-methoxyphenyl)- 1 -piperazinyl]methylergolen wird in Beispiel 5 in seiner Herstellung beschrieben.
Beispiel 11 6-Methyl-8y-[4-(o-chlorphes?yl)-1-piperazinyl]- methylergolin
Man verfährt analog Beispiel 3 und setzt dazu 4,48 g 9.10-Dihydro-d-lysergsäure - N - (o-chlorphenyl)-piperazid ein. Nach der Aufarbeitung erhält man eine kristalline Rohbase, die nach Aufnehmen in Methylenchlorid/ Äthanol und Einengen im Vakuum die reine Titelverbindung liefert. Zersp. 260-2650. [a]D20 = - 630 (c = 1, Pyridin).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9,10-Dihydrolysergsäure-N-(o-chlorphenyl)piperazid wird, wie in Beispiel 10 für die Herstellung von 9,10-Dihydro.d-lyserg- säure-N-(p-methoxyphenyl)-piperazid angegeben, hergestellt. Man setzt in Analogie 1,96 g (0,01 Mol) N-(o -Chlorphenyl)-piperazin ein. Die oben genannte Verbindung fällt nach derselben Aufarbeitung in kristalliner Form rein an. Smp. 218-2200 (Zers.). [OS]D20 = - 1080 (c = 1, Pyridin).
Beispiel 12 6-Methyl-83-[4-(m-chlorphenyl)-1-piperazinyl]- methylergolen
Man verfährt analog Beispiel 3 und setzt 4,46 g (0,01 Mol) d - Lysergsäure.N.(m.chlorphenyl).piperazid ein.
Der nach der Aufarbeitung erhaltene kristalline Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, filtriert und nach nochmaligem Aufnehmen in Methylenchlorid/Methanol im Vakuum eingeengt. Man erhält auf diese Weise die reine Titelverbindung. Zersp. 228-2320, [1DZO = + 67,50 (c = 1, Methanol/Methylenchlorid = 1:1).
Das als Ausgangsprodukt verwendete d-Lysergsäure -N-(m-chlorphenyl)-piperazid kann in Analogie zur Herstellung der Ausgangsprodukte in Beispiel 4 angegebenen Verfahren erhalten werden: Man setzt 3,23 g (0,01 Mol) d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid mit 2,68 g l-(m-Chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid um und chromatographiert das Rohbasengemisch an der 50fachen Menge Alu- miniumoxid der Aktivität II-III. Die Titelverbindung wird mit 0,2% Methanol in Methylenchlorid eluiert und kristallisiert aus Äthanol. Smp. 228-2320 (Zers.). [CC]D20 = + 34,50 (c = 1, Methanol/Methylenchlorid 1:1).
Das d-Isolysergsäure-N-(m.chlorphenyl)piperazid wird mit 0,4% Methanol in Methylenchlorid eluiert. Kristallisiert aus Äthanol, Smp. 125-1300 (Zers.).[α]D20 = + 182,50 (c = 1, Methanol/Methylenchlorid = 1:1).
Beispiel 13 6-Methyl-8o-[4-(p-chlorphenyl)-l -piperazin < - methylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 3 und setzt 4,46 g (0,01 Mol) d.Lysergsäure.N.(p.chlorphenyl)-piper.
azid ein. Die kristalline Rohbase wird in Methanol aufgenommen, filtriert und, wie oben beschrieben, aus Methylenchlorid /Methanol umkristallisiert. Smp. 229-2320.
[a]D20 = + 43,5 (c = 1, Pyridin).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure -N-(p-chlorphenyl)-piperazid kann wieder analog zu dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren erhalten werden.
Man setzt 1,96 g (0,01 Mol) l-(p-Chlorphenyl)piperazin ein. Das d.Isolysergsäure.N.(p-chlorphenyl)-piperazid ist ausserordentlich schwerlöslich und kristallisiert schon während dts Abdestillierens der getrockneten organischen Extrakte in genügender Reinheit aus. Smp. 273-2770 (Zers.). [o20 = + 1680 (c = 1, Dimethylsulfoxid).
Das Filtrat wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert. Mit 0,3% Methanol in Methylenchlorid wird das d-Lysergsäure-N-(p-chlorphenyl)piperazid eluiert, das aus Methanol kristallisiert. Smp. 175- 1770 (Zers.). []D20 = + 210 (c = 1, Methylenchlorid).
Beispiel 14 6-Methyl-8p-[4-(2,5-dimethoxypheny0-methylergolen
Man vergährt in Analogie zu Beispiel 2 und setzt 4,72 g d.Lysergsäure.N.(2,3.dimethoxyphenyl)-piperazid ein. Die Rohbase wird mit Vorteil sofort ins Bitartrat durch Aufnehmen in Methylenchlorid/Äthanol, Versetzen mit der theoretischen Menge an D-Weinsäure und Einengen im Vakuum überführt. Smp. 1600 unchar.
(Zers.). [o2O = + 350 (c = 1, Pyridin).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure -N-(2,5-dimethoxyphenyl)-piperazid wird nach dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren hergestellt. Man setzt in Analogie 2,22 g (0,01 Mol) 1-(2,5-Dimethoxyphenyl)- -piperazin ein. Die Rohbase wird an der 60fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die Titelverbindung als nicht kristallisierendes Harz mit Methylenchlorid, das 0,1% Methanol enthält, eluiert wird.
Bitartrat: Aus Methanol-Äther: Smp. 159-1630 (Zersetzung). [α]D20 = + 10 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Das d-Isolysergsäure - N-(2,5-dimethoxyphenyl)-piperazid widersetzt sich ebenfalls der Kristallisation. ]D36 eines ca. 96%igen harzigen Rohproduktes: + 1560 (c = 1, Methanol/Methylenchlorid = 1:1).
Beispiel 15 6-Methyl-8p-[4(o-tolyl)-l -piperazinyl] -methylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 3 und setzt 4,34 g (0,01 Mol) d-Lysergsäure-N.(o.tolyl).piperazid ein.
Die Rohbase wird in Methylenchlorid/Äthanol aufgenommen und kristallisiert beim Einengen im Vakuum.
Smp. 161-1630 (Zers.). [ab20 = + 35,50 (c = 1, Äthanol/Chloroform = 1:1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Lysergsäure -N-(o-tolyl)-piperazid wird nach dem in Beispiel 4 angegebenen Verfahren hergestellt. Man setzt in Analogie 2,48 g (0,01 Mol) I-(o-Tolyl)-piperazin-dihydrochlorid ein. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methanol, Smp.
161-1660 (Zers.). [DO = = - > 340 (c = 1, Methylen- chlorid/Methanol = 1:1). Das d-Isolysergsäure-N-(o-to- lyl)-piperazid, welches wie die Titelverbindung mit 0,2% Methanol aus der Säule gewaschen wird, kristallisiert aus Äthanol. Smp. 219-2210 (Zers.). [x]D20 = + 1860 (c = 1, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Beispiel 16 6-Merhyl-8-[4-(p-benzoylamino phenyl)-l -piperazinyd -methylergolen
Man verfährt in Analogie zu Beispiel 2 und setzt 6,69 g d-Iso-lysergsäure-N-(p-tritylaminophenyl)-piperazid ein. Der nach der Aufarbeitung erhaltene hellbeige Schaum besteht zur Hauptsache aus 6-Methyl-8a-[4-(p- -tritylaminophenyl). 1 .piperazinyl]-methylergolen, das an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert wird. Mit 0,1% Methanol in Methylenchlorid wird die Verbindung rein erhalten. Diese löst man bei Raumtemperatur in 20 ml Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde stehen und verdünnt mit 100 ml Wasser.
Man stellt mit Kaliumcarbonat stark alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid, bis eine kleine Probe davon eine negative Keller-Reaktion zeigt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der verbleibende Schaum in 30 ml abs. Pyridin gelöst.
Nach Versetzen mit 1,5 Äquivalenten Benzoylchlorid und Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird in 200 ml 2N-Natriumcarbonatlösung gegossen und wieder mit Methylenchlorid bis zur negativen Keller-Reaktion extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt an der 50fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität Il-III chromatographiert. Mit Methylenchlorid als Elutionsmittel werden die bei der Abspaltung des Tritylrestes entstandenen Reaktionsprodukte entfemt, während mit 0,1 bis 0,2% Methanol in Methylenchlorid die im Titel genannte Verbindung anfällt. [D2O = + 1650 (c = 1, Methylenchlorid). Dimaleinat: Smp. 130-1330 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d-Isolyserg säure-N-(p-tritylaminophenyl)-piperazid kann auf folgendem Weg erhalten werden: Tn eine auf - 150 gekühlte Suspension von 5,56 g (0.02 Mol) d-Lysergsäure in 40 ml abs. Acetonitril werden 4,2 g (0,02 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid rasch zugetropft. Die resultierende klare Lösung wird der Reihe nach mit 10 ml abs. Triäthylamin und mit 4,21 g (0.01 Mol) 4-(p-Tritylaminophenyl)-piperazin in 15 ml abs. Acetonitril versetzt und während 2 Stunden bei 100 gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 200 ml 2N Natriumcarbonat gegossen und mit 3mal 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt ein brauner Schaum, der hauptsächlich aus d-Isolysergsäure - N - (p - tritylaminophenyl)-piperazid besteht.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt an der 50fachen Menge Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit 0,2% Methanol in Methylenchlorid neben Verunreinigungen das d.Lysergsäure.N.(p.tritylaminophenyl)-piper- azid und mit 0,3 bis 0,4% das d-Isolysergsäure-Derivat eluiert werden.
Die Herstellung des 4-(p-Tritylaminophenyl)-piperazins kann wie folgt geschehen: 2,51 g (0,01 Mol) l-Carb äthoxy-4(p-aminophenyl)-piperazin werden in 20 ml abs.
Pyridin gelöst, mit 2,78 g Tritylchlorid versetzt und 2 Std.
unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird in 200 ml 2N Natriumcarbonatlösung gegossen, dreimal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert und nach Trocknen über Natriumsulfat vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird an der 20fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III mit Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die tritylierte Verbindung im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel G, 3% Methanol in Methylenchlorid) einen R1-Wert von 0,5 bis 0,6 aufweist.
Das auf diese Weise erhaltene l-Carbäthoxy-4-(p-tri- tylaminophenyl)-piperazin wird in 150 ml Methanol gelöst, mit 20 g Ätzkali, 5 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Wasser versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach Giessen des Reaktionsgemisches in 200 ml 4N-Kaliumcarbonatlösung wird mit 4mal 100 ml Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der verbleibende Rückstand wird an der 20fachen Menge Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert, wobei die ersten 200 ml Eluat verworfen werden. Das so erhaltene rohe 4-(p-Tri tylaminophenyl).piperazin kann direkt zur Kondensation mit d-Lysergsäure eingesetzt werden.