KR101717599B1 - 신규한 광학분할제 및 이를 이용한 (rs)-베포타스틴의 광학분할방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (RS)-베포타스틴을 광학분할제를 사용하여 직접적으로 광학분할하여 (S)-베포타스틴을 제조하는 광학분할방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 (RS)-베포타스틴의 광학분할방법은 종래, (RS)-베포타스틴의 말단에 광학활성을 갖는 보조기를 붙여 광학분할하는 방법과는 달리 광학분할제만을 사용하여 (RS)-베포타스틴을 직접적으로 광학분할하는 신규한 제조방법으로써, (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴만을 높은 수율 및 광학순도로 광학분할 할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 광학분할제를 사용하여 (RS)-베포타스틴을 직접적으로 광학분할하여 (S)-베포타스틴을 제조하는 광학분할방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 베포타스틴(Bepotastine, 4-[(S)-(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]-1-피페리딘부타노익 애시드)은 히스타민 H1-수용체의 길항제(Histamine H1-receptor antagonist)로 작용하여 선택적인 항히스타민제로 사용 가능한 것으로 알려져 있다(특허문헌 1 참조).
[화학식 1]
상기 베포타스틴은 선택적 히스타민 H1 수용체 길항작용과 인터루킨-5(Interleukin-5)의 생성을 억제하므로 코막힘에 높은 효과를 보이고, 간에서 대사되지 않아 약물상호작용 우려가 없다는 특징이 있다.
따라서, 상기 베포타스틴과 같은 선택적 항히스타민제는 알레르기성 비염의 증상 발현을 억제할 뿐만 아니라 혈액뇌관문을 통과하지 않아 기존의 항히스타민제가 가지는 부작용을 나타내지 않아, 다년성 및 계절성 알레르기성 비염에 유용하게 사용되고 있다(특허문헌 2 참조).
또한, 베포타스틴은 상기 화학식 1과 같이 S-배열구조의 화합물이므로 "(S)-베포타스틴"로도 표기된다. 또한, 베포타스틴에 대응되는 (R)-배열의 이성질체는 비록 정확히 베포타스틴은 아니지만 통상적으로 "(R)-베포타스틴"으로도 표기되며, 본 발명에서도 이에 따라 기술한다.
반면, 베포타스틴과 R-배열 이성질체((R)-베포타스틴)가 혼성된 라세미체 화합물은 의약품에 있어서 키랄 화합물의 두 거울상 이성질체들은 종종 서로 다른 약리작용을 보여준다. 즉, 두 개의 거울상 이성질체 중 하나의 거울상 이성질체만이 원하는 생리활성을 나타내고 다른 거울상 이성질체는 생리활성이 없거나 심지어 부작용을 일으키는 경우가 많다. (S)-배열인 베포타스틴이 (R)-배열의 이성질체에 비해 약 46배 정도 강한 생리 활성을 가지는 것으로 기술하고 있다(특허문헌 1 참조).
이러한 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법으로는, 예를 들면, 하기 반응식 A에서와 같이, 라세미체의 (RS)-4-[(4클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 광학활성체인 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산과 반응시켜 광학분할하고, 광학분할된 좌선성 이성체 (S)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘의 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산염으로부터 (S)-(-)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘을 제조한 후, 후속의 반응을 거쳐 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법이 제시된 바 있다(특허문헌 3 내지 4 참조). 반면, 상기 제조방법은 광학분할제로 사용되는 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로-5-클로로페닐티오)프로피온산을 별도의 방법(특허문헌 5 참조)으로 제조해야 하는 단점이 있다.
[반응식 A]
다른 방법으로는, 예를 들면, 하기 반응식 B에서와 같이, 중간체인 (RS)-베포타스틴 -멘틸 에스테르로부터 N-벤질옥시카보닐 L-아스파라긴산염과의 광학분할을 통해 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법이 고지되어있다(특허문헌 6 참조).
[반응식 B]
또 다른 방법으로는, 예를 들면, 하기 반응식 C에서와 같이, (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 라세미체를 유기용매 중에서 염기 존재 하에 (-)-보르닐 에스테르 화합물과 반응시켜 (RS)-베포타스틴과 (-)-보르닐 에스테르의 염을 수득하는 단계와 이를 사용하여 (S)-베포타스틴를 제조하는 방법이 고지되어 있다(특허문헌 1 참조).
[반응식 C]
다른 방법으로는, 예를 들면, 하기 반응식 D에서와 같이, (RS)-4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리딘 라세미체를 유기용매 중에서 염기 존재 하에 (S)-메틸벤질아민 화합물과 반응시켜 (RS)-베포타스틴과 (S)-메틸벤질아미드의 염을 수득하는 단계와 이를 사용하여 (S)-베포타스틴를 제조하는 방법이 고지되어 있다(특허문헌 7 참조).
[반응식 D]
상기 반응식 B 내지 C와 같이 (S)-베포타스틴을 제조하는 방법은 (RS)-베포타스틴의 말단에 ℓ-멘톨, (-)-보르네올, (S)-메틸벤질아민 등 이미 광학활성을 갖는 보조기를 붙여야하는 단점과 광학분할 후 다시 보조기를 제거해야하는 단점이 있다.
나아가, (RS)-베포타스틴을 직접 사용하여 광학분할하기 위하여, 광학분할제(캠포설포닉 애시드, 말릭 애시드, 만델릭 애시드, 타타릭 애시드, 다이벤조일 타타릭 애시드, 다이-p-톨루오일 타타릭 애시드, N-벤질옥시카보닐 L-아스파테이트, 퀴닌, 신코니딘)가 사용되었음에도 불구하고 효과적으로 광학분할을 하지 못했다(비특허문헌 1 참조).
이에, 본 발명자들은 (RS)-베포타스틴으로부터 광학분할을 통해 (S)-베포타스틴을 제조하는 연구를 활발히 수행하던 중, 종래 (RS)-베포타스틴의 말단에 광학활성을 갖는 보조기를 붙여 광학분할하는 방법과는 달리 광학분할제만을 사용하여 베타스틴을 직접적으로 광학분할하는 신규한 제조방법으로부터, (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴만을 높은 수율 및 광학순도로 광학분할을 할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
Bull. Korean Chem. Soc. 2013, 34, 549
본 발명의 목적은 (RS)-베포타스틴의 광학분할방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (RS)-베포타스틴의 광학분할제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (S)-베포타스틴의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 (S)-베포타스틴 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 (S)-베포타스틴 염으로부터 (S)-베포타스틴의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 얻는 단계(단계 1) 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법을 제공한다.
[반응식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 (RS)-베포타스틴의 광학분할제를 제공한다.
[화학식 3]
나아가, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 제공한다.
[화학식 4]
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
나아가, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 제조하는 단계를 포함하는 (S)-베포타스틴의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
본 발명에 따른 (RS)-베포타스틴의 광학분할방법은 종래, (RS)-베포타스틴의 말단에 광학활성을 갖는 보조기를 붙여 광학분할하는 방법과는 달리 광학분할제만을 사용하여 (RS)-베포타스틴을 직접적으로 광학분할하는 신규한 제조방법으로써, (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴만을 높은 수율 및 광학순도로 광학분할 할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 얻는 단계(단계 1) 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법을 제공한다.
[반응식 1]
이하, 본 발명에 따른 상기 (RS)-베포타스틴의 광학분할방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 (RS)-베포타스틴으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 유기용매 및 물 존재 하에 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 얻는 단계이다.
이때, 상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등으로부터 선택되는 1종 이상을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하며, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤 등을 단독으로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 물은 유기용매 및 물의 혼합 전체 부피에 대하여, 0.1 내지 50 부피%로 사용하는 것이 바람직하며, 0.5 내지 30 부피%로 사용하는 것이 보다 바람직하다. 이때, 물의 비율이 0.1 부피% 미만으로 사용하는 경우에는 (S)-베포타스틴 염을 고체로 얻기 어려운 문제가 발생하고, 50 부피% 초과로 사용하는 경우에는 (S)-베포타스틴 염의 광학활성도가 낮아지는 문제가 있다.
나아가, 상기 화학식 4로 표시되는 광학분할제의 사용량은 특히 제한되지 않으나, 화학식 3으로 표시되는 (RS)-베포타스틴에 대하여 0.5 내지 1 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 단계 1은 비카이랄산을 더 혼합하여 사용할 수 있으며, 이때, 비카이랄산의 사용량은 화학식 4로 표시되는 광학분할제의 사용량에 대하여 0.5 당량 내지 1.5 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 비카이랄산은 당 분야에서 카이랄의 구조를 갖지 않는 통상적인 산(acid)이라면 특히 제한되는 것은 아니나, 옥살산, 포름산, 벤조산, 살리실산, 3-나이트로벤조산, 4-나이트로벤조산 등이 바람직하고, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 비카이랄산을 더 혼합하는 구체적인 방법은 통상적인 Pope-Peachey method에 따를 수 있으며, 이로부터 수율 및 광학활성이 향상되는 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 따른 (RS)-베포타스틴으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법에 있어서, 상기 단계 2는 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 2는 반응의 수율을 보다 높이기 위하여 산(acid)을 사용할 수 있으며, 이때, 사용 가능한 산은 염산, 황산, 질산, 브롬산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등으로부터 선택되는 1종 이상을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법은 광학순도를 향상시키기 위하여, 상기 단계 1 및 단계 2 중 적어도 어느 1 단계를 수행한 후, 통상적인 방법의 재결정 등의 단계를 더 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 (RS)-베포타스틴의 광학분할제를 제공한다.
[화학식 3]
구체적으로, 상기 (RS)-베포타스틴의 광학분할제는 (R)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 및 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드로 광학구조를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 (RS)-베포타스틴의 광학분할제는 (RS)-베포타스틴의 말단에 광학활성을 갖는 보조기를 붙여 광학분할하는 방법과는 달리 (RS)-베포타스틴으로부터 직접적으로 광학분할하는 효과가 우수함을 알 수 있다. 특히, (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드를 광학분할제로 사용할 경우, (S)-베포타스틴에 대한 선택도가 높아 광학분할제로 유용하게 사용될 수 있다(실험예 1 참조).
나아가, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 제공한다.
[화학식 4]
상술한 바와 같이, 본 발명은 2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드가 (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴과 선택적으로 결합함을 알아내어, 이로부터 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염이 신규함을 알 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 제조하는 단계를 포함하는 (S)-베포타스틴의 염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 제조하는 제조방법에 있어서, 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 제조할 수 있다.
구체적으로, 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법은 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 유기용매 및 물 존재 하에 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 제조할 수 있다.
이때, 상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-부탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세톤, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등으로부터 선택되는 1종 이상을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하며, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤 등을 단독으로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 물은 유기용매 및 물의 혼합 전체 부피에 대하여, 0.1 내지 50 부피%로 사용하는 것이 바람직하며, 0.5 내지 30 부피%로 사용하는 것이 보다 바람직하다. 이때, 물의 비율이 0.1 부피% 미만으로 사용하는 경우에는 (S)-베포타스틴 염을 고체로 얻기 어려운 문제가 발생하고, 50 부피% 초과로 사용하는 경우에는 (S)-베포타스틴 염의 광학활성도가 낮아지는 문제가 있다.
나아가, 상기 화학식 4로 표시되는 광학분할제는 특히 제한되지 않으나, 화학식 3으로 표시되는 (RS)-베포타스틴에 대하여 0.5 내지 1 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 2는 비카이랄산을 더 혼합하여 사용할 수 있으며, 이때, 비카이랄산의 사용량은 화학식 4로 표시되는 광학분할제의 사용량에 대하여 0.5 당량 내지 1.5 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 비카이랄산은 당 분야에서 카이랄의 구조를 갖지 않는 통상적인 산(acid)이라면 특히 제한되는 것은 아니나, 옥살산, 포름산, 벤조산, 살리실산, 3-나이트로벤조산, 4-나이트로벤조산 등이 바람직하고, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 비카이랄산을 더 혼합하는 구체적인 방법은 통상적인 Pope-Peachey method에 따를 수 있으며, 이로부터 수율 및 광학활성이 향상되는 효과를 기대할 수 있다.
나아가, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 제조하는 단계를 포함하는 (S)-베포타스틴의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
이하, 본 발명에 따른 상기 (S)-베포타스틴의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 제조하는 제조방법에 있어서, 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 제조할 수 있다.
구체적으로, 상기 반응식 3은 반응의 수율을 보다 높이기 위하여 산(acid)을 사용할 수 있으며, 이때, 사용 가능한 산은 염산, 황산, 질산, 브롬산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등으로부터 선택되는 1종 이상을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 염산 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예에 대해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> (S)-
베포타스틴
·(S)-2,2'-
다이하이드록시
-[1,1'-
바이나프탈렌
]-3,3'-다
이카복
실릭
애시드
염의 제조 및 가수분해
단계 1: (S)-
베포타스틴
·(S)-2,2'-
다이하이드록시
-[1,1'-
바이나프탈렌
]-3,3'-
다이카복실릭
애시드
염의 제조
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 에탄올-물 혼합용매(3 mL, 99.5/0.5 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(187 mg, 0.5 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(190 mg, 50%)을 얻는다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 8.57 (s, 2H), 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H)), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.59 (d, 7 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 5H), 6.95-6.94 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.55-3.14 (br s, 2H), 3.12-2.96 (s, 4H), 2.32 (t, J =7Hz, 2H), 2.20-1.94 (br s, 2H), 1.94-1.78 (m, 4H).
13C NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 173.9, 172.3, 161.4, 156.2, 149.3, 140.9, 137.6, 136.5, 132.5, 131.6, 129.8, 129.2, 128.7, 128.2, 126.9, 124.5, 123.2, 123.0, 120.9, 116.6, 80.6, 31.0, 19.6.
Melting Point: 175-176 ℃
단계 2: (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 가수분해
단계 1에서 수득한 (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염(190 mg, 0.25 mmol)을 에틸아세테이트(6.5 mL)과 물(6.5 mL)에 현탁시킨 후, 1M HCl(6.5 mL)를 가하고 10분정도 교반한다. 분리된 수용액층을 에틸아세테이트(3 mL)로 세척한다. 이 수용액층의 pH가 중성이 되도록 포화 탄산수소나트륨으로 조정한다. 수용액층을 디클로로메탄(20 mL x 2)로 추출한 후, 이 유기층을 감압농축하여 (S)-베포타스틴(97 mg)을 얻는다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) 8.48-8.47 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.88-2.75 (br s, 2H), 2.44 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.36-2.26 (br s, 1H), 2.24 (t, 7 Hz), 1.94-1.84 (br s, 2H), 1.73-1.58 (m, 4H).
13C NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) 174.8, 161.8, 149.2, 141.3, 137.5, 132.4, 129.1, 128.6, 123.0, 120.8, 80.3, 57.0, 50.4, 32.9, 30.6, 21.6.
HPLC: Chiralpack IE, UV = 254 nm, Hexane/EtOH/TFA/DEA = 80/20/0.1/0.1, 1.0 mL/min; 18.5 (R) and 20.4 min (S); 70% ee.
<
실시예
2> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 에탄올-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(187 mg, 0.5 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(244 mg, 64%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 62%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
3> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 에탄올-물 혼합용매(3 mL, 99.5/0.05 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(190 mg, 50%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 70%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
4> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 메탄올-물 혼합용매(3 mL, 95/5 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(156 mg, 41%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 77%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
5> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(3 mL, 95/5 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(130 mg, 34%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 80%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
6> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(130 mg, 34%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 86%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
7> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(3 mL, 70/30 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(148 mg, 39%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 82%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
8> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세토니트릴-물 혼합용매(3 mL, 90/10 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(164 mg, 43%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 75%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
9> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세토니트릴-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(149 mg, 39%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 80%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
10> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세토니트릴-물 혼합용매(3 mL, 70/30 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(156 mg, 41%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 79%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
11> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)와 oxalic acid(0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(96 mg, 25%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 85%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
12> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)와 formic acid(0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(114 mg, 30%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 85%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
13> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)와 benzoic acid(0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(147 mg, 40%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 87%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
14> (S)-
베포타스틴·
(S)-2,2'-
다이하이드록시
-[1,1'-
바이나프탈렌
]-3,3'-
다이카복실릭
애시드
염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)와 salicylic acid(0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(168 mg, 44%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 83%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
15> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)와 3-nitrobenzoic acid(0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(115 mg, 30%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 89%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
16> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)와 4-nitrobenzoic acid(0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(153 mg, 40%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 88%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
17> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 아세토니트릴-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)와 salicylic acid(0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(142 mg, 37%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 76%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
18> (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 제조 및 가수분해
(RS)-베포타스틴(195 mg, 0.5 mmol)을 에탄올-물 혼합용매(3 mL, 80/20 =v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(94 mg, 0.25 mmol)와 salicylic acid(0.25 mmol)을 첨가하여 상온에서 18시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한 후, 여과된 고체를 건조시켜 백색 결정의 표제화합물(152 mg, 40%)을 얻는다. 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법을 사용하여 광학순도 80%의 (S)-베포타스틴을 얻는다.
<
실시예
19> (S)-
베포타스틴의
제조 및 출발물질의 회수
단계 1: (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다
이카복
실릭
애시드
염의 제조
(RS)-베포타스틴(3.5 g, 9.0 mmol)을 아세톤-물 혼합용매(52.5 mL, 80/20=v/v)에 용해시킨 후, 여기에 (S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드(1.68 g, 4.48 mmol)을 첨가하여 상온에서 16시간동안 교반한다. 반응생성물을 여과한다. 여과된 고체를 아세톤(15 mL)로 세척하고 건조시켜 백색 결정으로 2.2 g의 표제화합물(32%, 86% ee)을 얻는다. 이때, 여과한 모액과 아세톤 세척액은 합하여 따로 보관한다(S1).
단계 2: (S)-
베포타스틴·
(S)-2,2'-
다이하이드록시
-[1,1'-
바이나프탈렌
]-3,3'-다
이카복
실릭
애시드
염의 1차 재결정
단계 1에서 얻은 염 2.2 g을 33 mL의 메탄올에 가하고 2 시간동안 환류 가열한다. 이 용액을 실온으로 냉각한 후, 16 시간동안 저어준다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올(2.2 mL x 2)로 세척하고 건조시켜 1.83 g의 표제화합물(83%, 97% ee)을 얻는다. 이때, 여과한 모액과 메탄올 세척액은 합하여 따로 보관한다(S2).
단계 3: (S)-베포타스틴·(S)-2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드 염의 2차 재결정
단계 2에서 얻은 염 1.83 g을 27 mL의 메탄올에 가하고 3 시간동안 환류 가열한다. 이 용액을 실온으로 냉각한 후, 16 시간동안 저어준다. 생성된 고체를 여과하고, 메탄올(2.2 mL x 2)로 세척하고 건조시켜 1.56 g의 표제화합물(85%, 99% ee)을 얻는다. 이때, 여과한 모액과 메탄올 세척액은 합하여 따로 보관한다(S3).
단계 4: (S)-베포타스틴의 제조
단계 3에서 수득한 염 1.56 g을 에틸아세테이트(50 mL)과 물(50 mL)에 현탁시킨 후, 1M HCl(50 mL)를 가하고 10분정도 교반한다. 분리된 수용액층을 에틸아세테이트(25 mL)로 세척한다. 이때, 유기층은 합하여 따로 보관한다(S4). 이 수용액층의 pH가 중성이 되도록 포화 탄산수소나트륨으로 조정한다. 수용액층을 디클로로메탄(100 mL x 2)로 추출한 후, 이 유기층을 감압농축하여 778 mg의 표제화합물(98%, 99% ee)을 얻는다.
단계 5: (S)-2,2'-
다이하이드록시
-[1,1'-
바이나프탈렌
]-3,3'-
다이카복실릭
애시드의 회수
단계 1-4에서 모아둔 용액(S1 + S2 + S3 + S4)을 감압 증류하여 유기용매를 제거한다. 남아 있는 물층에 진한 염산을 천천히 가하여 pH ~2 정도로 조정한다. 이 물층에 에틸아세테이트(18 mL x 2)를 가하여 추출한다. 추출된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 증류하여 고형물을 얻는다. 이 고형물을 디클로로메탄(18 mL)에 현탁시킨후, 4시간동안 교반한다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄(3.5 mL x 2)로 세척하고, 건조하여 순수한 표제화합물을 수득한다(1.59 g, 회수율 95%).
단계 6: (
RS
)-
베포타스틴의
회수
단계 5의 물층에 1N NaOH를 가하여 pH ~4 정도로 조정한다. 이 물층에 디클로로메탄(18 mL x 4)를 가하여 추출한다. 추출된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 증류한다. 이 잔사를 에틸아세테이트(10 mL)에 녹인후, 6시간 동안 실온에서 교반한다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸아세테이트(3.5 mL)로 세척하고, 건조하여 순수한 표제화합물을 수득한다(1.7 g, 회수율 49%).
하기 표 1에 실시예 1 내지 19의 제조방법의 조건을 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | 단계 1 | 단계 2 | |||
| 용매 | 용매 혼합비율 (%, v/v) |
광학분할제 사용량 (당량) |
산 |
비고 |
|
| 1 | 에탄올/물 | 99.5/0.5 | 1 | - |
EA, 물 및 1M HCl을 사용한 염의 가수분해 |
| 2 | 에탄올/물 | 80/20 | 1 | - |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 3 | 에탄올/물 | 99.5/0.5 | 0.5 | - |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 4 | 메탄올/물 | 95/5 | 0.5 | - |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 5 | 아세톤/물 | 95/5 | 0.5 | - |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 6 | 아세톤/물 | 80/20 | 0.5 | - |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 7 | 아세톤/물 | 70/30 | 0.5 | - |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 8 | 아세토니트릴/물 | 90/10 | 0.5 | - |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 9 | 아세토니트릴/물 | 80/20 | 0.5 | - |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 10 | 아세토니트릴/물 | 70/30 | 0.5 | - |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 11 | 아세톤/물 | 80/20 | 0.5 | 옥살산 |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 12 | 아세톤/물 | 80/20 | 0.5 | 포름산 |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 13 | 아세톤/물 | 80/20 | 0.5 | 벤조산 |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 14 | 아세톤/물 | 80/20 | 0.5 | 살리실산 |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 15 | 아세톤/물 | 80/20 | 0.5 | 3-나이트로 벤조산 |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 16 | 아세톤/물 | 80/20 | 0.5 | 4-나이트로 벤조산 |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 17 | 아세토니트릴/물 | 80/20 | 0.5 | 살리실산 |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 18 | 에탄올/물 | 80/20 | 0.5 | 살리실산 |
실시예 1과 동일한 염의 가수분해 |
| 19 |
아세톤/물 |
80/20 |
0.5 |
- |
단계 2: 1차 재결정 (83%, 97% ee) 단계 3: 2차 재결정 (85%, 99% ee) 단계 4: 실시예 1과 동일한 염의 가수분해 (98%, 99% ee) 단계 5: 광확활성제 회수 (회수율95%) 단계 6: (RS)-베포타스틴 회수 (회수율49%) |
<
실험예
1> 본 발명의 광학분할방법에 따른 수율 및
광학순도
평가
본 발명에 따른 (S)-베포타스틴 염의 수율 및 (S)-베포타스틴의 광학순도를 평가하기 위하여 각각 하기와 같은 실험을 수행하여 하기 표 2에 나타내었다..
하기 표 2에 기재된 수율은 하기 수학식 1에 의해 산출된 값이다.
또한, 하기 표 2에 기재된 (S)-베포타스틴의 광학 순도(ee, %)는 하기 분석조건에 따른 HPLC법을 사용하여 수행하였으며, 하기 수학식 2에 의해 산출된 값이다.
* 컬 럼: Chiralpack IE (250 4.6mm, 5)
* 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 254 nm)
* 이동상: Hexane/EtOH/TFA/DEA = 80/20/0.1/0.1 (v/v/v/v)
* 유 속: 1.0 /분
* 주입량: 5.0
| 실시예 |
단계 1 | 단계 2 |
| 수율 (%) | ee (%) | |
| 1 | 50 | 70 |
| 2 | 64 | 62 |
| 3 | 50 | 70 |
| 4 | 41 | 77 |
| 5 | 34 | 80 |
| 6 | 34 | 86 |
| 7 | 39 | 82 |
| 8 | 43 | 75 |
| 9 | 43 | 80 |
| 10 | 41 | 79 |
| 11 | 25 | 85 |
| 12 | 30 | 85 |
| 13 | 40 | 87 |
| 14 | 44 | 83 |
| 15 | 30 | 89 |
| 16 | 40 | 88 |
| 17 | 37 | 76 |
| 18 | 40 | 80 |
| 19 | 32 | 99 |
상기 표 1 내지 2에 나타낸 바와 같이,
본 발명의 실시예 1 내지 10에서 수행한 바와 같이, 2,2'-다이하이드록시-[1,1'-바이나프탈렌]-3,3'-다이카복실릭 애시드를 광학분할제로 사용하여 (RS)-베포타스틴을 직접적으로 광학분할하여 우수한 수율로 (S)-베포타스틴을 얻을 수 있었다.
또한, 본 발명의 실시예 11 내지 18에서 수행한 바와 같이, 비카이랄산을 추가로 첨가하였을 경우, 수율이 보다 상승함을 알 수 있었으며, 특히 살리실산을 사용하였을 경우에 수율 상승이 있음을 알 수 있었다.
나아가, 본 발명의 실시예 19에서 수행한 바와 같이, 재결정과정을 추가적으로 수행한 경우, 광학순도를 99%까지 높일 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 (RS)-베포타스틴의 광학분할방법은 종래, (RS)-베포타스틴의 말단에 광학활성을 갖는 보조기를 붙여 광학분할하는 방법과는 달리, 광학분할제만을 사용하여 (RS)-베포타스틴을 직접적으로 광학분할하는 신규한 제조방법으로써, (RS)-베포타스틴로부터 (S)-베포타스틴만을 높은 수율 및 광학순도로 광학분할을 할 수 있으므로, 향후 (RS)-베포타스틴을 광학분할할 시 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (10)
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 얻는 단계(단계 1) 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법:
[반응식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 단계 1은 옥살산, 포름산, 벤조산, 살리실산, 3-나이트로벤조산 및 4-나이트로벤조산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 비카이랄산을 단독 또는 혼합하여 더 사용하는 것을 특징으로 하는 (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 단계 1의 화학식 3으로 표시되는 광학분할제는 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴에 대하여 0.5 내지 1 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법은 상기 단계 1 및 단계 2 중 적어도 어느 1 단계를 수행한 후, 재결정 단계를 더 수행할 수 있는 것을 특징으로 하는 (RS)-베포타스틴으로부터 (S)-베포타스틴을 광학분할하는 방법.
- 삭제
- 하기 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염:
[화학식 4]
- 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴과 화학식 3으로 표시되는 광학분할제를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염을 제조하는 단계를 포함하는 제6항의 화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염의 제조방법:
[반응식 2]
- 제7항에 있어서,
상기 반응식 2는 옥살산, 포름산, 벤조산, 살리실산, 3-나이트로벤조산 및 4-나이트로벤조산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 비카이랄산을 단독 또는 혼합하여 더 사용하는 것을 특징으로 하는 (S)-베포타스틴의 염의 제조방법.
- 제7항에 있어서,
상기 반응식 2의 화학식 3으로 표시되는 광학분할제는 화학식 2로 표시되는 (RS)-베포타스틴에 대하여 0.5 내지 1 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 (S)-베포타스틴의 염의 제조방법.
- 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 4로 표시되는 (S)-베포타스틴의 염으로부터 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴을 제조하는 단계를 포함하는 (S)-베포타스틴의 제조방법:
[반응식 3]
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120022228A1 (en) * | 2010-06-18 | 2012-01-26 | Centre National De La Recherche Scientifique | Purification of amphoteric products, or of products liable to be converted into amphoteric products |
| US20120122987A1 (en) * | 2009-07-22 | 2012-05-17 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Treatment of disorders associated with g protein-coupled receptor 35 (gpr35) |
| JP2014151285A (ja) * | 2013-02-12 | 2014-08-25 | Nagoya Institute Of Technology | 新規光学活性イミダゾリン−リン酸触媒とその誘導体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2520119B2 (ja) | 1986-03-18 | 1996-07-31 | 名古屋アイ・イ−・シ−株式会社 | 流体の集中配送装置 |
| JP3107784B2 (ja) | 1996-12-26 | 2000-11-13 | 宇部興産株式会社 | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| KR100879409B1 (ko) | 2007-06-11 | 2009-01-19 | 한미약품 주식회사 | (ｓ)-베포타스틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| KR101232233B1 (ko) | 2010-12-08 | 2013-02-12 | (주)팜스웰바이오 | (ｓ)-베포타스틴의 제조 방법 |
| KR101383232B1 (ko) | 2012-06-04 | 2014-04-10 | (주) 에프엔지리서치 | 베포타스틴의 제조 방법 및 이의 제조에 사용되는 신규 중간체 |
| KR101476508B1 (ko) | 2012-11-30 | 2014-12-26 | 씨제이헬스케어 주식회사 | (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
-
2015
- 2015-05-11 KR KR1020150065153A patent/KR101717599B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120122987A1 (en) * | 2009-07-22 | 2012-05-17 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Treatment of disorders associated with g protein-coupled receptor 35 (gpr35) |
| US20120022228A1 (en) * | 2010-06-18 | 2012-01-26 | Centre National De La Recherche Scientifique | Purification of amphoteric products, or of products liable to be converted into amphoteric products |
| JP2014151285A (ja) * | 2013-02-12 | 2014-08-25 | Nagoya Institute Of Technology | 新規光学活性イミダゾリン−リン酸触媒とその誘導体 |
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