JP5990336B2 - フッ素置換環状アミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物および使用 - Google Patents

フッ素置換環状アミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物および使用 Download PDF

Info

Publication number
JP5990336B2
JP5990336B2 JP2015538269A JP2015538269A JP5990336B2 JP 5990336 B2 JP5990336 B2 JP 5990336B2 JP 2015538269 A JP2015538269 A JP 2015538269A JP 2015538269 A JP2015538269 A JP 2015538269A JP 5990336 B2 JP5990336 B2 JP 5990336B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
acid
substituted
halogen
isomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015538269A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015533839A (ja
Inventor
リウ，ホン
ツァン，ハイヤン
ツォウ，ユー
フウ，ヤン
ジャン，ファーリャン
タン，シーカン
チェン，カイシャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Publication of JP2015533839A publication Critical patent/JP2015533839A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5990336B2 publication Critical patent/JP5990336B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

本発明は、薬物化学および薬物治療学の分野に関し、具体的に、フッ素置換環状アミン系化合物、その製造方法、このような化合物を含む薬物組成物およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として、特にアルツハイマー病、パーキンソン症候群、癲癇、統合失調症を治療する薬物の製造のための使用に関する。
社会高齢化の急進行に伴い、高齢者の健康状況が注目されてきた。高齢者の健康を脅かす多くの疾患では、アルツハイマー病（Alzheimer's disease、AD）は、アルツハイマー型認知症とも呼ばれ、高齢者の認知症の一番の原因になっている。ADは、進行性の致死的な神経変性疾患であり、臨床所見は、認知と記憶機能が持続的に悪化し、日常生活の能力が進行的に衰退し、且つ様々な神経・精神的症状と行為障害が伴う。高齢者の発症率がかなり高いため、認知症に影響されるすべての人の中では、50％近くの人はアルツハイマー病であり、認知症患者の年齢が85歳を超える場合、この比率が70％まで増加する。高齢者の死亡原因の中では、ADは、心血管、腫瘍および脳卒中に継ぐ4番目のキラーになっている。そのため、ADを治療する薬物の研究は、現在、新薬の研究の焦点の一つになっている。
アイ・エム・エス市場調査会社（IMS Health）の報告によると、2007年の全世界の七大薬品市場の売れ筋トップ500の薬物の中では、抗アルツハイマー型認知症系薬物の市場が64.1億ドルに達し、前年同期比で24.18％増加した。2008年では、抗アルツハイマー型認知症系薬物の市場が、前年同期比で12.49％増加し、72.11億ドルの市場規模に達し、最近3年の年平均増加率は約23％であり、全世界の薬品市場の年平均5％〜6％の増加よりも遥かに高い。「全世界アルツハイマー病2010年報告」では、認知症治療に関連する総費用が6040億ドルに達したと記載されている。
このように、抗アルツハイマー型認知症薬物の潜在市場は巨大である。しかしながら、2012年に発表された「全世界アルツハイマー病2011年報告」によると、全世界では3600万人の認知症患者が予測されているが、中では3/4の患者が診断されず相応の治療と看護が得られないと記載されている。高収入国家では、20％〜50％の認知症の症例だけに初期の看護が与えられ、中低収入国家では、この比率はわずか10％である。
現在、アルツハイマー型認知症を治療する薬物は、主に以下の種類がある。（1）コリンエステラーゼ阻害剤：例えばタクリン、ドネペジル、フペルジンA、ガランタミンなどがあり、アルツハイマー型認知症の要因の一つはコリン不足であり、患者の記憶衰退、見当識障害、行為や個性の変化などにつながる。そのため、コリン作動薬は、アルツハイマー型認知症の治療では重要な役割を果たしている。（2）カルシウム拮抗剤：例えばニモジピン、塩酸フルナリジンなどがある。（3）脳代謝改善剤：例えばニセルゴリン、アルミトリン、ピラセタムなどがある。（4）神経保護剤：例えばセレブロライシンがある。現在、アルツハイマー型認知症を治療する臨床薬では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（AchEI）は、治療効果が最も明確であり、臨床応用の範囲が最も広い。
コリンエステラーゼは、生物の神経伝達における鍵酵素の一つであり、その触媒基質の特異性によってアセチルコリンエステラーゼ（AChE）とブチリルコリンエステラーゼに分かれる。アセチルコリンエステラーゼは、アセチルコリンの分解反応を触媒することで、アセチルコリンの欠失、神経信号伝達の失敗に繋がり、患者の認知機能が降下し、記憶能力が喪失し、臨床でアルツハイマー型認知症の症状として表れる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、AChEの活性を抑制し、アセチルコリンの加水分解速度を遅らせ、シナプス間隙におけるアセチルコリンのレベルを上げ、神経信号の正常の伝達を保証することで、アルツハイマー型認知症に対する治療作用を発揮する。
EP 0 296 560 A2で公開されたドネペジル塩酸塩（E2020）は、2代目のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、その治療作用は、可逆的にアセチルコリンエステラーゼ（AChE）によるアセチルコリンの加水分解を抑制して受容体部位のアセチルコリンの量を増加させる。E2020は、日本エーザイ社とファイザー社で共同開発され、1997年に米国で発売され、米国FDAに許可された2つ目の軽度および中度の老年性認知症の治療薬であり、現在、中国を含む50カ国・地域で市販が許可され、老年性認知症の治療では比較的に安全で有効な薬物であり、軽・中度の老年性認知症の治療薬の第一選択肢になっている。ドネペジル塩酸塩は、アセチルコリンエステラーゼに対する選択性親和性がブチリルコリンエステラーゼよりも1250倍強く、顕著に脳組織におけるコリンエステラーゼを抑制することができるが、ブチリルコリンエステラーゼが主に中枢神経以外のところに存在するため、E2020は、心臓の外周（心筋）または小腸（平滑筋）に作用せず、毒性副作用が少ない。タクリンと比較すると、E2020は、効果が良く、選択性が高く、中枢神経毒性が小さい。そのため、E2020は、臨床で老年性認知症を治療する汎用薬になって、2010年の全世界の売上が34億ドルに達した。
しかし、現在、新規な抗AD薬の研究の全体の発展速度は市場の需要との間にまだ大きな差があり、有効な治療薬はまだ少ない。現在、市販薬は、膨大な数の患者の需要を満たせないため、市場の需要を満たすために、より多いアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の研究・開発が必要である。
本発明の一つの目的は、一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前記一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、治療有効量の前記一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を含む薬物組成物を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、前記一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、癲癇、統合失調症などの疾患を治療する薬物の製造における、前記一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物の使用を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、癲癇、統合失調症などの疾患を治療する方法であって、前記治療が必要な患者に、前記一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を投与することを含む方法を提供することである。
上述目的に基づき、本発明は、一般式Iで表される構造を有するフッ素置換環状アミン系化合物、およびそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物を提供する。
式中、
mは、0〜3の整数である；中でも、mは、0、1または2が好ましい。
nは、0〜3の整数である；中でも、nは、0、1または2が好ましい。
Xは、(CH2)p、COまたはSO2であり、ここで、pは、0〜3整数である。Xは、(CH2)pまたはCOが好ましく、pは、1または2が好ましい。
R1は、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルケニル基、置換または無置換の3〜12員の複素環基、置換または無置換のC6-C12アリール基であり、前記R1における置換基は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、C6-C10アリール基および3〜12員の複素環基から選ばれる同一または異なる1、2、3、4または5個の置換基であるか、或いは前記C6-C12アリール基における2つの隣接の置換基はその隣接のアリール環における炭素原子といっしょにC3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルケニル基または3〜12員の複素環基を構成し、各複素環基はそれぞれ独立して1〜4個の酸素、硫黄または窒素から選ばれるヘテロ原子を含む。
好ましくは、R1は、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基あるいは置換または無置換のC6-C12アリール基であり、前記R1における置換基は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、フェニル基、ナフチル基および3〜12員の複素環基から選ばれる同一または異なる1〜5個の置換基であるか、或いは前記C6-C12アリール基における2つの隣接の置換基がその隣接のアリール環における炭素原子といっしょにC3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルケニル基または3〜12員の複素環基を構成し、前記複素環基は1〜3個の酸素、硫黄または窒素から選ばれるヘテロ原子を含む。
より好ましくは、R1は、C3-C8シクロアルキル基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換のナフチル基であり、前記R1における置換基は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基およびフェニル基から選ばれる同一または異なる1〜5個の置換基であるか、或いは前記フェニル基における2つの隣接の置換基はその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
を構成する。
最も好ましくは、R1は、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基あるいは置換または無置換のフェニル基であり、前記置換フェニル基における置換基は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、2-メチルプロピル基、フェニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基から選ばれる同一または異なる1〜5個の置換基であるか、或いは前記フェニル基における2つの隣接の置換基がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
を構成する。
R2およびR3は、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基およびC1-C4アルキル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにC1-C4アルキレン基を形成する。
好ましくは、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基および2-メチルプロピル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにメチレン基、エチレン基またはプロピレン基を形成する。
R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、-O[(CH2)qO]rR5、フェニル基および3〜12員の複素環基から選ばれる同一または異なる1〜4個の置換基であり、ここで、前記複素環基は1〜3個の酸素、硫黄または窒素から選ばれるヘテロ原子を含み、R5は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基およびヒドロキシメチル基から選ばれ、qは、1、2、3または4であり、rは、1、2、3または4である。
好ましくは、R4は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれる同一または異なる1〜3個の置換基であり、R5は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qは、1、2または3であり、rは、1、2または3である。
より好ましくは、R4は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれる同一または異なる1〜2個の置換基であり、R5は、C1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qは、1、2または3であり、rは、1、2または3である。
本発明において、前記ハロゲンは、F、Cl、BｒまたはIである。
本発明において、特別に説明しない限り、用いられる用語は、本分野の技術者に公知の通常の意味を持つ。
本発明において、用語の「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などを、好ましくはエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基を含むが、これらに限定されない。
本発明において、用語の「C1-C6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
本発明において、用語の「C2-C6アルケニル基」とは、炭素原子を2〜6個有し、二重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基であり、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明において、用語の「C2-C6アルキニル基」とは、炭素原子を2〜6個有し、三重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基であり、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニルおよびヘキシニル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明において、用語の「C3-C10シクロアルキル基」とは、環に炭素原子を3〜10個有する環状アルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基およびシクロデシル基などを含むが、これらに限定されない。用語「C3-C8シクロアルキル基」、「C3-C7シクロアルキル基」および「C3-C6シクロアルキル基」は類似の意味を持つ。
本発明において、用語の「C3-C10シクロアルケニル基」とは、環に炭素原子を3〜10個有する環状アルケニル基であり、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基およびシクロデセニル基などを含むが、これらに限定されない。用語「C3-C7シクロアルケニル基」は類似の意味を持つ。
本発明において、用語の「C6-C12アリール基」とは、環にヘテロ原子を含まず、炭素原子を6〜12個有する芳香族環基であり、例えばフェニル基、ナフチル基などである。用語「C6-C10アリール基」は類似の意味を持つ。
本発明において、用語の「3〜12員の複素環基」とは、環に酸素、硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する飽和または不飽和の3〜12員の環基であり、例えばジオキサシクロペンチル基などである。用語の「3〜7員の複素環基」は類似の意味を持つ。
一つの好適な実施形態において、前記一般式Iで表される構造のフッ素置換環状アミン系化合物は、下述一般式2で表される構造のフッ素置換環状アミン系化合物である。
式中、
R1は、
または無置換のC3-C10シクロアルキル基であり、R6は、1〜5個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立してH、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、フェニル基およびC1-C6アルコキシカルボニル基から選ばれ、或いは2つの隣接のR6がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
を構成する。
好ましくは、R1は、
または無置換のC3-C7シクロアルキル基であり、R6は、1〜5個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立してH、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-C4アルキル基、ハロゲン置換のC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C4アルコキシ基、フェニル基およびC1-C4アルコキシカルボニル基から選ばれ、或いは2つの隣接のR6がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
を構成する。
より好ましくは、R1は、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり、R6は、1〜5個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立してH、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-F、-Bｒ、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、2-メチルプロピル基、フェニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基から選ばれ、或いは2つの隣接のR6がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
を構成する。
R2およびR3は、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基およびC1-C4アルキル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにC1-C4アルキレン基を形成する。
好ましくは、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基および2-メチルプロピル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにメチレン基、エチレン基またはプロピレン基を形成する。
R4は、1〜4個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれ、ここで、R5は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qは、1、2または3であり、rは、1、2または3である。
好ましくは、R4は、1〜2個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれ、ここで、R5はC1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qは、1、2または3であり、rは、1、2または3である。
本発明のより好適な実施形態において、本発明の一般式Iの化合物は、以下の具体的な化合物である。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有し、且つラセミ体、R-異性体またはS-異性体の形態で存在してもよい。本分野の技術者は、通常の技術手段によってラセミ体から分割してR-異性体および/またはS-異性体を得ることができる。
本発明は、一般式I化合物の薬学的に許容される塩を提供し、具体的に、一般式I化合物と無機酸または有機酸が反応して通常の薬学的に許容される塩を形成する。例えば、通常の薬学的に許容される塩は、一般式I化合物と無機酸または有機酸が反応することによって得られ、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸やリン酸などを含み、そして前記有機酸は、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、2-アセチルオキシ安息香酸やヒドロキシエタンスルホン酸を含み、或いは一般式I化合物と無機塩基が形成したナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩でもよく、或いは一般式I化合物と有機塩基が形成したメチルアミン塩、エチルアミン塩またはエタノールアミン塩でもよい。
本発明のもう一つは、一般式Iで表される化合物の製造方法を提供し、当該製造方法は以下のスキーム1またはスキーム2で行われる。
ここで、R1、R2、R3、R4、X、mおよびnの定義は、前記一般式Iにおける定義と同様である。
工程a：ジメチルスルホキシドをDMSOに入れ、撹拌して加熱し、NaHを入れ、撹拌を続け、さらに冷却した後、トリメチルスルホキソニウムヨージドを入れ、さらに化合物1を入れて反応させ、エポキシ化合物2を得た；加熱温度の範囲は60〜100℃である。
工程b：中間体2を有機溶媒に溶解させ、温度を-10℃〜-40℃に下げ、1〜10当量のフッ化水素のピリジン溶液を入れ、原料が無くなるまで反応を続け、分離・精製して中間体3を得た；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物でもよい。
工程c：中間体3を有機溶媒に溶解させ、酸化剤を入れてアルコール性ヒドロキシ基をアルデヒド基に酸化し、中間体4を得た；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物でもよく、前記酸化剤は、PCC、PDC、デス・マーチン酸化剤、スワーン酸化剤、H2O2、過マンガン酸カリウムおよび二酸化マンガンから選ばれてもよい。
工程d：中間体4を有機溶媒に溶解させ、化合物5を入れ、さらに強塩基を入れて原料が無くなるまで反応させ、分離・精製して中間体6を得た；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物でもよく、前記強塩基は、NaOH、KOH、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドである。
工程e：中間体6を有機溶媒に溶解させ、パラジウム炭素を入れ、水素ガスを導入して還元させ、中間体7を得た；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノールまたは酢酸エチル、塩化メチレンでもよい。
工程f：中間体7を有機溶媒に溶解させ、有機溶媒中のトリフルオロ酢酸（TFA）または塩酸（HCl）を入れ、Boc保護基を脱離させ、中間体8を得た；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物でもよい。
工程g：中間体8を有機溶媒に溶解させ、化合物9を入れ、さらに所定量の塩基を入れて、原料が無くなるまで撹拌し、最終生成物を得た；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物でもよく、前記塩基は、酢酸ナトリウム、NaOH、KOH、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンでもよい。
ここで、R1、R2、R3、R4、X、mおよびnの定義は、前記一般式Iにおける定義と同様である。
工程b'：化合物1'を還元剤で還元して中間体2を製造した；前記の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）から選ばれてもよい。
工程c〜g：具体的な操作は上述スキーム1と同様である。
本発明のもう一つは、治療有効量の前記一般式（I）の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体から選ばれる一種または複数種、並びに任意に、一種または複数種の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤を含む薬物組成物を提供する。前記補助剤は、例えば、付臭剤、フレーバー、甘味料などである。
本発明によって提供される薬物組成物は、重量比が1〜99％の活性成分を含むことが好ましく、その好適な比率は、一般式I化合物が活性成分として合計重量の65％〜99％を占め、残部が薬学的に許容される担体、希釈液または溶液または塩溶液であるものである。
本発明によって提供される化合物および薬物組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、溶液状、懸濁液やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液や適当な注射または点滴用の消毒器具に存在することもできる。
本発明の薬物組成物の各種の剤形は、薬学分野の通常の製造方法に従って製造することができる。その製剤の配合の単位投与量に0.05〜200mgの一般式Iの化合物が、好ましくは、製剤の配合の単位投与量に0.1mg〜100mgの一般式Iの化合物が含まれる。
本発明の化合物および薬物組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物に対して臨床使用ができ、口、鼻、皮膚、肺または胃腸管などの投与経路を使用することができる。最も好ましくは経口投与である。最も好ましい一日あたりの投与量は、0.01mg〜200mg/kg体重で、一度で投与するか、または0.01mg〜100mg/kg体重で、数回に分けて投与する。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。
本発明のさらにもう一つは、前記一般式Iで表されるフッ素置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種、並びに任意に、一種または複数種の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤を含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を提供する。
本発明の化合物および組成物は、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患の治療と予防に使用され、前記疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、癲癇、統合失調症などの疾患を含むが、これらに限定されない。
そのため、本発明のさらにもう一つは、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、癲癇、統合失調症などの疾患を治療する薬物の製造における、前記一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物の使用を提供する。
本発明のさらにもう一つは、アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、癲癇、統合失調症などの疾患を治療する方法であって、前記治療が必要な患者に、前記一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体、S-異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を投与することを含む方法を提供する。
具体的な実施形態
以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためだけのものであって、何ら本発明を制限するものではない。本発明で使用された出発原料は、特別に説明しない限り、いずれも市販品として購入されたものである。
実施例1 2-{4-フルオロ-[1-(4-ニトロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC1）
１．１ 6-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンの合成
250 mLのナスフラスコに130 mLのジメチルスルホキシド（DMSO）を入れ、撹拌して加熱し、NaH固体を5g量ってDMSO溶液に入れ、撹拌を12時間続け、加熱を止め、室温に冷却した。25gのトリメチルスルホキソニウムヨージドを入れ、室温で24時間撹拌した。DMSOに溶解させておいた25gのN-t-ブトキシカルボニルピペリドンを反応液に入れ、さらに撹拌を続けて12時間反応させ、薄層クロマトグラフィー（TLC）で反応をモニタリングした。反応終了後、100〜200 mLの水を入れ、100 mLの酢酸エチル（EA）で3回抽出し、30 mLの飽和食塩水で有機層を3回洗浄し、有機層を回転乾燥し、28gの無色液体を得、これは6-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンであった。
１．２ (4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-イル)メタノールの合成
6-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンを100 mLの塩化メチレン（DCM）に溶解させ、冷却し、120 mLの70％フッ化水素のピリジン溶液を入れ、さらに12時間反応させ、反応終了後、100 mLの水を入れ、100 mLのDCMで3回抽出し、石油エーテル（PE）:酢酸エチル（EA）=4:1でカラムを通し、回転乾燥して21gの基本的に無色の液体生成物を得、これは(4-フルオロ-1-Boc置換ピペラジン-4-イル)メタノールであった。
１．３ 4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-ホルムアルデヒドの合成
3.5gの(4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-イル)メタノールを20 mLの有機溶媒に溶解させ、16gのデス・マーチン酸化剤を入れ、常温で14時間撹拌し、反応を完成させた。50 mLの塩化メチレンを入れ、水を入れて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で3回洗浄し、乾燥し、回転乾燥して白色液体を得、これは4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-ホルムアルデヒドであった。
１．４ 2-[(4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-イル)メチレン]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンの合成
4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-ホルムアルデヒドを25 mLのテトラヒドロフランに溶解させ、1.4gの5,6-ジメトキシインダノン、1.8gの水酸化ナトリウムを入れ、反応液が黄色から褐色に変わり、12時間で反応が完成した。PE:EA=4:1のシステムでカラムを通し、1.4gの白色固体を得、これは2-[(4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-イル)メチレン]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンであった。
2-[(4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-イル)メチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンの合成
2-[(4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-イル)メチレン]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンに50 mLのメタノールを入れ、300mgの5％のパラジウム炭素を入れ、水素ガス風船を付け、空気を3回置換し、30℃で24〜36時間撹拌した。セライトでろ過し、ろ液を回転乾燥して約1.3gの無色液体生成物を得、これは2-[(4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-イル)メチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンであった。
2-[(4-フルオロピペラジン-4-イル)メチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンの合成
2-[(4-フルオロ-1-t-ブトキシカルボニル置換ピペラジン-4-イル)メチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンに50 mLのジオキサンを入れて溶解させ、20 mLの塩酸飽和ジオキサン溶液を入れ、室温で撹拌し、白色固体が析出し、薄層クロマトグラフィー（TLC）で反応をモニタリングした。ろ過し、オイルポンプで吸引乾燥し、1gの白色固体を得、これは2-[(4-フルオロピペラジン-4-イル)メチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンであった。
1.7 最終生成物DC1の合成
50mgの2-[(4-フルオロピペラジン-4-イル)メチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンに1eqの4-ニトロベンジルブロミド、150mgの無水炭酸ナトリウム、5 mLの無水エタノールを入れ、室温で12〜24時間撹拌し、反応を完成させた。回転乾燥し、5 mLの水を入れ、EAで抽出し、回転乾燥し、精製して約20〜40mgの無色透明固体を得、これはDC1であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, J=8.4, 2H), 7.52 (d, J=8.4, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.86-2.91(m, 4H), 2.37-2.44 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.64-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 442 (M+)。
実施例2 2-{4-フルオロ-[1-(2-シアノベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC3）
4-ニトロベンジルブロミドを2-シアノベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC3を得、収率は80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.67-2.91(m, 4H), 2.39-2.51 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.62-2.03(m, 4H); LRMS (EI) m/z 422 (M+)。
実施例3 2-{4-フルオロ-[1-(3,5-ジメチルベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC4）
4-ニトロベンジルブロミドを3,5-ジメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC4を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.95 (s, 2H),6.90 (s, 1H), 6.86(s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 3.33(s, 6H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 3H), 1.62-1.65(m, 1H); LRMS (EI) m/z 425 (M+).
実施例4 2-{4-フルオロ-[1-(4-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC5）
4-ニトロベンジルブロミドを4-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC5を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.29 (t, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.00(t, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.50(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H), 2.30-2.39 (m, 3H), 1.82-1.84(m, 1H), 1.62-1.80(m, 4H); LRMS (EI) m/z 415 (M+)。
実施例5 2-{4-フルオロ-[1-(4-トリフルオロメトキシベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC6）
4-ニトロベンジルブロミドを4-トリフルオロメトキシベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC6を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36 (d, J=8.4, 2H), 7.25 (d, J=8.40, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H), 2.32-2.40 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.63-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 481 (M+).
実施例6 2-{4-フルオロ-[1-(4-t-ブチルベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC7）
4-ニトロベンジルブロミドを4-t-ブチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC7を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (d, J=8.0, 2H), 7.25 (d, J=8.40, 2H),7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 453 (M+)。
実施例7 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロ-6-ニトロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC8）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロ-6-ニトロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC8を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 1H); 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85(s, 2H), 3.27-3.36(m, 1H), 2.75-2.87(m, 4H), 2.39-2.41 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.55-1.63(m, 4H); LRMS (EI) m/z 460 (M+)。
実施例8 2-{4-フルオロ-[1-(6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC9）
4-ニトロベンジルブロミドを6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC9を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 7.00(m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97(s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.82-2.91(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 520 (M+)。
実施例9 2-{4-フルオロ-[1-(2,4-ジフルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC10）
4-ニトロベンジルブロミドを6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、生成物DC10を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79(m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.29-3.36(m, 1H), 2.74-2.90(m, 4H), 2.39-2.42 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.61-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 433 (M+)。
実施例10 2-{4-フルオロ-[1-(3-ブロモベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC11）
4-ニトロベンジルブロミドを3-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC11を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 1H); 7.17 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H), 2.33-2.40 (m, 3H), 1.90-2.00(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 476 (M+)。
実施例11 2-{4-フルオロ-[1-(2,3,4-トリフルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC12）
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,4-トリフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC12を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.29-3.35(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H), 2.39-2.42 (m, 3H), 1.89-2.01(m, 2H), 1.62-1.85(m, 3H); LRMS (EI) m/z 451 (M+)。
実施例12 2-{4-フルオロ-[1-(3-シアノベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC13）
4-ニトロベンジルブロミドを3-シアノベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC13を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (m, 2H),7.44(m,1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.29-3.38(m, 1H), 2.83-2.90(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.65-1.99(m, 2H), 1.59-1.65(m, 3H); LRMS (EI) m/z 422 (M+)。
実施例13 2-{4-フルオロ-[1-(2-ブロモベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC14）
4-ニトロベンジルブロミドを2-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC14を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.31-3.37(m, 1H), 2.79-2.92(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.60-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 476 (M+)。
実施例14 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロ-4-ブロモベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC15）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロ-4-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC15を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27(m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.28-3.37(m, 1H), 2.79-2.92(m, 4H), 2.30-2.41 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.61-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 494 (M+)。
実施例15 2-{4-フルオロ-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC16）
4-ニトロベンジルブロミドを4-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC16を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57(d, J=8.1, 2H), 7.45 (d, J=8.1, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.29-3.37(m, 1H), 2.69-2.92(m, 4H), 2.31-2.41 (m, 3H), 1.91-2.01(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.61-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 465 (M+)。
実施例16 2-{4-フルオロ-[1-(2,4,5-トリフルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC17）
4-ニトロベンジルブロミドを2,4,5-トリフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC17を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.29-3.54(m, 1H), 2.66-2.92(m, 4H), 2.40-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.62-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 451 (M+)。
実施例17 2-{4-フルオロ-[1-(2-トリフルオロメチルベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC18）
4-ニトロベンジルブロミドを2-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC18を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79(d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.32 (t, 1H),7.17(s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.69(s, 2H), 3.31-3.37(m, 1H), 2.82-2.92(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.60-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 465 (M+)。
実施例18 2-[4-フルオロ-(1-ベンジル)ピペリジン-4-イルメチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC19）
4-ニトロベンジルブロミドを1-ベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC19を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.33(m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.29-3.37(m, 1H), 2.79-2.92(m, 4H), 2.30-2.41 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.66-2.02(m, 4H); LRMS (EI) m/z 397(M+)。
実施例19 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC20）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC20を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (t, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.06(t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.29-3.34(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 415 (M+)。
実施例20 2-{4-フルオロ-[1-(3-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC21）
4-ニトロベンジルブロミドを3-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC21を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26-7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.70(t, 2H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 415 (M+)。
実施例21 2-{4-フルオロ-[1-(3,5-ジトリフルオロメチルベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC22）
4-ニトロベンジルブロミドを3,5-ジトリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC22を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 533 (M+)。
実施例22 2-{4-フルオロ-[1-(3,5-ジフルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC27）
4-ニトロベンジルブロミドを3,5-ジトリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC27を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.17 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.70(t, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.40-2.45(m, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 433 (M+)。
実施例23 2-{4-フルオロ-[1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC28）
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC28を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.30-3.38(m, 1H), 2.64-2.88(m, 4H), 2.39-2.44(m, 3H), 1.93-2.04(m, 1H), 1.75-1.84(m, 2H), 1.60-1.64(m, 2H); LRMS (EI) m/z 487 (M+)。
実施例24 2-{4-フルオロ-[1-(3-メチルベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC29）
4-ニトロベンジルブロミドを3-メチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC29を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.19-7.24 (m, 3H),7.17 (s, 1H), 7.12(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.31-3.37(m, 1H), 2.78-2.88(m, 4H), 2.35-2.51(m, 3H), 2.36(s, 3H), 1.85-2.01(m, 3H), 1.53-1.74(m, 2H),; LRMS (EI) m/z 411 (M+)。
実施例25 2-{4-フルオロ-[1-(3-トリフルオロメチルベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC30）
4-ニトロベンジルブロミドを3-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC30を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.49 (m, 1H),7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H) 2.38-2.41(m, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 465 (M+)。
実施例26 2-{4-フルオロ-[1-(シクロブチルメチル)]ピペリジン-4-イルメチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC31）
4-ニトロベンジルブロミドをシクロブチルメチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC31を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.43(m, 4H), 2.76-2.86(m, 4H), 2.48-2.53(m, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.28-2.31(m, 3H), 1.93-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(s, 2H); LRMS (EI) m/z 375 (M+).
実施例27 2-{4-フルオロ-[1-(シクロペンチルメチル)]ピペリジン-4-イルメチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC32）
4-ニトロベンジルブロミドをシクロペンチルメチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC32を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.46(m, 3H), 2.16-2.26(m, 1H), 3.03(t, 2H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.52-2.61(m, 1H), 2.21-2.47(m, 2H), 1.02-2.18(m, 5H), 1.89(s, 5H), 1.65-1.71(s, 3H); LRMS (EI) m/z 389(M+).
実施例28 2-{4-フルオロ-[1-(シクロヘキシルメチル)]ピペリジン-4-イルメチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC33）
4-ニトロベンジルブロミドをシクロヘキシルメチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC33を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.36-3.66(m, 4H), 2.70-2.96(m, 2H), 2.46-2.55(m, 1H), 2.02-2.21(m, 4H), 1.61-1.97(m, 11H), 1.22-1.28(m, 3H); LRMS (EI) m/z 403 (M+).
実施例29 2-{4-フルオロ-[1-(シクロヘプチルメチル)]ピペリジン-4-イルメチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC34）
4-ニトロベンジルブロミドをシクロヘプチルメチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC34を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.40(m, 1H), 3.16-2.28(m, 5H), 2.76-2.85(m, 2H), 2.49-2.56(m, 4H), 2.12-2.17(m, 4H), 1.80-2.82(m, 2H), 1.53-1.71(m, 10H); LRMS (EI) m/z 417(M+)。
実施例30 2-{4-フルオロ-[1-(2,3,5-トリフルオロメチルベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC35）
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,5-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC35を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.37(m, 1H), 2.79-2.91(m, 4H) 2.38-2.41(m, 3H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.60-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 451 (M+).
実施例31 2-{4-フルオロ-[1-(ビフェニル-4-メチル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC36）
4-ニトロベンジルブロミドをビフェニル-4-メチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC36を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55-7.60 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 4H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.93-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 473 (M+).
実施例32 2-{3-フルオロ-[8-(4-ニトロベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC41）
4-Boc-ピペリドンを4-Boc-トロピノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC41を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18(d, J=8.4, 2H), 7.60(d, J=8.4, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.31-3.36(m, 1H), 3.22(s, 2H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 468 (M+).
実施例33 2-{3-フルオロ-[8-(2-シアノベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC43）
4-ニトロベンジルブロミドを2-シアノベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC43を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73(s, 1H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.26-3.34(m, 3H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 448 (M+).
実施例34 2-{3-フルオロ-[8-(3,5-ジメチルベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC44）
4-ニトロベンジルブロミドを3,5-ジメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC44を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.17 (s, 1H), 7.05(s, 2H),6.91(t, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.29-3.36(m, 3H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.32(s, 6H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.05-2.13(m, 3H), 1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 451 (M+).
実施例35 2-{3-フルオロ-[8-(4-フルオロベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC45）
4-ニトロベンジルブロミドを4-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC45を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39(m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.01(t, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.31-3.36(m, 1H), 3.26(s, 2H), 2.85-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.05-2.13(m, 3H), 1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 441 (M+).
実施例36 2-{3-フルオロ-[8-(4-t-ブチルベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC47）
4-ニトロベンジルブロミドを4-t-ブチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC47を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36(s, 4H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.30-3.36(m, 3H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H), 1.31(s, 9H); LRMS (EI) m/z 479 (M+).
実施例37 2-{3-フルオロ-[8-(2-フルオロ-6-ニトロベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC48）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロ-6-ニトロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC48を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 5H), 3.12-3.14(m, 1H), 3.11(s, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 1.96-2.13(m, 4H), 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 486 (M+).
実施例38 2-{3-フルオロ-[8-(4-メトキシカルボニルベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC50）
4-ニトロベンジルブロミドを4-メトキシカルボニルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC50を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00(d, J=8.0, 2H), 7.53(d, J=8.4, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.74(s, 2H), 3.32-3.41(m, 3H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.52-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.14(m, 3H), 1.70-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 481 (M+).
実施例39 2-{3-フルオロ-[8-(3-ブロモベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC51）
4-ニトロベンジルブロミドを3-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC51を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.83-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 476 (M+).
実施例40 2-{3-フルオロ-[8-(2-ニトロベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC52）
4-ニトロベンジルブロミドを2-ニトロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC52を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80-7.86(m, 2H), 7.57(t, 1H), 7.39(t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 5H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.82-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 468 (M+).
実施例41 2-{3-フルオロ-[8-(2-ブロモベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC54）
4-ニトロベンジルブロミドを2-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC54を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11(t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 5H), 3.70(s, 2H), 3.28-3.37(m, 3H), 2.86-2.94(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 476 (M+).
実施例42 2-{3-フルオロ-[8-(2,4,5-トリフルオロベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC57）
4-ニトロベンジルブロミドを2-ブロモベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC57を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51(s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.88(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.82-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.26-2.45 (m, 1H), 2.15-2.27(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 451 (M+).
実施例43 2-[3-フルオロ-(8-ベンジル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC59）
4-ニトロベンジルブロミドをベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC59を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44(s, 2H), 7.33(t, 2H), 7.25(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.28-3.33(m, 3H), 2.87-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.15-2.47(m, 2H), 2.03-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 423 (M+).
実施例44 2-{3-フルオロ-[8-(2-フルオロベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC60）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC60を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.15-7.18(m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.31-3.35(m, 3H), 2.85-2.93(m, 2H), 2.52-2.71 (m, 1H), 2.15-2.47(m, 2H), 2.03-2.13(m, 3H), 1.72-1.88(m, 4H); LRMS (EI) m/z 441 (M+).
実施例45 2-{3-フルオロ-[8-(3-フルオロベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC61）
4-ニトロベンジルブロミドを3-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC61を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 6.96(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.25-3.37(m, 3H), 2.83-2.93(m, 2H), 2.53-2.71(m, 1H), 2.28-2.48(m, 1H), 2.10-2.26(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 441 (M+).
実施例46 2-{3-フルオロ-[8-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC68）
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC68を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.32-3.36(m, 3H), 2.84-2.91(m, 2H), 2.54-2.71(m, 1H), 2.09-2.26(m, 4H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 513 (M+).
実施例47 2-{3-フルオロ-[8-(3-メチルベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC69）
4-ニトロベンジルブロミドを3-メチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC69を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.17-7.26 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.10(m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.28-3.33(m, 3H), 2.88-2.94(m, 2H), 2.52-2.71(m, 1H), 2.18-2.48(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.18-2.35(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.79(m, 4H); LRMS (EI) m/z 437 (M+).
実施例48 2-{3-フルオロ-[8-(3-トリフルオロメチルベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC70）
4-ニトロベンジルブロミドを3-トリフルオロメチルベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC70を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68(s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.73(s, 2H), 3.31-3.33(m, 1H), 3.25(s, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.52-2.71(m, 1H), 2.18-2.48(m, 1H), 2.18-2.35(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.79(m, 4H); LRMS (EI) m/z 491 (M+).
実施例49 2-{3-フルオロ-[8-(2,3,5-トリフルオロベンジル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC75）
4-ニトロベンジルブロミドを2,3,5-トリフルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC75を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.25-3.37(m, 1H), 3.25(s, 2H), 2.53-2.68(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 477 (M+).
実施例50 2-{3-フルオロ-[8-(ビフェニル-4-メチル)]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC76）
4-ニトロベンジルブロミドをビフェニル-4-メチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例32と同様で、目的生成物DC76を得、収率が80％であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52-7.61(m, 4H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.44(t, 2H), 7.34(t, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.32-3.37(m, 3H), 2.88-2.98(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 411 (M+).
実施例51 2-[(1-ベンゾイル-4-フルオロピペリジニル)メチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC23）
4-ニトロベンジルブロミドをベンゾイルクロリドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC23を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.34-3.67(m, 5H), 2.58-2.83 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 499 (M+).
実施例52 2-{4-フルオロ-[1-(2-シアノベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン塩酸塩の製造（DC37）
化合物DC3を少量のジオキサンに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液を入れて撹拌し、白色固体が析出し、吸引ろ過し、乾燥して生成物DC37を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.67-2.91(m, 4H), 2.39-2.51 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.62-2.03(m, 4H); LRMS (EI) m/z 422 (M+).
実施例53 2-{4-フルオロ-[1-(3-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン塩酸塩の製造（DC38）
化合物DC21を少量のジオキサンに溶解させ、塩酸ジオキサン溶液を入れて撹拌し、白色固体が析出し、吸引ろ過し、乾燥して生成物DC38を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26-7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.70(t, 2H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 415 (M+).
実施例54 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジエトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC77）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジエトキシインダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC77を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.28 (m,3H), 4.09(m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58(m, 2H), 1.72-2.14(m, 4H), 1.52-1.64 (m, 6H), 1.32(m, 6H); LRMS (EI) m/z 443(M+).
実施例55 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジプロポキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC78）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジプロポキシインダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC78を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.25 (m,3H), 4.03(m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58(m, 2H), 1.82-2.14(m, 4H), 1.62-1.74 (m, 10H), 0.90(m, 6H); LRMS (EI) m/z 471(M+)。
実施例56 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジ(エトキシメトキシ)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC79）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジ(エトキシメトキシ)インダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC79を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H), 6.03(s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37-3.50(m, 5H), 2.58(m, 2H), 1.62-2.14(m, 4H), 1.62-1.74 (m, 4H),1.10(m, 6H); LRMS (EI) m/z 503(M+)。
実施例80 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジ(トリフルオロエトキシ)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC103）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジ(トリフルオロエトキシ)インダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC103を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H), 4.46(m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58-2.83(m, 2H), 1.62-2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 551(M+).
実施例81 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジ(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC104）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジ(トリフルオロメトキシ)インダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC104を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.04-7.21 (m,3H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58-2.83(m, 2H), 1.62-2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 487(M+).
実施例82 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジ(2,2-ジフルオロエトキシ)-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC105）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジ(2,2-ジフルオロエトキシ)インダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC105を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H), 5.56(m, 2H), 4.46(m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58-2.83(m, 2H), 1.62-2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 515(M+).
実施例83 2-{4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC106）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに、5,6-ジメトキシインダノンを5,6-ジクロロインダノンに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC106を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.48-7.56 (m,3H), 7.10-7.21(m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,1H), 2.58-2.83(m, 2H), 2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 423(M+).
実施例84 2-{2-カルボキシ-4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC107）
Boc-ピペリドンを2-メトキシカルボニル-Boc-ピペリドンに、4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC107を製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m,3H), 7.04-7.21(m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.68(s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.41-2.83(m, 4H), 1.56-1.85(m, 6H); LRMS (EI) m/z 473(M+).
実施例85 2-{2-カルボキシ-4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC108）
化合物DC107をテトラヒドロフランと水（体積比1:1）に溶解させ、2当量のNaOH水溶液を入れ、一晩還流させ、酸型化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、精製して目的生成物DC108を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m,3H), 7.04-7.21(m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.41-2.83(m, 4H), 1.56-1.85(m, 6H); LRMS (EI) m/z 459(M+).
実施例86 2-{2-メチル-4-フルオロ-[1-(2-フルオロベンジル)]ピペリジン-4-イルメチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC109）
Boc-ピペリドンを2-メチル-Boc-ピペリドンに、4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロベンジルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC109を製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.41-2.83(m, 5H), 1.46-1.56 (m, 6H), 1.12 (m, 3H); LRMS (EI) m/z 473(M+).
実施例87 2-{2-[4-フルオロ-1-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]エチル}-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC110）
4-ニトロベンジルブロミドを2-フルオロフェネチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC110を製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54-7.57 (m, 3H), 7.04-7.27 (m, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.37 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 6H), 2.24 (m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 429(M+).
実施例88 2-[(4-フルオロ-1-フェネチルピペリジン-4-イル)メチル]-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オンの製造（DC111）
4-ニトロベンジルブロミドをフェネチルブロミドに変更し、ほかの必要な原料、試薬および製造方法は実施例1と同様で、目的生成物DC111を製造した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.37 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 6H), 2.24 (m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 411 (M+).
薬理活性試験の実施例
実験実施例1
実験によって一般式I化合物のアセチルコリンエステラーゼとブチリルコリンエステラーゼに対する抑制作用を測定したが、操作はBiochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95およびActa pharmacologica Sinica 1999, 20,141-5を参照した。実験データを表1に示す。
サンプル処理：すべてのサンプルはいずれも100％DMSOで10-2 mol/L溶液とした。微量法は、10-2 mol/L溶液を使用し、1管を1μLとし、反応最終濃度を410-5 mol/Lとした。
溶媒対照：微量法は、0.4％DMSOを使用し、測定されたサンプルの抑制率は溶媒の影響を除いたものである。
陽性対照：微量法はHup Aで、反応最終濃度を1.6510-6 mol/Lとした。
アセチルコリンエステラーゼ前駆体：ラット皮層における酵素前駆体。
ブチリルコリンエステラーゼ前駆体：ラット血清。
結論：生物活性評価において、陽性対照として市販の薬物E2020を選択し、そのアセチルコリンエステラーゼ抑制率は77％であり、IC50値は2.0 nMである。得られた上述表におけるデータから、新しく合成された化合物は、ほとんど抑制率（百分率）が陽性対照化合物E2020よりも優れ、そのうち抑制率が90％超えたものは30種近くに達し、E2020を遥かに超えた。そのうち数種の化合物のアセチルコリンエステラーゼに対するIC50値は1 nM未満であり、陽性対照化合物E2020（IC50：2 nM）よりも顕著に優れている。そして、このような化合物の物理化学的属性(LogP、CLogPやtPSAなど)は陽性薬物に相当し、優れた薬らしさも有する。
実験実施例2
一部の一般式Iで表される化合物のマウスに対する急性毒性を測定したが、そのデータを表2に示す。
サンプル処理：サンプルは最初未溶解で、5％DMSOを入れて十分に振とうして溶解させ、さらに1％溶解助剤EL（ポリオキシエチレン化ヒマシ油）を入れ、残りの体積を水で補い、10 mg/mLとし、サンプルは懸濁液である。実験動物：KMマウス、22〜29 g、メスとオスは半分ずつ。
実験方法：マウスを無作為に群分けした。それぞれ測定される化合物DC19とDC20を100 mg/kg経口投与し（溶媒対照群は等量の5％DMSOおよび1％EL溶液を投与した。）、投与後マウスに顕著な不良反応または死亡現象が現れたか観察した。
実験結論：高投与量のサンプルを投与して観察したところ、各群のマウスにある程度のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤に必ず見られる筋無力、涙液分泌、唾液分泌などの現象が現れ、これは本出願の化合物が血液脳関門を通過し、脳内におけるアセチルコリンエステラーゼに作用することで、アルツハイマー型認知症に対する治療作用を発揮することができることを示した。
実験実施例3
一部の一般式Iで表される化合物およびドネペジル（Donepezil、陽性対照、sigma社から購入）のマウスの皮層および海馬におけるアセチルコリンエステラーゼに対する体内抑制作用を測定した。
サンプル処理：サンプルは最初未溶解で、5％DMSOを入れて十分に振とうして溶解させ、さらに1％溶解助剤EL（ポリオキシエチレン化ヒマシ油）を入れ、残りの体積は水で補い、10 mg/mLとし、さらに少しずつ0.3 mg/mL、1 mg/mL、3 mg/mLに希釈し、サンプルは懸濁液である。0.1 mL/10 g体積体重で経口投与し、溶媒対照群は等量の5％DMSOと1％EL溶液を経口投与した。
実験の材料と方法：
（1）アセチルコリンエステラーゼ前駆体：マウスの皮層および海馬における酵素前駆体。マウスに経口投与して1 h後、断首した後大脳を取って氷の上で素早く海馬および皮層を剥離し、皮層に氷で冷やした75 mMのPBSを入れて均質にして30倍の組織均質液とし、海馬に氷で冷やした75 mMのPBSを入れて均質にして40倍の組織均質液とし、最後に1/10体積のOMPAを入れて氷の上に置いて測定に備えた。
（2）測定方法：サンプルをPBS、H2O、S-ACh、DTNBを含有する反応系に入れ、空白管を除いてほかの各管に適量の酵素を入れ、室温で20分間反応させた後、各管にSDSを入れて反応を終了させ、空白管に適量の酵素を入れた。紫外可視分光光度計で各管の吸光値（OD440nm）を測定した。
実験結論：化合物DC20が0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kgの場合の皮層におけるアセチルコリンエステラーゼの活性はそれぞれ85.33％、77.98％、57.05％および33.98％であり、溶媒対照群と比較すると、それぞれ14.67％、22.02％、42.95％および66.02％抑制した。DC20が0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kgの場合の海馬におけるアセチルコリンエステラーゼの活性はそれぞれ84.53％、80.24％、49.88％および34.38％であり、溶媒対照群と比較すると、それぞれ15.47％、19.76％、50.12％および65.62％抑制した。
DC20の投与量が、1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kgの場合、いずれもマウスの皮層および海馬におけるアセチルコリンエステラーゼに顕著な抑制作用があった。
中では、1 mg/kgのDC20のマウスの皮層および海馬におけるAChEに対する抑制は、10 mg/kgの陽性対照薬Donepezilに相当した。そのため、化合物DC20は全体的に活性が顕著にDonepezilよりも優れている。
実験実施例4
一部の一般式Iで表される化合物の単量体（R配置およびS配置）およびドネペジル（陽性対照）のマウスの皮層および海馬におけるアセチルコリンエステラーゼに対する抑制作用を測定した。
サンプル処理：5％DMSOを入れて十分に振とうして溶解させ、さらに1％溶解助剤EL（ポリオキシエチレン化ヒマシ油）を入れ、残りの体積は水で補い、10 mg/mLとし、さらに少しずつ1 mg/mL、0.1 mg/mLに希釈した。0.1 mL/10 g体積体重で経口投与し、溶媒対照群は等量の5％DMSOと1％EL溶液を経口投与した。
実験の材料と方法：
（1）アセチルコリンエステラーゼ前駆体：マウスの皮層および海馬における酵素前駆体。マウスに経口投与した1 h後、断首した後、大脳を取って氷の上で素早く海馬および皮層を剥離し、皮層に氷で冷やした75 mMのPBSを入れて均質にして30倍の組織均質液とし、海馬に氷で冷やした75 mMのPBSを入れて均質にして40倍の組織均質液とし、最後に1/10体積のOMPAを入れて氷の上に置いて測定に備えた。
（2）測定方法：サンプルをPBS、H2O、S-ACh、DTNBを含有する反応系に入れ、空白管を除いてほかの各管に適量の酵素を入れ、室温で20分間反応させた後、各管にSDSを入れて反応を終了させ、空白管に適量の酵素を入れた。紫外可視分光光度計で各管の吸光値（OD440nm）を測定した。
実験結果：
表における数値は、皮層および海馬におけるアセチルコリンエステラーゼの活性である。溶媒対照群の活性を100％とし、ほかの群は溶媒対照群に対する百分率で(Mean±SEM)、*はP＜0.05（溶媒対照群に対して）、**はP＜0.01（溶媒対照群に対して）である。
実験結論：
化合物DC20-Rが10 mg/kg、1 mg/kgの場合の皮層におけるアセチルコリンエステラーゼの活性はそれぞれ38.36％、66.30％であり、溶媒対照群と比較すると、それぞれ61.64％、33.70％抑制した。化合物DC20-Rが10 mg/kg、1 mg/kgの場合の海馬におけるアセチルコリンエステラーゼの活性はそれぞれ36.66％、63.84％であり、溶媒対照群と比較すると、それぞれ63.34％、36.16％抑制した。DC20-Rが、10 mg/kg、1 mg/kgの場合、いずれもマウスの皮層および海馬におけるアセチルコリンエステラーゼに顕著な抑制作用があった。
化合物DC20-Sが10 mg/kg、1 mg/kgの場合の皮層におけるアセチルコリンエステラーゼの活性はそれぞれ68.94％、94.51％であり、溶媒対照群と比較すると、それぞれ31.06％、5.49％抑制した。化合物DC20-Sが10 mg/kg、1 mg/kgの場合の海馬におけるアセチルコリンエステラーゼの活性はそれぞれ65.94％、86.19％であり、溶媒対照群と比較すると、それぞれ34.06％、13.81％抑制した。DC20-Sが、10 mg/kgの場合、いずれもマウスの皮層および海馬におけるアセチルコリンエステラーゼに顕著な抑制作用があった。

Claims (16)

  1. 一般式Iで表される構造を有するフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物：
    式中、
    mは、0〜3の整数である。
    nは、0〜3の整数である。
    Xは、(CH2)p、COまたはSO2であり、ここで、pは、0〜3整数である；
    R1は、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルケニル基、置換または無置換の3〜12員の複素環基、置換または無置換のC6-C12アリール基であり、前記R1における置換基は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、C6-C10アリール基および3〜12員の複素環基から選ばれる同一または異なる1、2、3、4または5個の置換基であり、或いは前記C6-C12アリール基における2つの隣接の置換基はその隣接のアリール環における炭素原子といっしょにC3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルケニル基または3〜12員の複素環基を構成し、各複素環基はそれぞれ独立して1〜4個の酸素、硫黄または窒素から選ばれるヘテロ原子を含む；
    R2およびR3は、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基およびC1-C4アルキル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにC1-C4アルキレン基を形成する；
    R4は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、-O[(CH2)qO]rR5、フェニル基および3〜12員の複素環基から選ばれる同一または異なる1〜4個の置換基であり、ここで、前記複素環基は1〜3個の酸素、硫黄または窒素から選ばれるヘテロ原子を含み、R5は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基およびヒドロキシメチル基から選ばれ、qは、1、2、3または4で、rは、1、2、3または4である；
    前記ハロゲンは、F、Cl、BｒまたはIである。
  2. Xが、(CH2)pまたはCOであり、pが、1または2であり、
    R1が、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基あるいは置換または無置換のC6-C12アリール基であり、前記R1における置換基は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C8シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基、フェニル基、ナフチル基および3〜12員の複素環基から選ばれる同一または異なる1〜5個の置換基であり、或いは前記C6-C12アリール基における2つの隣接の置換基がその隣接のアリール環における炭素原子といっしょにC3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルケニル基または3〜12員の複素環基を構成し、前記複素環基は1〜3個の酸素、硫黄または窒素から選ばれるヘテロ原子を含み、
    R2およびR3が、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基および2-メチルプロピル基から選ばれ、或いはR2およびR3は連結していっしょにメチレン基、エチレン基またはプロピレン基を形成し、
    R4が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれる同一または異なる1〜3個の置換基であり、R5が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qが、1、2または3であり、rが、1、2または3である、
    請求項1に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
  3. R1が、C3-C8シクロアルキル基、置換または無置換のフェニル基あるいは置換または無置換のナフチル基であり、前記R1における置換基は、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、メルカプト基、スルホニル基およびフェニル基から選ばれる同一または異なる1〜5個の置換基であり、或いは前記フェニル基における2つの隣接の置換基がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
    を構成し、
    R4が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、ヒドロキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれる同一または異なる1〜2個の置換基であり、R5が、C1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qが、1、2または3であり、rが、1、2または3である、
    請求項2に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
  4. R1が、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基あるいは置換または無置換のフェニル基であり、前記フェニル基における置換基は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t-ブチル基、2-メチルプロピル基、フェニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基から選ばれる同一または異なる1〜5個の置換基であり、或いは前記フェニル基における2つの隣接の置換基がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
    を構成する、
    請求項3に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
  5. 下述一般式IIの構造を有する、請求項1に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物：
    （式中、 R1は、
    または無置換のC3-C10シクロアルキル基であり、R6は、1、2、3、4または5個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立してH、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、フェニル基およびC1-C6アルコキシカルボニル基から選ばれ、或いは2つの隣接のR6がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
    を構成し；
    R 2およびR3が、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、C1-C4アルコキシカルボニル基およびC1-C4アルキル基から選ばれ、或いはR2およびR3が連結していっしょにC1-C4アルキレン基を形成し；
    R 4が、1〜4個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基および-O[(CH2)qO]rR5から選ばれ、ここで、R5は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基およびハロゲン置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、qは、1、2または3であり、rは、1、2または3である。）
  6. R 1 が、
    または無置換のC 3 -C 7 シクロアルキル基であり、R 6 が、1〜5個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立してH、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C 1 -C 4 アルキル基、ハロゲン置換のC 1 -C 4 アルキル基、C 1 -C 4 アルコキシ基、ハロゲン置換のC 1 -C 4 アルコキシ基、フェニル基およびC 1 -C 4 アルコキシカルボニル基から選ばれ、或いは2つの隣接のR 6 がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
    を構成する、請求項５に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
  7. R 1 が、
    、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり、R 6 は、1〜5個の置換基を表し、前記置換基は、それぞれ独立してH、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、-F、-Bｒ、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、2-メチルプロピル基、フェニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基から選ばれ、或いは2つの隣接のR 6 がその隣接のベンゼン環における炭素原子といっしょに
    を構成する、請求項５に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
  8. R 2 およびR 3 が、それぞれ独立して水素、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基および2-メチルプロピル基から選ばれ、或いはR 2 およびR 3 が連結していっしょにメチレン基、エチレン基またはプロピレン基を形成する、請求項５に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
  9. R 4 が、1〜2個の置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して水素、ハロゲン、C 1 -C 6 アルキル基、C 1 -C 6 アルコキシ基、ハロゲン置換のC 1 -C 6 アルコキシ基、ヒドロキシ基および-O[(CH 2 ) q O] r R 5 から選ばれ、ここで、R 5 がC 1 -C 6 アルキル基およびハロゲン置換のC 1 -C 6 アルキル基から選ばれ、qが、1、2または3であり、rが、1、2または3である、請求項５に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
  10. 以下の化合物から選ばれる、請求項1に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
  11. 前記薬学的に許容される塩が、前記フッ素置換環状アミン系化合物と無機酸または有機酸が反応することによって得られ、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、アミノスルホン酸またはリン酸であり、前記有機酸は、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、2-アセチルオキシ安息香酸またはヒドロキシエタンスルホン酸である、
    請求項1に記載のフッ素置換環状アミン系化合物、或いはそのラセミ体、R-異性体、S-異性体、薬学的に許容される塩またはこれらの混合物。
  12. 以下のスキーム1またはスキーム2で行われる、請求項1に記載のフッ素置換環状アミン化合物の製造方法。
    （ここで、R1、R2、R3、R4、X、mおよびnの定義は、請求項1に記載の一般式Iにおける定義と同様である。）
    工程a：ジメチルスルホキシドをDMSOに入れ、撹拌して加熱し、NaHを入れ、撹拌を続け、さらに冷却した後、トリメチルスルホキソニウムヨージドを入れ、さらに化合物1を入れて反応させ、エポキシ化合物2を得る；加熱温度の範囲は60〜100℃である；
    工程b：中間体2を有機溶媒に溶解させ、温度を-10℃〜-40℃に下げ、1〜10当量のフッ化水素のピリジン溶液を入れ、原料が無くなるまで反応を続け、分離・精製して中間体3を得る；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物である；
    工程c：中間体3を有機溶媒に溶解させ、酸化剤を入れてアルコール性ヒドロキシ基をアルデヒド基に酸化し、中間体4を得る；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物であり、前記酸化剤は、PCC、PDC、デス・マーチン酸化剤、スワーン酸化剤、H2O2、過マンガン酸カリウムおよび二酸化マンガンから選ばれる；
    工程d：中間体4を有機溶媒に溶解させ、化合物5を入れ、さらに強塩基を入れて原料が無くなるまで反応させ、分離・精製して中間体6を得る；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物であり、前記強塩基は、NaOH、KOH、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドである；
    工程e：中間体6を有機溶媒に溶解させ、パラジウム炭素を入れ、水素ガスを導入して還元させ、中間体7を得る；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノールまたは酢酸エチル、塩化メチレンである；
    工程f：中間体7を有機溶媒に溶解させ、有機溶媒中のトリフルオロ酢酸（TFA）または塩酸（HCl）を入れ、Boc保護基を脱離させ、中間体8を得る；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物である；
    工程g：中間体8を有機溶媒に溶解させ、化合物9を入れ、さらに所定量の塩基を入れて、原料が無くなるまで撹拌し、最終生成物を得る；前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、塩化メチレンまたはその混合物であり、前記塩基は、酢酸ナトリウム、NaOH、KOH、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンである；
    （R1、R2、R3、R4、X、mおよびnの定義は、請求項1に記載の一般式Iにおける定義と同様である。）
    工程b'：化合物1'を還元剤で還元して中間体2を製造する；前記の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）から選ばれる；
    工程c〜gは前記スキーム1と同様である。
  13. 治療有効量の請求項1に記載のフッ素置換環状アミン化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体およびS-異性体から選ばれる一種または複数種、並びに任意に、一種または複数種の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤を含む薬物組成物。
  14. 治療有効量の請求項1に記載のフッ素置換環状アミン化合物、その薬学的に許容される塩、ラセミ体、R-異性体およびS-異性体から選ばれる一種または複数種を含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  15. アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患を治療または予防する薬物の製造における、請求項1に記載のフッ素置換環状アミン化合物、そのラセミ体、R-異性体、S-異性体または薬学的に許容される塩の使用。
  16. アセチルコリンエステラーゼに関連する神経系疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、癲癇または統合失調症である、請求項１５に記載の使用。
JP2015538269A 2012-10-26 2013-10-17 フッ素置換環状アミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物および使用 Active JP5990336B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210418613.8 2012-10-26
CN201210418613.8A CN103787954B (zh) 2012-10-26 2012-10-26 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
PCT/CN2013/085356 WO2014063587A1 (zh) 2012-10-26 2013-10-17 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015533839A JP2015533839A (ja) 2015-11-26
JP5990336B2 true JP5990336B2 (ja) 2016-09-14

Family

ID=50544006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015538269A Active JP5990336B2 (ja) 2012-10-26 2013-10-17 フッ素置換環状アミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物および使用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9637454B2 (ja)
EP (1) EP2913324B1 (ja)
JP (1) JP5990336B2 (ja)
KR (1) KR101693128B1 (ja)
CN (1) CN103787954B (ja)
BR (1) BR112015009243B1 (ja)
CA (1) CA2888024C (ja)
HK (1) HK1210158A1 (ja)
RU (1) RU2605931C2 (ja)
WO (1) WO2014063587A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112939846B (zh) * 2019-11-26 2023-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的晶型及其制备方法和应用
CN114591312B (zh) * 2022-03-17 2023-07-28 中国药科大学 一类砜及亚砜类化合物、其制备方法及医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JPH09268176A (ja) * 1996-04-01 1997-10-14 Eisai Co Ltd アラルキルピペリジン誘導体
JP4242032B2 (ja) * 1999-03-03 2009-03-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−置換ピペリジン誘導体フッ化物
ATE277011T1 (de) * 1999-03-03 2004-10-15 Eisai Co Ltd Flouride von 4-substituierten piperidin-derivaten
DK1209151T3 (da) * 1999-09-01 2007-08-20 Eisai R&D Man Co Ltd 4-substituerede piperidinderivativer
JP4242048B2 (ja) * 1999-09-01 2009-03-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−置換ピペリジン誘導体
JPWO2003061658A1 (ja) * 2002-01-22 2005-05-19 エーザイ株式会社 インダノン誘導体を含有するシグマ受容体結合剤
JPWO2007102392A1 (ja) * 2006-03-03 2009-07-23 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３選択的阻害剤
AU2007333586A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
US9249098B2 (en) * 2012-07-10 2016-02-02 Xueheng Cheng Derivatives of donepezil

Also Published As

Publication number Publication date
RU2605931C2 (ru) 2016-12-27
EP2913324B1 (en) 2017-12-20
US9637454B2 (en) 2017-05-02
EP2913324A4 (en) 2016-03-30
KR101693128B1 (ko) 2017-01-04
CN103787954B (zh) 2016-01-20
WO2014063587A1 (zh) 2014-05-01
JP2015533839A (ja) 2015-11-26
US20150284331A1 (en) 2015-10-08
BR112015009243A2 (pt) 2019-12-10
CA2888024C (en) 2018-08-21
EP2913324A1 (en) 2015-09-02
BR112015009243B1 (pt) 2022-11-16
CN103787954A (zh) 2014-05-14
HK1210158A1 (en) 2016-05-27
KR20150063068A (ko) 2015-06-08
RU2015114721A (ru) 2016-11-10
CA2888024A1 (en) 2014-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6799596B2 (ja) ムスカリンｍ１及び／またはｍ４受容体のアゴニストとしてのオキシム化合物
CA2123403C (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
EP0975595B1 (en) Analogs of cocaine
JP2012102102A (ja) 胃腸疾患および中枢神経系疾患の治療のための立体異性体化合物と方法
SI9300443A (en) Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
CN108260355A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂
TW201213329A (en) Pyrazine derivatives as ENaC blockers
AU2017202849C1 (en) Potent and Selective Inhibitors of Monoamine Transporters; Method of Making; and Use Thereof
KR20150036081A (ko) 카르바메이트/우레아 유도체
AU2019358074A1 (en) Benzoxazole and related compounds useful as chaperone-mediated autophagy modulators
JP2009536962A (ja) ４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩：使用、合成方法および医薬組成物
JP5990336B2 (ja) フッ素置換環状アミン系化合物並びにその製造方法、薬物組成物および使用
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP2014062063A (ja) スピロピペリジン誘導体
JP5833026B2 (ja) ７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、その産生方法、および薬学的使用
WO2014060328A1 (en) 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists
US20110306633A1 (en) Selective m4 receptor antagonist and its medical use
JP2011026319A (ja) 新規クロメン化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物
JP6639651B2 (ja) 疼痛のための治療化合物及びその合成
DE69916663T2 (de) Tetrahydroisochinolinalkanol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
RU2465273C2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2019154380A1 (zh) 犬尿氨酸通路抑制剂
JP2010536919A (ja) ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体
HU205751B (en) Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same
EP0254179A2 (de) Neue Tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre Herstellung und Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160404

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160704

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160729

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160812

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5990336

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250