CN118451071A - 表皮生长因子受体抑制剂的结晶多晶型物及其组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种N‑(5‑((4‑(1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑1‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型(或同质多形体)I和II、III、IV、V、VI、VII，以及通过使用有效量的本申请所述的至少一种晶型抑制EGFR活性或治疗EGFR介导的疾病的方法。

Description

表皮生长因子受体抑制剂的结晶多晶型物及其组合物和方法
优先权要求和相关专利申请
本申请要求2021年2月1日提交的美国临时申请(No.63/144,287)的优先权，并通过引用将其全部内容并入本申请。
技术领域
本发明总体上涉及一种药物和治疗方法。更具体地，本发明提供了一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的结晶多晶型物及其药物组合物，以及其在治疗各种疾病和症状中的应用方法。
发明背景
表皮生长因子受体(EGFR，ErbB1)属于蛋白质家族的一员，参与正常细胞和恶性细胞的增殖(Artega,C.L.,J.Clin.Oncol.19,2001,32-40)。至少70％的人类癌症中存在表皮生长因子受体(EGFR)的过表达(Seymour,L.K.,Curr.Drug Targets 2,2001,117-133)。例如，非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌和前列腺癌(Raymondet al.,Drugs 60Suppl.1,2000,discussion 41-2；Salomon et al.,Crit.Rev.Oncol.Hematol.19,1995,183-232；Voldborg et al.,Ann.Oncol.8,1997,1197-1206)。因此，表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)被广泛认为是一种有吸引力的靶标，用于设计和开发能够特异性结合和抑制癌细胞中酪氨酸激酶的活性及其信号转导途径的化合物，从而可以用作诊断剂或治疗剂。例如，EGFR-TK可逆抑制剂经FDA批准用于治疗非小细胞肺癌和晚期胰腺癌。其他抗EGFR靶向分子也已获得批准，包括和
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效临床疗法(Mok,T.S.,et al.,N.Engl.J.Med.361,2009,947-57；Paez,J.G.,et al.,Science304,2004,1497-500；Lynch,T.J.,et al.,N.Engl.J.Med.350,2004,2129-39；Rosell,R.,et al.,Lancet Oncol.13,2012,239-46)。有些随机临床试验表明，根据缓解率(RR)和无进展生存期(PFS)的测量，EGFR TKIs作为晚期EGFR突变NSCLC的初始全身治疗，比化疗更有效(Mok,T.S.,et al.,N.Engl.J.Med.361,2009,947-57；Rosell,R.,et al.,Lancet Oncol.13,2012,239-46；Sequist,L.V.et al.,J.Clin.Oncol.31,2013,3327-34；Wu,Y.L.,et al.,Lancet Oncol.15,2014,213-22；Maemondo,M.,etal.N.Engl.J.Med.362,2010,2380-8；Zhou,C.,et al.,Lancet Oncol.12,2011,735-42；Mitsudomi,T.,et al.,Lancet Oncol.11,2010,121-8)。然而，在EGFR TKI成功治疗后，绝大多数患者将出现疾病恶化。在60％的患者中检测到的获得性耐药的最常见机制是EGFR在T790位点(T790M)的二次突变(Yu,H.A.,et al.,Clin.Cancer Res.19,2013,2240-7)。这种突变导致ATP亲和力增加，从而使可逆EGFR TKIs吉非替尼和埃罗替尼更难结合EGFR TKI结构域(Yun C.H.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.105,2008,2070-5)。
采用共价EGFR抑制剂已成为抑制包括癌症的EGFR T790M的策略。在临床前模式中，阿法替尼(一种基于共价喹唑啉的EGFR抑制剂)对仅含有EGFR激活突变的模式和伴有T790M抗性突变的模式均有效(Li,D.,et al.,Oncogene.27,2008,4702-11)。然而，在肺癌患者中，阿法替尼仅在EGFR TKI原始EGFR突变癌症中有效，对吉非替尼或埃罗替尼产生耐药性的NSCLC患者的缓解率(RR)小于10％(Miller V.A.,et al.,Lancet Oncol.13,2012,528-38)。阿法替尼是突变型和野生型(WT)EGFR的强效抑制剂。抑制野生型EGFR会引起毒性反应，包括皮疹和腹泻，这限制了阿法替尼在患者中的剂量被提高到抑制EGFR T790M所需剂量的能力。不可逆嘧啶EGFR抑制剂，包括工具化合物WZ4002以及临床化合物CO-1686和AZD9291，克服了阿法替尼的许多局限性(Zhou,W.,et al.,Nature 462,2009,1070-4；Walter,A.O.,et al.,Cancer Discov.3,2013,1404-15；Cross,D.A.,et al.,CancerDiscov.2014)。与阿法替尼相比，它们不仅对EGFR T790M更有效，而且还能选择性抑制野生型EGFR的突变体，因此能提高临床疗效并降低毒性。
尽管不可逆嘧啶EGFR抑制剂具有临床疗效，但完全可以预见患者最终会对这些药物产生获得性耐药性。迄今为止，人们对获得性耐药的机制，以及对所有不可逆的嘧啶类药物和现有的EGFR抑制剂是否会产生交叉耐药性知之甚少。因此，仍需要一种新型、有效的小分子不可逆嘧啶EGFR抑制剂。
发明内容
本发明涉及一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I和II、III、IV、V、VI、VII。在某些实施例中，本申请的结晶型式在药物应用方面的稳定性和适用性有了改善。其他优点包括良好的药物代谢动力学性质、易于分离、工艺重现性和适合大规模的生产工艺过程。
本发明还提供了药物组合物，包括至少一种本申请所述的晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了一种抑制受试者体内EGFR活性的方法，包括为受试者施用有效量的至少一种本申请所述的晶型或本申请所述的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗受试者由EGFR介导的疾病的方法，包括为受试者施用有效量的至少一种本申请所述的晶型或本申请所述的药物组合物。
本发明还提供了一种本申请所述的晶型或本申请所述的药物组合物在制备用于抑制EGFR活性或治疗EGFR介导的疾病的药物中的应用。本发明还提供了一种本申请所述的晶型，用于抑制EGFR活性或治疗由EGFR介导的疾病。
通过以下对附图和几个实施例的详细描述以及所附权利要求，本发明的其他特征或优点将变得显而易见。
附图说明
图1为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I和II、III、IV、V、VI、VII的粉末X射线衍射(XRPD)图。
图2为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I的XRPD图谱。
图3为通过偏光显微镜(PLM)分析得到的N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I的显微照片。
图4为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I的热重分析(TGA)和差示扫描量热分析(DSC)图。
图5为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐在去溶剂化后的晶型I、II和II的XRPD图谱，以及N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型III的XRPD图谱，并示出了晶型II和III之间的转化。
图6为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型II的TGA和DSC图。
图7为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型III的TGA和DSC图。
图8为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I、III和IV的XRPD图谱，并示出了晶型IV和III之间的转化。
图9为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型IV的TGA和DSC图。
图10为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型V的TGA和DSC图。
图11为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型VI的TGA和DSC图。
图12为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型VI的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
图13为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型VII的TGA和DSC图。
图14示出了N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I和II、III、IV、V、VI、VII的关系。
图15为N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I的热处理DSC图。
发明详述
本申请中的用语“化合物”是指N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐。用语“甲苯磺酸”是指对甲苯磺酸，用语“甲苯磺酸盐”是指对甲苯磺酸和碱性物质形成的盐。
在一些实施例中，本申请所述化合物中N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺与甲苯磺酸的摩尔比为1∶1。在一些实施例中，该化合物的结构如下所示：
本发明涉及N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的多种结晶多晶型物以及制备方法。本领域已知的任何合适的结晶方法都可用于制备本申请所述化合物的晶型。例如，结晶方法包括但不限于反溶剂沉淀法、淤浆转化结晶法、蒸发结晶法和冷却结晶法。
本申请中，用语“晶体”、“晶型”或“多形体”是指具有晶体形式的固体形式，其中单个分子具有高度均匀的规则锁定的化学构型。所述晶型可通过分析方法来表征，例如粉末X射线衍射(XPRD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)分析、偏光显微镜(PLM)分析、核磁共振(NMR)等。
本申请所用的“反应结晶”方法包括在室温(RT)下，在合适的溶剂(如MeOH/DCM)中，将化合物的游离碱与化学试剂(如对甲苯磺酸)反应，然后加入另一种溶剂(如EtOAc)以形成悬浮液，并在RT下将该悬浮液搅拌如4-7小时，以沉淀出晶型。该沉淀物(晶体)可以很容易地通过过滤、倾析或离心分离。
本申请所用的“反溶剂沉淀法”包括向包含该化合物的溶液中加入反溶剂，从而大大降低了化合物的溶解度，使得该化合物沉淀或结晶。化合物的沉淀可立即发生或随时间缓慢发生。在一些实施例中，加入反溶剂后，可将所得混合物保持在室温或冷却至低温(例如低于室温，0℃至10℃,或0℃至5℃，以促进晶型的沉淀。然后，该沉淀物(晶体)可以很容易地通过过滤、倾析或离心分离。
本申请中，用语“反溶剂”是指化合物不溶于其中或溶解度非常低的溶剂。合适的反溶剂包括但不限于水、烃，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、正丁醇。
本申请所用的“淤浆转化结晶法”包括将该化合物的悬浮液在溶剂中搅拌一段时间，这段时间足以将该化合物从一种固体形式转化为另一种固体形式。在一些实施例中，可搅拌该化合物和溶剂的混合物1-5小时、1-10小时、1小时至1天、1天至10天或1天至5天。在一些实施例中，将该混合物搅拌1天、2天、3天、4天或5天。在一些实施例中，于室温或高于室温(例如50℃)下搅拌该混合物。
如本申请所用，“蒸发结晶法”包括将该化合物溶解在几种选定的溶剂中以制备饱和溶液，随后用任意方式过滤并在环境条件和室温下(例如20℃)蒸发以获得固体。
如本申请所用，“冷却结晶法”包括在高于室温的温度下(例如50℃或60℃)将化合物溶解在选定的溶剂中以制备澄清溶液，然后直接或缓慢冷却至室温(例如20℃)以获得固体。
本申请采用常用溶剂，通过各种方法来进行多形体的筛选或结晶，包括蒸发和淤浆、沉淀、冷却结晶、机械、热处理。在一些实施例中，溶剂包括甲醇(MeOH)和乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、异丁醇、2-丁酮(MEK)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙酸异丙酯(IPAC)、乙腈(ACN)、甲基叔丁基醚(MTBE)、丙酮、甲苯、水、乙酸乙酯(EA)、庚烷(HEP)。
所述“晶型I”、“晶型II”、“晶型III”、“晶型IV”、“晶型V”、“晶型VI”或“晶型VII”涉及一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的特定晶型。
一方面，本发明提供N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I。
在一实施例中，晶型I表征在角度2θ处，至少一个、至少两个、至少三个或至少四个X射线粉末衍射(XRPD)峰选自10.5°和17.3°、20.0°、21.1°、22.8°(±0.2°)。在另一个实施例中，晶型I表征在角度2θ处，10.5°和17.3°、20.0°、21.1°、22.8°(±0.2°)的XRPD峰。在又一个实施例中，晶型I表征在2角度θ处，至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个XRPD峰选自10.5°和17.3°、20.0°、21.1°、22.8°、12.7°、15.7°、24.9°(±0.2°)。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型I的峰具有至少1％、至少2％、至少5％、至少10％或至少15％的相对强度。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型I的峰具有至少61.5％、至少36.9％、至少56％、至少94.8％、至少100％、至少47.3％、至少42.7％或至少100％的相对强度。在一些实施例中，晶型I的XRPD图谱基本如图1所示的命名为“晶型I”的XRPD图谱，或者基本如图2所示的两个XRPD图谱，或者基本如图5或图8所示的命名为“起始材料(晶型I)”的XRPD图谱。在一些实施例中，晶型I的特征在于表1所示的XRPD峰。
如本申请所用，用语“相对强度”是指所研究的峰的强度与最大峰的强度之比。
在一些实施例中，晶型I的显微照片基本如图3所示。
在一些实施例中，晶型I的差示扫描量热法(DSC)曲线基本如图4所示。在一些实施例中，晶型I表征在DSC曲线的起始温度208.4℃。在另一个实施例中，在DSC曲线中，晶型I的熔融温度为209.4℃。
可理解，本申请所述的DSC曲线中的温度可能因仪器不同而略有不同，且可能取决于样品制备中的变化。因此，该温度不能理解为绝对温度，其可在±2℃范围内变化。
在一些实施例中，晶型I的热重分析(TGA)曲线基本。如图4所示。在一些实施例中，TGA曲线表明晶型I是无水物。如图4所示，晶型I在TGA曲线中显示没有重量损失。
在一些实施例中，晶型I通过例如DSC、TGA和XRPD来表征。在一实施例中，晶型I通过单独XRPD,或XRPD与上述DSC和TGA中的一种或多种的组合来表征。
本申请所用的“无水物”或“无水”是指该晶型在晶格中基本不包含水。例如，通过如TGA分析或其他定量分析测定的重量少于1％。
在一些实施例中，晶型I的纯度约为70％至99.9％(例如约80％至99.9％、约90％至99.9％、约95％至99.9％)。
在一些实施例中，晶型I的纯度至少为70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。晶型I的纯度是通过将包括N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的组合物中的晶型I的重量除以该化合物在该组合物中的总重量来确定的。在一实施例中，本发明提供了一种组合物，包括化合物N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐，其中以该组合物中的化合物的重量计，至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％为该化合物的晶型I。
另一方面，本发明提供了一种制备N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I的方法。在一实施例中，该方法是本申请所述的反应结晶法。在特定的反应结晶法实施例中，在室温(RT)下，将N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺游离碱溶解在MeOH/DCM(1/1)中，加入对甲苯磺酸，然后加入乙酸乙酯以形成悬浮液，将其在室温下搅拌几小时(如4小时、5小时、6小时或7小时)。
另一方面，本发明提供了一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型II。
在一实施例中，晶型II表征在角度2θ处，至少一个或至少两个XRPD峰选自10.7°和21.5°、24.1°(±0.2°)。在另一个实施例中，晶型II表征在角度2θ处，10.7°和21.5°、24.1°(±0.2°)的XRPD峰。在又一个实施例中，晶型II表征在角度2θ处，至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个XRPD峰选自10.7°和21.5°、24.1°、10.4°、21.8°、16.0°、20.3°(±0.2°)。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型II的峰具有至少1％、至少2％、至少5％、至少10％或至少15％的相对强度。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型II的峰具有至少100％、至少79.1％、至少50.6％、至少29％、至少50.6％、至少47.3％、至少42.7％或至少37％的相对强度。在一些实施例中，晶型II的XRPD图谱基本如图1所示的命名为“晶型II”的XRPD图谱，或基本如图5所示的命名为“由DCM蒸发的晶型II”的XRPD图谱。在一些实施例中，晶型II的特征在于表2所示的XRPD峰。
在一些实施例中，晶型II的DSC曲线基本如图6所示。在一些实施例中，晶型II表征于DSC曲线的起始温度116.2℃。在一些实施例中，晶型II表征于DSC曲线的起始温度211.81℃。在另一个实施例中，晶型II的去溶剂化温度为130.0℃。在又一个实施例中，晶型II的熔融温度为213.1℃。
在一些实施例中，晶型II的TGA曲线基本如图6所示。具体地，TGA曲线表明晶型II是二氯甲烷(DCM)无水物。在一些实施例中，在TGA曲线中显示，晶型II在110-150℃下具有1.9590％的重量损失，对应于NMR中1.36％的残余DCM。
在一些实施例中，晶型II通过例如DSC、TGA和XRPD来表征。在一实施例中，晶型II通过单独XRPD,或XRPD与上述DSC和TGA中的一种或多种的组合来表征。
本申请所用的“溶剂化物”是指晶体结构中包含N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐和一定量的溶剂(例如DCM)的结晶固体加合物,该溶剂的量以化学计量或非化学计量。本领域已知的测定溶剂存在量的技术包括,TGA。在某些实施例中，溶剂化物是单溶剂化物(即每分子化合物对应一分子溶剂)。在某些实施例中，溶剂化物是半溶剂化物(即每两个化合物分子对应一个溶剂分子)。
在一些实施例中，晶型II的纯度为约70％至99.9％(例如，约80％至99.9％、约90％至99.9％、约95％至99.9％)。
在一些实施例中，晶型II的纯度至少为70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。晶型II的纯度是通过将包括N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的组合物中的晶型II的重量除以该化合物在该组合物中的总重量来确定的。在一实施例中，本发明提供了一种组合物，包括化合物N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐，其中以该组合物中的化合物的重量计，至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％为该化合物的晶型II。
另一方面，本发明提供了一种制备N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型II的方法。在一实施例中，该方法是本申请所述的蒸发结晶法。在上述公开的方法的一个具体实施例中，可以使用晶型I作为起始原料，采用DCM作为溶剂来制得晶型II。在一实施例中，可以通过将晶型I溶解在DCM中，然后在室温下将晶型I的溶液暴露于空气中以使DCM蒸发来获得晶型II。或者，DCM可以在真空和/或高温(例如高于室温)下蒸发。在一实施例中，DCM中晶型I的浓度范围为：1mg/mL-10mg/mL或2mg/mL-9mg/mL、3mg/mL-7mg/mL、4mg/mL-6mg/mL、4.5mg/mL-5.5mg/mL。在一个特定的实施例中，晶型I的浓度为5.1mg/mL。
另一方面，本发明提供了一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型III。
在一实施例中，晶型III表征在角度2θ处，至少一个或至少两个XRPD峰选自19.5°和21.7°、24.3°(±0.2°)。在另一个实施例中，晶型III表征在角度2θ处，19.5°和21.7°、24.3°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施例中，晶型III表征在角度2θ处，至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个XRPD峰选自19.7°和21.7°、24.3°、21.0°、10.4°、15.7°、5.2°(±0.2°)。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型III的峰具有至少1％、至少2％、至少5％、至少10％或至少15％的相对强度。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型III的峰具有至少68.7％、至少56.8％、至少27.6％、至少100％、至少97.8％、至少53.8％或至少43.8％的相对强度。在一些实施例中，晶型III的XRPD图谱基本如图1所示的命名为“晶型III”的XRPD图谱，或基本如图5所示的命名为“晶型III”的XRPD图谱，或基本如图8所示的命名为“晶型III”的XRPD图谱。在另一个实施例中，在170℃去溶剂化后，晶型II可以转化为晶型III，如图5所示。在一些实施例中，晶型III的特征在于表3所示的XRPD峰。
在一些实施例中，晶型III的DSC曲线基本如图7所示。在一些实施例中，晶型III表征于DSC曲线的起始温度210.3℃。在另一个实施例中，晶型III的熔融温度为211.6℃。
在一些实施例中，晶型III的TGA曲线基本如图7所示。具体地，TGA曲线表明晶型III为无水物。如图7所示，晶型III在TGA曲线中显示没有重量损失。
在一些实施例中，晶型III通过例如DSC、TGA和XRPD来表征。在一实施例中，晶型III通过单独XRPD,或XRPD与上述DSC和TGA中的一种或多种的组合来表征。
在一些实施例中，晶型III的纯度为约70％至99.9％(例如，约80％至99.9％、约90％至99.9％、约95％至99.9％)。
在一些实施例中，晶型III的纯度至少为70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。晶型III的纯度是通过将包括N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的组合物中的晶型III的重量除以该化合物在该组合物中的总重量来确定的。在一实施例中，本发明提供了一种组合物，包括化合物N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐，其中以该组合物中的化合物的重量计，至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％为该化合物的晶型III。
另一方面，本发明提供了一种制备N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型III的方法。在一实施例中，该方法是本申请所述的冷却结晶法。在上述公开的方法的一个具体实施例中，通过本申请所述的冷却结晶法，使用晶型I作为起始原料，采用ACN或MeOH-水(19/1)作为溶剂，可以获得晶型III。
另一方面，本发明提供了一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型IV。
在一实施例中，所述晶型IV表征在角度2θ处，至少一个XRPD峰选自10.8°和21.4°(±0.2°)。在另一个实施例中，所述晶型IV表征在角度2θ处，10.8°和21.4°(0.2°)的XRPD峰。在另一个实施例中，所述晶型IV表征在角度2θ处，至少一个、至少两个、至少三个或至少四个XRPD峰选自10.8°和21.4°、16.1°、5.3°、20.2°(±0.2°)。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型IV的峰具有至少1％、至少2％、至少5％、至少10％或至少15％的相对强度。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型IV的峰具有至少100％、至少74.9％、至少40.2％、至少33.6％或至少30.6％的相对强度。在一些实施例中，晶型IV的XRPD图谱基本如图1所示的命名为“晶型IV”的XRPD图谱，或基本如图8所示的命名为“由ACN冷却的晶型IV”的XRPD图谱，在一些实施例中，晶型IV的特征在于表4所示的XRPD峰。在一些实施例中，当加热至200℃时，晶型IV可以转化为晶型III，如图8所示。
在一些实施例中，晶型IV的DSC曲线基本如图9所示。在一些实施例中，晶型IV表征于DSC曲线的起始温度192.5℃。在另一个实施例中，晶型IV表征在DSC曲线中的起始温度210.4℃。在一些实施例中，晶型IV在194.2℃时具有吸热峰。在另一实施例中，晶型IV具有熔融温度211.8℃。在一些实施例中，晶型IV在195.7℃时具有放热峰，如图9所示。该放热峰表明晶型IV可先熔化，然后再结晶成晶型III，如图8所示。
在一些实施例中，晶型IV的TGA曲线基本如图9所示。具体地，TGA曲线表明晶型IV为无水物。如图9所示，晶型IV在TGA曲线中显示没有重量损失。
在一些实施例中，晶型IV通过例如DSC、TGA和XRPD来表征。在一实施例中，晶型IV通过单独XRPD,或XRPD与上述DSC和TGA中的一种或多种的组合来表征。
在一些实施例中，晶型IV的纯度为约70％至99.9％(例如，约80％至99.9％、约90％至99.9％、约95％至99.9％)。
在一些实施例中，晶型IV的纯度至少为70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。晶型IV的纯度是通过将包括N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的组合物中的晶型IV的重量除以该化合物在该组合物中的总重量来确定的。在一实施例中，本发明提供了一种组合物，包括化合物N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐，其中以该组合物中的化合物的重量计，至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％为该化合物的晶型IV。
另一方面，本发明提供了一种制备N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型IV的方法。在一实施例中，该方法是本申请所述的冷却结晶法。在上述公开的方法的一个具体实施例中，通过本申请所述的冷却结晶法，使用晶型I作为起始原料，采用ACN或MeOH-水作为溶剂，可以获得晶型IV。在一实施例中，MeOH与水的比例范围为：1/5-18/1或1/3-16/1、1/2-13/1、1/1-12/1、2/1-9/1、2/1-7/3。在一个特定的实施例中，MeOH与水的比例为9/1或7/3。
另一方面，本发明提供了一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型V。
在一实施例中，所述晶型V在角度2θ处，至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰选自9.0°和12.4°、20.3°、22.3°(±0.2°)。在另一个实施例中，晶型V表征在角度2θ处，9.0°和12.4°、20.3°、22.3°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施例中，晶型V表征在角度2θ处，至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个XRPD峰选自9.0°和12.4°、20.3°、22.3°、24.9°、24.1°、16.5°、11.5°、3.3°、19.5°(±0.2°)。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型V的峰具有至少1％、至少2％、至少5％、至少10％或至少15％的相对强度。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型V的峰具有至少100％、至少60.2％、至少61.7％、至少42.3％、至少53.2％、至少52.5％、至少49.6％、至少47.9％、至少45.5％、至少44.4％或至少42.3％的相对强度。在一些实施例中，晶型V的XRPD图谱如图1所示的命名为“晶型V”的XRPD图谱。在一些实施例中，晶型V的特征在于表5所示的XRPD峰。
在一些实施例中，晶型V的DSC曲线基本如图10所示。在一些实施例中，晶型V表征在DSC曲线中的起始温度196.64℃。在另一个实施例中，晶型V在DSC曲线中具有熔融温度197.88℃。
在一些实施例中，V晶型的TGA曲线基本如图10所示。具体地，TGA曲线表明晶型V为无水物。如图10所示，晶型V在TGA曲线中显示没有重量损失。
在一些实施例中，晶型V通过例如DSC、TGA和XRPD来表征。在一实施例中，晶型V通过单独XRPD,或XRPD与上述DSC和TGA中的一种或多种的组合来表征。
在一些实施例中，晶型V的纯度约为70％至99.9％(例如约80％至99.9％、约90％至99.9％、约95％至99.9％)。
在一些实施例中，晶型V的纯度至少为70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。晶型V的纯度是通过将包括N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的组合物中的晶型V的重量除以该化合物在该组合物中的总重量来确定的。在一实施例中，本发明提供了一种组合物，包括化合物N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐，其中以该组合物中的化合物的重量计，至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％为该化合物的晶型V。
另一方面，本发明提供了一种制备N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型V的方法。在一实施例中，该方法是本申请所述的淤浆转化结晶法。在上述公开的方法的一个具体实施例中，可以通过本申请所述的淤浆转化结晶法，使用晶型I作为起始原料，采用丙酮-水作为溶剂来获得晶型V。在一实施例中，丙酮与水的比例范围为：1/6-30/1或1/3-19/1、3/7-13/1、1/2-12/1、1/1-9/1、1/1-7/3。在一个具体实施例中，丙酮与水的比例为19/1或9/1、7/3、1/1、3/7。
另一方面，本发明提供了一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型VI。
在一实施例中，所述晶型VI在角度2θ处，至少一个或至少两个XRPD峰选自12.0°和14.8°、23.1°(±0.2°)。在另一个实施例中，所述晶型VI在角度2θ处，12.0°和14.8°、23.1°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施例中，晶型VI在角度2θ处，至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个XRPD峰选自12.0°和14.8°、23.1°、6.1°、16.5°、17.3°(±0.2°)。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型VI的峰具有至少1％、至少2％、至少5％、至少10％或至少15％的相对强度。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型VI的峰具有至少33.1％、至少26.4％、至少31.7％、至少100％、至少25.6％、或至少21.7％的相对强度。在一些实施例中，晶型VI的XRPD图谱基本如图1所示的命名为“晶型VI”的XRPD图谱。在一些实施例中，晶型VI的特征在于表6所示的XRPD峰。
在一些实施例中，晶型VI的DSC曲线基本如图11所示。在一些实施例中，晶型VI表征于DSC曲线中的起始温度83.24℃和/或203.6℃、208.8℃。在另一个实施例中，晶型VI在DSC曲线中，在105.9℃和/或206.0℃、210.0℃时具有吸热峰。在一些实施例中，晶型VI的起始温度为163.7℃。在另一个实施例中，晶型VI在169.4℃时具有放热峰。多个吸热峰和放热峰表明晶型VI在脱水后可经过几次转变。
在一些实施例中，晶型VI的TGA曲线如图11所示。具体地，TGA曲线表明晶型VI为水合物。如图11所示，在TGA曲线中显示，晶型VI在120℃下具有1.4％的重量损失，对应于基于NMR结果的水释放。
在一些实施例中，在不同的目标相对湿度(％RH)下，晶型VI的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图如图12所示。具体地，由于在80％RH和25℃下吸水量为0.72％，且DVS试验后未观察到晶型变化，因此VI晶型略有吸湿性。在一些实施例中，晶型VI可以是水合物。
本申请所用的“吸湿性”是指该晶型较易从其周围环境中吸收或吸附水分。
本申请所用的“水合物”是指晶体结构中包含N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐和一定量的水的结晶固体加合物,水的量以化学计量或非化学计量。本领域已知的测定水含量的技术包括例如TGA和卡尔·费休(KF)分析。在某些实施例中，水合物是一水合物(即每分子化合物对应一个水分子)。在某些实施例中，水合物是半水合物(即每两个化合物分子对应一个水分子)。
在一些实施例中，晶型VI通过例如DSC、TGA和XRPD来表征。在一实施例中，晶型VI通过单独XRPD,或XRPD与上述DSC和TGA中的一种或多种的组合来表征。
在一些实施例中，晶型VI的纯度为约70％至99.9％(例如，约80％至99.9％、约90％至99.9％、约95％至99.9％)。
在一些实施例中，晶型VI的纯度至少为70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。晶型VI的纯度是通过将包括N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的组合物中的晶型VI的重量除以该化合物在该组合物中的总重量来确定的。在一实施例中，本发明提供了一种组合物，包括化合物N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐，其中以该组合物中的化合物的重量计，至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％为该化合物的晶型VI。
另一方面，本发明提供了一种制备N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型VI的方法。在一实施例中，该方法是本申请所述的淤浆转化结晶法。在上述公开的方法的一个具体实施例中，可以通过本申请所述的淤浆转化结晶法，使用晶型I，或使用晶型I和晶型III的混合物作为原料，采用ACN-水作为溶剂来获得晶型VI。在一实施例中，ACN与水的比例范围为：1/20-16/1或1/12-11/1、1/9-7/1。在一个特定的实施例中，ACN与水的比例为1/9。
另一方面，本发明提供了一种制备N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型VII的方法。
在一实施例中，所述晶型VII在角度2θ处，至少一个或至少两个XRPD峰选自9.6°和11.5°、19.5°(±0.2°)。在另一个实施例中，所述晶型VII在角度2θ处，9.6°和11.5°、19.5°(±0.2°)的XRPD峰。在另一个实施例中，晶型VII在角度2θ处，至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或至少五个XRPD峰选自9.6°和11.5°、19.5°、23.9°、3.2°、18.9°(±0.2°)。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型VII的峰具有至少1％、至少2％、至少5％、至少10％或至少15％的相对强度。在一些实施例中，上述实施例中描述的晶型VII的峰具有至少100％、至少67.6％、至少77.1％、至少71％、至少56.4％或至少48.5％的相对强度。在一些实施例中，晶型VII的XRPD图谱基本如图1所示的命名为“晶型VII”的XRPD图谱。在一些实施例中，晶型VII的特征在于表7所示的XRPD峰。
在一些实施例中，晶型VII的DSC曲线基本如图13所示。在一些实施例中，晶型VII表征于DSC曲线中的起始温度192.1℃和/或206.4℃、210.4℃。在另一个实施例中，晶型VII在DSC曲线中在194.1℃和/或207.4℃、211.3℃下具有吸热峰。在一些实施例中，结晶型式VII在熔化后，可再结晶成其它晶型。
在一些实施例中，晶型VII的TGA曲线基本如图13所示。具体地，TGA曲线表明晶型VII为无水物。如图13所示，晶型VII在TGA曲线中显示没有重量损失。
在一些实施例中，晶型VII通过例如DSC、TGA和XRPD来表征。在一实施例中，晶型VII通过单独XRPD,或XRPD与上述DSC和TGA中的一种或多种的组合来表征。
在一些实施例中，晶型VII的纯度为约70％至99.9％(例如，约80％至99.9％、约90％至99.9％、约95％至99.9％)。
在一些实施例中，晶型VII的纯度至少为70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。晶型VII的纯度是通过将包括N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的组合物中的晶型VII的重量除以该化合物在该组合物中的总重量来确定的。在一实施例中，本发明提供了一种组合物，包括化合物N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐，其中以该组合物中的化合物的重量计，至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％为该化合物的晶型VII。
另一方面，本发明总体上涉及一种制备N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型VII的方法。在一实施例中，该方法是本申请所述的淤浆转化结晶法。在上述公开的方法的一个具体实施例中，通过本申请所述的淤浆转化结晶法，使用晶型I作为起始原料，采用丙酮-水(19/1)作为溶剂，可以获得晶型VII。
应理解，用不同仪器测得的晶型I或II、III、IV、V、VI、VII在2θ的XRPD图谱可能略有不同，且可能取决于样品制备的变化。因此，这些晶型的XRPD峰位置并非绝对，可有±0.2°的误差。
如本申请所指，“XRPD图谱基本如图x所示”表示出于比较，存在图x所示的至少80％、至少90％或至少95％的峰。图x是图1或图2、图5、图8。还应理解，用于比较，峰值位置与图x中所示的峰值位置可以有一些差异，例如±0.2°。同样，用于比较，DSC曲线、TGA曲线、显微照片和DVS等温线图中显示的峰位可以存在一些差异。起始温度和/或熔融温度和/或放热峰值温度可不同于图4或图6、图7、图9、图10、图11、图13所示的温度，存在如±2℃的差异范围。
在另一方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，包括本申请所述的晶型(例如晶型I或II、III、IV、V、VI、VII)和药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面提供了一种抑制受试者体内EGFR活性的方法，包括为受试者施用有效量的晶型I或II、III、IV、V、VI、VII，或包括晶型I或II、III、IV、V、VI、VII的组合物(例如药物组合物)。
在一实施例中，本发明的晶型I或II、III、IV、V、VI、VII能够抑制含有一个或多个突变的EGFR的活性。在一实施例中，突变EGFR包括一个或多个选自T790M和L718Q、L844Y、L858R、Del的突变。在一实施例中，突变EGFR包括突变的组合，其中该组合选自De1/L718Q和De1/L844Y、Del/T790M、De1/T790M/L718Q、De1/T790M/L844Y、L858R/L718Q、L858R/L844Y、L858R/T790M、L858R/T790M/L718Q。
在另一方面，本发明总体上涉及一种治疗受试者中EGFR介导的疾病的方法，包括为受试者施用有效量的晶型I或II、III、IV、V、VI、VII，或晶型I或II、III、IV、V、VI、VII的组合物(例如药物组合物)。
在上述公开的一些实施例中，该EGFR介导的疾病是癌症。
在又一方面，本发明总体上涉及一种根据
(i)权利要求1-7中任一项所述的晶型I，
(ii)权利要求8-14中任一项所述的晶型II，
(iii)权利要求15-21中任一项所述的晶型III，
(iv)权利要求22-28中任一项所述的晶型IV，
(v)权利要求29-35中任一项所述的晶型V，
(vi)权利要求36-42中任一项所述的晶型VI，和/或
(vii)权利要求43-49中任一项所述的晶型VII，
在制备药物中的应用。
在又一方面，本发明总体上涉及一种根据
(i)权利要求1-7中任一项所述的晶型I，
(ii)权利要求8-14中任一项所述的晶型II，
(iii)权利要求15-21中任一项所述的晶型III，
(iv)权利要求22-28中任一项所述的晶型IV，
(v)权利要求29-35中任一项所述的晶型V，
(vi)权利要求36-42中任一项所述的晶型VI，和/或
(vii)权利要求43-49中任一项所述的晶型VII，
在治疗癌症方面的应用。
用语“癌症”包括涉及异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症，例如神经胶质瘤和甲状腺癌、乳腺癌、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胃癌、胃肠间质瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾细胞癌、淋巴瘤(例如间变性大细胞淋巴瘤)、白血病(例如急性髓细胞白血病、T细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、多发性骨髓瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤、结肠癌(例如微卫星高度不稳定结直肠癌)。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗肺癌的方法。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法。
如本申请所用，用语“受试者”和“患者”可以互换使用，指需要被治疗的哺乳动物，例如宠物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者是需要得到治疗的人。在一些实施例中，受试者具有EGFR突变。在另一个实施例中，受试者具有T790M EGFR突变。
如本申请所用，用语“处理”或“治疗”是指获得所需的药理学和/或生理学效果。该效果可以是治疗性的，包括部分或基本上实现一种或多种以下结果：部分或全部减轻疾病、障碍或综合征的程度；或缓解或改善与疾病相关的临床症状或指标；延缓、抑制或降低疾病、障碍或综合征恶化的可能性。
为受试者施用的本申请提供的化合物或晶型或药物组合物的有效剂量可以是10μg-500mg。
“为哺乳动物施用本申请所述的化合物或晶型或药物组合物”包括任何合适的给药方法。“为哺乳动物施用本申请所述的化合物或晶型或药物组合物”包括向哺乳动物局部、经肠、胃肠外、经皮、经粘膜、经吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或玻璃体内施用本申请所述的化合物或晶型或药物组合物。“为哺乳动物施用本申请所述的化合物或晶型或药物组合物”还包括向哺乳动物局部、经肠、胃肠外、经皮、经粘膜、经吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌内、皮下、皮内或玻璃体内施用一种化合物或晶型或药物组合物，其在哺乳动物体内或体表代谢为本申请所述的化合物或晶型或药物组合物。
因此，本申请所述的化合物或晶型或药物组合物可以与药学上可接受的载体如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体组合全身给药，例如口服给药。它们可以被封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压制成片剂，或者可以直接与患者饮食中的食物混合。对于口服治疗性给药，本申请所述的化合物或晶型或药物组合物可与一种或多种赋形剂组合，并以可摄取片剂、含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂或扁囊剂等形式使用。这种组合物和制剂含有至少约0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可调整，且可灵活地为给定单位剂型重量的约2％至60％。这种有效治疗的组合物中的活性化合物或晶型的量为达到有效剂量的水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等可包括以下物质:粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；或赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜代糖或调味剂。
该活性化合物或晶型也可以通过输液或注射静脉内、腹膜内给药。活性化合物或晶型的溶液可在水中制备，可选地，可与无毒表面活性剂混合。
用于注射或输液的示例性药物剂型可包括：含有活性成分的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末，其适于临时制备无菌注射或输液溶液或分散剂。在任何情况下，最终剂型在生产和储存条件下都应是无菌的、流动的和稳定的。
无菌注射溶液可根据需要，通过将所需量的活性化合物或晶型掺入到合适的溶剂中来制备，该溶剂含有上述各种其它成分，随后进行过滤灭菌。若用无菌粉末制备无菌注射溶液，优选的制备方法可以是真空干燥和冷冻干燥技术，其可以产生活性成分的粉末以及先前无菌过滤的溶液中存在的任何额外的所需成分。
示例性地，固体载体可包括细分的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。可用的液体载体包括水或醇、二醇、水-醇/二醇混合物，其中本申请所述的化合物或晶型可以有效量溶解或分散，可选地，借助于无毒表面活性剂。
本申请所述化合物或晶型的有效剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。推断小鼠和其他动物、人类有效剂量的方法是本领域已知的。例如，参见美国专利No.4,938,949，该专利通过引用整体结合于此。
本申请所述化合物或晶型，其用于治疗所需的量不仅可由所选的特定盐而定，还可由给药途径、所治疗疾病的性质以及患者的年龄和病情而定，最终可由主治医师或临床医生决定。一般来说，剂量的范围可为：每天约0.1-10mg/kg。
本申请所述的化合物或晶型，可简单地以单位剂量方式给药。例如每单位剂型含有0.01-10mg或0.05-1mg的活性成分。在一些实施例中，5mg/kg或更低的剂量可能较为合适。
所需剂量可简单地以单剂量或以适当的间隔分剂量方式给药。
所公开的方法可包括一种试剂盒，该试剂盒包括本申请所述的化合物或晶型或药物组合物，以及一种指导材料，其可描述为向细胞或受试者施用本申请所述的化合物或晶型或组合物。应理解，这包括本领域普通技术人员已知的试剂盒的其他实施例，例如一种包括(如无菌)溶剂的试剂盒，在将本申请所述的化合物或晶型或组合物施用于细胞或受试者之前，用于溶解或悬浮化本申请所述的化合物或晶型或组合物。在一些实施例中，受试者可以是人。
示例
分析方法
1H NMR解析
使用配备有自动取样器(B-ACS120)的Bruker Advance 300进行1H NMR。
粉末X射线衍射(XRPD)
使用D8高级X射线衍射仪(Bruker)检测化合物的结晶度。该系统配备了LynxEye探测器。以(2θ)：0.02°为步长，样品的扫描范围为(2θ)3°～40°。管电压和电流分别为40KV和40mA。
偏光显微镜分析(PLM)
使用偏光显微镜ECLIPSE LV 100pol(尼康公司JPN)进行PLM分析。将样品放在一块载玻片上，用雪松油分散并放大适当的倍数进行观察。
热解重量分析(TGA)
在TGA Q500或Discovery TGA 55(美国TA仪器)上进行TGA。将样品放入敞开、去皮的称量铝盘中，自动称重，然后放入TGA炉中。样品以10℃/分钟的速度加热至最终温度。
差示扫描量热分析(DSC)
用DSC Q200或Discovery DSC 250(美国TA仪器)进行DSC分析。将称重的样品放入DSC针孔盘中，精确记录重量。样品以10℃/分钟的速度加热至最终温度。
动态蒸汽吸附法分析(DVS)
采用动态水蒸汽吸附仪(DVS Intrinsic)(英国SMS)确定DVS。以步进模式、在10％至90％的目标相对湿度(RH)下，对样品进行了完整的循环测试。以10％相对湿度增量进行分析:
平衡:60分钟；
相对湿度(％)测量点:
吸附:0、10、20、30、40、50、60、70、80、90
去吸附:80、70、60、50、40、30、20、10、0。
实验步骤
粗略溶解度测试
称取约2mg晶型I放入玻璃瓶中，然后逐步向瓶中加入选定的不同溶剂，直至所有固体溶解。在约20℃的温度下，手动稀释并结合目视观察进行该实验。记录添加的溶剂总体积。
浆料研究
将适量的晶型I加入不同的溶剂中制成悬浮液。分别在室温(室温，约20℃)或50℃下搅拌该悬浮液。通过XRPD在特定时间收集并分析了固体样品。若确定了新的XRPD图谱，则进一步通过DSC和TGA分析样品。
反溶剂沉淀
将一定量的晶型I溶解在甲醇中，制成浓度约为27mg/mL的饱和溶液，然后在室温(约20℃)下逐渐加入反溶剂，直至其变浑浊或变成6mL。如果出现沉淀，则相应地对产物进行表征。
蒸发结晶
在约20℃环境条件下，制备、过滤和蒸发晶型I在几种选定溶剂中的饱和溶液。相应地对获得的固体进行表征。
冷却结晶
将一定量(例如约20mg)的晶型I称量到小瓶中，加入选定的溶剂，在60℃下制成澄清溶液。然后将溶液直接或缓慢冷却至室温(约20℃)。相应地对所得的固体进行表征。
水分活度研究
在室温(约20℃)下，将一定量(例如约70mg)的晶型I在500μL的丙酮-水混合物中搅拌3、7或8天，该丙酮-水混合物具有不同的含水量(5％和10％、30％、50％、70％、90％)。收集残余固体并进行表征。
热处理
使用DSC进行热处理，参数如下:
在25℃下平衡，
以10℃/min的速度斜坡变温至218℃，
以2℃/min的速度斜坡变温至-20℃，
以2℃/min的速度斜坡变温至300℃。
稳定性研究
将一定量(如约10mg)的晶型I研磨2分钟或在25℃/92.5％RH下放置2周。然后通过XRPD来测试样品以确定物理稳定性。
相互转换研究
晶型I和晶型III的混合物(1∶1)于50℃(20mg/mL)和室温(10mg/mL)下在IPA中搅拌，于50℃(10mg/mL)和室温(5mg/mL)下在乙腈-水(1/9)中搅拌。
在50℃(20mg/mL)和室温(5mg/mL)下，将晶型I和晶型V的混合物样品悬浮在IPA中。
获得两种混合物的残留固体并进行表征。
结果
1.晶型I的制备和表征
通过反应重结晶方法制备晶型I。在室温下，将N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺游离碱溶解在6mL的MeOH/DCM(1/1)中，并加入111.4mg甲苯磺酸。然后加入24.5mL乙酸乙酯，所得悬浮液在室温下搅拌5小时。所得固体为晶型I，主要的XRPD峰列于下表1中。
表1
角度2θ 净强度 相对强度
22.8 1274 100
21.1 1208 94.8
10.5 784 61.5
20.0 713 56
12.7 543 42.6
15.7 519 40.7
17.3 470 36.9
24.9 299 23.5
2.晶型II的制备和表征
使用晶型I作为起始材料，通过从DCM中蒸发制备晶型II。将甲苯磺酸酯晶型I(约20mg)溶解在4mL的DCM中，然后在自然环境条件下蒸发过滤。所得固体为晶型II，主要的XRPD峰列于下表2中。
表2
角度2θ 净强度 相对强度
10.69 1880 100
21.54 1487 79.1
10.35 952 50.6
21.79 889 47.3
16.08 803 42.7
20.25 696 37
24.13 545 29
3.晶型III的制备和表征
使用晶型I作为起始原料，在乙腈中通过快速冷却结晶制备晶型III。在60℃下，将晶型I(67mg)搅拌溶解在4.2mL乙腈中。然后在室温下过滤，沉淀的固体为晶型III，其主要的XRPD峰列于下表3中。
表3
角度2θ 净强度 相对强度
21.0 1184 100
10.4 1158 97.8
19.7 813 68.7
21.9 673 56.8
15.7 637 53.8
5.2 519 43.8
24.4 327 27.6
4.晶型IV的制备和表征
使用晶型I作为起始原料，在乙腈中通过缓慢冷却结晶制备晶型IV。在60℃下，将晶型I(22mg)搅拌溶解在1.4mL乙腈中。然后将溶液缓慢冷却至室温。沉淀的固体为晶型IV，主要的XRPD峰如下表4所示。
表4
角度2θ 净强度 相对强度
10.7 1049 100
21.5 786 74.9
16.1 422 40.2
5.3 352 33.6
20.2 321 30.6
5.晶型V的制备和表征
在室温(RT)下，通过在水活性为0.72-0.95的丙酮/水中浆化3天和水活性为0.31的条件下浆化8天来制备晶型V。室温下将晶型I(50mg)在丙酮/水(9/1或7/3、1/1、3/7)中搅拌3天。获得晶型V，其主要或XRPD峰如下表5所示。
表5
角度2θ 净强度 相对强度
9.0 887 100
20.3 547 61.7
12.4 534 60.2
24.9 472 53.2
24.1 466 52.5
16.5 440 49.6
11.5 425 47.9
3.3 404 45.5
19.5 394 44.4
22.3 375 42.3
6.晶型VI的制备和表征
在室温下，将等量的晶型I和晶型II加入到乙腈/水(9/1)中搅拌，制成50mg/mL的悬浮液。在室温下搅拌7天后，该混合固体转化为晶型VI。由此制备获得晶型VI，其主要的XRPD峰列于下表6中。
表6
角度2θ 净强度 相对强度
6.1 1506 100
12.0 499 33.1
23.2 478 31.7
14.8 398 26.4
16.5 385 25.6
17.3 327 21.7
7.晶型VII的制备和表征
在室温下，通过在丙酮/水(19/1，aw＝0.31)中的浆化8天来制备晶型VII。室温下，将晶型I(50mg)在丙酮/水(19/1)中搅拌8天。所得固体为晶型VII，其主要的XRPD峰如下表7所示。
表7
角度2θ 净强度 相对强度
9.6 528 100
19.5 407 77.1
23.9 375 71
11.5 357 67.6
3.2 298 56.4
18.9 256 48.5
8.相互转换研究
相互转换的研究结果总结于图14与晶型V和晶型VII相比，晶型I具有更高的熔点和热融合性。因此，晶型I比它们更稳定。晶型I和晶型III可能是对映体相关的。晶型IV在加热过程中转化为晶型III。因此，晶型I和III(均为无水物)比其他无水物更稳定。在IPA中的晶型I、晶型III和晶型V的竞争性浆料实验显示，所有混合物于50℃或室温下在IPA中均转化为晶型I。然而，在浆料实验中，在具有不同水活度的丙酮-水中，晶型I可以转化为晶型V和晶型VII。同时，在乙腈-水(1/9)中，晶型I在50℃下也转化为晶型III，在室温下转化为晶型VI。
在无水物形式中，晶型I被认为是更稳定的形式。但是，结晶介质中存在水可能会导致其转化为水合物形式。初步数据表明，固体形态在水中的转化相当复杂。
9.多晶型筛选
9.1初步溶解度研究
本申请研究了室温(约20℃)下，晶型I在15种单一溶剂中的溶解度，如表8所示。它在甲醇和DCM中的溶解度相对较高，但在其他溶剂中的溶解度非常低。
表8
溶剂 甲苯磺酸酯的溶解度(mg/mL,～20℃)
甲醇(MeOH) ～27.3
乙醇(EtOH) ～1.90
异丙醇(IPA) <1.11
异丁醇 <1.0
甲基乙基酮(MEK) ～0.92
四氢呋喃(THF) <1.14
乙腈(ACN) ～2.2
甲基叔丁基醚(MTBE) <1.1
丙酮 ～0.95
水 <1.02
甲苯 <1.2
乙酸乙酯(EA) <1.0
乙酸异丙酯(IPAC) <1.2
二氯甲烷(DCM) ～5.1
庚烷 <1.0
9.2浆料研究
本申请根据近似的溶解度结果，选择了13种不同的溶剂在室温和50℃下进行浆料实验。
9.2.1室温(～20℃)下的浆料
在室温下，将晶型I的悬浮液(约25mg/mL)在13种溶剂中搅拌4天。XRPD结果(表9)表明，所有的浆料样品均无形态变化。
表9
溶剂 4天后湿滤饼的形态
乙醇(EtOH) 晶型I
异丙醇(IPA) 晶型I
异丁醇 晶型I
甲基乙基酮(MEK) 晶型I
四氢呋喃(THF) 晶型I
丙酮 晶型I
甲基叔丁基醚(MTBE) 晶型I
乙腈(ACN) 晶型I
水 晶型I
甲苯 晶型I
乙酸乙酯(EA) 晶型I
乙酸异丙酯(IPAC) 晶型I
庚烷 晶型I
注：从晶型I开始。
9.2.250℃时的浆料
如表10所示，在50℃下，所有的浆料样品均保持1天无形态变化。
表10
注：从晶型I开始。
9.3反溶剂沉淀法
根据溶解度测试结果，选择MeOH作为反溶剂结晶的溶剂，使用晶型I作为起始原料。如表11所示，EA、IPA和MTBE中出现固体，但其他样品为透明溶液。所有的固体都没有发生形态变化。
表11
注：室温，从晶型I开始。
9.4蒸发结晶
在甲醇和DCM中进行蒸发实验。在DCM中获得晶型II。在甲醇中获得晶型I和III的混合物。结果如表12所示。
表12
溶剂 浓度(mg/mL) 结果
二氯甲烷(DCM) ～5.1 晶型II
甲醇(MeOH) ～10.0 晶型I和晶型III的混合物
注：RT，晶型I作为起始材料
9.5冷却结晶
由于晶型I在大多数有机溶剂中具有低溶解度，因此在所选溶剂中进行冷却结晶，所选溶剂包括乙醇、乙腈和甲醇-水混合物，如表13和表14所示。在乙腈和甲醇-水中发现纯的晶型III和晶型IV，但有时晶型I和III的混合物会出现在乙腈中。不同含水量的甲醇-水混合物会得到不同的形态，不同的冷却速率会使得乙腈中的形态不同。
表13
注：从晶型I开始。
表14
甲醇/水(v/v) 浓度(mg/mL) 形态
19/1 86.1 晶型III
9/1 136.4 晶型IV
7/3 90.7 晶型IV
1/1 54.6 晶型I
注：从晶型I开始。
9.6水分活度研究
为了研究在不同的水活度条件下是否会获得新的多晶型物或水合物，发明人于室温下，在不同比例的丙酮-水混合物中，使用晶型I作为起始材料进行了浆料实验。如表15所示，获得了晶型V和晶型VII。7天或8天后，不同的水分活度具有不同的最终形态。在丙酮-水(19/1)中，晶型I先转化为晶型VII，然后转化为晶型V。
表15
注：RT，从晶型I开始。
9.7热处理
使用晶型I作为起始材料进行热处理以获得可能的其他晶型。如图15所示，检测到起始温度为208.62℃的吸热峰，对应于晶型I的熔化。观察到玻璃化转变(Tg～95℃)。未发现新形态。
9.8稳定性研究
采用机械应力(研磨)和高湿度(25℃/92.5％RH，持续2周)来评估晶型I的物理稳定性。未观察到形态变化。因此，晶型I在研磨和高湿度下是物理稳定的。
9.9相互转换研究
在IPA中的晶型I、晶型III和晶型V的竞争性浆料试验显示，所有混合物在50℃和室温下均转化为晶型I(表16)。
表16
在不同温度下在乙腈-水中搅拌晶型I和III的混合物，会得到不同的晶型。室温下为晶型VI，50℃下为晶型III(表17)。最终形态可能在某种程度上取决于溶剂。
表17
注：从晶型I和晶型III的混合物开始。
发明人进行了N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I的多晶型筛选，通过各种方法寻找新的晶型，这些方法包括淤浆、蒸发、抗溶剂沉淀、冷却结晶和水分活度研究、机械法和热处理。确定了七种形态，包括DCM溶剂化物(晶型II)和水合物(晶型VI)、五种无水物(晶型I和III、IV、V、VII)，起始材料为晶型I。
多晶型筛选的结果表明，晶型I是最稳定的无水物形态。晶型I在温度和高湿度下受应力后也表现出良好的固态稳定性。此外，晶型I易于制备和重复生产。
本说明书对“一个实施例”、“实施例”或类似语言的引用表示结合该实施例描述的特定特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施例中。因此，贯穿本说明书的用语“在一个实施例中”、“在实施例中”和类似用语的出现可以但不一定都指同一个实施例。
在一个或多个实施例中，申请人所公开的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。本文的描述中，列举了许多具体细节以提供对本发明实施例的全面理解。然而，相关领域的技术人员将认识到，申请人的组合物和/或方法可以在缺少一个或多个具体细节的情况下，或用其他方法、成分、材料等来实施。在其他情况下，公知的结构、材料或操作没有被详细示出或描述，以避免模糊本公开的诸方面。
在本说明书和所附权利要求中，单数形式“一个”、“该”和“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确说明。
除非另有定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的的含义。虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料也可用于实践或测试，但这里仅描述了优选的方法和材料。除了所公开的特定顺序之外，本文所述的方法可以逻辑上可能的任何顺序来操作。
通过引用并入
本申请参考和引用了其他文献材料，例如专利、专利申请、专利出版物、期刊、书籍、论文、网络内容，并通过引用将上述材料的全部内容并入本申请。任何材料或其某部分，即通过引用并入本文的，但与本文明确阐述的现有定义、陈述或其他公开材料相冲突的，仅在该并入的材料和本公开材料之间不发生冲突的情况下并入。在发生冲突的情况下，从有利于本申请的角度来解决冲突，将该有利于本申请的公开作为优选实施方式。
等同物
上述代表性实施例旨在帮助解释本发明，并非限制本发明的范围，也不应将其解释为限制本发明的范围。实际上，除了在申请示出的和描述的之外，本申请的全部内容，包括申请中包含的例子和对科学和专利文献的引用，使得本发明的各种修改及其多种进一步的实施例对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些实施例包含重要的附加信息、范例和指导，这些信息、范例和指导可适用于本发明的各种实施例及其等同物的实践。

Claims (65)

1.一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型I。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I在角度2θ处，至少一个、至少两个、至少三个或至少四个X射线粉末衍射(XRPD)峰选自10.5°和17.3°、20.0°、21.1°、22.8°(±0.2°)。
3.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I在角度2θ处，10.5°和17.3°、20.0°、21.1°、
22.8°(±0.2°)的XRPD峰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的晶型I，其特征在于，通过差示扫描量热法(DSC)分析确定的熔融温度约为209.4℃。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I为无水物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的纯度约为70％至99.9％。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的纯度为至少70％或80％、85％、
90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。
8.一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型II。
9.根据权利要求8所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II在角度2θ处，至少一个或至少两个XRPD峰选自10.7°和21.5°、24.1°(±0.2°)。
10.根据权利要求8所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II在角度2θ处，10.7°和21.5°、24.1°(±0.2°)的XRPD峰。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的晶型II，其特征在于，通过DSC分析确定的去溶剂化后的熔融温度约为213.1℃。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II是二氯甲烷溶剂化物。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的纯度约为70％至99.9％。
14.根据权利要求8-12中任一项所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的纯度为至少70％或80％、
85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。
15.一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型III。
16.根据权利要求15所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III在角度2θ处，至少一个或至少两个XRPD峰选自19.5°和21.7°、24.3°(±0.2°)。
17.根据权利要求15所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III在角度2θ处，19.5°和21.7°、24.3°(±0.2°)的XRPD峰。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的晶型III，其特征在于，通过DSC分析确定的熔融温度约为211.6℃。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III为无水物。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的纯度约为70％至99.9％。
21.根据权利要求15-19中任一项所述的晶型III，其特征在于，所述晶型III的纯度为至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。
22.一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型IV。
23.根据权利要求22所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV在角度2θ处，至少一个XRPD峰选自10.8°和21.4°(±0.2°)。
24.根据权利要求22所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV在角度2θ处，10.8°和21.4°(0.2°)的XRPD峰。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的晶型IV，其特征在于，通过DSC分析确定的熔融温度约为211.8℃。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV为无水物。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的纯度约为70％至99.9％。
28.根据权利要求22-26中任一项所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的纯度为至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。
29.一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型V。
30.根据权利要求29所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V在角度2θ处，至少一个、至少两个或至少三个XRPD峰选自9.0°和12.4°、20.3°、22.3°(±0.2°)。
31.根据权利要求29所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V在角度2θ处，9.0°和12.4°、20.3°、
22.3°(±0.2°)的XRPD峰。
32.根据权利要求29到31中任一权利要求所述的晶型V，其特征在于，通过DSC分析确定的熔融温度约为197.9℃。
33.根据权利要求29-32中任一项所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V为无水物。
34.根据权利要求29-33中任一项所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V的纯度约为70％至99.9％。
35.根据权利要求29-33中任一项所述的晶型V，其特征在于，所述晶型V的纯度为至少70％或80％、
85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。
36.一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型VI。
37.根据权利要求36所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI在角度2θ处，至少一个或至少两个XRPD峰选自12.0°和14.8°、23.1°(±0.2°)。
38.根据权利要求36所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI在角度2θ处，12.0°和14.8°、23.1°(±0.2°)的XRPD峰。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的晶型VI，其特征在于，通过DSC分析确定的脱水后的熔融温度约为210.0℃。
40.根据权利要求36-39中任一项所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI为水合物。
41.根据权利要求36-40中任一项所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的纯度约为70％至99.9％。
42.根据权利要求36-40中任一项所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的纯度为至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。
43.一种N-(5-((4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺甲苯磺酸盐的晶型VII。
44.根据权利要求43所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII在角度2θ处，至少一个或至少两个XRPD峰选自9.6°和11.5°、19.5°(±0.2°)。
45.根据权利要求43所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII在角度2θ处，9.6°和11.5°、19.5°(±0.2°)的XRPD峰。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的晶型VII，其特征在于，通过DSC分析确定的熔融温度约为194.1℃。
47.根据权利要求43-46中任一项所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII为无水物。
48.根据权利要求43-47中任一项所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的纯度约为70％至99.9％。
49.根据权利要求43-47中任一项所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的纯度为至少70％或80％、85％、90％、95％、97％、99％、99.5％、99.9％。
50.一种药物组合物，包括药学上可接受的赋形剂和
(i)权利要求1-7中任一项所述的晶型I，
(ii)权利要求8-14中任一项所述的晶型II，
(iii)权利要求15-21中任一项所述的晶型III，
(iv)权利要求22-28中任一项所述的晶型IV，
(v)权利要求29-35中任一项所述的晶型V，
(vi)权利要求36-42中任一项所述的晶型VI，和/或
(vii)权利要求43-49中任一项所述的晶型VII。
51.一种为有需要的受试者抑制表皮生长因子受体(EGFR)活性的方法，其特征在于，包括给受试者施用有效量的
(i)权利要求1-7中任一项所述的晶型I，
(ii)权利要求8-14中任一项所述的晶型II，
(iii)权利要求15-21中任一项所述的晶型III，
(iv)权利要求22-28中任一项所述的晶型IV，
(v)权利要求29-35中任一项所述的晶型V，
(vi)权利要求36-42中任一项所述的晶型VI，和/或
(vii)权利要求43-49中任一项所述的晶型VII。
52.一种为有需要的受试者治疗EGFR介导的疾病的方法，其特征在于，包括给受试者施用有效量的
(i)权利要求1-7中任一项所述的晶型I，
(ii)权利要求8-14中任一项所述的晶型II，
(iii)权利要求15-21中任一项所述的晶型III，
(iv)权利要求22-28中任一项所述的晶型IV，
(v)权利要求29-35中任一项所述的晶型V，
(vi)权利要求36-42中任一项所述的晶型VI，和/或
(vii)权利要求43-49中任一项所述的晶型VII。
53.根据权利要求45所述的方法，其特征在于，所述疾病为癌症。
54.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，所述癌症为肺癌。
55.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。
56.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，所述癌症为小细胞肺癌(SCLC)。
57.根据权利要求44-49中任一项所述的方法，其特征在于，所述受试者具有EGFR突变。
58.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述受试者具有T790M EGFR突变。
59.一种根据
(i)权利要求1-7中任一项所述的晶型I，
(ii)权利要求8-14中任一项所述的晶型II，
(iii)权利要求15-21中任一项所述的晶型III，
(iv)权利要求22-28中任一项所述的晶型IV，
(v)权利要求29-35中任一项所述的晶型V，
(vi)权利要求36-42中任一项所述的晶型VI，和/或
(vii)权利要求43-49中任一项所述的晶型VII，
在制备药物中的应用。
60.一种根据
(i)权利要求1-7中任一项所述的晶型I，
(ii)权利要求8-14中任一项所述的晶型II，
(iii)权利要求15-21中任一项所述的晶型III，
(iv)权利要求22-28中任一项所述的晶型IV，
(v)权利要求29-35中任一项所述的晶型V，
(vi)权利要求36-42中任一项所述的晶型VI，和/或
(vii)权利要求43-49中任一项所述的晶型VII，
在治疗癌症方面的应用。
61.根据权利要求53所述的应用，其特征在于，所述癌症为肺癌。
62.根据权利要求54所述的应用，其特征在于，所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。
63.根据权利要求54所述的应用，其特征在于，所述癌症为小细胞肺癌(SCLC)。
64.根据权利要求53-56中任一项所述的应用，其特征在于，所述受试者具有EGFR突变。
65.权利要求57所述的应用，其特征在于，所述受试者具有T790M EGFR突变。
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