JP5833026B2 - 7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体、その産生方法、および薬学的使用 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2010年1月28日出願の米国仮特許出願第61/336,952号、および2010年9月24日出願の米国仮特許出願第61/386,450号の優先権利益を主張する。それらの特許出願の内容全体は、本明細書において、参照によりここに組み込まれる。
R2は、R1、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−アルキルシクロペンチル、または1−アルキルシクロヘキシルであるか、
あるいは、R1およびR2は、ともに、いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換される、9−キサンテニルまたは9−ヒドロキシキサンテニルであり得るか、
あるいは、R1R2R3C基は、いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換される、10−フェノチアジニルであり得、
R3は、HまたはOHであり、
R4およびR5は、低級アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルキル、またはアリールオキシアルキル(後者2つは、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換される)であるか、あるいはアリールもしくはアリールオキシで任意に置換される、5または6員環をともに形成し、
Rは、低級アルキルであり、
X‐は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩を含むが、これらに限定されない、N原子の正電荷と会合する、薬学的に許容可能なアニオンを表す。X‐は、一価または多価アニオンであり得る。
−C(R1)(R2)(R3)
(式中、R1は、−C1−C8アルキル、‐O‐C1−C8アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C1−C4アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCOOR基で任意に置換される、フェニルまたはチエニルより独立して選択され。
式中、R3は、HまたはOHである)、
いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、−C1−C8アルキル、‐O‐C1−C8アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C1−C4アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換される、9−キサンテニルまたは9−ヒドロキシキサンテニル、および
いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、−C1−C8アルキル、‐O‐C1−C8アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C1−C4アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCOOR基で任意に置換される、10−フェノチアジニル、
から成る群より独立して選択され、
R4およびR5は、低級アルキル(C1−C4アルキル等)、アルコキシカルボニルアルキル(−C1‐C8アルキル‐O‐(C=O)‐C1‐C8アルキル等)、アラルキル(‐C1‐C8アルキル‐C6−C10アリール等)、またはアリールオキシアルキル(−C1‐C8アルキル‐O‐C6−C10アリール等)独立して選択され、アルコキシカルボニルアルキルおよびアラルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCOOR基(−C1−C8アルキル、‐O‐C1−C8アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C1−C4アルキル基等)で任意に置換することができるか、あるいは、アリール(‐C6−C10アリール等)、またはアリールオキシ(‐O‐C6−C10アリール等)で任意に置換される、5または6員環をともに形成することができ、
Rは、低級アルキルであり、
X‐は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩を含むが、これらに限定されない、薬学的に許容可能なアニオンを表す。X‐は、一価または多価アニオンであり得る。
の立体化学的に純粋な化合物を包含し、
式中、X‐は、薬学的に許容可能なアニオンである。X‐は、一価アニオンまたは多価アニオンであり得る。各化合物は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含むことができ、かつ任意に、1つ以上の他の治療剤を追加で含むことができる。前述の実施形態はまた、任意に、1つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物(5)、(6)、(7)、および/もしくは(8)、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、1つ以上の他の治療剤が、式(I)および/または式(II)の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
の立体化学的に純粋な化合物を包含し、
式中、X‐は、薬学的に許容可能なアニオンである。X ̄は、一価アニオンまたは多価アニオンであり得る。各化合物は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含むことができ、かつ任意に、1つ以上の他の治療剤を追加で含むことができる。前述の実施形態はまた、任意に、1つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物(1)、(2)、(3)、および/もしくは(4)、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、1つ以上の他の治療剤が、式(I)および/または式(II)の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
の特定の化合物を包含する。各化合物は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含み、かつ任意に、1つ以上の他の治療剤を追加で含むことができる。前述の実施形態はまた、任意に、1つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物(5)、(6)、(7)、および/もしくは(8)、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、1つ以上の他の治療剤が、式(I)および/または式(II)の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
の特定の化合物を包含する。各化合物は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含むことができ、かつ任意に、1つ以上の他の治療剤を追加で含むことができる。前述の実施形態はまた、任意に、1つ以上の他の治療剤が、式(I)および/または式(II)の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
の化合物から本質的に成る、あるいは、1:1:1:1の割合等の、任意の割合の(1)、(2)、(3)、および(4)の混合物から本質的に成る組成物を包含する。各化合物または混合物は、任意に、追加で、1つ以上の他の治療剤から本質的に成ることができる。前述の実施形態はまた、任意に、1つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物(5)、(6)、(7)、および/もしくは(8)、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、1つ以上の他の治療剤が、式(I)および/または式(II)の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
(exo−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ−2’−フェニルアセトキシ)スピロ[ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−7,1’−ピロリジン]−1’−イウムブロミド(9)).
別の実施形態において、本発明は、化合物(9)と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体と、任意に、追加で1つ以上の他の治療剤と、を含む、組成物を含む。一実施形態において、化合物(9)と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む組成物はまた、(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、または(8)より選択される、1つ以上の化合物を含む。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)に従う、立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト化合物であって、
式中、R 1 は、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換される、フェニルまたはチエニルであり、
R 2 は、R 1 、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−アルキルシクロペンチル、または1−アルキルシクロヘキシルであるか、あるいはR 1 およびR 2 は、ともに、いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換される、9−キサンテニルまたは9−ヒドロキシキサンテニルであり得るか、
あるいは、R 1 R 2 R 3 C基は、いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換される、10−フェノチアジニルであり、
R 3 は、HまたはOHであり、
R 4 およびR 5 は、低級アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルキル、またはアリールオキシアルキル(後者2つは、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換される)であるか、あるいはアリールもしくはアリールオキシで任意に置換される、5または6員環をともに形成し、
Rは、低級アルキルであり、
X − は、N原子の正電荷と会合する、薬学的に許容可能なアニオンを表す、立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト化合物。
(項目2)
式(II)に従う、立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト化合物であって、
式中、Aは、
−C(R 1 )(R 2 )(R 3 )
(式中、R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル、‐O‐C 1 −C 8 アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C 1 −C 4 アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCOOR基で任意に置換される、フェニルまたはチエニルより独立して選択され、
R 2 は、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロペンチル、または1−ヒドロキシシクロヘキシルより独立して選択され、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロペンチル、または1−ヒドロキシシクロヘキシルは、−C 1 −C 8 アルキル、‐O‐C 1 −C 8 アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C 1 −C 4 アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCOOR基で任意に置換され、
R 3 は、HまたはOHである)、
いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、−C 1 −C 8 アルキル、‐O‐C 1 −C 8 アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C 1 −C 4 アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCOOR基で任意に置換される、9−キサンテニルまたは9−ヒドロキシキサンテニル、および
いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、−C 1 −C 8 アルキル、‐O‐C 1 −C 8 アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C 1 −C 4 アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換される、10−フェノチアジニル
から成る群より独立して選択され、
R 4 およびR 5 は、低級アルキル(C 1 −C 4 アルキル等)、アルコキシカルボニルアルキル(−C 1 ‐C 8 アルキル‐O‐(C=O)‐C 1 ‐C 8 アルキル等)、アラルキル(‐C 1 ‐C 8 アルキル‐C 6 −C 10 アリール等)、またはアリールオキシアルキル(−C 1 ‐C 8 アルキル‐O‐C 6 −C 10 アリール等)より独立して選択され、アルコキシカルボニルアルキルおよびアラルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCOOR基(−C 1 −C 8 アルキル、‐O‐C 1 −C 8 アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C 1 −C 4 アルキル基等)で任意に置換することができるか、あるいは、アリール(‐C 6 −C 10 アリール等)、またはアリールオキシ(‐O‐C 6 −C 10 アリール等)で任意に置換される、5または6員環をともに形成することができ、
Rは、低級アルキルであり、
X ‐ は、薬学的に許容可能なアニオンを表す、立体化学的に純粋なM3ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト化合物。
(項目3)
Aは、
−C(R 1 )(R 2 )(R 3 )基
である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 は、−C 1 −C 8 アルキル、‐O‐C 1 −C 8 アルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐I、もしくは‐C(=O)‐O‐C 1 −C 4 アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCOOR基で任意に置換される、フェニルより独立して選択される、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R 1 は、非置換フェニルである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 2 は、シクロペンチルである、項目3に記載の化合物。
(項目7)
R 3 は、OHである、項目3に記載の化合物。
(項目8)
R 4 およびR 5 は、独立して、C 1 −C 4 アルキルより選択される、項目3に記載の化合物。
(項目9)
R 4 およびR 5 の両方は、メチルである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物は、
アニオンX ‐ を伴う、(1S,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1R,2S,)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1R,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1S,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1R,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1R,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1S,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1S,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
から成る群より選択され、
式中、アニオンX ‐ は、薬学的に許容可能なアニオンである、項目2に記載の化合物。
(項目11)
X − は、酢酸塩、ベシル酸塩(ベンゼンスルホン酸塩)、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩(カンシル酸塩)、炭酸塩、塩化物、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(グルコヘプトン酸塩)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩(エストル酸塩)、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、およびトリフルオロ酢酸塩から成る群より選択される、項目1〜10のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目12)
X − は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩から成る群より選択される、項目1〜10のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目13)
前記化合物は、
(1)(1S,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(2)(1R,2S,)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(3)(1R,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(4)(1S,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(5)(1R,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(6)(1R,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(7)(1S,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、および
(8)(1S,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、ならびに
任意に、薬学的に許容可能な担体
から成る群より選択される、項目2に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物は、単離される、項目1〜13のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目15)
前記化合物は、約3ナノモル未満のムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するためのIC 50 を有する、項目1〜13のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目16)
前記化合物は、単離され、約3ナノモル未満のムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するためのIC 50 を有する、項目1〜13のうちのいずれかに記載の化合物。
(項目17)
(1)(1S,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(2)(1R,2S,)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(3)(1R,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(4)(1S,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
から成る群より選択される化合物であって、
前記化合物は、立体化学的に純粋である、化合物と、
任意に、薬学的に許容可能な担体と、から本質的に成る、薬学的組成物。
(項目18)
(1)(1S,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(2)(1R,2S,)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(3)(1R,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(4)(1S,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
から成る群より選択される、2つ、3つ、または4つの化合物であって、
前記化合物は、任意の割合で存在することができる、化合物と、
任意に、薬学的に許容可能な担体と、から本質的に成る組成物。
(項目19)
前記組成物は、2つの化合物を含有し、任意の割合の化合物(1)および(4)、任意の割合の化合物(2)および(3)、任意の割合の化合物(1)および(2)、ならびに任意の割合の化合物(3)および(4)から成る群より選択される、項目18に記載の組成物。
(項目20)
薬学的に許容可能な担体を追加で含む、項目1〜19のうちのいずれかに記載の化合物または組成物。
(項目21)
追加の治療剤をさらに含むが、但し、前記追加の治療剤が、化合物(5)、(6)、(7)、もしくは(8)、または化合物(5)、(6)、(7)、もしくは(8)の代替塩ではないことを条件とする、項目1〜20のうちのいずれかに記載の化合物または組成物。
(項目22)
1つ以上の追加の治療剤をさらに含むが、前記1つ以上の追加の治療剤が、式(I)または式(II)の化合物ではないことを条件とする、項目1〜20のうちのいずれかに記載の化合物または組成物。
(項目23)
ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患を有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の項目1〜22のいずれかに記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法。
(項目24)
前記ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患は、呼吸器疾患である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記呼吸器疾患は、呼吸器障害、慢性閉塞性肺障害(COPD)、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、鼻漏、アレルギー性鼻炎、職業性肺疾患、塵肺、黒肺塵症、珪肺、石綿肺、急性肺損傷(ALI)、および急性呼吸促迫症候群(ARDS)から成る群より選択される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記呼吸器疾患は、慢性閉塞性肺障害(COPD)である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記疾患は、泌尿生殖器系障害、切迫性尿失禁、過活動膀胱、または排尿筋過反射、およびそれらの症状、胃食道逆流性疾患(GERD)、胃腸管障害、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸の過剰運動障害、ならびに下痢から成る群より選択される、項目23に記載の方法。
「対象」、「個体」、または「患者」とは、個々の生命体、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
式(I)および式(II)の化合物は、適切な合成手順を適用することによって得られてもよく、これらのうちの一部は、例解目的に過ぎない、以下のスキームにおいて例解される。
本明細書において開示される化合物および方法は、種々の疾患、特に、ムスカリン性アセチルコリン受容体によって媒介される疾患を治療するために使用することができる。これらの疾患としては、慢性閉塞性肺障害(COPD、慢性閉塞性肺疾患とも呼ばれる)、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、鼻漏、アレルギー性鼻炎等の、呼吸器障害が含まれるが、これらに限定されない。疾患はまた、塵肺(黒肺塵症、珪肺、および石綿肺等)を含む職業性肺疾患、急性肺損傷(ALI)、ならびに急性呼吸促迫症候群(ARDS)が含まれるが、これらに限定されない。
使用の方法
本発明の化合物、薬学的組成物、および方法は、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療および/または抑制において、ならびに1つの特定の実施形態において、呼吸器のムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療および/または抑制において、使用することができる。特に、本発明の化合物、薬学的組成物、および方法は、慢性閉塞性肺障害(COPD)、慢性気管支炎、および/もしくは気腫を治療ならびに/または抑制する上で使用することができる。
実施例1
合成方法
実施例1.1
(±)−exo−7−[(tert−ブトキシカルボニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール、および(±)−endo−7−[(tert−ブトキシカルボニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(±)−7−[tert−ブトキシカルボニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン
(1S,4’R,5’R)−tert−ブチル4’,5’−ジフェニル−7−アザスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,2’−イミダゾリジン]−7−カルボキシレート、および(1R,4’R,5’R)−tert−ブチル4’,5’−ジフェニル−7−アザスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,2’−イミダゾリジン]−7−カルボキシレート
(+)(1S)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン
(−)−(1R)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン
(1S,2S)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール、および(1S,2R)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(1R,2R)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール、および(1R,2S)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール
(1R,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1S,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1S,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1R,2R,)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1R,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1S,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1S,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、および
(1R,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−(tert−ブトキシカルボニル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン。
(1R,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−メチル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(1S,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−メチル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1S,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−メチル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1R,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−メチル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1R,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−メチル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1S,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−メチル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
(1S,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−メチル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、および
(1R,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7−メチル−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン。
(1R,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド(2)
(1)、(1S,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、融点198〜200℃、1HNMR:7.45(dd,2H);7.25(m,2H);7.1(m,1H);5.1(m,1H);4.9(m,1H);4.1(m,1H);3.8(s,1H);3.23(s,3H);3.0(s,3H);2.8(m,1H);2.3(m,4H);2.8−1.2(m,10H)、
(4)、(1S,2S)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、融点210〜212℃、1HNMR:7.59(d,2H);7.36(t,2H);7.3(m,1H);5.4(m,1H);4.8(m,1H);5.6(m,1H);3.6(s,1H);3.5(s,6H);2.85(m,2H);2.2(m,2H);1.8−1.2(m,9H)、
(3)、(1R,2R)−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、融点232〜233℃、1HNMR:7.59(d,2H);7.37(t,2H);7.32(m,1H);5.4(m,1H);4.9(t,1H);4.4(t,1H);3.6(s,1H);3.56(s,3H);3.46(s,3H);3.0(m,2H);2.3(m,1H);1.9(m,1H);1.8−1.2(m,10H)、
(5)、(1R,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、融点222〜224℃、1HNMR:7.6(dd,2H);7.4(m,2H);7.28(m,1H);5.0(m,1H);4.9(m,1H);4.45(m,1H);3.8(s,1H);3.49(s,3H);3.28(s,3H);3.0(m,1H);2.5−2.2(m,4H);1.9−1.3(m,10H)、
(7)、(1S,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、融点231〜233℃、1HNMR:7.45(dd,2H);7.25(m,2H);7.1(m,1H);5.1(m,1H);4.9(m,1H);4.1(m,1H);3.8(s,1H);3.23(s,3H);3.0(s,3H);2.8(m,1H);2.3(m,4H);2.8−1.2(m,10H)、
(8)、(1S,2S)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、融点223〜225℃、1HNMR:7.59(d,2H);7.36(t,2H);7.3(m,1H);5.4(m,1H);4.8(m,1H);5.6(m,1H);3.6(s,1H);3.5(s,6H);2.85(m,2H);2.2(m,2H);1.8−1.2(m,9H)、および
(6)、(1R,2R)−2−((S)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、融点212〜214℃、1HNMR:7.59(d,2H);7.37(t,2H);7.32(m,1H);5.4(m,1H);4.9(t,1H);4.4(t,1H);3.6(s,1H);3.56(s,3H);3.46(s,3H);3.0(m,2H);2.3(m,1H);1.9(m,1H);1.8−1.2(m,10H)。
Exo−2−((R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ−2’−フェニルアセトキシ)スピロ[ビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−7,1’−ピロリジン]−1’−イウムブロミド(9)
生物学的方法
本発明のM3 mAChRでの化合物のアンタゴニスト効果は、以下の体外および体内アッセイによって判断された。
放射性リガンド結合研究は、説明されるとおり、M3受容体細胞ホモジネートで行った(Peralta et al.,The EMBO Journal 6,3923−3929,(1987))。0.2nMの[3H]4−DAMPとの試験リガンド(または標準)のインキュベーションは、120分間、22℃で、ヒトM3受容体発現細胞ホモジネートを使用して、インキュベートした。受容体への特定のリガンド結合は、過剰の非標識化リガンド(10μmアトロピン)の存在下で判断される、総放射性リガンド結合と非特異的結合との間の相違として定義された。結果は、種々の濃度の試験化合物の存在下で得られる、対照特異的結合率((測定された特異的結合/対照特異的結合)×100)として表した。
(Ki=IC50/(1+(L/KD))、(式中、L=アッセイにおける放射性リガンドの濃度、およびKD=受容体に対する放射性リガンドの親和性)
を使用して計算した。Scatchardプロットは、放射性リガンドKdを判断するために使用した。
気管支拡張剤の効力および作用持続時間研究は、雄のSprague−Dawleyラット(200〜350g)を利用する。動物を、投薬チャンバ内に配置し、投薬チャンバ内に30分間以下配置することによって、LC Star Nebulizer Setから生成され、かつガスの混合物(5% CO2、20% 酸素、および75% 窒素)によって駆動されるエアロゾルに曝露させる。投薬チャンバ内において、動物は拘束せずに、ほぼ18平方インチの床面積を有する空間に限定させる。動物を10分間、チャンバに順応させ、次いで、吸入を介して送達される試験化合物で処理する。各試験化合物溶液を、5から25分にわたって噴霧する。既定の期間後、研究される時点に基づいて、動物を試験化合物の薬力学的効果に関して評価する。肺評価の開始の30分前に、動物に、ペントバルビタールナトリウム(Nembutal、25mg/kg)で麻酔する。頸静脈に、気管支収縮剤メタコリン(MCh)を注入するために使用される生理食塩水+10U/mLヘパリン充填ポリエチレンカテーテル(PE−20)を用いて、カテーテル挿入する。頸動脈に、10U/mLヘパリン/生理食塩水充填PE−50カテーテルを用いて、カニューレ挿入し、血圧および心拍数(CV効果)の測定のために、圧力変換器に接続する。次いで、気管を切開開放し、肺抵抗の測定のための圧力変換器、および適切な一回換気量を送達するように、かつ動物の重量によって判断される速度で設定される定容齧歯類レスピレータに接続される14G鋼管を用いて、カニューレ挿入する。これは、試験品の肺およびCV効果の評価の間のラットの換気のために使用される。静脈内MChを、未処理動物において、最大肺収縮の80%を引き起こすのに十分な用量で投与する(4匹のラットを使用した試験的研究における実験によって判断)。MChに対する肺およびCV反応は、試験品の効力、安全性、および薬力学的効果を判断する。
試験化合物および対照(水)を、吸入を介して、雄のSprague Dawleyラット(200〜350g)に投与した。吸入投薬は、ラットを投薬チャンバ内に配置し、それらを25分間、Pari噴霧器を使用して、噴霧された薬物溶液に曝露することによって行われた。次いで、動物をそれらのケージに戻した。チャンバは、水で洗浄することによって、使用の合間に浄化した。
気管支拡張剤の効力および作用持続時間研究は、雄のDunkin Hartleyモルモット(250〜350g)を利用する。動物を投薬チャンバ内に配置し、投薬チャンバ内に30分間以下配置することによって、LC Star Nebulizer Setから生成され、かつガスの混合物(5% CO2、20%酸素、および75%窒素)によって駆動されるエアロゾルに曝露させる。投薬チャンバ内において、動物は拘束せずに、ほぼ18平方インチの床面積を有する空間に限定させる。動物を10分間、チャンバに順応させ、次いで、吸入を介して送達される試験化合物で処理する。各試験化合物溶液を、5から25分にわたって噴霧する。既定の期間後、研究される時点に基づいて、動物を試験化合物の薬力学的効果に関して評価する。肺評価の開始の30分前に、動物に、筋肉内ケタミン(55.8mg/kg)、キシラジン(3.9mg/kg)、およびアセプロマジン(1mg/kg)で麻酔する。頸静脈に、気管支収縮剤メタコリン(MCh)を注入するために使用される生理食塩水+10U/mLヘパリン充填ポリエチレンカテーテル(PE−20)を用いて、カテーテル挿入する。頸動脈に、10U/mLヘパリン/生理食塩水充填PE−50カテーテルでカニューレ挿入し、血圧および心拍数(CV効果)の測定のために、圧力変換器に接続する。次いで、気管を切開開放し、肺抵抗の測定のための圧力変換器、および適切な一回換気量を送達するように、かつ動物の重量によって判断される速度で設定される定容齧歯類レスピレータに接続される14G鋼管を用いて、カニューレ挿入する。これは、試験品の肺およびCV効果の評価の間のモルモットの換気のために使用される。静脈内MChを、未処理動物において、最大肺収縮の80%を引き起こすのに十分な用量で投与する(4匹モルモットを使用した試験的研究における実験によって判断)。MChに対する肺およびCV反応は、試験品の効力、安全性、および薬力学的効果を判断する。
試験化合物および対照(水)を、吸入を介して、雄のDunkin Hartleyモルモット(250〜350g)に投与した。吸入投薬は、モルモットを投薬チャンバ内に配置し、それらを25分間、Pari噴霧器を使用して、噴霧された薬物溶液に曝露することによって行われた。次いで、動物をそれらのケージに戻した。チャンバは、水で洗浄することによって、使用の合間に浄化した。
Claims (27)
- 式(II)に従う、少なくとも80%の立体化学的純度率を有する立体化学的に純粋な化合物であって、
R2は、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−アルキルシクロペンチル、1−アルキルシクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロペンチルまたは1−ヒドロキシシクロヘキシルから独立して選択され、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−アルキルシクロペンチル、1−アルキルシクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロペンチルまたは1−ヒドロキシシクロヘキシルは、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換されるか;あるいは
R1およびR2は、ともに、9−キサンテニルとなり、9−キサンテニルは、1つもしくは両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で置換され、
R3は、OHであり、
R4およびR5は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルキル、またはアリールオキシアルキルから独立して選択され、アルコキシカルボニルアルキルおよび/またはアラルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはCOOR基で任意に置換されるか、あるいはR 4 およびR 5 は、それらが結合する窒素原子と、アリールもしくはアリールオキシで任意に置換される、5または6員環をともに形成し、
Rは、C 1 −C 4 アルキルであり、
* 、 ** 、および *** は、それぞれ独立して立体中心であり、立体中心 * 、 ** 、および *** は、以下の組合せ:
(i) * が(R)であり、 ** が(R)であり、そして *** が(S)である、または
(ii) * が(S)であり、 ** が(S)であり、そして *** が(R)である、または
(iii) * が(R)であり、 ** が(S)であり、そして *** が(R)である、または
(iv) * が(S)であり、 ** が(R)であり、そして *** が(S)である、
のうちの1つで存在し、
X−は、薬学的に許容可能なアニオンを表す、化合物。 - R1は、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはCOOR基で任意に置換される、フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、非置換フェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は、シクロペンチルである、請求項1〜3のうちのいずれかに記載の化合物。
- R4およびR5は、独立して、C1−C4アルキルより選択される、請求項1〜4のうちのいずれかに記載の化合物。
- R4およびR5 は、メチルである、請求項5に記載の化合物。
- 前記化合物は、
から成る群より選択され、
式中、アニオンX‐は、薬学的に許容可能なアニオンである、請求項1〜6のうちのいずれかに記載の化合物。 - X−は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩から成る群より選択される、請求項1〜7のうちのいずれかに記載の化合物。
- X−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩から成る群より選択される、請求項1〜7のうちのいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物は、
から成る群より選択される、請求項1〜7のうちのいずれかに記載の化合物。 - 前記化合物は、単離される、請求項1〜10のうちのいずれかに記載の化合物。
- X − は、臭化物である、請求項1〜11のうちのいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも80%の立体化学的純度率を有する立体化学的に純粋である、請求項1〜12のうちのいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。
-
アニオンX ‐ を伴う、(1S,2R)−2−(R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1R,2S)−2−(R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1R,2R)−2−(R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
アニオンX ‐ を伴う、(1S,2S)−2−(R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタン、
から成る群より選択される2つの化合物を含み、式中、アニオンX ‐ は、薬学的に許容可能なアニオンである、請求項13に記載の薬学的組成物。 - 前記組成物は、
(1)(1S,2R)−2−(R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(4)(1S,2S)−2−(R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(2)(1R,2S)−2−(R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
(3)(1R,2R)−2−(R)−2’−シクロペンチル−2’−ヒドロキシ2’−フェニルアセトキシ)−7,7−ジメチル−7−アゾニアビシクロ[2.2.1]ヘプタンブロミド、
から成る群より選択される2つの化合物を含有する、請求項13または14に記載の薬学的組成物。 - 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項13〜15のうちのいずれかに記載の薬学的組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項13〜16のうちのいずれかに記載の薬学的組成物。
- ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患を有する患者を治療するための、請求項1〜12のうちのいずれかに記載の化合物を含む組成物または請求項13〜17のうちのいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患は、呼吸器疾患である、請求項18に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記呼吸器疾患は、呼吸器障害、慢性閉塞性肺障害(COPD)、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、鼻漏、アレルギー性鼻炎、職業性肺疾患、塵肺、黒肺塵症、珪肺、石綿肺、急性肺損傷(ALI)、および急性呼吸促迫症候群(ARDS)から成る群より選択される、請求項19に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記呼吸器疾患は、慢性閉塞性肺障害(COPD)である、請求項20に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記疾患は、泌尿生殖器系障害、切迫性尿失禁、過活動膀胱、または排尿筋過反射、およびそれらの症状、胃食道逆流性疾患(GERD)、胃腸管障害、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸の過剰運動障害、ならびに下痢から成る群より選択される、請求項18に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記呼吸器疾患が、喘息である、請求項20に記載の組成物または薬学的組成物。
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