CN116354956A - 维利西呱晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN116354956A CN202111628196.5A CN202111628196A CN116354956A CN 116354956 A CN116354956 A CN 116354956A CN 202111628196 A CN202111628196 A CN 202111628196A CN 116354956 A CN116354956 A CN 116354956A
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彭欢
闵思佳
张良
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Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co ltd
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Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co ltd
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Abstract

本发明提供了维利西呱晶型及其制备方法。具体地，本发明提供了{4,6‑二氨基‑2‑[5‑氟‑1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑5‑基}氨基甲酸甲酯(式I)的多晶型物。本发明的晶型(如晶型XM‑1和晶型XM‑2等)具有稳定性高，引湿性低，溶解度大等特点，在制成片剂后具有优异的可压性，且制备方法简便，适于后续的制剂研发和工业化生产。

Description

维利西呱晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯的晶型及其制备方法。
背景技术
心力衰竭与维生素C的合成受损有关，一氧化氮(NO)和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活性降低，可能导致心肌和血管功能障碍。维利西呱(Vericiguat)是可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物。可溶性鸟苷酸环化酶是NO信号传导途径中的重要酶。当NO与sGC结合时，该酶催化细胞内环鸟苷单磷酸酯(cGMP)的合成，后者是第二种信使，在调节血管紧张度，心脏收缩力和心脏重塑中发挥作用。维利西呱通过直接刺激sGC，独立于NO并与NO协同作用，可提高细胞内cGMP的水平，从而导致平滑肌松弛和血管舒张。
维利西呱是由Bayer公司研发的一款用于治疗经历心力衰竭恶化事件后射血分数低于45％的症状性慢性心力衰竭患者的药物，商品名为Verquvo。该药物于2021年1月20日在美国上市，这是美国FDA在2021年批准的首款创新药，也是首个治疗慢性心力衰竭恶化患者的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。
最近ACC公布的VICTORIA研究，结果证实了维利西呱对HFrEF患者的安全性和有效性。该试验是一个随机、双盲、安慰剂对照试验，试验组和对照组的基线特征匹配良好，且患者有更好的依从性。试验纳入了5050例心功能II-IV级、射血分数值小于45％的心力衰竭患者，随机分入维利西呱组(10mg，1次/日，n＝2526)和安慰剂组(n＝2524)。维利西呱组主要复合终点事件(心血管死亡或首次因心力衰竭入院的终点)发生率(35.5％)低于安慰剂组(38.5％)(HR＝0.90，95％CI，0.82～0.98，P＝0.02)。同时，维利西呱组次要终点事件(全因死亡或首次心衰入院)发生率(37.9％)也低于安慰剂组(40.9％)(HR＝0.90，95％CI：0.83～0.98，P＝0.02)。
维利西呱的化学名称为{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯，其分子结构式如下所示：
Figure BDA0003440464510000021
专利WO2013076168报道了式(I)化合物的10个晶型—多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、多晶型物IV、多晶型物V、二甲酰胺/水-溶剂合物、二-二甲基亚砜-溶剂合物、三乙酸-溶剂合物、单水合物和二水合物。其中溶剂合物均不适合药用。其余已报道的晶型中，仅公开了多晶型物I的制备方法。未公开任何这些晶型关于稳定性、溶解性、引湿性、粉体性能等一些对于产品开发具有重要意义的物理化学性质。另外，研究表明，这些晶型的某些理化性质尚难以满足药物开发的需要。
对于药物研发而言，对多晶型物的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。
因此，本领域亟需开发一种在不同的温度、湿度以及机械力条件下稳定性优异、吸湿性优异、溶解度大、生产成本低、制备方法简单的晶型，以满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产的需要。
发明内容
本发明的目的就是提供一种在不同的温度、湿度以及机械力条件下稳定性优异、吸湿性优异、生产成本低、制备方法简单的晶型及其制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物的多晶型物：
Figure BDA0003440464510000022
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-1，所述晶型XM-1的的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值(即特征峰的2θ值)：4.9°±0.2°、5.9°±0.2°、7.7°±0.2°、12.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-1的X射线粉末衍射图谱还包括1个或多个(如2、3、4、5个、6个或全部)以上选自下组的2θ值：11.5°±0.2°、11.9°±0.2°、18.9°±0.2°、20.3°±0.2°、22.6°±0.2°、25.0±0.2°、28.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-1的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、5.9°±0.2°、7.7°±0.2°、11.5°±0.2°、11.9°±0.2°、12.9°±0.2°、14.7°±0.2°、15.5°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、18.6°±0.2°、18.9°±0.2°、20.3°±0.2°、22.6°±0.2°、23.3°±0.2°、25.0°±0.2°、25.9°±0.2°、28.1°±0.2°、28.7°±0.2°、30.2°±0.2°、30.4°±0.2°、32.2°±0.2°、33.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图2所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图3的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-1具有基本如图4所示的核磁共振氢谱图(1H NMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-1为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-2，所述晶型XM-2的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、14.6°±0.2°、15.4°±0.2°、20.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-2的X射线粉末衍射图谱还包括1个或多个以上选自下组的2θ值：10.3°±0.2°、11.9°±0.2°、18.0°±0.2°。
所述晶型XM-2的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7个)选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、10.3°±0.2°、11.9°±0.2°、14.6°±0.2°、15.4°±0.2°、20.0°±0.2°、18.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-2具有基本如图5所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-2具有基本如图6所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-2具有基本如图7的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-2具有基本如图8所示的核磁共振氢谱图(1H NMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-2为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-5，所述晶型XM-5的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、7.6°±0.2°、11.4°±0.2°、15.2°±0.2°、19.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-5的X射线粉末衍射谱还包括1个或多个以上选自下组的2θ值：15.9°±0.2°、18.7°±0.2°、22.8°±0.2°、24.1°±0.2°、26.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-5的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、7.6°±0.2°、9.5°±0.2°、10.3°±0.2°、11.4°±0.2°、12.8°±0.2°、15.2°±0.2°、15.9°±0.2°、16.7°±0.2°、18.7°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、22.8°±0.2°、24.1°±0.2°、26.7°±0.2°、30.8°±0.2°、32.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-5具有基本如图9所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-5具有基本如图10所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-5具有基本如图11所示的核磁共振氢谱图(1HNMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-5为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-6，所述晶型XM-6的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.1°±0.2°、7.2°±0.2°、13.8°±0.2°、17.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-6的X射线粉末衍射谱还包括1个或多个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、10.0°±0.2°、15.3°±0.2°、14.8°±0.2°、16.6°±0.2°、23.2±0.2°、29.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-6的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11个)选自下组的2θ值：5.1°±0.2°、5.9°±0.2°、7.2°±0.2°、10.0°±0.2°、13.8°±0.2°、14.8°±0.2°、15.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.8°±0.2°、23.2°±0.2°、29.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-6具有基本如图12所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述晶型XM-6具有基本如图13所示的热重分析图(TGA)。
在另一优选例中，所述晶型XM-6具有基本如图14的所示的差示扫描量热分析图(DSC)。
在另一优选例中，所述晶型XM-6具有基本如图15所示的核磁共振氢谱图(1HNMR)。
在另一优选例中，所述晶型XM-6为水合物或无水物。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-7，所述晶型XM-7的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.1°±0.2°、11.0°±0.2°、15.1°±0.2°、18.3°±0.2°、22.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-7的X射线粉末衍射图谱还包括1个或多个选自下组的2θ值：7.4°±0.2°、11.7°±0.2°、18.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-7的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：6.1°±0.2°、7.4°±0.2°、9.5°±0.2°、11.0°±0.2°、11.7°±0.2°、12.3°±0.2°、12.9°±0.2°、15.1°±0.2°、16.2°±0.2°、18.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.5°±0.2°、19.8°±0.2°、22.2°±0.2°、22.8°±0.2°、26.0°±0.2°、26.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-7具有基本如图16所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-8，所述晶型XM-8的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.7°±0.2°、6.2°±0.2°、9.6°±0.2°、11.1°±0.2°、11.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-8的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：15.4°±0.2°、16.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-8的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：4.7°±0.2°、6.2°±0.2°、7.6°±0.2°、9.6°±0.2°、11.1°±0.2°、11.8°±0.2°、14.4°±0.2°、15.4°±0.2°、16.1°±0.2°、18.6°±0.2°、19.4°±0.2°、20.0°±0.2°、22.5°±0.2°、24.3°±0.2°、29.3°±0.2°、29.6°±0.2°、30.4°±0.2°、32.7°±0.2°、34.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-8具有基本如图17所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-9，所述晶型XM-9的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.5°±0.2°、7.5°±0.2°、9.9°±0.2°、14.6°±0.2°、17.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-9的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：18.4°±0.2°、26.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-9的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：4.5°±0.2°、7.5°±0.2°、9.1°±0.2°、9.9°±0.2°、13.6°±0.2°、14.6°±0.2°、15.3°±0.2°、17.2°±0.2°、18.4°±0.2°、20.0°±0.2°、20.9°±0.2°、21.4°±0.2°、22.0°±0.2°、24.7°±0.2°、25.4°±0.2°、26.9°±0.2°、30.0°±0.2°、31.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-9具有基本如图18所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-10，所述晶型XM-10的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、15.4°±0.2°、18.5°±0.2°、22.7°±0.2°、25.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-10的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：17.0°±0.2°、21.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-10的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：7.0°±0.2°、8.1°±0.2°、10.1°±0.2°、11.3°±0.2°、12.6°±0.2°、13.9°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.0°±0.2°、18.1°±0.2°、18.5°±0.2°、19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、21.0°±0.2°、21.7°±0.2°、22.7°±0.2°、23.1°±0.2°、23.4°±0.2°、25.1°±0.2°、26.8°±0.2°、27.3°±0.2°、28.2°±0.2°、28.4°±0.2°、29.4°±0.2°、31.1°±0.2°、33.9°±0.2°、34.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-10具有基本如图19所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-11，所述晶型XM-11的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.4°±0.2°、6.3°±0.2°、11.0°±0.2°、14.6°±0.2°、16.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-11的X射线粉末衍射图谱包括4个或4个以上(如4、5、或6个)选自下组的2θ值：5.4°±0.2°、6.3°±0.2°、11.0°±0.2°、14.6°±0.2°、16.6°±0.2°、16.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-11具有基本如图20所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-12，所述晶型XM-12的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.2°±0.2°、5.7°±0.2°、8.8°±0.2°、10.5°±0.2°、14.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-12的X射线粉末衍射图谱包括4个或4个以上(如4、5、或6个)选自下组的2θ值：5.2°±0.2°、5.7°±0.2°、8.8°±0.2°、10.5°±0.2°、14.9°±0.2°、18.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-12具有基本如图21所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-13，所述晶型XM-13的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.2°±0.2°、6.6°±0.2°、10.5°±0.2°、12.7°±0.2°、14.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-13的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：8.8°±0.2°、10.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-13的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：5.2°±0.2°、6.6°±0.2°、8.1°±0.2°、8.8°±0.2°、10.5°±0.2°、10.7°±0.2°、12.7°±0.2°、14.0°±0.2°、16.3°±0.2°、17.7°±0.2°、18.8°±0.2°、19.3°±0.2°、21.6°±0.2°、25.6°±0.2°、30.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-13具有基本如图22所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-14，所述晶型XM-14的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、6.2°±0.2°、9.8°±0.2°、11.6°±0.2°、11.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-14的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：16.2°±0.2°、15.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-14的X射线粉末衍射图谱包括5个或5个以上(如5、6、7个)选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、6.2°±0.2°、9.8°±0.2°、11.6°±0.2°、11.8°±0.2°、15.9°±0.2°、16.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-14具有基本如图23所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-15，所述晶型XM-15的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、6.3°±0.2°、11.2°±0.2°、12.5°±0.2°、15.2°±0.2°、15.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-15的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：10.0°±0.2°、16.7°±0.2°、19.7°±0.2°、29.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-15的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14个)选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、6.3°±0.2°、8.5°±0.2°、10.0°±0.2°、11.2°±0.2°、12.5°±0.2°、13.3°±0.2°、15.2°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、19.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.4°±0.2°、29.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-15具有基本如图24所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-16，所述晶型XM-16的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.7°±0.2°、7.5°±0.2°、7.7°±0.2°、8.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-16的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：15.0°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、20.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-16的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8个)选自下组的2θ值：5.7°±0.2°、7.5°±0.2°、7.7°±0.2°、8.6°±0.2°、15.0°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、20.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-16具有基本如图25所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-17，所述晶型XM-17的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.6°±0.2°、7.2°±0.2°、8.4°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-17的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：19.6°±0.2°、20.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-17的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：5.6°±0.2°、7.2°±0.2°、8.4°±0.2°、9.4°±0.2°、11.3°±0.2°、13.6°±0.2°、14.6°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、19.6°±0.2°、20.2°±0.2°、20.6°±0.2°、22.2°±0.2°、23.1°±0.2°、23.6°±0.2°、25.7°±0.2°、26.6°±0.2°、28.6°±0.2°、31.1°±0.2°、32.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-17具有基本如图26所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-18，所述晶型XM-18的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.2°±0.2°、8.5°±0.2°、14.0°±0.2°、17.0°±0.2°、18.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-18的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：19.7°±0.2°、20.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-18的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：5.7°±0.2°、7.2°±0.2°、8.5°±0.2°、11.3°±0.2°、12.3°±0.2°、14.0°±0.2°、15.3°±0.2°、17.0°±0.2°、17.4°±0.2°、17.8°±0.2°、18.9°±0.2°、19.7°±0.2°、20.2°±0.2°、22.0°±0.2°、23.7°±0.2°、24.1°±0.2°、26.5°±0.2°、29.4°±0.2°、30.2°±0.2°、31.7°±0.2°、32.2°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-18具有基本如图27所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-20，所述晶型XM-20的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.1°±0.2°、6.2°±0.2°、7.1°±0.2°、15.2°±0.2°、23.4°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-20的X射线粉末衍射谱还包括1个或多个以上选自下组的2θ值：14.9°±0.2°、16.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-20的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个)选自下组的2θ值：5.1°±0.2°、6.2°±0.2°、7.1°±0.2°、7.4°±0.2°、9.8°±0.2°、11.7°±0.2°、12.3°±0.2°、14.7°±0.2°、14.9°±0.2°、15.2°±0.2°、16.6°±0.2°、18.2°±0.2°、22.9°±0.2°、23.4°±0.2°、27.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-20具有基本如图28所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-21，所述晶型XM-21的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.1°±0.2°、7.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.2°±0.2°、22.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-21的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：11.1°±0.2°、18.5°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-21的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11)选自下组的2θ值：6.1°±0.2°、7.5°±0.2°、11.1°±0.2°、11.8°±0.2°、12.3°±0.2°、13.0°±0.2°、15.2°±0.2°、18.5°±0.2°、20.5°±0.2°、22.9°±0.2°、26.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-21具有基本如图29所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-22，所述晶型XM-22的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、7.1°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-22的X射线粉末衍射谱还包括1个或多个以上选自下组的2θ值：6.2°±0.2°、9.7°±0.2°、12.0°±0.2°、15.2°±0.2°、17.8°±0.2°、20.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-22的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11)选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、6.2°±0.2°、9.7°±0.2°、12.0°±0.2°、14.3°±0.2°、15.2°±0.2°、16.8°±0.2°、17.8°±0.2°、20.3°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-22具有基本如图30所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-23，所述晶型XM-23的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、6.5°±0.2°、15.0°±0.2°、15.6°±0.2°、17.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-23的X射线粉末衍射图谱包括1个或多个以上选自下组的2θ值：12.9°±0.2°、19.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-23的X射线粉末衍射图谱包括6个或6个以上(如6、7、8、9、10、11)选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、6.5°±0.2°、9.2°±0.2°、9.8°±0.2°、11.8°±0.2°、12.9°±0.2°、14.7°±0.2°、15.0°±0.2°、15.6°±0.2°、17.9°±0.2°、18.3°±0.2°、19.6°±0.2°、21.7°±0.2°、22.6°±0.2°、23.3°±0.2°、26.4°±0.2°、27.8°±0.2°、30.3°±0.2°、30.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-23具有基本如图31所示的X射线粉末衍射图谱。
在另一优选例中，所述多晶型物为晶型XM-24，所述晶型XM-24的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上(如3、4或5个)选自下组的2θ值：5.4°±0.2°、6.5°±0.2°、11.7°±0.2°、13.2°±0.2°、14.7°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-24具有基本如图32所示的X射线粉末衍射图谱。
在本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物的制备方法，所述方法包括步骤：
将如式(I)所示的化合物在惰性溶剂中结晶，或将如式(I)所示的化合物进行处理，从而得到所述多晶型物，其中，所述处理包括下组中的一个或多个步骤：搅拌、加热、挥发、冷却、冻干、在一定的温度和湿度条件下放置。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
a)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，将得到的滤液与第二溶剂混合进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
在另一优选例中，步骤a)包括：a1)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，将得到的滤液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
在另一优选例中，步骤a)包括：a2)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，向得到的滤液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
在另一优选例中，所述加入为缓慢滴加。
在另一优选例中，在步骤a)中，将得到的滤液在15-35℃(优选20-25℃)下进行与第二溶剂进行混合，搅拌0.5-24h，得到所述多晶型物。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
b)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，收集所得固体得到所述晶型。
在另一优选例中，在步骤b)中，将式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液在-20～25℃(优选-20～5℃)下搅拌0.5-24h(优选10-16h)析晶，收集析出固体得到所述晶型。
在另一优选例中，所述步骤a)或所述步骤b)中，收集析出固体后，对固体进行处理，得到所述晶型，其中，所述处理选自下组：洗涤、真空干燥。
在另一优选例中，所述洗涤为使用0.5-10mL(优选0.5-5mL)的洗涤剂洗涤1-3次。
在另一优选例中，所述真空干燥为在10-40℃真空干燥16-30h。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
c)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或分散液，过滤，对得到的滤液进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、挥发、真空干燥、冷却或冻干。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
d)提供式(I)化合物于第一溶剂中的溶液或晶浆，对所述溶液或晶浆进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、挥发、真空干燥、冷却或冻干。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
e)提供式(I)化合物的固体形式，对所述固体形式进行处理，得到所述晶型；其中，所述固体形式为晶型或无定型，所述的处理包括下组中的一个或多个步骤：加热、在一定的温度和湿度条件下放置。
在另一优选例中，所述第一溶剂、第二溶剂、洗涤剂各自独立地选自下组：醇类溶剂、酮类溶剂、胺类、酰胺类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酸类溶剂、烃类溶剂、含杂原子类溶剂、水，或其组合。
在另一优选例中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、三氟乙醇、乙二醇，或其组合。
在另一优选例中，所述酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮、N-甲基吡咯烷酮、频哪酮、乙酰丙酮、甲基异丁基酮、环己酮，或其组合。
在另一优选例中，所述胺类溶剂选自下组：三乙胺、二乙胺、乙二胺，或其组合。
在另一优选例中，所述酰胺类溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。
在另一优选例中，所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乳酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸丁酯，或其组合。
在另一优选例中，所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、1,4-二氧六环、1,3-二氧戊环，或其组合。
在另一优选例中，所述酸类溶剂选自下组：甲酸、乙酸、乳酸、丙酸，或其组合。
在另一优选例中，所述烃类溶剂选自下组：氯仿、二氯甲烷、硝基甲烷、正庚烷、环己烷、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、异丙苯、正己烷，或其组合。
在另一优选例中，所述含杂原子类溶剂选自下组：DMSO、吡啶。
在另一优选例中，所述的多晶型物包括：晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-20或晶型XM-22。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
1)本发明第一方面所述的多晶型物；2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物为口服剂型，更佳地为片剂、颗粒剂、或胶囊剂。
在本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的多晶型物的用途，用于一药物，所述药物用于治疗慢性心力衰竭恶化。
在本发明的第五方面，提供了本发明第三方面所述药物组合物的用途，用于制备一药物，所述药物用于治疗慢性心力衰竭恶化。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明晶型XM-1的XRPD图。
图2是本发明晶型XM-1的TGA图。
图3是本发明晶型XM-1的DSC图。
图4是本发明晶型XM-1的1H NMR谱图。
图5是本发明晶型XM-2的XRPD图。
图6是本发明晶型XM-2的TGA图。
图7是本发明晶型XM-2的DSC图。
图8是本发明晶型XM-2的1H NMR谱图。
图9是本发明晶型XM-5的XRPD图。
图10是本发明晶型XM-5的TGA图。
图11是本发明晶型XM-5的1H NMR谱图。
图12是本发明晶型XM-6的XRPD图。
图13是本发明晶型XM-6的TGA图。
图14是本发明晶型XM-6的DSC图。
图15是本发明晶型XM-6的1H NMR图。
图16是本发明晶型XM-7的XRPD图。
图17是本发明晶型XM-8的XRPD图。
图18是本发明晶型XM-9的XRPD图。
图19是本发明晶型XM-10的XRPD图。
图20是本发明晶型XM-11的XRPD图。
图21是本发明晶型XM-12的XRPD图。
图22是本发明晶型XM-13的XRPD图。
图23是本发明晶型XM-14的XRPD图。
图24是本发明晶型XM-15的XRPD图。
图25是本发明晶型XM-16的XRPD图。
图26是本发明晶型XM-17的XRPD图。
图27是本发明晶型XM-18的XRPD图。
图28是本发明晶型XM-20的XRPD图。
图29是本发明晶型XM-21的XRPD图。
图30是本发明晶型XM-22的XRPD图。
图31是本发明晶型XM-23的XRPD图。
图32是本发明晶型XM-24的XRPD图。
图33A是本发明晶型XM-1在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图33B是本发明晶型XM-1压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图34A是本发明晶型XM-2在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图34B是本发明晶型XM-2压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图35A是本发明晶型XM-5在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图35B是本发明晶型XM-5压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图36A是本发明晶型XM-6在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置1个月的XRPD对比图(由下至上分别为放置前、25℃/60％RH、40℃/75％RH下放置1个月后的图)。
图36B是本发明晶型XM-6压片前后XRPD图(下图为压片前的XRPD图，上图为压片后的XRPD图)。
图37是按专利WO2013076168中记载方法制备得到的多晶型物I的XRPD图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，首次开发了式(I)化合物的一系列新颖的晶型。出乎意料地，这些晶型中某些特定晶型(如晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-20或晶型XM-22等)，在稳定性、溶解性、引湿性、压片稳定性、机械稳定性、制剂稳定性、工艺可开发性和/或粉体加工性能等方面存在明显的优势。此外，采用本发明的这些特定晶型所制成片剂，也具有优异的抗张强度，因而有助于药物的优化和工业化开发。在此基础上完成了本发明。
术语
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，除非特别说明，术语“式(I)化合物原料”是指式(I)化合物的无定型(形)和/或各种晶型(包括本文提及的各种晶型和无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型。
如本文所用，除非特别说明，加入溶剂或溶液的方式为直接倒入、匀速加入或缓慢滴加等。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN 0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
本发明的多晶型物
如本文所用，“本发明的晶型”或“本发明的多晶型物”可互换使用，指如本文中所述的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-7、晶型XM-8、晶型XM-9、晶型XM-10、晶型XM-11、晶型XM-12、晶型XM-13、晶型XM-14、晶型XM-15、晶型XM-16、晶型XM-17、晶型XM-18、晶型XM-20、晶型XM-21、晶型XM-22、晶型XM-23和晶型XM-24。优选地，本发明的晶型包括晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-20、晶型XM-22或其组合。
优选地，本发明的多晶型物包括(但并不限于)：晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-20或晶型XM-22。
本发明的晶型的制备方法
本发明提供了一种式(I)化合物的多晶型物的制备方法，
包括步骤：a)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
或者，
包括步骤：b)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。
或者，
包括步骤：c)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液或晶浆，对所述溶液或晶浆进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、挥发、冷却或冻干。
或者，
包括步骤：d)提供式(I)化合物原料的固体形式，对所述固体形式进行处理，得到所述晶型；其中，所述固体形式为晶型或无定型，所述的处理包括下组中的一个或多个步骤：加热、在一定的温度和湿度条件下放置。
优选地，所述步骤a)或所述步骤b)中，收集析出固体后，对固体进行处理，得到所述晶型，其中，所述处理包括洗涤、真空干燥。
优选地，用本发明所述方法制备的多晶型物包括(但并不限于)：晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-20或晶型XM-22。
多晶型物的鉴定和性质
本发明在制备式I化合物的多晶型物后，采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究。
X射线粉末衍射
测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用Rigaku D/max2550VB/PC型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的式I化合物的多晶型物，具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用NETZSCH DSC 204F1差示扫描量热计，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至300℃，获得晶型的DSC扫描图谱。
本发明的式I化合物的多晶型物，在差示量热扫描分析(DSC)图中具有特定的特征峰。
药物组合物和施用方法
由于本发明的晶型或由本发明的晶型制得的维利西呱具有优异的慢性心力衰竭的治疗作用，因此本发明的晶型或由本发明的晶型制得的维利西呱以及含有本发明的晶型或由本发明的晶型制得的维利西呱为主要活性成分的药物组合物可用于治疗慢性心力衰竭恶化患者。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型或由本发明晶型制得的维利西呱，及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或晶型或无定型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1～2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有2.5～200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
Figure BDA0003440464510000151
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的晶型或由本发明的晶型制得的维利西呱可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的晶型或由本发明的晶型制得的维利西呱适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选2.5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)晶型稳定性好。晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5和晶型XM-6在25℃/60％RH和40℃/75％RH敞口放置至少可稳定性30天。晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5和晶型XM-6在压片前后无变化，说明其机械稳定性较好，可降低制剂加工过程中对原料药粉碎带来的转晶风险。
(2)与现有技术相比，本发明提供的晶型具有更低的引湿性。低引湿性说明了该晶型对包装和储存条件要求不苛刻，且在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药物的制备和后处理工艺，利于工业化生产，显著降低了药物生产、运输和储存的成本。
(3)与现有技术相比，本发明提供的晶型具有较大的溶解度，有利于生物利用度的提高，进而提高临床治疗效果。
(4)本发明提供的晶型的制备方法操作简便易行，成本低廉，适用于药物研发和工业化生产中。
通用方法
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的式(I)化合物均通过购买。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
XRPD图测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
Figure BDA0003440464510000171
发生器(Generator)k4：30k4；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。
TGA图测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型；加热速率：10℃/min；氮气流速：40mL/min。
DSC图测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型；加热速率：10℃/min，氮气流速：50mL/min。
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker A4ance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称取2mg样品，溶于0.6mL氘代二甲亚砜中，过滤，滤液加入核磁管中进行测试。
单冲手动压片机，型号：ENERPAC。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
对比例1：专利WO2013076168中的多晶型物I的制备
根据专利WO2013076168中实施例13方法F，制备所述多晶型物I如下：称取0.5g式(I)化合物在回流温度下，在12.5mL异丙醇中搅拌17h，冷却至室温，继续搅拌1h。过滤，所得固体即为WO2013076168中多晶型物I。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图37所示。
实施例1：晶型XM-1的制备
实施例1.1
称取1g式(I)化合物溶于10mL四氢呋喃/乙酸异丙酯(4:1,v/v)中，加热至50℃溶解，过滤，滤液在5℃下加入搅拌，直至有固体析出，过滤。固体放40℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-1。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图3所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图4所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),8.67–8.64(m,1H),7.98(s,1H),7.40–7.31(m,1H),7.26–7.19(m,1H),7.17–7.11(m,2H),6.20(s,4H),5.79(s,2H),3.62(s,3H)。
表1
2θ(°) 相对强度(％)
4.9 10.3
5.9 100.0
7.7 8.5
11.5 3.9
11.9 4.1
12.9 16.1
14.7 2.3
15.5 1.4
15.9 2.1
17.9 1.7
18.6 2.7
18.9 3.3
20.3 3.4
22.6 3.7
23.3 0.8
25.0 3.0
25.9 1.6
28.1 1.7
28.7 3.7
30.2 0.8
30.4 1.1
32.2 0.7
33.2 0.7
实施例1.2
称取50mg式(I)化合物溶于2mL四氢呋喃/2-甲基四氢呋喃(1:1,v/v)中，过滤，滤液放28℃下敞口挥发，直至有固体析出，对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据表明，获得的固体为晶型XM-1。
实施例1.3
称取100mg式(I)化合物溶于2mL二甲亚砜/2-甲基四氢呋喃(1:1,v/v)中，过滤，26℃，向滤液中加入10mL丁酸丁酯。搅拌5h，有固体析出，对所得固体进行XRPD测试，其X-射线衍射数据表明，获得的固体为晶型XM-1。
实施例1.4
称取20mg式(I)化合物溶于1mL吡啶中，过滤，滤液放10mL玻璃小瓶中，再加入5mL二氯甲烷。密封，在22℃下静置，直至有固体析出。对所得固体进行XRPD测试，其X-射线衍射数据表明，获得的固体为晶型XM-1。
实施例2：晶型XM-2的制备
称取100mg式(I)化合物溶于4mL 1,4-二氧六环中，过滤，滤液缓慢滴入至25mL乙酸叔丁酯中，在28℃下搅拌10h，有固体析出，过滤，固体放30℃下真空干燥12h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-2。
对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表2所示，其XRPD图如图5所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图6所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图7所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图8所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),8.65(s,1H),7.98(s,1H),7.40–7.31(m,1H),7.27–7.19(m,1H),7.18–7.10(m,2H),6.20(s,4H),5.79(s,2H),3.62(s,3H)。
表2
2θ(°) 相对强度(％)
5.9 48.7
10.3 12.9
11.9 10.1
14.6 28.2
15.4 100.0
18.0 18.6
20.0 21.6
实施例3：晶型XM-5的制备
称取140mg式(I)化合物在24℃下溶于7mL甲酸/异丙醚(1:1,v/v)中，过滤。将滤液滴入20mL异丙醚中，在24℃下搅拌16h，有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-5。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表3所示，其XRPD图如图9所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图10所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图11所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),8.66(s,1H),7.99(s,1H),7.41–7.32(m,1H),7.26–7.19(m,1H),7.18–7.10(m,2H),6.21(s,4H),5.79(s,2H),3.62(s,3H)。
表3
2θ(°) 相对强度(％)
6.4 31.5
7.6 42.3
9.5 3.5
10.3 1.7
11.4 51.1
12.8 4.7
15.2 100.0
15.9 8.0
16.7 2.0
18.7 6.8
19.0 20.7
20.4 2.1
22.8 11.1
24.1 9.0
26.7 6.4
30.8 2.1
32.0 2.4
实施例4：晶型XM-6的制备
称取30mg式(I)化合物在溶于6mL丙酸/甲酸(1:1,v/v)中，过滤。滤液放-20℃下16h，此时溶液已完全凝固，再将溶液冻干，得到固体，将该固体放40℃/75％RH下7天，所得固体为式(I)化合物晶型XM-6。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表4所示，其XRPD图如图12所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图13所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图14所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图15所示，核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),8.65(s,1H),7.98(s,1H),7.40–7.32(m,1H),7.26–7.19(m,1H),7.19–7.11(m,2H),6.20(s,4H),5.79(s,2H),3.62(s,3H).
表4
Figure BDA0003440464510000201
Figure BDA0003440464510000211
实施例5：晶型XM-7的制备
称取150mg式(I)化合物在室温下溶于15mL 1,3-二氧戊环/乙二醇(1:1,v/v)中，过滤。将滤液放于5℃下搅拌16h，有固体析出，过滤。固体放25℃下真空干燥24h，所得固体即为XM-7。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表5所示，其XRPD图如图16所示。
表5
2θ(°) 相对强度(％)
6.1 93.6
7.4 50.2
9.5 13.1
11.0 66.5
11.7 20.3
12.3 10.0
12.9 18.7
15.1 100.0
16.2 17.7
18.3 60.1
18.6 21.6
19.5 13.3
19.8 18.5
22.2 14.5
22.8 84.7
26.0 14.0
26.9 8.3
实施例6：晶型XM-8的制备
称取10mg式(I)化合物在50℃下溶于1.8mL乙酸/乙醇(1:4,v/v)中，过滤。滤液放28℃下敞口挥发，溶剂挥干后有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-8。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表6所示，其XRPD图如图17所示。
表6
Figure BDA0003440464510000212
/>
Figure BDA0003440464510000221
实施例7：晶型XM-9的制备
称取30mg式(I)化合物在室温下溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺/甲酸(1:4,v/v)中，过滤。将滤液放-20℃下16h，此时溶液已完全凝固，再将溶液冻干，得到固体，所得固体为式(I)化合物晶型XM-9。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表7所示，其XRPD图如图18所示。
表7
2θ(°) 相对强度(％)
4.5 86.2
7.5 100.0
9.1 6.2
9.9 69.7
13.6 26.2
14.6 36.2
15.3 12.4
17.2 43.3
18.4 32.5
20.0 23.8
20.9 13.4
21.4 20.6
22.0 9.9
24.7 21.2
25.4 35.0
26.9 64.8
30.0 16.5
31.0 12.8
实施例8：晶型XM-10的制备
称取20mg式(I)化合物在悬浮于0.5mL乙酸/环己酮/三乙胺(1:1:4,v/v/v)中，放-20℃下搅拌22h，所得固体为式(I)化合物晶型XM-10。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表8所示，其XRPD图如图19所示。
表8
2θ(°) 相对强度(％)
7.0 44.1
8.1 9.7
10.1 18.0
11.3 18.1
12.6 10.5
13.9 8.0
15.4 55.3
16.5 9.0
17.0 31.1
18.1 7.1
18.5 100.0
19.0 12.4
19.6 4.7
20.2 17.9
21.0 22.8
21.7 15.8
22.7 27.3
23.1 21.9
23.4 25.2
25.1 50.6
26.8 10.2
27.3 8.4
28.2 12.4
28.4 7.8
29.4 5.9
31.1 8.5
33.9 4.1
34.8 3.5
实施例9：晶型XM-11的制备
称取10mg式(I)化合物溶于1mL1,3-二氧戊环/四氢呋喃(1:1,v/v)中，过滤，滤液在26℃下滴入5mL乙酰丙酮中，搅拌10h，有固体析出，过滤。将固体放25℃下真空干燥24h。所得固体为式(I)化合物晶型XM-11。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表9所示，其XRPD图如图20所示。
表9
Figure BDA0003440464510000231
Figure BDA0003440464510000241
实施例10：晶型XM-12的制备
称取10mg式(I)化合物在溶于1mL1,3-二氧戊环/乙二胺(9:1,v/v)中，放5℃下敞口挥发，溶剂挥干后，有固体析出，所得固体为式(I)化合物晶型XM-12。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表10所示，其XRPD图如图21所示。
表10
2θ(°) 相对强度(％)
5.2 29.1
5.7 100.0
8.8 9.4
10.5 6.6
14.9 7.5
18.3 18.8
实施例11：晶型XM-13的制备
取10mg式(I)化合物溶于1mL甲酸/异丙醚(1:1,v/v)中，过滤，滤液放28℃下敞口挥发，溶剂挥干后，有固体析出，所得固体即为晶型XM-13。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表11所示，其XRPD图如图22所示。
表11
2θ(°) 相对强度(％)
5.2 71.1
6.6 100.0
8.1 19.1
8.8 32.0
10.5 64.0
10.7 47.1
12.7 98.0
14.0 62.1
16.3 44.8
17.7 32.0
18.8 27.3
19.3 58.2
21.6 20.2
25.6 38.6
30.7 16.7
实施例12：晶型XM-14的制备
将实施例8制备得到的晶型XM-8放30℃/45％RH下7天，所得固体即为晶型XM-14。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表12所示，其XRPD图如图23所示。
表12
2θ(°) 相对强度(％)
4.9 61.1
6.2 100.0
7.8 14.8
9.8 35.5
11.6 51.1
11.8 90.2
15.9 37.2
16.2 40.6
19.7 10.7
23.3 21.6
25.0 14.3
26.7 18.8
30.0 11.4
实施例13：晶型XM-15的制备
将实施例14制备得到的晶型XM-14放30℃/75％RH下7天，所得固体即为晶型XM-15。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表13所示，其XRPD图如图24所示。
表13
2θ(°) 相对强度(％)
4.9 60.9
6.3 98.1
8.5 16.2
10.0 41.6
11.2 92.6
12.5 100.0
13.3 17.9
15.2 37.6
15.6 33.2
16.7 20.1
19.0 18.0
19.7 20.5
20.4 15.3
29.5 22.9
实施例14：晶型XM-16的制备
称取100mg式(I)化合物悬浮于4mL乙酸/异丙醇/正己烷(1:1:4,v/v/v)中，在-20℃下搅拌16h，过滤，固体放25℃下真空干燥24h，所得固体即为晶型XM-16。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表14所示，其XRPD图如图25所示。
表14
2θ(°) 相对强度(％)
5.7 4.8
7.5 100.0
7.7 64.1
8.6 13.3
15.0 3.7
15.6 3.5
17.3 7.8
20.7 3.8
实施例15：晶型XM-17的制备
称取50mg式(I)化合物悬浮于4mL甲苯中，在5℃下搅拌16h，过滤，固体放25℃下真空干燥24h，所得固体即为晶型XM-17。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表15所示，其XRPD图如图26所示。
表15
2θ(°) 相对强度(％)
5.6 35.9
7.2 100.0
8.4 29.8
9.4 3.9
11.3 4.9
13.6 2.1
14.6 3.0
17.0 48.5
17.4 16.3
17.8 5.0
19.6 19.9
20.2 6.7
20.6 14.8
22.2 2.2
23.1 5.1
23.6 3.7
25.7 2.0
26.6 3.9
28.6 3.2
31.1 8.2
32.8 1.9
实施例16：晶型XM-18的制备
称取20mg式(I)化合物溶于1mL1,4-二氧六环中，过滤，在22℃下，向滤液中滴入3mL三氟乙醇，搅拌0.5h，有固体析出，所得固体即为晶型XM-18。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表16所示，其XRPD图如图27所示。
表16
Figure BDA0003440464510000261
Figure BDA0003440464510000271
实施例17：晶型XM-20的制备
称取20mg式(I)化合物溶于0.1mL二甲亚砜中，向溶液中加入0.15mL乙酸乙酯，放26℃下搅拌0.5h，有固体析出，将固体在氮气保护下加热至140℃，所得固体即为晶型XM-20。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表17所示，其XRPD图如图28所示。
表17
2θ(°) 相对强度(％)
5.1 76.5
6.2 47.7
7.1 100.0
7.4 45.2
9.8 16.3
11.7 22.4
12.3 27.4
14.7 74.0
14.9 87.6
15.2 73.4
16.6 50.3
18.2 34.2
22.9 66.4
23.4 81.8
27.7 36.6
实施例18：晶型XM-21的制备
称取10mg式(I)化合物溶于2mL1,3-二氧戊环/二乙胺(9:1,v/v)中，过滤，滤液放25℃下敞口挥发，直至有固体析出，所得固体即为晶型XM-21。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表18所示，其XRPD图如图29所示。
表18
2θ(°) 相对强度(％)
6.1 100.0
7.5 43.6
11.1 15.4
11.8 10.9
12.3 4.7
13.0 33.1
15.2 54.8
18.5 18.3
20.5 10.7
22.9 42.4
26.1 9.1
实施例19：晶型XM-22的制备
将本发明的晶型XM-7在氮气保护下加热至85℃，所得固体所得固体即为晶型XM-20。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表19所示，其XRPD图如图30所示。
表19
2θ(°) 相对强度(％)
5.9 100.0
6.2 39.1
7.1 63.3
9.7 5.2
12.0 31.2
14.3 53.3
15.2 16.6
16.8 37.3
17.8 24.1
20.3 12.3
实施例20：晶型XM-23的制备
称取105mg式(I)化合物溶于10mL甲基叔丁基酮/吡啶(1:1,v/v)，过滤，滤液放-20℃下搅拌，直至有固体析出，所得固体即为晶型XM-23。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表20所示，其XRPD图如图31所示。
表20
Figure BDA0003440464510000281
Figure BDA0003440464510000291
实施例21：晶型XM-24的制备
称取10.7mg式(I)化合物溶于1mL四氢呋喃/1,3-二氧戊环(1:1,v/v)，过滤，把滤液滴入5mL乙酰丙酮中，-20℃下搅拌，直至有固体析出，所得固体即为晶型XM-24。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表21所示，其XRPD图如图32所示。
表21
2θ(°) 相对强度(％)
5.4 9.2
6.5 100.0
11.7 3.4
13.2 13.2
14.7 8.4
测试例1：晶型稳定性
将本发明制备得到的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5和晶型XM-6分别在不同的条件下敞口放置30天，对放置前后的晶型进行XRPD检测，并且对放置前后晶型的XRPD图进行对比。具体结果见表22。
通过对比各图中放置前后的XRPD图可知，本发明提供的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5和晶型XM-6在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下，敞口放置30天晶型不发生变化，表明本发明的晶型在不同的温度/湿度下有优异的稳定性。
表22
Figure BDA0003440464510000301
测试例2：压片稳定性
分别称取约100mg本发明制备的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5和晶型XM-6。分别采用10kN的压力压制成圆形平冲片剂，压片前后测试样品的XRPD，压片后结果见表23。
表23
Figure BDA0003440464510000302
通过对比各图中压片前后的XRPD图可知，本发明提供的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5和晶型XM-6在压片前后晶型不发生变化，表明本发明提供的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5和晶型XM-6具有优异的压片稳定性。
测试例3：溶解度
分别取一定量的本发明制备的晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5和专利WO2013076168中报道的多晶型物I于不同pH值的水溶液中，在37℃下，搅拌24h后，静置1h，其观察固体溶解现象，并计算相应溶解度，具体数据见表24。
表24
Figure BDA0003440464510000311
可见，本发明的晶型XM-1、晶型XM-2和晶型XM-5的溶解度均大于专利WO2013076168中报道的多晶型物I，具有显著改善的溶解性。
测试例4：引湿性
按中国药典方法，对晶型XM-1、晶型XM-2和专利WO2013076168中报道的多晶型物I进行引湿性测试。具体步骤：
1.取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称定重量(m1)。
2.分别取上述晶型固体，平铺于称量瓶中，厚度约为1mm，精密称定重量(m2)。
3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
4.盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
引湿增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％。
结果见表25。
表25
Figure BDA0003440464510000312
与原研专利WO2013076168中多晶型物I相比，本发明的晶型XM-1和晶型XM-2具有更优的引湿性，尤其是晶型XM-1的引湿增重(0.76％)仅为多晶型物I的引湿增重(1.35％)约0.56倍。
综上所述，本发明的晶型具有在不同温度、湿度和机械力冲击条件下，均具有优异的稳定性，且引湿性较低，溶解度大，非常适合于工业化大规模生产，且在制备包括本发明的维利西呱的药物组合物时，不会因为压片等操作影响维利西呱的结构和结晶形态，易于制备固定的剂型，尤其是片剂。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述的多晶型物选自下组：晶型XM-1、晶型XM-2、晶型XM-5、晶型XM-6、晶型XM-20或晶型XM-22：
Figure FDA0003440464500000011
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-1，所述晶型XM-1的的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：4.9°±0.2°、5.9°±0.2°、7.7°±0.2°、12.9°±0.2°。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-2，所述晶型XM-2的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、14.6°±0.2°、15.4°±0.2°、20.0°±0.2°。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-5，所述晶型XM-5的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.4°±0.2°、7.6°±0.2°、11.4°±0.2°、15.2°±0.2°、19.0°±0.2°。
5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-6，所述晶型XM-6的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.1°±0.2°、7.2°±0.2°、13.8°±0.2°、17.8°±0.2°。
6.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-20，所述晶型XM-20的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.2°±0.2°、7.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.3°±0.2°。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为晶型XM-22，所述晶型XM-22的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.9°±0.2°、7.1°±0.2°、14.3°±0.2°、16.8°±0.2°。
8.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物的多晶型物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
将如式(I)所示的化合物在惰性溶剂中结晶，或将如式(I)所示的化合物进行处理，从而得到所述多晶型物，其中，所述处理包括下组中的一个或多个步骤：搅拌、加热、挥发、冷却、冻干、在一定的温度和湿度条件下放置。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
1)权利要求1所述的多晶型物；和2)药学上可接受的载体。
10.一种如权利要求1所述的多晶型物的用途，其特征在于，用于制备一药物，所述药物用于治疗慢性心力衰竭恶化。
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