CN112939846B - 一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的晶型及其制备方法和应用。具体地，为2‑((1‑(2‑氟苄基)‑4‑氟哌啶‑4‑基)亚甲基)‑5,6‑二甲氧基‑2,3‑二氢‑1‑茚酮的晶型A。本发明的晶型A不含水和溶剂，具有高稳定性和低吸湿性，且方便加工，非常适合用于制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物。

Description

一种乙酰胆碱酯酶抑制剂的晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种乙酰胆碱酯酶抑制剂2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮的晶型A及其制备方法和应用。
背景技术
2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮(式I化合物)是一种具有“快结合、慢解离”新作用机制的新型乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，其制备方法和药理活性在WO2014/063587中公开。
乙酰胆碱酯酶会催化乙酰胆碱的裂解反应，导致乙酰胆碱的缺失、神经信号传导失败，进而导致患者认知功能下降，记忆能力丧失，临床上表现为老年痴呆症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂可以抑制AChE活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，保证神信号的正常传导，从而发挥对老年痴呆症等相关疾病的治疗作用。
由于药物的不同晶型可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。
因此，有必要开发高稳定性、低吸湿性、方便加工的式I化合物的晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种高稳定性、低吸湿性、方便加工的式I化合物的晶型。
本发明第一方面，提供了一种式I化合物的晶型A，
所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在3个及3个以上选自下组的2θ值处具有特征峰：14.914±0.2°、15.593±0.2°、17.617±0.2°、18.022±0.2°、19.525±0.2°、20.806±0.2°。
在另一优选例中，的X-射线粉末衍射图谱还在1个或1个以上选自下组的2θ值处具有特征峰：6.006±0.2°、6.809±0.2°、17.12±0.2°、20.028±0.2°、20.506±0.2°、21.463±0.2°、21.99±0.2°、25.918±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在1个或1个以上选自下组的2θ值处具有特征峰：8.777±0.2°、14.672±0.2°、15.95±0.2°、16.539±0.2°、18.578±0.2°、19.123±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在基本如表1所示2θ值处具有特征峰，其中每个峰的2θ值具有±0.2°的误差幅度。
在另一优选例中，所述晶型A具有基本如图2所示的XRPD图。
在另一优选例中，所述晶型A具有一个或多个选自下组的特征：
1)所述晶型A的TG图在式I化合物分解前无失重；
2)所述晶型A的DSC图在峰值(peak)为123±5℃(或±3℃，或±1℃)处具有特征吸收峰；
3)所述晶型A在0-95％相对湿度下吸湿增重≤1％，较佳地，0.6％±0.2％。
在另一优选例中，所述晶型A的IR图包括3个或3个以上用波长λ表示的以下特征吸收峰：2952±2cm-1、2922±2cm-1、2817±2cm-1、1693±2cm-1、1604±2cm-1、1589±2cm-1、1498±2cm-1、1454±2cm-1、1365±2cm-1、1315±2cm-1、1265±2cm-1、1223±2cm-1、1118±2cm-1、1039±2cm-1、762±2cm-1，较佳地，每个所述特征吸收峰存在±1cm-1的误差幅度。
在另一优选例中，所述晶型A的拉曼光谱(Raman)图包括3个或3个以上用拉曼位移表示的以下特征吸收峰：748.48±2cm-1、1314.84±2cm-1、1364.11±2cm-1、1443.39±2cm-1、1456.10±2cm-1、1590.10±2cm-1、1684.81±2cm-1、2922.05±2cm-1、2953.62±2cm-1，较佳地，每个所述特征吸收峰存在±1cm-1的误差幅度。
在另一优选例中，所述晶型A具有一个或多个选自下组的特征：
1)所述晶型A具有基本如图3所示的TG图；
2)所述晶型A具有基本如图4所示的DSC图；
3)所述晶型A具有基本如图5所示的DVS图；
4)所述晶型A具有基本如图6所示的IR图；和/或
5)所述晶型A具有基本如图7所示的Raman图。
本发明第二方面，提供了一种晶体组合物，所述晶体组合物包含本发明第一方面所述的晶型A。
在另一优选例中，以所述晶体组合物的总重量计，晶型A的重量百分含量为60-99.999％，较佳地为80-99.999％，更佳地为90-99.999％。
在另一优选例中，所述晶型组合还包括：非晶型A的式I化合物晶体或无定形的式I化合物。
本发明第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型A的制备方法，包括步骤：将式I化合物混悬于第一惰性溶剂中，搅拌，过滤，得所述晶型A。
在另一优选例中，所述第一惰性溶剂选自：醇类、醚类、烷烃、或其组合。
在另一优选例中，所述式I化合物在第一惰性溶剂中的重量体积比为：10-100mg/mL，较佳地，15-50mg/mL，更佳地，20-40mg/mL。
在另一优选例中，所述醇类为C1-C10的醇，较佳地，为C1-C8的醇，更佳地为C1-C5的醇；更佳地，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、或其组合。
在另一优选例中，所述醚类为C2-C10的醚，较佳地，甲基叔丁醚、乙醚、或其组合。
在另一优选例中，所述烷烃为C5-C12的烷烃，较佳地，正戊烷、正己烷，或其组合。
在另一优选例中，所述搅拌具有一个或多个选自下组的特征：
(1)所述搅拌的时间为12-48h，较佳地，18-36h。
(2)所述搅拌的温度为25±5℃。
本发明第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型A的制备方法，包括步骤：
将式I化合物加热溶解于第二惰性溶剂中，冷却结晶，得所述晶型A。
在另一优选例中，所述加热溶解的温度为50-70℃，较佳地，55-65℃。
在另一优选例中，所述冷却结晶的温度为-10-10℃，较佳地，-4-0℃。
在另一优例中，所述第二惰性溶剂选自下组：醇类、醚类、或其组合。
在另一优选例中，所述式I化合物在第二惰性溶剂中的重量体积比为：1-100mg/mL，较佳地，1-50mg/mL，更佳地，5-40mg/mL。
在另一优选例中，所述醇类为C1-C10的醇，较佳地为C1-C8的醇，更佳地为C1-C5的醇；较佳地，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、或其组合。
在另一优选例中，所述醚类为C2-C10的醚，较佳地，甲基叔丁醚、乙醚，或其组合。
本发明第五方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型A的制备方法，包括步骤：
将式I化合物溶解于第三惰性溶剂中，随后加入反溶剂，结晶，得所述晶型A。
在另一优例中，所述第三惰性溶剂(良溶剂)选自下组：酮类、酯类、四氢呋喃、甲苯、或其组合。
在另一优选例中，所述酮类选自下组：甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、或其组合。
在另一优选例中，所述酯类选自下组：乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、戊酸乙酯、己酸乙酯、或其组合。
在另一优例中，所述反溶剂选自下组：烷烃、醚类、或其组合。
在另一优选例中，所述烷烃为C5-C12的烷烃，较佳地，正戊烷、正己烷、石油醚，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类为C2-C10的醚，较佳地，甲基叔丁醚、乙醚，或其组合。
本发明第六方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的晶型A以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述载体选自下组：填充剂、崩解剂、润滑剂、或其组合。
在另一优选例中，所述填充剂选自下组：预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙、或其组合。
在另一优选例中，所述崩解剂选自下组：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或其组合。
在另一优选例中，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、或其组合。
本发明第七方面，提供了一种本发明第一方面所述的晶型A或本发明第二方面所述的晶型组合或本发明第五方面所述的药物组合物的用途，用于制备用于预防和/或治疗神经退行性疾病的药物。
在另一优选例中，所述神经退行性疾病选自下组：老年性痴呆(如阿尔茨海默症)、脑血管性痴呆、注意力缺陷多动症，或其组合。
本发明的第八方面，提供了一种治疗神经退行性疾病的方法，包括步骤：向患者给予治疗有效量的本发明第一方面所述的晶型A或本发明第二方面所述的产品或本发明第六方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1的晶型A的偏光显微镜照片。
图2为实施例1的晶型A的XRD图。
图3为实施例1的晶型A的TG图。
图4为实施例1的晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图。
图5为实施例1的晶型A的动态蒸汽吸附(DVS)图。
图6为实施例1的晶型A的红外光谱(IR)图。
图7为实施例1的晶型A的拉曼光谱(Raman)图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种式I化合物的晶型A，所述晶型A不含水和溶剂，具有高稳定性和低吸湿性，易于加工，适合成药。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所述，术语“式I化合物”、“2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮”可互换使用，指具有式I结构式的化合物。
如本文所用，术语“n个或n个以上”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、…)，其中上限Nup为该组中所有值的个数。例如“1个或1个以上”不仅包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“2个或2个以上”、“3个或3个以上”、“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”、“11个或11个以上”、“12个或12个以上”、“13个或13个以上”、“14个或14个以上”、“15个或15个以上”、等范围。例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”、“11个或11个以上”、“12个或12个以上”、“13个或13个以上”、“14个或14个以上”、“15个或15个以上”、等范围。
如本文所用，术语“惰性溶剂”指不与本发明的式I化合物发生反应的溶剂。优选地，本发明的晶型A制备方法中使用的溶剂均不与式I化合物发生反应。
如无特别说明，术语“室温”或“常温”指温度为4-32℃,较佳地，25±5℃。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
本发明的多晶型物为式I化合物的晶型A。
如本发明所用，“晶型A”、“式I化合物的晶型A”、“本发明的晶型A”、“2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮的晶型A”可互换使用，指2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮(式I化合物)的晶型A。
晶型A
本发明提供了式I化合物的晶型A，
所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在3个及3个以上选自下组的2θ值处具有特征峰：14.914±0.2°、15.593±0.2°、17.617±0.2°、18.022±0.2°、19.525±0.2°、20.806±0.2°。
在另一优选例中，的X-射线粉末衍射图谱还在1个或1个以上选自下组的2θ值处具有特征峰：6.006±0.2°、6.809±0.2°、17.12±0.2°、20.028±0.2°、20.506±0.2°、21.463±0.2°、21.99±0.2°、25.918±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱还在1个或1个以上选自下组的2θ值处具有特征峰：8.777±0.2°、14.672±0.2°、15.95±0.2°、16.539±0.2°、18.578±0.2°、19.123±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在基本如表1所示2θ值处具有特征峰，其中每个峰的2θ值具有±0.2°的误差幅度。
在另一优选例中，所述晶型A具有基本如图2所示的XRPD图。
在另一优选例中，所述晶型A具有一个或多个选自下组的特征：
1)所述晶型A的TG图在式I化合物分解前无失重；
2)所述晶型A的DSC图在峰值(peak)为123±5℃(或±3℃，或±1℃)处具有特征吸收峰；
3)所述晶型A在0-95％相对湿度下吸湿增重≤1％，较佳地，0.6％±0.2％。
在另一优选例中，所述晶型A的IR图包括3个或3个以上用波长λ表示的以下特征吸收峰：2952±2cm-1、2922±2cm-1、2817±2cm-1、1693±2cm-1、1604±2cm-1、1589±2cm-1、1498±2cm-1、1454±2cm-1、1365±2cm-1、1315±2cm-1、1265±2cm-1、1223±2cm-1、1118±2cm-1、1039±2cm-1、762±2cm-1，较佳地，每个所述特征吸收峰存在±1cm-1的误差幅度。
在另一优选例中，所述晶型A的拉曼光谱(Raman)图包括3个或3个以上用拉曼位移表示的以下特征吸收峰：748.48±2cm-1、1314.84±2cm-1、1364.11±2cm-1、1443.39±2cm-1、1456.10±2cm-1、1590.10±2cm-1、1684.81±2cm-1、2922.05±2cm-1、2953.62±2cm-1，较佳地，每个所述特征吸收峰存在±1cm-1的误差幅度。
在另一优选例中，所述晶型A具有一个或多个选自下组的特征：
1)所述晶型A具有基本如图3所示的TG图；
2)所述晶型A具有基本如图4所示的DSC图；
3)所述晶型A具有基本如图5所示的DVS图；
4)所述晶型A具有基本如图6所示的IR图；和/或
5)所述晶型A具有基本如图7所示的Raman图。
晶体组合物
本发明还提供了一种晶体组合物，所述晶体组合物包含本发明第一方面所述的晶型A。
在另一优选例中，以所述晶体组合物的总重量计，晶型A的重量百分含量为60-99.999％，较佳地为80-99.999％，更佳地为90-99.999％。
在另一优选例中，所述晶型组合还包括：非晶型A的式I化合物晶体或无定形的式I化合物。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入反溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的反溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
晶型A的制备方法
本发明提供了是I化合物所述晶型A的制备方法，包括步骤：包括步骤：将式I化合物混悬于第一惰性溶剂中，搅拌，过滤，得所述晶型A。
在另一优选例中，所述第一惰性溶剂选自：醇类、醚类、烷烃、或其组合。
在本发明中，所述：醇类、醚类、烷烃没有特别限制，可选用本领域常规的材料，或用常规的方法制备，或从市场购买得到。
在另一优选例中，所述式I化合物在第一惰性溶剂中的重量体积比为：10-100mg/mL，较佳地，15-50mg/mL，更佳地，20-40mg/mL。
在另一优选例中，所述醇类为C1-C10的醇，较佳地，为C1-C8的醇，更佳地为C1-C5的醇；更佳地，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、或其组合。
在另一优选例中，所述醚类为C2-C10的醚，较佳地，甲基叔丁醚、乙醚、或其组合。
在另一优选例中，所述烷烃为C5-C12的烷烃，较佳地，正戊烷、正己烷，或其组合。
在另一优选例中，所述搅拌具有一个或多个选自下组的特征：
(1)所述搅拌的时间为12-48h，较佳地，18-36h。
(2)所述搅拌的温度为25±5℃。
本发明的所述晶型A还可通过下述方法制备，包括步骤：
将式I化合物加热溶解于第二惰性溶剂中，冷却结晶，得所述晶型A。
在另一优选例中，所述加热溶解的温度为50-70℃，较佳地，55-65℃。
在另一优选例中，所述冷却结晶的温度为-10-10℃，较佳地，-4-0℃。
在另一优例中，所述第二惰性溶剂选自下组：醇类、醚类、或其组合。
在另一优选例中，所述式I化合物在第二惰性溶剂中的重量体积比为：1-100mg/mL，较佳地，1-50mg/mL，更佳地，5-40mg/mL。
在另一优选例中，所述醇类为C1-C10的醇，较佳地为C1-C8的醇，更佳地为C1-C5的醇；较佳地，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇、或其组合。
在另一优选例中，所述醚类为C2-C10的醚，较佳地，甲基叔丁醚、乙醚，或其组合。
本发明的所述晶型A还可通过下述方法制备，包括步骤：将式I化合物溶解于第三惰性溶剂中，随后加入反溶剂，结晶，得所述晶型A。
典型地，所述方法在室温下进行。
在另一优例中，所述第三惰性溶剂(良溶剂)选自下组：酮类、酯类、四氢呋喃、甲苯、或其组合。
在另一优选例中，所述酮类选自下组：甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、或其组合。
在另一优选例中，所述酯类选自下组：乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、戊酸乙酯、己酸乙酯、或其组合。
在另一优例中，所述反溶剂选自下组：烷烃、醚类、或其组合。
在另一优选例中，所述烷烃为C5-C12的烷烃，较佳地，正戊烷、正己烷、石油醚，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类为C2-C10的醚，较佳地，甲基叔丁醚、乙醚，或其组合。
优选地，上述多种制备方法的原料为无定形形式的式I化合物。
典型地，上述多种制备方法获得的晶型A可根据需要通过本领域常规方式进行过滤、干燥等步骤。
优选地，所述过滤可以选自(但并不限于)：离心后过滤、压滤或真空过滤。所述干燥可以选自(但并不限于)：真空干燥或烘箱干燥。
药物组合物和应用
本发明的药物组合物包含安全有效量的式I化合物的所述晶型A及药学上可以接受的载体。
本发明的“活性成分”是指本发明所述的的式I化合物，优选地，指本发明的晶型A。
典型地，以所述活性成分的总重量计，晶型A的重量百分含量为60-99.999％，较佳地为80-99.999％，更佳地为90-99.999％。
本发明的晶型A、晶体组合物和药物组合物可用于预防和/或治疗神经退行性疾病。
式I化合物药理活性在WO2014/063587中公开，其全部内容并入本文，用于所以目的。
优选地，所述神经退行性疾病包括(但并不限于)：老年性痴呆(如阿尔茨海默症)、脑血管性痴呆、注意力缺陷多动症，或其组合。
其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明晶型A/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填充剂或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明的晶型A与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填充剂或增容剂，例如，淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙、蔗糖、葡萄糖和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠、羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
优选地，所述载体选自下组：填充剂、崩解剂、润滑剂、或其组合。
优选地，所述填充剂选自下组：预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙、或其组合。
优选地，所述崩解剂选自下组：羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、或其组合。
优选地，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、或其组合。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中本发明的晶型A的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，本发明的晶型A也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了本发明的晶型A，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了本发明的晶型A外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的晶型A的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明晶型A可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。如其他胆碱酯酶抑制剂：如他克林、多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏等；钙离子拮抗剂：如尼莫地平、盐酸氟桂嗪等；大脑代谢调节剂：如尼麦角林、阿米三嗪、吡拉西坦等；或神经保护剂：如脑活素。
本发明的晶型A的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-约1000mg/天、约10-约500mg/天、约10-约250mg/天、约10-约100mg/天，或约10-约50mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明化合物的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述化合物或组合物将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的式I化合物的晶型A不含水和溶剂，具有高稳定性和低吸湿性，非常适合成药。
(2)本发明的式I化合物的晶型A在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。
(3)本发明的式I化合物的晶型A制备方法简单方便，适合大规模工业化生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
检测方法
X射线衍射分析(X-ray Diffraction,XRD)是利用晶体形成的X射线衍射，对物质进行内部原子在空间分布状况的结构分析方法。将具有一定波长的X射线照射到结晶性物质上时，X射线因在结晶内遇到规则排列的原子或离子而发生散射，散射的X射线在某些方向上相位得到加强，从而显示与结晶结构相对应的特有的衍射现象。
在本发明中，XRD的测试参数如下：仪器型号：Bruker D8advance；靶：Cu-Kα(40kV，40mA)；样品到检测器距离：30cm；扫描范围：3°～40°(2theta值)；扫描步径：0.1s。
热重分析法(Thermo Gravimetric Analysis,TGA)是在程序控温条件下，测定物质的质量随温度变化的一种分析技术。热重分析法可获得样品热变化产生的热量，适用于检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品升华、分解的过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或结晶水成分。
在本发明中，TGA的测试参数如下：仪器型号：Netzsch TG 209F3；坩锅：氧化铝坩埚；温度范围：30～400℃；扫描速率：10K/min；吹扫气：25mL/min；保护气：15mL/min。
差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimeter,DSC)是采用程序控制升温或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的热量差随温度变化的技术。DSC检测适用于分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状态等。
在本发明中，DSC的测试参数如下：仪器型号：Perkin Elmer DSC 8500；坩锅：铝坩埚；在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率，从50℃扫描到280℃。
拉曼光谱(Raman Spectroscopy,RM)是以拉曼效应为基础研究分子震动的一种方法，与红外吸收光谱相反，拉曼光谱是研究分子和光相互作用发生散射光的频率。一般红外吸收不明显的非极性基团拉曼光谱吸收很明显。
在本发明中，RM的测试参数如下：仪器型号：Thermo DXR Raman Microscope共聚焦显微拉曼光谱仪；激光波长：532nm；曝光时间：1.0sec；曝光次数：10。
红外光谱(Infra-red Spectrometry,IR)是最早用于晶型物质识别与鉴定的分析方法。由于不同晶型分子共价键的电环境不一样，共价键强度也可能会有变化，共价键强度的改变必然会导致不同晶型的IR光谱的不同。
在本发明中，IR的测试参数如下：仪器型号：Nicolet 6700型傅里叶变换红外光谱仪；单点ATR方法，分辨率4.0cm-1。
动态蒸汽吸附(DVS)测试/引湿性测试是通过快速测量设定了相对湿度(RH)的流动载气所引起的样品水分的增加和流失，样品置于自悬挂状态下的高灵敏度，高稳定性的数字微量天平上，然后，通过测量材料质量的增加/减少来检测水蒸气的吸附/解吸附，从而确定样品的吸湿性。
在本发明中，DVS的测试参数如下：仪器型号：SMS DVS Intrinsic。
偏光显微镜
在本发明中，偏光显微镜仪器型号：XPV-400E。
实施例1
制备2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶体的晶型A
将25mg的2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮溶于1mL乙醇中，于25℃条件下室温搅拌，平衡至少24h。过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，真空干燥得到2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶型A晶体。
将实施例1所制得晶体的晶型A进行偏光显微镜成像、XRPD、TGA、DSC、DVS、IR和Raman等测试，表征结果如图1-图7。
图1为晶型A的偏光显微镜照片，从图1中可以看出晶型A为粉末状晶体。
图2为晶型A的XRPD图(峰表如表1)。
表1晶型A的X-射线粉末衍射峰表
图3为晶型A的TG图。从图3中可以看出晶型A在化合物分解前无失重现象，表明晶型A不含水或其他溶剂。
图4为晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图。从图4中可以看出晶型A对应的DSC显示在oneset为约120℃处有两个不能完全分开的明显的熔融峰(Peak为约123.5℃)。晶型A开始熔融的温度在120℃。
图5为晶型A的动态蒸汽吸附(DVS)图。从图5中可以看出晶型A在0-95％相对湿度的范围内，吸湿性变化很小，约为0.6％，重量变化小，说明晶型A具有低吸湿性。
图6为晶型A的红外光谱(IR)图。从图6中可以看出晶型A在2952cm-1、2922cm-1、2817cm-1、1693cm-1、1604cm-1、1589cm-1、1498cm-1、1454cm-1、1365cm-1、1315cm-1、1265cm-1、1223cm-1、1118cm-1、1039cm-1、762cm-1处有特征吸收峰。
图7为晶型A的拉曼光谱(Raman)图。从图7中可以看出晶型A在748.48cm-1、1314.84cm-1、1364.11cm-1、1443.39cm-1、1456.10cm-1、1590.10cm-1、1684.81cm-1、2922.05cm-1、2953.62cm-1处有特征吸收峰。
实施例2
制备2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶体的晶型A
将25mg的2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮溶于1mL异丙醇中，于25℃条件下室温搅拌，平衡至少24h。过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，真空干燥得到2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶型A晶体。
所得产物的XRPD结果基本同实施例1。
实施例3
制备2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶体的晶型A
将25mg的2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮溶于1mL正己烷中，于25℃条件下室温搅拌，平衡至少24h。过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，真空干燥得到2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶型A晶体。
所得产物的XRPD结果基本同实施例1。
实施例4
制备2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶体的晶型A
将25mg的2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮溶于1mL甲基叔丁醚中，于25℃条件下室温搅拌，平衡至少24h。过滤，将所得固体物料置于真空干燥箱中，真空干燥得到2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶型A晶体。
所得产物的XRPD结果基本同实施例1。
实施例5
制备2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶体的晶型A
取约20mg 2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮，溶解在2ml乙醇中，边搅拌边加热至60℃，直到完全溶解。然后将溶液放入冰浴，同时不断搅拌。如果在4h内没有沉淀析出，遂放入-4℃冰冻保存，过夜。过滤后收集沉淀、干燥，得晶型A。
所得产物的XRPD结果基本同实施例1。
实施例6
制备2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮晶体的晶型A
取约20mg 2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮，溶解在2ml异丙醇中，边搅拌边加热至60℃，直到完全溶解。然后将溶液放入冰浴，同时不断搅拌。如果在4h内没有沉淀析出，遂放入-4℃冰冻保存，过夜。过滤后收集沉淀、干燥，得晶型A。
所得产物的XRPD结果基本同实施例1。
实施例7
制备2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮的晶型A
取约20mg 2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮，溶解在2ml甲基叔丁醚中，边搅拌边加热至60℃，直到完全溶解。然后将溶液放入冰浴，同时不断搅拌。如果在4h内没有沉淀析出，遂放入-4℃冰冻保存，过夜。过滤后收集沉淀、干燥，得晶型A。
所得产物的XRPD结果基本同实施例1。
实施例8
制备2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮的晶型A
取约25mg 2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮，溶解在0.5ml甲乙酮(良溶剂)中，随后沿壁缓慢加入4ml正戊烷(反溶剂)，沉淀析出。过滤后收集沉淀、干燥，得晶型A。
所得产物的XRPD结果基本同实施例1。
实施例9
制备2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮的晶型A
取约25mg 2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮，溶解在0.5ml乙酸乙酯(良溶剂)中，随后沿壁缓慢加入4ml正己烷(反溶剂)，沉淀析出。过滤后收集沉淀、干燥，得晶型A。
所得产物的XRPD结果基本同实施例1。
实施例10
药物组合物
2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮的晶型A(根据实施例1方法制备)2.0g
预胶化淀粉 22.0g
微晶纤维素 100.0g
低取代羟丙基纤维素 5.0g
硬脂酸镁 1.0g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，压片，得到1000片药片。
综上所述，本发明所述的晶型A不含水或溶剂，为柱状晶体，具有很好的物理稳定性，且晶型A在0-95％相对湿度下，仅增重0.6％，说明晶型A具有很低的吸湿性，非常适合用于加工成药。且本发明的晶型A在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种式I化合物的晶型A，其特征在于，
I
所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在如下的2θ值处具有特征峰：14.914±0.2º、15.593±0.2º、17.617±0.2º、18.022±0.2º、19.525±0.2º、20.806±0.2º。
2.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本如图2所示的XRPD图。
3.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有一个或多个选自下组的特征：
1)所述晶型A的TG图在式I化合物分解前无失重；
2)所述晶型A的DSC图在峰值为123±5℃处具有特征吸收峰；
3)所述晶型A在0-95%相对湿度下吸湿增重为0.6%±0.2%。
4.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有一个或多个选自下组的特征：
1)所述晶型A具有基本如图3所示的TG图；
2)所述晶型A具有基本如图4所示的DSC图；
3)所述晶型A具有基本如图5所示的DVS图；
4)所述晶型A具有基本如图6所示的IR图；和/或
5)所述晶型A具有基本如图7所示的Raman图。
5.一种晶体组合物，所述晶体组合物包含如权利要求1所述的晶型A。
6. 一种如权利要求1所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括步骤：将式I化合物混悬于第一惰性溶剂中，25 ±5ºC下搅拌，过滤，得所述晶型A；其中所述第一惰性溶剂选自：C1-C5的醇、正戊烷、正己烷，甲基叔丁醚和乙醚。
7. 一种如权利要求1所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括步骤：将式I化合物加热溶解于第二惰性溶剂中，在-10 ºC到10 ºC下冷却结晶，得所述晶型A；其中所述第二惰性溶剂选自下组：C1-C5的醇、甲基叔丁醚和乙醚。
8.一种如权利要求1所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括步骤：将式I化合物溶解于第三惰性溶剂中，随后加入反溶剂，结晶，得所述晶型A；其中所述第三惰性溶剂选自下组：甲乙酮、丙酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、戊酸乙酯或己酸乙酯；且所述反溶剂选自下组：正戊烷、正己烷、石油醚，或其组合。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的晶型A以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由如下组分构成，为制备1000片片剂的用量：
2-((1-(2-氟苄基)-4-氟哌啶-4-基)亚甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮的晶型A 2.0g；预胶化淀粉 22.0g；微晶纤维素 100.0g；低取代羟丙基纤维素 5.0g；和硬脂酸镁1.0g。
11.一种权利要求1所述晶型A或权利要求5所述晶型组合或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备用于预防和/或治疗神经退行性疾病的药物。
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