JP5990336B2 - フッ素置換環状アミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物および使用 - Google Patents
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Description
本発明のもう一つの目的は、前記一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、治療有効量の前記一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を含む薬物組成物を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、癲癇、統合失調症などの疾患を治療する薬物の製造における、前記一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物の使用を提供することである。
mは、0〜3の整数である;中でも、mは、0、1または2が好ましい。
nは、0〜3の整数である;中でも、nは、0、1または2が好ましい。
Xは、(CH2)p、COまたはSO2であり、ここで、pは、0〜3整数である。Xは、(CH2)pまたはCOが好ましく、pは、1または2が好ましい。
好ましくは、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基および2-メチルプロピル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにメチレン基、エチレン基またはプロピレン基を形成する。
本発明において、特別に説明しない限り、用いられる用語は、本分野の技術者に公知の通常の意味を持つ。
本発明において、用語の「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などを、好ましくはエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基を含むが、これらに限定されない。
本発明において、用語の「C2-C6アルケニル基」とは、炭素原子を2〜6個有し、二重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基であり、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明において、用語の「C2-C6アルキニル基」とは、炭素原子を2〜6個有し、三重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基であり、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニルおよびヘキシニル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明において、用語の「C3-C10シクロアルケニル基」とは、環に炭素原子を3〜10個有する環状アルケニル基であり、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基およびシクロデセニル基などを含むが、これらに限定されない。用語「C3-C7シクロアルケニル基」は類似の意味を持つ。
本発明において、用語の「3〜12員の複素環基」とは、環に酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する飽和または不飽和の3〜12員の環基であり、例えばジオキサシクロペンチル基などである。用語の「3〜7員の複素環基」は類似の意味を持つ。
R1は、
好ましくは、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基および2-メチルプロピル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにメチレン基、エチレン基またはプロピレン基を形成する。
工程b:中間体2を有機溶媒に溶解させ、温度を-10℃〜-40℃に下げ、1〜10当量のフッ化水素のピリジン溶液を入れ、原料が無くなるまで反応を続け、分離・精製して中間体3を得た;前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物でもよい。
工程f:中間体7を有機溶媒に溶解させ、有機溶媒中のトリフルオロ酢酸(TFA)または塩酸(HCl)を入れ、Boc保護基を脱離させ、中間体8を得た;前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物でもよい。
工程c〜g:具体的な操作は上述スキーム1と同様である。
本発明によって提供される薬物組成物は、重量比が1〜99%の活性成分を含むことが好ましく、その好適な比率は、一般式I化合物が活性成分として合計重量の65%〜99%を占め、残部が薬学的に許容される担体、希釈液または溶液または塩溶液であるものである。
以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためだけのものであって、何ら本発明を制限するものではない。本発明で使用された出発原料は、特別に説明しない限り、いずれも市販品として購入されたものである。
実施例1 2-{4-フルオロ-[1-(4-ニトロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造(DC1)
50mgの2-[(4-フルオロピペラジン-4-イル)メチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンに1eqの4-ニトロベンジルブロミド、150mgの無水炭酸ナトリウム、5 mLの無水エタノールを入れ、室温で12〜24時間撹拌し、反応を完成させた。回転乾燥し、5 mLの水を入れ、EAで抽出し、回転乾燥し、精製して約20〜40mgの無色透明固体を得、これはDC1であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, J=8.4, 2H), 7.52 (d, J=8.4, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.86-2.91(m, 4H), 2.37-2.44 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.64-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 442 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2-シアノベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC3を得、収率は80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.67-2.91(m, 4H), 2.39-2.51 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.62-2.03(m, 4H); LRMS (EI) m/z 422 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを3,5-ジメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC4を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.95 (s, 2H),6.90 (s, 1H), 6.86(s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 3.33(s, 6H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 3H), 1.62-1.65(m, 1H); LRMS (EI) m/z 425 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを4-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC5を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (t, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.00(t, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.50(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H), 2.30-2.39 (m, 3H), 1.82-1.84(m, 1H), 1.62-1.80(m, 4H); LRMS (EI) m/z 415 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを4-トリフルオロメトキシベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC6を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36 (d, J=8.4, 2H), 7.25 (d, J=8.40, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H), 2.32-2.40 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.63-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 481 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを4-t-ブチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC7を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (d, J=8.0, 2H), 7.25 (d, J=8.40, 2H),7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 453 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロ-6-ニトロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC8を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 1H); 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85(s, 2H), 3.27-3.36(m, 1H), 2.75-2.87(m, 4H), 2.39-2.41 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.55-1.63(m, 4H); LRMS (EI) m/z 460 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC9を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 7.00(m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97(s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.82-2.91(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 520 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC10を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79(m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.29-3.36(m, 1H), 2.74-2.90(m, 4H), 2.39-2.42 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.61-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 433 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを3-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC11を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 1H); 7.17 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H), 2.33-2.40 (m, 3H), 1.90-2.00(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 476 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,4-トリフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC12を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.29-3.35(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H), 2.39-2.42 (m, 3H), 1.89-2.01(m, 2H), 1.62-1.85(m, 3H); LRMS (EI) m/z 451 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを3-シアノベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC13を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (m, 2H),7.44(m,1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.29-3.38(m, 1H), 2.83-2.90(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.65-1.99(m, 2H), 1.59-1.65(m, 3H); LRMS (EI) m/z 422 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC14を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.31-3.37(m, 1H), 2.79-2.92(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.60-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 476 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロ-4-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC15を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27(m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.28-3.37(m, 1H), 2.79-2.92(m, 4H), 2.30-2.41 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.61-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 494 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを4-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC16を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57(d, J=8.1, 2H), 7.45 (d, J=8.1, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.29-3.37(m, 1H), 2.69-2.92(m, 4H), 2.31-2.41 (m, 3H), 1.91-2.01(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.61-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 465 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2,4,5-トリフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC17を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.29-3.54(m, 1H), 2.66-2.92(m, 4H), 2.40-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.62-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 451 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC18を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79(d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.32 (t, 1H),7.17(s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.69(s, 2H), 3.31-3.37(m, 1H), 2.82-2.92(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.60-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 465 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを1-ベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC19を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.33(m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.29-3.37(m, 1H), 2.79-2.92(m, 4H), 2.30-2.41 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.66-2.02(m, 4H); LRMS (EI) m/z 397(M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC20を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (t, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.06(t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.29-3.34(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 415 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを3-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC21を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26-7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.70(t, 2H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 415 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを3,5-ジトリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC22を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 533 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを3,5-ジトリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC27を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.17 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.70(t, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.40-2.45(m, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 433 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC28を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.30-3.38(m, 1H), 2.64-2.88(m, 4H), 2.39-2.44(m, 3H), 1.93-2.04(m, 1H), 1.75-1.84(m, 2H), 1.60-1.64(m, 2H); LRMS (EI) m/z 487 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを3-メチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC29を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.19-7.24 (m, 3H),7.17 (s, 1H), 7.12(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.31-3.37(m, 1H), 2.78-2.88(m, 4H), 2.35-2.51(m, 3H), 2.36(s, 3H), 1.85-2.01(m, 3H), 1.53-1.74(m, 2H),; LRMS (EI) m/z 411 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを3-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC30を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H),7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H) 2.38-2.41(m, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 465 (M+)。
4-ニトロベンジルブロミドをシクロブチルメチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC31を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.43(m, 4H), 2.76-2.86(m, 4H), 2.48-2.53(m, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.28-2.31(m, 3H), 1.93-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(s, 2H); LRMS (EI) m/z 375 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドをシクロペンチルメチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC32を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.46(m, 3H), 2.16-2.26(m, 1H), 3.03(t, 2H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.52-2.61(m, 1H), 2.21-2.47(m, 2H), 1.02-2.18(m, 5H), 1.89(s, 5H), 1.65-1.71(s, 3H); LRMS (EI) m/z 389(M+).
4-ニトロベンジルブロミドをシクロヘキシルメチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC33を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.36-3.66(m, 4H), 2.70-2.96(m, 2H), 2.46-2.55(m, 1H), 2.02-2.21(m, 4H), 1.61-1.97(m, 11H), 1.22-1.28(m, 3H); LRMS (EI) m/z 403 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドをシクロヘプチルメチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC34を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.40(m, 1H), 3.16-2.28(m, 5H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.49-2.56(m, 4H), 2.12-2.17(m, 4H), 1.80-2.82(m, 2H), 1.53-1.71(m, 10H); LRMS (EI) m/z 417(M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,5-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC35を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.37(m, 1H), 2.79-2.91(m, 4H) 2.38-2.41(m, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.60-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 451 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドをビフェニル-4-メチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC36を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55-7.60 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 4H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.93-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 473 (M+).
4-Boc-ピペリドンを4-Boc-トロピノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC41を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18(d, J=8.4, 2H), 7.60(d, J=8.4, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.31-3.36(m, 1H), 3.22(s, 2H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 468 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-シアノベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC43を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73(s, 1H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.26-3.34(m, 3H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 448 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを3,5-ジメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC44を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.17 (s, 1H), 7.05(s, 2H),6.91(t, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.29-3.36(m, 3H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.32(s, 6H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.05-2.13(m, 3H), 1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 451 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを4-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC45を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39(m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.01(t, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.31-3.36(m, 1H), 3.26(s, 2H), 2.85-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.05-2.13(m, 3H), 1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 441 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを4-t-ブチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC47を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36(s, 4H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.30-3.36(m, 3H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H), 1.31(s, 9H); LRMS (EI) m/z 479 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロ-6-ニトロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC48を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 5H), 3.12-3.14(m, 1H), 3.11(s, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 1.96-2.13(m, 4H), 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 486 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを4-メトキシカルボニルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC50を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00(d, J=8.0, 2H), 7.53(d, J=8.4, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.74(s, 2H), 3.32-3.41(m, 3H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.52-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.14(m, 3H), 1.70-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 481 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを3-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC51を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.83-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 476 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-ニトロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC52を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80-7.86(m, 2H), 7.57(t, 1H), 7.39(t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 5H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.82-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 468 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC54を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11(t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 5H), 3.70(s, 2H), 3.28-3.37(m, 3H), 2.86-2.94(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 476 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC57を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51(s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.88(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.82-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.26-2.45 (m, 1H), 2.15-2.27(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 451 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドをベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC59を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44(s, 2H), 7.33(t, 2H), 7.25(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.28-3.33(m, 3H), 2.87-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.15-2.47(m, 2H), 2.03-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 423 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC60を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.15-7.18(m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.31-3.35(m, 3H), 2.85-2.93(m, 2H), 2.52-2.71 (m, 1H), 2.15-2.47(m, 2H), 2.03-2.13(m, 3H), 1.72-1.88(m, 4H); LRMS (EI) m/z 441 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを3-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC61を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.96(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.25-3.37(m, 3H), 2.83-2.93(m, 2H), 2.53-2.71(m, 1H), 2.28-2.48(m, 1H), 2.10-2.26(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 441 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC68を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.32-3.36(m, 3H), 2.84-2.91(m, 2H), 2.54-2.71(m, 1H), 2.09-2.26(m, 4H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 513 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを3-メチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC69を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17-7.26 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.10(m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.28-3.33(m, 3H), 2.88-2.94(m, 2H), 2.52-2.71(m, 1H), 2.18-2.48(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.18-2.35(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.79(m, 4H); LRMS (EI) m/z 437 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを3-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC70を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68(s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.73(s, 2H), 3.31-3.33(m, 1H), 3.25(s, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.52-2.71(m, 1H), 2.18-2.48(m, 1H), 2.18-2.35(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.79(m, 4H); LRMS (EI) m/z 491 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,5-トリフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC75を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.25-3.37(m, 1H), 3.25(s, 2H), 2.53-2.68(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 477 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドをビフェニル-4-メチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC76を得、収率が80%であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.61(m, 4H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.44(t, 2H), 7.34(t, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.32-3.37(m, 3H), 2.88-2.98(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 411 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドをベンゾイルクロリドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC23を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.34-3.67(m, 5H), 2.58-2.83 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 499 (M+).
化合物DC3を少量のジオキサンに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液を入れて撹拌し、白色固体が析出し、吸引ろ過し、乾燥して生成物DC37を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.67-2.91(m, 4H), 2.39-2.51 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.62-2.03(m, 4H); LRMS (EI) m/z 422 (M+).
化合物DC21を少量のジオキサンに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液を入れて撹拌し、白色固体が析出し、吸引ろ過し、乾燥して生成物DC38を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26-7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.70(t, 2H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 415 (M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジエトキシインダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC77を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.28 (m,3H), 4.09(m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58(m, 2H), 1.72-2.14(m, 4H), 1.52-1.64 (m, 6H), 1.32(m, 6H); LRMS (EI) m/z 443(M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジプロポキシインダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC78を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.25 (m,3H), 4.03(m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58(m, 2H), 1.82-2.14(m, 4H), 1.62-1.74 (m, 10H), 0.90(m, 6H); LRMS (EI) m/z 471(M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジ(エトキシメトキシ)インダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC79を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H), 6.03(s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37-3.50(m, 5H), 2.58(m, 2H), 1.62-2.14(m, 4H), 1.62-1.74 (m, 4H),1.10(m, 6H); LRMS (EI) m/z 503(M+)。
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジ(トリフルオロエトキシ)インダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC103を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H), 4.46(m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58-2.83(m, 2H), 1.62-2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 551(M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジ(トリフルオロメトキシ)インダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC104を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.04-7.21 (m,3H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58-2.83(m, 2H), 1.62-2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 487(M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジ(2,2-ジフルオロエトキシ)インダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC105を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H), 5.56(m, 2H), 4.46(m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58-2.83(m, 2H), 1.62-2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 515(M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジクロロインダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC106を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.48-7.56 (m,3H), 7.10-7.21(m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58-2.83(m, 2H), 2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 423(M+).
Boc-ピペリドンを2-メトキシカルボニル-Boc-ピペリドンに、4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC107を製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m,3H), 7.04-7.21(m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.68(s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.41-2.83(m, 4H), 1.56-1.85(m, 6H); LRMS (EI) m/z 473(M+).
化合物DC107をテトラヒドロフランと水(体積比1:1)に溶解させ、2当量のNaOH水溶液を入れ、一晩還流させ、酸型化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、精製して目的生成物DC108を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m,3H), 7.04-7.21(m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.41-2.83(m, 4H), 1.56-1.85(m, 6H); LRMS (EI) m/z 459(M+).
Boc-ピペリドンを2-メチル-Boc-ピペリドンに、4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC109を製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.41-2.83(m, 5H), 1.46-1.56 (m, 6H), 1.12 (m, 3H); LRMS (EI) m/z 473(M+).
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロフェネチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC110を製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54-7.57 (m, 3H), 7.04-7.27 (m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.37 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 6H), 2.24 (m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 429(M+).
4-ニトロベンジルブロミドをフェネチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC111を製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.37 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 6H), 2.24 (m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 411 (M+).
実験実施例1
実験によって一般式I化合物のアセチルコリンエステラーゼとブチリルコリンエステラーゼに対する抑制作用を測定したが、操作はBiochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95およびActa pharmacologica Sinica 1999, 20,141-5を参照した。実験データを表1に示す。
サンプル処理:すべてのサンプルはいずれも100%DMSOで10-2 mol/L溶液とした。微量法は、10-2 mol/L溶液を使用し、1管を1μLとし、反応最終濃度を410-5 mol/Lとした。
溶媒対照:微量法は、0.4%DMSOを使用し、測定されたサンプルの抑制率は溶媒の影響を除いたものである。
陽性対照:微量法はHup Aで、反応最終濃度を1.6510-6 mol/Lとした。
アセチルコリンエステラーゼ前駆体:ラット皮層における酵素前駆体。
ブチリルコリンエステラーゼ前駆体:ラット血清。
一部の一般式Iで表される化合物のマウスに対する急性毒性を測定したが、そのデータを表2に示す。
サンプル処理:サンプルは最初未溶解で、5%DMSOを入れて十分に振とうして溶解させ、さらに1%溶解助剤EL(ポリオキシエチレン化ヒマシ油)を入れ、残りの体積を水で補い、10 mg/mLとし、サンプルは懸濁液である。実験動物:KMマウス、22〜29 g、メスとオスは半分ずつ。
実験方法:マウスを無作為に群分けした。それぞれ測定される化合物DC19とDC20を100 mg/kg経口投与し(溶媒対照群は等量の5%DMSOおよび1%EL溶液を投与した。)、投与後マウスに顕著な不良反応または死亡現象が現れたか観察した。
一部の一般式Iで表される化合物およびドネペジル(Donepezil、陽性対照、sigma社から購入)のマウスの皮層および海馬におけるアセチルコリンエステラーゼに対する体内抑制作用を測定した。
サンプル処理:サンプルは最初未溶解で、5%DMSOを入れて十分に振とうして溶解させ、さらに1%溶解助剤EL(ポリオキシエチレン化ヒマシ油)を入れ、残りの体積は水で補い、10 mg/mLとし、さらに少しずつ0.3 mg/mL、1 mg/mL、3 mg/mLに希釈し、サンプルは懸濁液である。0.1 mL/10 g体積体重で経口投与し、溶媒対照群は等量の5%DMSOと1%EL溶液を経口投与した。
(1)アセチルコリンエステラーゼ前駆体:マウスの皮層および海馬における酵素前駆体。マウスに経口投与して1 h後、断首した後大脳を取って氷の上で素早く海馬および皮層を剥離し、皮層に氷で冷やした75 mMのPBSを入れて均質にして30倍の組織均質液とし、海馬に氷で冷やした75 mMのPBSを入れて均質にして40倍の組織均質液とし、最後に1/10体積のOMPAを入れて氷の上に置いて測定に備えた。
(2)測定方法:サンプルをPBS、H2O、S-ACh、DTNBを含有する反応系に入れ、空白管を除いてほかの各管に適量の酵素を入れ、室温で20分間反応させた後、各管にSDSを入れて反応を終了させ、空白管に適量の酵素を入れた。紫外可視分光光度計で各管の吸光値(OD440nm)を測定した。
中では、1 mg/kgのDC20のマウスの皮層および海馬におけるAChEに対する抑制は、10 mg/kgの陽性対照薬Donepezilに相当した。そのため、化合物DC20は全体的に活性が顕著にDonepezilよりも優れている。
一部の一般式Iで表される化合物の単量体(R配置およびS配置)およびドネペジル(陽性対照)のマウスの皮層および海馬におけるアセチルコリンエステラーゼに対する抑制作用を測定した。
サンプル処理:5%DMSOを入れて十分に振とうして溶解させ、さらに1%溶解助剤EL(ポリオキシエチレン化ヒマシ油)を入れ、残りの体積は水で補い、10 mg/mLとし、さらに少しずつ1 mg/mL、0.1 mg/mLに希釈した。0.1 mL/10 g体積体重で経口投与し、溶媒対照群は等量の5%DMSOと1%EL溶液を経口投与した。
(1)アセチルコリンエステラーゼ前駆体:マウスの皮層および海馬における酵素前駆体。マウスに経口投与した1 h後、断首した後、大脳を取って氷の上で素早く海馬および皮層を剥離し、皮層に氷で冷やした75 mMのPBSを入れて均質にして30倍の組織均質液とし、海馬に氷で冷やした75 mMのPBSを入れて均質にして40倍の組織均質液とし、最後に1/10体積のOMPAを入れて氷の上に置いて測定に備えた。
(2)測定方法:サンプルをPBS、H2O、S-ACh、DTNBを含有する反応系に入れ、空白管を除いてほかの各管に適量の酵素を入れ、室温で20分間反応させた後、各管にSDSを入れて反応を終了させ、空白管に適量の酵素を入れた。紫外可視分光光度計で各管の吸光値(OD440nm)を測定した。
実験結果:
化合物DC20-Rが10 mg/kg、1 mg/kgの場合の皮層におけるアセチルコリンエステラーゼの活性はそれぞれ38.36%、66.30%であり、溶媒対照群と比較すると、それぞれ61.64%、33.70%抑制した。化合物DC20-Rが10 mg/kg、1 mg/kgの場合の海馬におけるアセチルコリンエステラーゼの活性はそれぞれ36.66%、63.84%であり、溶媒対照群と比較すると、それぞれ63.34%、36.16%抑制した。DC20-Rが、10 mg/kg、1 mg/kgの場合、いずれもマウスの皮層および海馬におけるアセチルコリンエステラーゼに顕著な抑制作用があった。
Claims (16)
- 一般式Iで表される構造を有するフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物:
mは、0〜3の整数である。
nは、0〜3の整数である。
Xは、(CH2)p、COまたはSO2であり、ここで、pは、0〜3整数である;
R1は、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルケニル基、置換または無置換の3〜12員の複素環基、置換または無置換のC6-C12アリール基であり、前記R1における置換基は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、C6-C10アリール基および3〜12員の複素環基から選ばれる同一または異なる1、2、3、4または5個の置換基であり、或いは前記C6-C12アリール基における2つの隣接の置換基はその隣接のアリール環における炭素原子といっしょにC3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルケニル基または3〜12員の複素環基を構成し、各複素環基はそれぞれ独立して1〜4個の酸素、硫黄または窒素から選ばれるヘテロ原子を含む;
R2およびR3は、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基およびC1-C4アルキル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにC1-C4アルキレン基を形成する;
R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、-O[(CH2)qO]rR5、フェニル基および3〜12員の複素環基から選ばれる同一または異なる1〜4個の置換基であり、ここで、前記複素環基は1〜3個の酸素、硫黄または窒素から選ばれるヘテロ原子を含み、R5は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基およびヒドロキシメチル基から選ばれ、qは、1、2、3または4で、rは、1、2、3または4である;
前記ハロゲンは、F、Cl、BrまたはIである。 - Xが、(CH2)pまたはCOであり、pが、1または2であり、
R1が、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基あるいは置換または無置換のC6-C12アリール基であり、前記R1における置換基は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、フェニル基、ナフチル基および3〜12員の複素環基から選ばれる同一または異なる1〜5個の置換基であり、或いは前記C6-C12アリール基における2つの隣接の置換基がその隣接のアリール環における炭素原子といっしょにC3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルケニル基または3〜12員の複素環基を構成し、前記複素環基は1〜3個の酸素、硫黄または窒素から選ばれるヘテロ原子を含み、
R2およびR3が、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基および2-メチルプロピル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにメチレン基、エチレン基またはプロピレン基を形成し、
R4が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれる同一または異なる1〜3個の置換基であり、R5が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qが、1、2または3であり、rが、1、2または3である、
請求項1に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。 - R1が、C3-C8シクロアルキル基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換のナフチル基であり、前記R1における置換基は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基およびフェニル基から選ばれる同一または異なる1〜5個の置換基であり、或いは前記フェニル基における2つの隣接の置換基がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
R4が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、ヒドロキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれる同一または異なる1〜2個の置換基であり、R5が、C1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qが、1、2または3であり、rが、1、2または3である、
請求項2に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。 - R1が、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基あるいは置換または無置換のフェニル基であり、前記フェニル基における置換基は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、2-メチルプロピル基、フェニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基から選ばれる同一または異なる1〜5個の置換基であり、或いは前記フェニル基における2つの隣接の置換基がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
請求項3に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。 - 下述一般式IIの構造を有する、請求項1に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物:
R 2およびR3が、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基およびC1-C4アルキル基から選ばれ、或いはR2およびR3が連結していっしょにC1-C4アルキレン基を形成し;
R 4が、1〜4個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれ、ここで、R5は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qは、1、2または3であり、rは、1、2または3である。) - R 1 が、
- R 1 が、
- R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基および2-メチルプロピル基から選ばれ、或いはR 2 およびR 3 が連結していっしょにメチレン基、エチレン基またはプロピレン基を形成する、請求項5に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
- R 4 が、1〜2個の置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C 1 -C 6 アルキル基、C 1 -C 6 アルコキシ基、ハロゲン置換のC 1 -C 6 アルコキシ基、ヒドロキシ基および-O[(CH 2 ) q O] r R 5 から選ばれ、ここで、R 5 がC 1 -C 6 アルキル基およびハロゲン置換のC 1 -C 6 アルキル基から選ばれ、qが、1、2または3であり、rが、1、2または3である、請求項5に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
- 以下の化合物から選ばれる、請求項1に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
- 前記薬学的に許容される塩が、前記フッ素置換環状アミン系化合物と無機酸または有機酸が反応することによって得られ、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸またはリン酸であり、前記有機酸は、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、2-アセチルオキシ安息香酸またはヒドロキシエタンスルホン酸である、
請求項1に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。 - 以下のスキーム1またはスキーム2で行われる、請求項1に記載のフッ素置換環状アミン化合物の製造方法。
工程a:ジメチルスルホキシドをDMSOに入れ、撹拌して加熱し、NaHを入れ、撹拌を続け、さらに冷却した後、トリメチルスルホキソニウムヨージドを入れ、さらに化合物1を入れて反応させ、エポキシ化合物2を得る;加熱温度の範囲は60〜100℃である;
工程b:中間体2を有機溶媒に溶解させ、温度を-10℃〜-40℃に下げ、1〜10当量のフッ化水素のピリジン溶液を入れ、原料が無くなるまで反応を続け、分離・精製して中間体3を得る;前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物である;
工程c:中間体3を有機溶媒に溶解させ、酸化剤を入れてアルコール性ヒドロキシ基をアルデヒド基に酸化し、中間体4を得る;前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物であり、前記酸化剤は、PCC、PDC、デス・マーチン酸化剤、スワーン酸化剤、H2O2、過マンガン酸カリウムおよび二酸化マンガンから選ばれる;
工程d:中間体4を有機溶媒に溶解させ、化合物5を入れ、さらに強塩基を入れて原料が無くなるまで反応させ、分離・精製して中間体6を得る;前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物であり、前記強塩基は、NaOH、KOH、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドである;
工程e:中間体6を有機溶媒に溶解させ、パラジウム炭素を入れ、水素ガスを導入して還元させ、中間体7を得る;前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノールまたは酢酸エチル、塩化メチレンである;
工程f:中間体7を有機溶媒に溶解させ、有機溶媒中のトリフルオロ酢酸(TFA)または塩酸(HCl)を入れ、Boc保護基を脱離させ、中間体8を得る;前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物である;
工程g:中間体8を有機溶媒に溶解させ、化合物9を入れ、さらに所定量の塩基を入れて、原料が無くなるまで撹拌し、最終生成物を得る;前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物であり、前記塩基は、酢酸ナトリウム、NaOH、KOH、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである;
工程b':化合物1'を還元剤で還元して中間体2を製造する;前記の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)から選ばれる;
工程c〜gは前記スキーム1と同様である。 - 治療有効量の請求項1に記載のフッ素置換環状アミン化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体およびS-異性体から選ばれる一種または複数種、並びに任意に、一種または複数種の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤を含む薬物組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載のフッ素置換環状アミン化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体およびS-異性体から選ばれる一種または複数種を含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
- アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患を治療または予防する薬物の製造における、請求項1に記載のフッ素置換環状アミン化合物、そのラセミ体、R-異性体、S-異性体または薬学的に許容される塩の使用。
- アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、癲癇または統合失調症である、請求項15に記載の使用。
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