KR101237588B1 - 포유동물에서의 비정상적인 세포 생장의 치료에 적합한 6-〔2-(메틸카바모일)페닐설파닐〕-3-ｅ-〔2-(피리딘-2-일)에테닐〕인다졸의 결정질 다형체 - Google Patents
포유동물에서의 비정상적인 세포 생장의 치료에 적합한 6-〔2-(메틸카바모일)페닐설파닐〕-3-ｅ-〔2-(피리딘-2-일)에테닐〕인다졸의 결정질 다형체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 및 비결정질 다형체, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 다형체들 중 하나 이상의 다형체를 함유하는 약학 조성물, 및 상기 다형체 및 상기 약학 조성물의 치료 또는 예방 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 신규 다형체(polymorphic form), 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 1가지 이상의 상기 다형체를 함유하는 약학 조성물, 및 상기 다형체 및 상기 약학 조성물의 치료 또는 예방 용도에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물에서 비정상적인 세포 생장, 예컨대 암의 치료에 유용한 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸(하기 화학식 1로 표시되는 "화합물 1"로도 지칭됨)의 신규 다형체에 관한 것이다:
또한, 본 발명은 상기 다형체를 포함하는 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에 서 비정상적인 세포 생장을 치료하는 데 있어서 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
화합물 1 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 미국 특허 제6,534,524호 및 제6,531,491호에 기재되어 있다. 화합물 1의 제조 방법은 미국 특허 제7,232,910호, 미국 특허출원 공개 제2006-0091067호 및 제2007-0203196호, 및 국제 특허출원 공개 제WO 2006/048745호에 기재되어 있다. 화합물 1의 다형체 및 약학 조성물도 미국 특허출원 공개 제2006-0094763호 및 국제 특허출원 공개 제WO 2006/123223호에 기재되어 있다. 화합물 1의 투여 제형 또한 미국 특허출원 공개 제2004-0224988호에 기재되어 있다.
화합물 1은 초기 단계 내지 후기 단계 암에서 사용하기 위해 개발한 혈관 내피 성장 인자(VEGF)/혈소판-유래의 성장 인자(PDGF) 수용체 티로신 키나제(RTK)의 강력한 선별적 억제제이다. 단백질 티로신 키나제는 암의 치유적 치료에 있어서 핵심 표적으로서 동정되어 있다. 성장 인자 리간드 및 이의 RTK는 종양 혈관신생 및 성장에 필요하다. VEGF 및 PDGF는 혈관신생 동안에 새로운 혈관을 형성하는 내피 세포의 분지화, 증폭 및 생존을 유도하는 과정에서 중추적인 성분들이다. 원치않는 혈관신생은 여러 질환, 예컨대, 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 연령-관련 황반 변성(AMD) 및 암(고형 종양을 포함함)의 특징이다(Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995)).
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 신뢰할 수 있는 제형화 및 제조에 적합한 물성을 갖는 결정질 또는 비결정질 다형체를 수득하는 것이 바람직할 것이다. 상기 물성은 여과가능성, 흡습성 및 유동뿐만 아니라 열, 수분 및 광에 대한 안정성을 포함한다.
다형체는 동일한 화합물의 다양한 결정질 형태이다. 용어 "다형체"는 동일한 화합물의 수화물(예를 들어, 결정질 구조로 존재하는 물-결합된 형태) 및 용매화물(예를 들어, 물 이외의 다른 용매-결합된 형태)을 포함하는 다른 고체 상태 분자 형태를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 결정질 다형체는 전형적으로 격자에서의 분자의 다양한 팩킹으로 인해 다양한 결정 구조를 갖는다. 이는 물성, 예컨대, 결정 또는 분말의 X-선 회절 특성에 직접적으로 영향을 미치는 상이한 결정 대칭성 및/또는 유니트 셀 파라미터를 초래한다.
다형체는 제약 산업, 특히 적합한 투여 제형의 개발과 관련된 산업에서 특히 관심을 끈다. 다형체가 임상 또는 안정성 연구 과정 동안에 일정한 상태로 유지되지 않는 경우, 사용되거나 연구되는 정확한 투여 제형은 한 로트(lot)와 또 다른 로트의 구별이 불가능할 수 있다. 또한, 화합물이 임상 연구 또는 시판 제품에서 사용되는 경우 선별된 다형체를 고순도로 함유하는 화합물을 제조하는 방법을 개발하는 것이 바람직할 것인데, 이는 존재하는 불순물이 원치 않는 독성 효과를 나타낼 수 있기 때문이다. 일부 다형체는 상승된 열역학적 안정성도 나타낼 수 있거나 고순도로 대량으로 보다 용이하게 제조될 수 있으므로, 약학 제제에 포함되기에 더욱 적합하다. 일부 다형체는 다른 유리한 물성, 예컨대, 흡습 경향의 결여, 개선 된 가용성, 및 상이한 격자 에너지로 인한 상승된 용해 속도를 나타낼 수 있다.
발명에 대한 배경기술의 논의는 본 발명의 내용을 설명하기 위해 본원에 포함된 것이다. 배경기술의 논의는 언급된 모든 물질이 우선일 전에 공개되었거나, 공지되어 있거나, 또는 임의의 나라에서 통상적인 일반적 지식의 일부임을 인정하는 것으로 인식되어서는 안 된다.
도 1은 D5000 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XXV의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 2는 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스(wide-bore Bruker-Biospin Avance) DSX 500 MHz NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL 삼중 공명 교차-편광 매직 각도 회전(CPMAS) 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XXV의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 1064 nm NdYAG 레이터 및 InGaA 검출기가 장착된 써모니콜레트(ThermoNicolet) 960 FT-라만 분광계 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XXV의 라만 스펙트럼을 보여준다.
도 4는 브루커 D5000 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XVI의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 5는 브루커 D5000 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 VIII의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 6은 브루커 D5000 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XLI의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 7은 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL 삼중 공명 CPMAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XLI의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 8은 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL 삼중 공명 CPMAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XLI의 15N 고체 상태 NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 9는 1064 nm NdYAG 레이터 및 InGaA 검출기가 장착된 써모니콜레트 960 FT-라만 분광계 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XLI의 라만 스펙트럼을 보여준다.
도 10은 브루커 D5000 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 IX의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 11은 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL 삼중 공명 CPMAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 IX의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 12는 브루커 D5000 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XII의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 13은 브루커 D5000 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 다형체 XV의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 14는 브루커 D5000 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 비결정질 다형체의 PXRD 패턴을 보여준다.
도 15는 브루커 D5000 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 비결정질 다형체의 PXRD 패턴을 보여준다. 패턴은 보다 상세하게 표시하기 위해 다항 평활 함수(polynomial smoothing function)로 처리하였다는 점을 제외하고 도 14와 동일하다.
도 16은 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내로 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL 삼중 공명 CPMAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 비결정질 다형체의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 보여준다.
발명의 개요
화합물 1의 여러 다형체가 동정되어 있지만, 각 다형체는 분말 X-선 회절 패턴 피크 또는 2개 이상의 피크의 조합; 고체 상태 NMR 13C 및/또는 15N 화학적 이동 또는 2개 이상의 화학적 이동의 조합; 라만 이동 피크 또는 2개 이상의 라만 이동 피크의 조합; 또는 이들의 조합을 포함하나 이들로 한정되지 않는 여러 다양한 분석 파라미터들 단독 또는 조합에 의해 특이적으로 동정될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 1의 화합물 1로서 대표되는 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체를 제공하는데, 상기 결정질 다형체는 다형체 XXV이다:
화학식 1
예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 5.1 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 15.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 7.9 ± 0.1, 10.7 ± 0.1 및 18.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 7.9 ± 0.1, 15.9 ± 0.1 및 18.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 10.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1 및 26.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 7.9 ± 0.1, 10.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1 및 26.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 7.9 ± 0.1, 10.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1, 18.2 ± 0.1 및 26.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 7.9 ± 0.1, 10.7 ± 0.1 및 18.2 ±0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 7.9 ± 0.1, 15.9 ± 0.1 및 18.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 본 발명은 또 다른 측면은 10.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1 및 26.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 7.9 ± 0.1, 10.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1 및 26.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 1에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 167.4 ± 0.2, 157.7 ± 0.2 및 116.6 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 167.4 ± 0.2, 157.7 ± 0.2, 116.6 ± 0.2 및 25.6 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 2에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 5.1 ± 0.1 및 15.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 167.4 ± 0.2, 157.7 ± 0.2 및 116.6 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 5.1 ± 0.1 및 15.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 167.4 ± 0.2, 157.7 ± 0.2, 116.6 ± 0.2 및 25.6 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 1에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 도 2에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 3에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 라만 이동 피크(cm-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 다형체 XVI인 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 10.2 ± 0.1, 10.6 ± 0.1 및 16.8 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 10.2 ± 0.1, 10.6 ± 0.1 및 17.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 10.2 ± 0.1, 10.6 ± 0.1 및 18.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 10.2 ± 0.1, 10.6 ± 0.1 및 25.4 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 4에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 다형체 XLI인 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 한 실시양태에서, 본 발명은 6.0 ± 0.1 및 11.5 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
추가 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 6.0 ± 0.1 및 21.0 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
추가 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 6.0 ± 0.1 및 26.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 6.0 ± 0.1, 11.9 ± 0.1 및 22.8 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 11.9 ± 0.1, 21.0 ± 0.1 및 22.8 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 11.9 ± 0.1, 21.0 ± 0.1 및 26.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 11.9 ± 0.1, 21.0 ± 0.1 및 23.1 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 11.5 ± 0.1, 15.6 ± 0.1 및 16.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 결정질 다형체는 11.5 ± 0.1, 15.6 ± 0.1 및 16.5 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 6에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 150.1 ± 0.2, 136.6 ± 0.2, 135.0 ± 0.2, 116.9 ± 0.2 및 27.5 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 7에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 -50.2 ± 0.2, -79.0 ± 0.2, -187.1 ± 0.2 및 -263.2 ± 0.2 ppm에서 15N 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 8에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 15N 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 6.0 ± 0.1 및 11.5 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 150.1 ± 0.2 및 27.5 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 6.0 ± 0.1, 11.5 ± 0.1 및 11.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 150.1 ± 0.2, 136.6 ± 0.2, 135.0 ± 0.2, 116.9 ± 0.2 및 27.5 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 6에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 도 7에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 6에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 도 8에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 15N 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 9에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 라만 이동 피크(cm-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 다형체 IX인 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 7.7 ± 0.1, 8.1 ± 0.1, 8.5 ± 0.1 및 14.3 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 결정질 다형체는 7.7 ± 0.1, 8.1 ± 0.1, 8.5 ± 0.1 및 18.3 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물 1의 결정질 다형체는 도 10에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 171.4 ± 0.2 및 28.0 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물 1의 결정질 다형체는 도 11에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 10에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 도 11에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 다형체 XII인 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 11.9 ± 0.1, 18.1 ± 0.1 및 31.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 11.9 ± 0.1, 28.1 ± 0.1 및 31.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 16.8 ± 0.1, 28.1 ± 0.1 및 31.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 25.3 ± 0.1, 28.1 ± 0.1 및 31.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 12에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 다형체 XV인 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 10.1 ± 0.1, 11.9 ± 0.1, 15.2 ± 0.1, 21.5 ± 0.1 및 26.3 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 10.1 ± 0.1, 21.5 ± 0.1, 25.0 ± 0.1 및 25.3 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 13에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 14 및 15에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 비결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 16에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 비결정질 다형체를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 1의 결정질 다형체가 화합물 1의 다른 결정질 또는 비결정질 다형체 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 존재할 수 있음을 예상한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 3 또는 1 중량% 미만의 화합물 1의 임의의 다른 물리적 형태를 포함하는 고체 형태로 존재하는, 본 명세서에 기재된 화합물 1의 임의의 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 5.1 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 결정질 다형체를 포함하는 고체 형태의 화합물 1을 제공하는데, 이때 상기 고체 형태는 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 3 또는 1 중량% 미만의 화합물 1의 임의의 다른 물리적 형태를 포함한다.
추가로, 예를 들어, 본 발명은 5.1 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 5.1 ± 0.1 및 15.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 5.1 ± 0.1, 7.9 ± 0.1, 10.7 ± 0.1, 및 18.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 5.1 ± 0.1, 7.9 ±0.1, 15.9 ± 0.1 및 18.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 5.1 ± 0.1, 10.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1 및 26.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 5.1 ± 0.1, 7.9 ± 0.1, 10.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1 및 26.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 5.1 ± 0.1, 7.9 ± 0.1, 10.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1, 18.2 ± 0.1 및 26.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 1에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 167.4 ± 0.2, 157.7 ± 0.2, 및 116.6 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 167.4 ± 0.2, 157.7 ± 0.2, 116.6 ± 0.2 및 25.6 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 2에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 다형체 XXV인 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
추가로, 예를 들어, 본 발명은 10.2 ± 0.1, 10.6 ± 0.1 및 16.8 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 10.2 ± 0.1, 10.6 ± 0.1 및 17.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 10.2 ± 0.1, 10.6 ± 0.1 및 18.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 10.2 ± 0.1, 10.6 ± 0.1 및 25.4 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 4에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 다형체 XVI인 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 다형체 XLI인 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 6.0 ± 0.1 및 11.5 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 6.0 ± 0.1 및 21.0 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 6.0 ± 0.1 및 26.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 6.0 ± 0.1, 11.9 ± 0.1 및 22.8 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 11.9 ± 0.1, 21.0 ± 0.1 및 22.8 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 11.9 ± 0.1, 21.0 ± 0.1 및 26.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 11.9 ± 0.1, 21.0 ± 0.1 및 23.1 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 11.5 ± 0.1, 15.6 ± 0.1 및 16.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 11.5 ± 0.1, 15.6 ± 0.1 및 16.5 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 도 6에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 150.1 ± 0.2, 136.6 ± 0.2, 135.0 ± 0.2, 116.9 ± 0.2 및 27.5 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 7에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 -50.2 ± 0.2, -79.0 ± 0.2, -187.1 ± 0.2 및 -263.2 ± 0.2 ppm에서 15N 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 8에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 15N 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 6.0 ± 0.1, 11.5 ± 0.1 및 11.9 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 150.1 ± 0.2, 136.6 ± 0.2, 135.0 ± 0.2, 116.9 ± 0.2 및 27.5 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 6에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 도 7에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 6에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 도 8에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 15N 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 9에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 라만 이동 피크(cm-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 다형체 IX인 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 7.7 ± 0.1, 8.1 ± 0.1, 8.5 ± 0.1 및 14.3 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 추가 실시양태에서, 상기 실질적으로 순수한 결정질 다형체는 7.7 ± 0.1, 8.1 ± 0.1, 8.5 ± 0.1 및 18.3 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 추가 측면은 171.4 ± 0.2 및 28.0 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 10에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 도 11에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 다형체 XII인 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 11.9 ± 0.1, 18.1 ± 0.1 및 31.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 11.9 ± 0.1, 28.1 ± 0.1 및 31.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 16.8 ± 0.1, 28.1 ± 0.1 및 31.2 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 12에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 다형체 XV인 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 10.1 ± 0.1, 11.9 ± 0.1, 15.2 ± 0.1, 21.5 ± 0.1 및 26.3 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 10.1 ± 0.1, 21.5 ± 0.1, 25.0 ± 0.1 및 25.3 ± 0.1의 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 13에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 14에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 비결정질 다형체를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 도 15에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 비결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 도 16에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 위치에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR을 갖는 화합물 1의 실질적으로 순수한 비결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 본 명세서에 기재된 화합물 1의 임의의 결정질 다형체 또는 비결정질 다형체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물 1의 임의의 결정질 다형체 또는 비결정질 다형체를 포함하는 경구 투여 제형을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 상기 경구 투여 제형은 정제, 환제, 당의정 코어 또는 캡슐제이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 상기 경구 투여 제형은 정제 또는 캡슐제이다. 추가로, 예를 들어, 한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 1의 임의의 결정질 다형체 또는 비결정질 다형체 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물을 포함하는 정제를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 상기 정제는 화합물 1의 임의의 결정질 다형체 또는 비결정질 다형체를 약 1 내지 약 10 mg의 양으로 포함한다. 추가로, 예를 들어, 상기 정제는 화합물 1의 임의의 결정질 다형체 또는 비결정질 다형체를 약 1 내지 약 5 mg의 양으로 포함한다. 추가로, 예를 들어, 상기 정제는 화합물 1의 임의의 결정질 다형체 또는 비결정질 다형체를 약 1 mg의 양으로 포함한다. 상기 정제는 화합물 1의 임의의 결정질 다형체 또는 비결정질 다형체를 약 2, 약 3, 약 4 또는 약 5 mg의 양으로 포함한다. 추가로, 예를 들어, 화합물 1의 결정질 다형체는 다형체 XXV이다. 추가로, 예를 들어, 화합물 1의 결정질 다형체는 다형체 XLI이다.
본 발명의 추가 측면은 화합물 1의 결정질 다형체 XVI을 가열하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 결정질 다형체 XXV의 제조 방법을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 상기 가열은 적절한 용매의 존재 하에 수행한다. 한 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 추가 실시양태에서, 다형체 XXV의 시드(seed) 결정은 가열 전에 또는 가열 과정 동안에 결정질 다형체 XVI과 조합된다.
본 발명의 추가 측면은 화합물 1의 다형체 VIII를 적절한 용매에 용해시키고 가열하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 결정질 다형체 XVI의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 화합물 1의 결정질 다형체 XVI을 가열하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 결정질 다형체 XLI의 제조 방법을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 상기 가열은 적절한 용매의 존재 하에 수행한다. 한 실시양태에서, 상기 용매는 에탄올이다. 추가 실시양태에서, 다형체 XLI의 시드 결정은 가열 전에 또는 가열 과정 동안에 결정질 다형체 XVI과 조합된다.
본 발명의 추가 측면은 화합물 1의 결정질 다형체 XLI를 분쇄하는 단계를 포함하는, 화합물 1의 결정질 다형체 XLI로부터 화합물 1의 비결정질 다형체 XLI를 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 상기 분쇄는 볼 제분(ball milling)을 통해 수행된다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 화합물 1의 임의의 결정질 다형체 또는 본 명세서에 기재된 임의의 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
앞서 기재한 방법 실시양태들 중 임의의 실시양태의 구체적 측면에서, 상기 방법은 하나 이상의 항-종양제, 항-혈관신생제, 신호 도입 억제제 또는 항-증식제의 투여를 추가로 포함한다.
정의
본 명세서에 기재된 용어 "치료하는"은 달리 명시하지 않은 한 상기 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 상기 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 회복, 경감, 진행 억제 또는 예방을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 달리 명시하지 않은 한 상기 정의된 "치료하는"의 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "화합물 1"은 하기 화학식 1로 표시되는 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸을 의미한다:
화학식 1
본 명세서에서 특정 결정질 또는 비결정질 다형체를 언급하면서 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 결정질 또는 비결정질 다형체가 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더 바람직하게는 3 중량% 미만, 특히 바람직하게는 1 중량% 미만의 화합물 1의 임의의 다른 물리적 형태를 포함함을 의미한다.
본 명세서에서 X-선 회절 피크 위치를 언급하면서 사용된 용어 "본질적으로 동일한"은 전형적인 피크 위치 및 강도 가변성이 고려됨을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치(2θ)가 사용되는 용매 및 회절 측정에 사용되는 장치에 따라 약간의 가변성, 전형적으로 0.1 내지 0.2˚ 정도의 가변성을 나타낼 것임을 인식할 것이다. 또한, 당업자는 상대적 피크 강도가 결정도, 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면 및 당업자에게 공지된 다른 인자로 인한 가변성뿐만 아니라 장치간 가변성을 보일 것이고 정량적 척도로만 고려되어야 함을 인식할 것이다. 유사하게, 본 명세서에서 고체 상태 NMR 스펙트럼 및 라만 스펙트럼과 관련하여 사용된 "본질적으로 동일한"은 당업자에게 공지되어 있는, 상기 분석 기법들과 관련된 가변성도 포함하기 위한 것이다. 예를 들어, 고체 상태 NMR에서 측정된 13C 화학적 이동은 전형적으로 잘 한정된 피크에 대하여 0.2 ppm 이하의 가변성, 및 심지어 넓은 선에 대하여 보다 더 큰 가변성을 나타낼 것이지만, 라만 이동은 전형적으로 약 2 cm-1의 가변성을 나타낸다.
용어 "다형체"는 동일한 화합물의 다양한 결정질 형태를 의미하고, 동일한 화합물의 수화물(예를 들어, 결정질 구조 존재하는 물-결합된 다형체) 및 용매화물(예를 들어, 물 이외의 용매-결합된 다형체)을 포함하는 다른 고체 상태 분자 다형체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "2 세타 값" 또는 "2θ"는 X-선 회절 실험의 실험적 셋업(setup)을 기초로 한 ˚로 표시된 피크 위치를 의미하고 회절 패턴에서 공통된 가로좌표 단위이다. 실험 셋업은 반사가 들어오는 광선이 특정 격자 평면과 함께 각도 θ를 형성하는 경우 회절된다면, 반사된 광선은 각도 2θ에서 기록될 것을 필요로 한다. 특정 다형체에 대한 특정 2θ 값에 관한 언급은 본 명세서에 기재된 X-선 회절 실험 조건을 이용하여 측정한 2θ 값(˚로 표시됨)을 의미하기 위한 것임을 이해해야 한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, CuKα(파장 1.54056Å)는 방사선의 공급원으로서 사용되었다.
용어 "비결정질"은 (i) 3차원에서 순서를 갖지 않거나, (ii) 3차원 미만에서 순서를 보이되, 단지 짧은 거리(예를 들어, 10Å 미만)에 걸쳐 순서를 보이거나, 또는 상기 (i) 및 (ii) 둘다에 해당하는 임의의 고체 물질을 의미한다. 따라서, 비결정질 물질은 부분 결정질 물질, 및 예컨대, 1- 또는 2-차원적 병진 순서(액체 결정), 배향 무질서(배향적으로 질서를 갖지 않는 결정) 또는 입체구조적 무질서(입체구조적으로 질서를 갖지 않는 결정)를 갖는 결정질 중간상(mesophase)을 포함한다. 비결정질 고체는 X-선 분말 회절(XRPD) 결정학, 고체 상태 핵 자기 공명(ssNMR) 분광법, 차등 스캐닝 열량측정(DSC), 또는 이 기법들의 일부 조합을 포함하는 공지된 기법들에 의해 특징규명될 수 있다. 후술되는 바와 같이, 비결정질 고체는 1 또는 2개의 넓은 피크(즉, 약 5˚ 2θ 이상)의 기저 폭을 갖는 피크)로 구성된 확산 XRPD 패턴을 제공한다.
용어 "결정질"은 비결정질 고체 물질과 대조적으로 날카롭게 한정된 피크를 갖는 구별가능한 XRPD 패턴을 제공하는 3-차원적 순서를 나타내는 임의의 고체 물질을 의미한다.
용어 "용매화물"은 약물, 및 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 하나 이상의 용매 물질(예를 들어, 에탄올)을 포함하는 분자 결합체를 의미한다. 용매가 약물에 강하게 결합된 경우, 생성된 결합체는 습도와 무관한 잘-정의된 화학양론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매가 약하게 결합된 경우, 용매 함량은 습도 및 건조 조건에 달려 있을 것이다. 이 경우, 상기 결합체는 종종 비-화학양론적일 것이다.
용어 "수화물"은 약물, 및 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 포함하는 용매화물을 의미한다.
용어 "분말 X-선 회절 패턴" 또는 "PXRD 패턴"은 실험적으로 관찰된 회절도(diffractogram) 또는 이로부터 유도된 파라미터를 의미한다. 분말 X-선 회절 패턴은 피크 위치(가로좌표) 및 피크 강도(세로좌표)를 특징으로 한다.
용어 "약학 조성물"은 본 명세서에 기재된 화합물 1의 하나 이상의 다형체 및 다른 화학 성분, 예컨대, 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 비히클 및/또는 부형제를 포함하는 조성물을 의미한다. 약학 조성물의 목적은 유기체, 예컨대, 인간 또는 다른 포유동물에의 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한", "담체", "희석제", "비히클" 또는 "부형제"는 약학 조성물을 형성하기 위해 특정 약제와 함께 포함될 수 있는 고체 또는 액체 물질(또는 물질들)을 의미한다. 고체 담체의 예는 락토스, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸 메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
발명의 상세한 설명
화합물 1은 다수의 결정질 형태(다형체) 또는 비결정질 형태로 존재할 수 있음이 밝혀졌다. 이 다형체들은 암을 포함하는 과다증식 질환의 치료를 위한 제형화된 제품에서 사용될 수 있다. 각 다형체는 생체이용률, 안정성 및 제조 용이성과 같은 성질 면에서 다른 것들보다 이점을 가질 수 있다. 본 발명자들은 대량 제조 및 취급에 있어서 다른 다형체보다 더 적합한 화합물 1의 신규 결정질 다형체를 발견하였다. 화합물 1의 다형체를 높은 순도로 제조하는 방법은 본 명세서 및 미국 특허출원 공개 제 2006-0094763호에 기재되어 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 화합물 1의 다른 다형체를 실질적으로 갖지 않는 화합물 1의 각 다형체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 추가로, 본 발명의 목적은 화합물 1을 전술한 다양한 다형체 형태로 포함하는 약학 제형, 및 상기 약학 제형을 투여하여 과다증식성 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
I. 화합물 1의 다형체
화합물 1의 각 결정질 다형체는 분말 X-선 회절 패턴(즉, 다양한 회절 각도(2θ)에서 X-선 회절 피크), 고체 상태 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 패턴, 라만 스펙트럼 도표 패턴, 수용성, 국제조화회의(International Conference on Harmonization; ICH) 고강도 광 조건 하의 광 안정성, 및 물리적 및 화학적 저장 안정성 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1의 다형체 XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII 및 XV, 및 화합물 1의 비결정질 다형체는 이들의 분말 X-선 회절 패턴에서 피크 위치 및 피크의 상대적 강도를 특징으로 한다. 분말 X-선 회절 파라미터는 화합물 1의 다형체마다 상이하다. 따라서, 예를 들어, 화합물 1의 다형체 XXV, XVI, VIII, XLI, IX, XII 및 XV, 및 화합물 1의 비결정질 다형체는 분말 X-선 회절의 이용을 통해 서로 구별될 수 있거나 화합물 1의 다른 다형체와 구별될 수 있다.
화합물 1의 다양한 다형체(다형체 XXV, XVI, VIlI, XLI, IX, XII 및 XV) 및 화합물 1의 비결정질 다형체의 분말 X-선 회절 패턴은 구리 방사선(CuKα, 파장: 1.54056Å)을 이용하여 브루커 D500 회절계 상에서 수행하였다. 튜브 전압 및 전류량은 각각 40 kV 및 40 mA으로 설정되었다. 발산 및 산란 슬릿은 1 mm로 설정되었고, 수용 슬릿은 0.6 mm로 설정되었다. 회절된 방사선은 케벡스(Kevex) PSI 검출기에 의해 검출되었다. 3.0 내지 40˚ 2θ에 걸쳐 2.5˚/분(1초/0.04˚)의 세타-2 세타 연속 스캔을 이용하였다. 알루미나 표준물은 장치 배열을 점검하기 위해 분석되었다. 데이터를 모으고, 브루커 축 소프트웨어 버전 7.0을 이용하여 분석하였다. 샘플은 이를 석영 홀더 내에 배치함으로써 준비하였다. 브룩커 인스트루먼츠사(Bruker Instruments)가 시맨스(Siemans)사를 인수하였으므로, 브루커 D500 인스트루먼트는 시맨스 D500과 본질적으로 동일함을 인식해야 한다. 에바 어플리케이션(Eva Application) 9.0.0.2 소프트웨어를 이용하여 PXRD 스펙트럼을 가시화하고 평가하였다. 결정질 다형체의 PXRD 데이터 파일(.raw)은 피크 검색 전에 처리되지 않았다. 0.3의 다항 평활 계수를 비결정질 PXRD 데이터 파일에 적용하여 정확도를 높였다. 일반적으로, 1의 역치 값 및 0.3의 폭 값을 이용하여 예비 피크를 배정하였다. 자동화된 배정의 결과를 가시적으로 검증하여 유효성을 보장하고 필요하다면 수동으로 조정하였다. 각 다형체에 대한 이 피크 값들은 하기 표에 요약되어 있다. 비결정질 다형체의 PXRD 데이터 파일은 피크 검색 전에 처리되지 않았다.
본 명세서에서 보고된 측정에 이용되는 브루커 시스템과 같은 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 장치 상에서 X-선 회절 측정을 수행하기 위해, 전형적으로 캐비티(cavity)를 갖는 홀더 내에 샘플을 배치한다. 샘플 분말을 유리 슬라이드 또는 이의 등가물로 압착시켜 랜덤 표면 및 적절한 샘플 높이를 보장한다. 이어서, 샘플 홀더를 상기 장치 내에 배치한다. 입사 X-선 광선을, 먼저 홀더의 수평면을 기준으로 작은 각도에서 샘플에 향하게 한 후, 입사 광선과 홀더의 수평면 사이의 각도를 계속 증가시키는 호(arc)를 통해 이동시켰다. 이러한 X-선 분말 분석과 관련된 측정 차이는 하기 (a) 내지 (e)를 포함하는 다양한 인자로부터 비롯된다: (a) 샘플 준비에서의 오차(예컨대, 샘플 높이); 장치 오차(예를 들어, 평면 샘플 오차); (c) 보정 오차; (d) 작업자 오차(피크 위치를 결정하는 때에 존재하는 오차를 포함함); 및 (e) 물질의 성질(예를 들어, 바람직한 배향 및 투명성 오차). 보정 오차 및 샘플 높이 오차는 종종 모든 피크가 동일한 방향으로 이동하게 한다. 평면 홀더를 사용하는 경우 샘플 높이의 작은 차이는 PXRD 피크 위치에서의 큰 변위를 야기할 것이다. 체계적인 연구는 전형적인 브래그-브렌타노 구성의 쉬마주(Shimadzu) XRD-6000을 사용한 경우 1 mm의 샘플 높이 차이는 1˚(2θ)(Chen et al., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001))만큼 높은 피크 이동을 초래함을 보여주었다. 이 이동은 X-선 회절도로부터 확인될 수 있고 (규칙적인 보정 계수를 모든 피크 위치 값에 적용하여) 이동에 대해 보상하거나 장치를 재보정함으로써 제거할 수 있다. 전술한 바와 같이, 규칙적인 보정 계수를 적용하여 피크 위치를 일치하게 함으로써 다양한 기계로부터의 측정치를 교정할 수 있다. 일반적으로, 이 보정 계수는 브루커 시스템으로부터 얻은 측정된 피크 위치를 예측된 피크 위치와 일치하게 할 것이고 0 내지 0.2˚(2θ)일 수 있다.
당업자는 피크 위치(2θ)가 약간의 장치간 가변성, 전형적으로 0.1 내지 0.1˚(2θ)만큼의 가변성을 보일 것임을 인식할 것이다. 따라서, 피크 위치(2θ)가 보고된 경우, 당업자는 이러한 수가 이러한 장치간 가변성을 포괄하기 위한 것임을 인식할 것이다. 나아가, 본 발명의 결정질 다형체가 소정의 도면에 나타낸 바와 본질적으로 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다고 기재되는 경우, 용어 "본질적으로 동일한" 또한 회절 피크 위치에서의 이러한 장치간 가변성을 포괄하기 위한 것이다. 또한, 당업자는 상대적 피크 강도가 결정도, 바람직한 배향, 준비된 샘플 표면, 및 당업자에게 공지된 다른 인자로 인한 가변성뿐만 아니라 장치간 가변성을 보일 것이므로 정량적인 측정치로서만 간주되어야 함을 인식할 것이다.
본 발명의 다양한 결정질 다형체 및 비결정질 다형체는 고체 상태 NMR 분광법을 이용하여 특징규명할 수도 있다.
13C 고체 상태 스펙트럼은 다음과 같이 모을 수 있다: 약 80 mg의 샘플을 4 mm ZrO2 스피너(spinner) 내에 조밀하게 채워 넣는다. 스펙트럼은 주위 온도 및 압력에서 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내로 배치된 4 mm 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 모은다. 샘플을 매직 각도에 배치하고 15.0 kHz에서 회전시킨다. 빠른 회전 속도는 회전 면 밴드의 강도를 최소화한다. 양성자 탈커플링된 CPMAS 실험을 이용하여 13C 고체 상태 스펙트럼을 모은다. 교차-편광 접촉 시간은 2.0 ms로 설정한다. 약 90 kHz의 양성자 탈커플링 필드를 인가한다. 스캔의 수를 적절한 S/N이 수득되도록 조정한다. 재순환 지연을 약 1.5회로 조정하고, 양성자 세로축 이완을 양성자 반전 회수 이완 실험에서 검출된 양성자를 기준으로 계산한다. 업필드(upfield) 공명을 29.5 ppm으로 설정한 외부 표준물인 결정질 아다만탄을 사용하여 얻은 탄소 스펙트럼을 기준으로서 사용한다.
15N 고체 상태 스펙트럼은 다음과 같이 모을 수 있다: 약 270 mg의 샘플을 7 mm ZrO2 스피너 내에 조밀하게 채워 넣는다. 스펙트럼은 주위 온도 및 압력에서 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내로 배치된 7 mm 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 모은다. 샘플을 매직 각도에 배치하고 7.0 kHz에서 회전시킨다. 빠른 회전 속도는 회전 면 밴드의 강도를 최소화한다. CPMAS를 이용하여 13C 고체 상태 스펙트럼을 모은다. 교차-편광 접촉 시간은 3.0 ms로 설정한다. 약 70 kHz의 양성자 탈커플링 필드를 인가한다. 스캔의 수를 적절한 S/N이 수득되도록 조정한다. 재순환 지연을 약 1.5회로 조정하고, 양성자 세로축 이완을 양성자 반전 회수 이완 실험에서 검출된 양성자를 기준으로 계산한다. 공명을 -337.5 ppm으로 설정한 외부 표준물인 결정질 DL-알라닌을 사용하여 얻은 질소 스펙트럼을 기준으로서 사용한다.
결정질 다형체는 라만 분광법을 이용하여 특징규명할 수도 있다. 예를 들어, 화합물 1의 다형체 XXV는 다음과 같이 라만 분광법을 이용하여 특징규명한다. 라만 스펙트럼은 1064 nm NdYAG 레이저 및 InGaAs 검출기가 장착된 써모니콜레트 960 FT-라만 분광계를 이용하여 모은다. 샘플을 NMR 튜브 내에서 분석한다. 1 W의 레이저 전력 및 100회의 동시-부가된 스캔을 이용하여 스펙트럼을 모은다. 모으는 범위는 3700 내지 100 cm-1이다. 민감도 70을 이용한 쏘모니콜레트 옴닉 6.0a 소프트웨어 피크 픽킹-알고리즘을 이용하여 피크를 확인하고, 4 cm-1 해상도 및 햅-겐젤(Happ-Genzel) 가장자리처리(apodization)를 이용하여 모든 스펙트럼을 기록한다. 파장 보정은 폴리스티렌을 사용하여 수행한다.
본 발명의 고체 형태의 화합물 1은 1가지 이상의 다형체를 포함할 수도 있다. 당업자는 소정의 화합물의 결정질 다형체가 단일 다형체의 실질적으로 순수한 다형체로 존재할 수 있지만 2가지 이상의 다양한 다형체 또는 비결정질 다형체를 포함하는 결정질 다형체로도 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 한 고체 형태가 2가지 이상의 다형체를 포함하는 경우, X-선 회절 패턴은 본 발명의 개별 다형체 각각의 특징적 피크를 가질 것이다. 예를 들어, 2가지 다형체를 포함하는 고체 형태는 실질적으로 순수한 다형체에 상응하는 2가지 X-선 회절 패턴으로 구성된 회선인 분말 X-선 회절 패턴을 가질 것이다. 예를 들어, 화합물 1의 한 고체 형태는 제1 다형체 및 제2 다형체를 함유할 수 있고, 이때 상기 고체 형태는 10 중량% 이상의 제1 다형체를 함유한다. 추가 예에서, 상기 고체 형태는 20 중량% 이상의 제1 다형체를 함유한다. 마찬가지로 추가 예에서, 상기 고체 형태는 40 중량% 이상 또는 50 중량% 이상의 제1 다형체를 함유한다. 당업자는 여러 개별 다형체와 비결정질 다형체가 다양한 양으로 조합된 많은 조합물이 가능함을 인식할 것이다.
A. 다형체 XXV
화합물 1의 결정질 다형체 XXV는 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 무수 결정질 다형체이다. 다형체 XXV는 이전에 발견된 화합물 1의 결정질 다형체에 비해 여러 예측되지 않은 이점을 갖는다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 다형체 XLI는 가공 및 저장 조건 하에 가장 열역학적으로 안정한 화합물 1의 결정질 다형체이지만, 다형체 XXV는 (밀도, 융합열 및 가용성을 기준으로 할 때) 이전에 발견된 화합물 1의 결정질 다형체보다 더 열역학적으로 안정하다. 또한, (약학적 제형화에 있어서 화합물 1의 가장 안정한 다형체로서 이미 확인되어 있는) 다형체 IV(미국 특허출원 공개 제2006-0094763호 참조)에 비해 다형체 XXV는 개선된 광 안정성 및 더 규칙적인 결정 형태를 갖고 응집물을 형성하는 경향을 나타내지 않으며 보다 우수한 벌크 유동성을 보이고 탱크 내 프로브에 부착하지 않는다. 이러한 개선된 성질들은 보다 우수한 정제 가공 및 제조에 중요하다. 나아가, 최근의 제조 과정에서, 동일한 필터/건조기 장치를 사용하여 다형체 IV 배치(batch)를 여과하는 데에는 26시간이 소요되었지만 필적할만한 크기를 갖는 다형체 XXV 배치를 여과하는 데에는 4시간만이 소요되었다. 마지막으로, 다형체 XXV의 제조 방법은 에탄올을 사용할 수 있는 반면, 다형체 IV의 제조 방법은 n-헵탄을 사용한다. 당업자라면 n-헵탄 대신에 에탄올을 사용하는 것이 여러 유의한 이점을 가질 수 있음을 인식할 것이다: 예를 들어, 에탄올은 n-헵탄과 유사한 정적 전하를 보유하지 않고(즉, 정적 전하의 보유는 화재에 대한 가능성으로 인해 안전성 면에서 문제가 되므로, 헵탄으로 가공하는 경우 분쇄를 개선하기 위한 특별한 장치 배치가 필요함); 헵탄을 사용한 가공은 정적 소실 문제로 인해 유리-라인을 가진 용기 내에서 수행될 수 없고; 에탄올의 발화점은 13℃이지만 헵탄의 발화점은 -4℃이며; 헵탄의 위험 경고 표시는 R50/53이지만(수중 유기체에게 강한 독성을 나타냄을 표시하고 수중 환경에서 장기간 불리한 효과를 야기할 수 있음), 에탄올은 이 위험을 갖지 않는다.
화합물 1의 결정질 다형체 XXV는 도 1에 나타낸 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 또한, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 ˚(2θ) 및 2.0% 이상의 상대적 강도 면에서 표현된 다형체 XXV의 PXRD 패턴은 하기 표 1에 표시되어 있다:
또한, 화합물 1의 결정질 다형체 XXV는 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내에 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브 상에서 수행된, 도 2에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼 패턴을 특징으로 한다. 화합물 1의 다형체 XXV의 13C 화학적 이동은 하기 표 2에 표시되어 있다:
또한, 화합물 1의 결정질 다형체 XXV는 1064 nm NdYAG 레이저 및 InGaAs 검출기가 장착된 써모니콜레트 960 FT-라만 분광계 상에서 수행된, 도 3에 나타낸 하기 라만 분광 패턴을 특징으로 한다. 화합물 1의 결정질 다형체 XXV의 라만 스펙트럼 피크는 하기 표 3에 표시되어 있다:
B. 다형체 XVI
화합물 1의 결정질 다형체 XVI은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 용매화물 형태이다.
화합물 1의 결정질 다형체 XVI은 도 4에 나타낸 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 또한, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 ˚(2θ) 및 6.0% 이상의 상대적 강도 면에서 표현된 다형체 XVI의 PXRD 패턴은 하기 표 4에 표시되어 있다:
C.
다형체
VIII
화합물 1의 결정질 다형체 VIII은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 용매화물 형태이다. 다형체 VIII은 미국 특허출원 공개 제2006-0094763호에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다.
화합물 1의 결정질 다형체 VIII은 도 5에 나타낸 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 또한, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 ˚(2θ) 및 2.0% 이상의 상대적 강도 면에서 표현된 다형체 VIII의 PXRD 패턴은 하기 표 5에 표시되어 있다:
D.
다형체
XLI
화합물 1의 결정질 다형체 XLI는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 무수 결정질 다형체이다. 다형체 XLI는 이전에 발견된 화합물 1의 결정질 다형체에 비해 여러 예측되지 않은 이점을 갖는다. 예를 들어, 다형체 XLI는 (밀도, 융합열 및 가용성을 기준으로 할 때) 화합물 1의 공지된 다형체 중 가장 열역학적으로 안정한 다형체이다. 또한, (약학적 제형화에 있어서 화합물 1의 가장 안정한 다형체로서 이미 확인되어 있는) 다형체 IV(미국 특허출원 공개 제2006-0094763호 참조)에 비해 다형체 XLI는 개선된 광 안정성 및 더 규칙적인 결정 형태를 갖고 응집물을 형성하는 경향을 나타내지 않으며 보다 우수한 벌크 유동성을 보이고 탱크 내 프로브에 부착하지 않는다. 이러한 개선된 성질들은 보다 우수한 정제 가공 및 제조에 중요하다. 다형체 XLI는 보다 더 규칙적인 결정질 형태를 갖고 다형체 IV보다 더 큰 결정을 형성하기 때문에, 다형체 XLI는 다형체 IV에 비해 개선된 여과 속도 및 케이크 세척 속도를 나타낸다. 마지막으로, 다형체 XLI의 제조 방법은 에탄올을 사용할 수 있는 반면, 다형체 IV의 제조 방법은 n-헵탄을 사용한다. 당업자라면 n-헵탄 대신에 에탄올을 사용하는 것이 여러 유의한 이점을 가질 수 있음을 인식할 것이다: 예를 들어, 에탄올은 n-헵탄과 유사한 정적 전하를 보유하지 않고(즉, 정적 전하의 보유는 화재에 대한 가능성으로 인해 안전성 면에서 문제가 되므로, 헵탄으로 가공하는 경우 분쇄를 개선하기 위한 특별한 장치 배치가 필요함); 헵탄을 사용한 가공은 정적 소실 문제로 인해 유리-라인을 가진 용기 내에서 수행될 수 없고; 에탄올의 발화점은 13℃이지만 헵탄의 발화점은 -4℃이며; 헵탄의 위험 경고 표시는 R50/53이지만(수중 유기체에게 강한 독성을 나타냄을 표시하고 수중 환경에서 장기간 불리한 효과를 야기할 수 있음), 에탄올은 이 위험을 갖지 않는다.
화합물 1의 결정질 다형체 XLI는 도 6에 나타낸 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 또한, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 ˚(2θ) 및 2.0% 이상의 상대적 강도 면에서 표현된 다형체 XLI의 PXRD 패턴은 하기 표 6에 표시되어 있다:
또한, 화합물 1의 결정질 다형체 XLI는 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내에 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브 상에서 수행된, 도 7에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼 패턴을 특징으로 한다. 화합물 1의 다형체 XLI의 13C 화학적 이동은 하기 표 7에 표시되어 있다:
또한, 화합물 1의 결정질 다형체 XLI는 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내에 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브 상에서 수행된, 도 8에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼 패턴을 특징으로 한다. 화합물 1의 다형체 XLI의 15N 화학적 이동은 하기 표 8에 표시되어 있다:
또한, 화합물 1의 결정질 다형체 XLI는 1064 nm NdYAG 레이저 및 InGaAs 검출기가 장착된 써모니콜레트 960 FT-라만 분광계 상에서 수행된, 도 9에 나타낸 하기 라만 분광 패턴을 특징으로 한다. 화합물 1의 결정질 다형체 XLI의 라만 스펙트럼 피크는 하기 표 9에 표시되어 있다:
E. 다형체 IX
화합물 1의 결정질 다형체 IX는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 수화물 결정질 형태이다. 화합물 1의 결정질 다형체는 수계 약학적 제형의 개발을 위해 바람직한 다형체이다. 실시예 2에 기재된 바와 같이 다형체 IV가 수성 환경 하에 다형체 IX로 전환될 수 있기 때문에, 화합물 1의 결정질 다형체 IX는 수계 약학적 제형 중의 다형체 IV보다 더 안정하다. 수화물은 전형적으로 물 중에서 무수 다형체보다 더 낮은 가용성을 나타낸다. 이점은 제어-방출 또는 지속-방출 약학 제제의 개발에 있어서 이점이 될 수 있다.
화합물 1의 결정질 다형체 IX는 도 10에 나타낸 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 또한, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 ˚(2θ) 및 2.0% 이상의 상대적 강도 면에서 표현된 다형체 IX의 PXRD 패턴은 하기 표 10에 표시되어 있다:
또한, 화합물 1의 결정질 다형체 IX는 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내에 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브 상에서 수행된, 도 11에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼 패턴을 특징으로 한다. 화합물 1의 다형체 IX의 13C 화학적 이동은 하기 표 11에 표시되어 있다:
F.
다형체
XII
화합물 1의 결정질 다형체 XII는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 에탄올 용매화물 결정질 다형체이다.
화합물 1의 결정질 다형체 XII는 도 12에 나타낸 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 또한, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 ˚(2θ) 및 2.0% 이상의 상대적 강도 면에서 표현된 다형체 XII의 PXRD 패턴은 하기 표 12에 표시되어 있다:
G.
다형체
XV
화합물 1의 결정질 다형체 XV는 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 에탄올 용매화물 결정질 다형체이다.
화합물 1의 결정질 다형체 XV는 도 13에 나타낸 PXRD 패턴을 특징으로 한다. 또한, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정한 ˚(2θ) 및 2.0% 이상의 상대적 강도 면에서 표현된 다형체 XV의 PXRD 패턴은 하기 표 13에 표시되어 있다:
H. 비결정질
다형체
화합물 1의 비결정질 다형체는 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 비결정질 다형체는 국제 특허출원 공개 제WO 2006/123223호에 기재된 바와 같이 제조될 수도 있다.
화합물 1의 비결정질 다형체는 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα 방사선을 사용하여 측정한, 도 14 및 15에 나타낸 PXRD 패턴을 특징으로 한다.
또한, 화합물 1의 비결정질 다형체는 광-내경 브루커-바이오스핀 아밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계 내에 배치된 브루커-바이오스핀 4 mm BL CPMAS 프로브 상에서 수행된, 도 16에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼 패턴을 특징으로 한다. 화합물 1의 비결정질 다형체의 13C 화학적 이동은 하기 표 14에 표시되어 있다:
II. 본 발명의 약학 조성물
본 발명의 활성제(즉, 본 명세서 또는 미국 특허출원 공개 제2006-0094763호에 기재된 화합물 1의 다형체, 이러한 다형체를 2가지 이상 포함하는 고체 형태)는 포유동물의 의학 용도에 적합한 약학 조성물로 제형될 수 있다. 임의의 적절한 투여 경로를 이용하여 화합물 1의 다형체들 중 임의의 다형체의 유효 투여량을 환자에게 제공할 수 있다. 예를 들어, 경구 제형 또는 비경구 제형 등을 이용할 수 있다. 투여 제형은 캡슐제, 정제, 분산액, 현탁액 등, 예를 들어, 장용피 캡슐제 및/또는 정제, 화합물 1의 장용피 펠렛을 함유하는 캡슐제 및/또는 정제를 포함한다. 모든 투여 제형에 있어서, 화합물 1의 다형체는 다른 적절한 성분들과 혼합될 수 있다. 약학 조성물은 단위 투여 제형으로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 분야의 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 치료 유효량의 활성제 및 1가지 이상의 불활성 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 임의의 다른 치료 성분, 안정화제 등을 포함한다. 상기 담체는 제형의 다른 성분들과 병용될 수 있고 상기 담체의 수용자에게 과도하게 유해하지 않다는 의미에서 약학적으로 허용가능해야 한다. 상기 조성물은 희석제, 완충제, 결합제, 붕해제, 비후제, 윤활제, 보존제(항산화제를 포함함), 방향제, 맛-차폐제, 무기 염(예를 들어, 염화나트륨), 항균제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드), 감미료, 정전기방지제, 계면활성제(예를 들어, BASF로부터 입수가능한 폴리소르베이트, 예컨대, "트윈 20" 및 "트윈 80", 및 플루로닉, 예컨대, F68 및 F88), 소르비탄 에스터, 지질(예를 들어, 인지질, 예컨대, 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 지방산 및 지방 에스터, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤)), 및 킬레이팅제(예를 들어, EDTA, 아연 및 다른 적절한 양이온)를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 있어서 사용하기에 적합한 다른 약학 부형제 및/또는 첨가제는 문헌(Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19th ed., Williams & Williams, (1995)), 문헌(the "Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)) 및 문헌(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd. Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000)에 기재되어 있다. 본 발명의 활성제는 경구, 직장, 국소, 비강, 안내 또는 비경구(복강내, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사를 포함함) 투여에 적합한 조성물을 포함하는 조성물로 제형화될 수 있다.
제형 중의 활성제의 양은 투여 제형, 치료될 증상, 표적 환자 집단 및 다른 고려사항을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이고 일반적으로 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 치료 유효량은 단백질 키나제를 조정하거나, 조절하거나 또는 억제하기에 필요한 양일 것이다. 관행상, 이것은 구체적인 활성제, 치료될 증상의 심각도, 환자 집단, 제형의 안정성 등에 따라 광범위하게 달라질 것이다. 조성물은 일반적으로 약 0.001 내지 약 99 중량%의 활성제, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 중량%의 활성제, 더 바람직하게는 약 0.01 내지 2 중량%의 활성제를 함유할 것이고, 또한 조성물에 함유된 부형제/첨가제의 상대적 양에 달려 있을 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 통상의 절차에 따라 치료 유효량의 활성제를 1가지 이상의 적절한 약학 담체와 함께 활성 성분과 조합하여 제조한 통상의 투여 제형으로서 투여된다. 상기 절차는 원하는 제제에 적합한 성분을 혼합하고 과립화하고 압착하거나 용해시키는 단계를 포함할 수 있다.
사용되는 약학 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 예시적 고체 담체는 락토스, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 포함한다. 예시적 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 포함한다. 유사하게, 담체는 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간 방출 물질, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
다양한 약학 제형이 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 제제를 타정할 수 있거나, 분말 또는 펠렛 형태 또는 트로치 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 넣을 수 있다. 고체 담체의 양은 달라질 수 있지만, 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 바이알 내의 멸균 주사액 또는 현탁액, 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.
안정한 수용성 투여 제형을 수득하기 위해, 활성제의 약학적으로 허용가능한 염을 유기산 또는 무기산의 수용액, 예컨대, 0.3 M의 석신산 또는 시트르산 용액에 용해시킬 수 있다. 가용성 염 형태가 이용가능하지 않은 경우, 활성제를 적절한 보조용매 또는 보조용매의 조합물에 용해시킬 수 있다. 적절한 보조용매의 예는 총 부피의 0 내지 60% 농도의 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 조성물은 물 또는 등장성 생리식염수 또는 덱스트로스 용액와 같은 적절한 수성 비히클 중에 활성제의 염 형태를 함유하는 용액 형태일 수도 있다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 화합물 1의 실제 투여량은 사용되는 구체적인 다형체, 제형화되는 구체적인 조성물, 투여 방식 및 구체적인 부위, 치료되는 숙주 및 질환에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다. 당업자는 활성제에 대한 실험 데이터를 기초로 한 통상적인 투여량-결정 시험을 이용하여 소정의 조건에 최적인 투여량을 결정할 수 있다. 경구 투여의 경우, 통상적으로 사용되는 예시적 1일 투여량은 적절한 간격으로 반복되는 치료 과정에서 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1000 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 50 mg이다. 전구약물의 투여는 전형적으로 완전한 활성 형태의 중량 수준과 화학적으로 동등한 중량 수준으로 투여된다. 본 발명의 실시에 있어서, 가장 적합한 투여 경로 및 치료 투여량의 수준은 치료될 질환의 성질 및 심각도에 달려 있을 것이다. 투여량 및 투여 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 수도 있다. 일반적으로, 적절한 경구 투여 제형은 단회 분량 또는 동등하게 분할된 분량으로 투여되는 총 1일 분량 0.5 내지 100 mg의 활성 성분을 커버할 수 있다. 이러한 제형 중의 화합물 1의 바람직한 양은 약 0.5 내지 약 20 mg, 예컨대, 약 1 내지 약 10 mg 또는 약 1 내지 약 5 mg이다.
본 발명의 조성물은 약학 조성물의 제조에 대해 일반적으로 공지되어 있는 방법, 예컨대, 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분쇄, 에멀젼화, 캡슐화, 포획화 또는 동결과 같은 보편적인 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제 내로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는 1가지 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 보편적인 방법으로 제형화할 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물 1의 다형체는 활성제를 당업계에 공지되어 있는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 용이하게 제형화할 수 있다. 상기 담체는 본 발명의 화합물이 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 겔, 시럽제, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 경구 섭취용 약학 제제는 고체 부형제를 활성제와 혼합하고 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고 필요하다면 적절한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조할 수 있다. 적절한 부형제는 다음을 포함한다: 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 및 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 벼 전분, 감자 전분, 젤라틴, 고무, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP). 원하는 경우, 붕해제, 예컨대, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다.
당의정 코어는 적절한 코팅물을 구비할 수 있다. 이를 위해, 임의로 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 락커액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 활성제의 동정을 위해 또는 활성제의 다양한 조합물의 특징규명을 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가할 수 있다.
경구 투여될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트(push-fit) 캡슐제뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질 밀봉된 캡슐제를 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐제는 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐제의 경우, 활성제는 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 투여 제형이어야 한다. 협측 투여의 경우, 조성물은 보편적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
눈에 투여하는 경우, 활성제는 화합물이 눈의 각막 영역 및 내부 영역, 예를 들어, 전방 챔버, 후방 챔버, 유리체, 수양액, 유리액, 각막, 홍체/모양체, 렌즈, 맥락막/망막 및 셀레라(selera)를 침투하기에 충분한 시간 동안 상기 화합물이 눈 표면과 접촉 상태를 유지하도록 약학적으로 허용가능한 안 비히클 내에 함유되어 전달된다. 약학적으로 허용가능한 안 비히클은 예를 들어, 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화제일 수 있다. 본 발명의 활성제는 유리체 및 수양액 또는 테논낭하(subtenon)에 직접 주입될 수도 있다.
별법으로, 본 발명의 활성제는 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-무함유 물로 재구성되는 분말 형태일 수 있다. 또한, 상기 활성제는 예를 들어, 보편적인 좌약 기제, 예컨대, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌제 또는 정제 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물 형태로 제형화될 수도 있다.
전술한 제형들 이외에, 다형체는 데포 제제로서 제형화될 수도 있다. 이러한 장기-작용 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 다형체는 적절한 중합체 또는 소수성 물질을 사용하여 (예컨대, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 제형화할 수 있거나 이온-교환 수지를 사용하여 제형화할 수 있거나, 또는 거의 용해되지 않는 유도체, 예를 들어, 거의 용해되지 않는 염으로서 제형화할 수 있다.
또한, 화합물 1의 다형체는 지속-방출 시스템, 예커대, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체로 구성된 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달할 수 있다. 다양한 지속-방출 물질이 확립되어 있고 당업자에게 공지되어 있다. 지속-방출 캡슐제는 그의 화학적 성질에 따라 화합물을 수 주 내지 100일에 걸쳐 방출할 수 있다.
약학 조성물은 적절한 고체상 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수도 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
III. 본 발명의 다형체의 사용 방법
화합물 1의 다형체는 단백질 키나제의 활성을 매개하는 데 유용하다. 더 구체적으로, 상기 다형체는 혈관신생 억제제로서 유용할뿐만 아니라 단백질 키나제의 활성, 예컨대, VEGF, FGF, CDK 결합체, TEK, CHK1, LCK, FAK 및 특히 포스포릴라제 키나제와 관련된 활성을 조절하고/하거나 억제하기 위한 물질로서도 유용하므로, 인간을 포함하는 포유동물에서 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포 증식과 관련된 암 또는 다른 질환의 치료 효과를 제공한다.
화합물 1의 치료 유효량은 전형적으로 약학 조성물의 형태로 투여되어 단백질 키나제의 조정 또는 조절에 의해 매개되는 질환을 치료할 수 있다. "유효량"은 활성제가 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여된 경우 1가지 이상의 단백질 키나제, 예컨대, 티로신 키나제의 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 효과를 나타내기에 충분한 활성제의 양을 의미한다. 따라서, 화합물 1의 치료 유효량은 1가지 이상의 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환 병태가 경감되거나 완화되도록 상기 단백질 키나제의 활성을 조정하거나, 조절하거나 억제하기에 충분한 양이다. "치료하는"은 1가지 이상의 단백질 키나제, 예컨대, 티로신 키나제의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받은 인간과 같은 포유동물에서 적어도 질환 병태를 완화시키는 것을 의미하고, 특히 포유동물이 상기 질환 병태를 가질 위험이 있는 것으로 밝혀져 있지만 상기 질환 병태를 갖지 않은 것으로서 진단받은 경우 상기 질환 병태가 상기 포유동물에서 일어나는 것을 예방하는 것; 상기 질환 병태를 조절하고/하거나 억제하는 것; 및/또는 상기 질환 병태를 완화시키는 것을 포함한다. 예시적 질환 병태는 당뇨성 망막병증, 혈관신생성 녹내장, 류마티스성 관절염, 건선, AMD, 및 비정상적인 세포 생장, 예컨대, 암을 포함한다.
이 방법의 한 실시양태에서, 비정상적인 세포 생장은 중피종, 간담즙(간 및 담관), 일차성 또는 이차성 뇌 종양, 폐암(NSCLC 및 SCLC), 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소암, 결장암, 직장암, 항문 영역 암, 위암, 위장(위, 결장직장 및 십이지장)암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연질 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 정소암, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암, 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 일차성 CNS 림프종, 비-호지킨 림프종, 척추 종양, 뇌 줄기 아교세포종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 다발성 골수종, 담관 암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 상기 암들 중 하나 이상의 암의 조합을 포함하나 이들로 한정되지 않는 암이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 암은 폐암(NSCLC 및 SCLC), 두경부암, 난소암, 결장암, 직장암, 항문 영역 암, 위암, 유방암, 신장암, 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, CNS의 신생물, 일차성 CNS 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 척추 종양, 또는 상기 암들 중 하나 이상의 암의 조합이다.
구체적인 실시양태에서, 암은 갑상선암, 부갑상선암, 췌장암, 결장암 또는 신장 세포 암종이다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 비정상적인 세포 생장은 건선, 양성 전립선 비대증 또는 망막증을 포함하나 이들로 한정되지 않는 양성 증식 질환이다.
본 발명은 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 인터킬레이팅 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 토포아이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변경제, 항체, 세포독성물질, 항-호르몬 및 항-항드로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 항-종양제와 함께 비정상적인 세포 생장을 치료하는 데 효과적인 화합물 1의 다형체 소정량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 비정상적인 세포 생장을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다.
하기 실시예는 본 발명의 여러 다형체, 즉 화합물 1의 다형체 XXV 및 XVI의 제조를 더 설명하기 위해 제공된 것이지 본 명세서 또는 하기 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 한정하기 위해 제공된 것이 아니다.
하기 약어가 본 실시예에서 사용될 수 있다: THF(테트라하이드로푸란); NMP(N-메틸피롤리디논); Xantphos(9,9-다이메틸-4,5-바이스(다이페닐-포스피노)크산텐); Pd2(dba)3(트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O)); 및 MeOH(메탄올).
실시예 1: 화합물 1의 다형체 VIII, XVI, XXV 및 XLI의 제조 및 특징규명
화합물 1의 다형체 XXV 및 XLI는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 다형체 VIII로부터 제조될 수 있는 다형체 XVI으로부터 제조될 수 있다.
a) 다형체 VIII의 제조
다형체 VIII은 다음과 같이 화합물 1을 제조하는 마지막 단계 동안에 제조될 수 있는 화합물 1의 THF 용매화물 다형체이다. Heck 반응을 이용하는 화합물 1의 제조 방법은 이미 개시되어 있다(예컨대, 국제 특허출원 공개 제WO 2006/048745호 및 미국 특허출원 공개 제2006-0094881호). 화합물 1의 다형체 VIII을 제조하기 위해, 화합물 1을 다음과 같이 제조하였다. Heck 반응으로부터 얻은 미정제 물질의 화합물 1(약 55 kg)을 1,2-다이아미노프로판(13 kg)과 함께 따뜻한 THF(210 ℓ)에 재슬러리화한 후 여과를 위해 냉각시켰다. 여과된 고체를 THF(210 ℓ)로 세척하고, 40 내지 70℃로 가열하면서 진공 하에 건조하고 단리하여 미정제 화합물 1(다형체 VIII, THF 용매화물)을 수득하였다(52.5 kg, 73%). 다형체 VIII은 전술한 바와 같이 도 5에 나타낸 PXRD를 특징으로 한다.
b) 다형체 XVI의 제조
다형체 XVI은 다음과 같이 다형체 VIII로부터 제조될 수 있는 화합물 1의 아이소프로판올 용매화물 다형체이다. 다형체 VIII(단계 a)에서 제조됨)(50 kg)을 1,2-다이아미노프로판(28.8 kg)과 함께 N-메틸피롤리디논(150 ℓ) 및 THF(임의적 용매, 50 ℓ)에 용해시켰다. 용액을 가열하고 마이크론 필터에 통과시켜 임의의 불용성 물질을 제거하였다. 이어서, 메탄올(300 ℓ)을 따뜻한 용액에 첨가하였다. 생성물을 용액으로부터 결정화시키고 가열을 계속 수행하였다. 일정 시간 후, 추가 메탄올(400 ℓ)을 첨가하였다. 현탁액을 냉각시키고 12시간 이상 동안 교반하였다. 현타액을 여과하고 아이소프로판올(150 ℓ)로 세척하고 블로우 방식으로 건조하였다. 고체를 가열하면서 아이소프로판올(200 ℓ)에 재슬러리화하였다. 이어서, 현탁액을 냉각시키고 여과하고 아이소프로판올(150 ℓ)로 세척하였다. 생성된 고체(다형체 XVI, 아이소프로판올 용매화물)를 잔류 아이소프로판올의 농도가 5 중 량% 미만이 되도록 40 내지 70℃에서 24시간 이상 동안 진공 하에 건조하고 단리하였다. 다형체 XVI은 전술한 바와 같이 도 4에 나타낸 PXRD를 특징으로 한다.
c) 다형체 XXV의 제조
다형체 XXV는 다음과 같이 다형체 XVI으로부터 제조될 수 있는 화합물 1의 무수 다형체이다. 다형체 XVI(단계 b)에서 제조됨)을 스펙-부재 용기에 충전시켰다(11.9 kg, 1 당량). 원추형 용기보다는 디쉬형 용기를 사용하고 우수한 혼합이 이 단계에서 달성되도록 빠른 교반을 이용하는 것이 중요할 수 있음을 인식해야 한다. 변환은 불균질할 것이다.
이어서, 다형체 XXV 시드 결정을 상기 용기에 충전시켰다(120 g, 0.01 당량). 이 과정은 임의의 시드 결정 없이도 성공적으로 수행될 수 있음을 인식해야 한다. 그 다음, 에탄올(120 ℓ)을 용기 내의 고체에 충전시킨 후, 가열하여 환류시켰다(표적 온도 79℃, 자켓(jacket)을 약 85℃로 설정함). 이어서, 생성된 슬러리를 환류 온도에서 8시간 이상 동안 유지시켰다. 보다 빠른 다형체 전환을 일으키는 보다 높은 반응 온도 사이에 강한 상관관계가 있음을 인식해야 한다. 이는 이 과정이 가용성을 제한할 가능성이 있다는 사실에 기인한다. 90℃에서 30 ml/g(다형체 XVI 투입을 기준으로 함)의 농도로 활성 약학 성분이 재결정화를 일으키는 에탄올에 용해됨을 인식해야 한다.
그 다음, 다형체 XXV로의 전환이 완결됨을 확인하기 위해 슬러리의 샘플을 취하였다. 전환이 완결되지 않은 경우, 에탄올 용매화물이 다형체 XXV와 함께 존재할 수 있다. 전환이 완결되지 않은 경우, 적어도 추가 8시간 동안 가열을 계속 하였다. 약 24시간 후에 전환이 완결되면, 반응 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각시켰다.
그 다음, 슬러리를 주위 온도에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 그 다음, 물질을 여과하고, 필터케이크를 에탄올(36 ℓ)로 세척하였다. 이어서, 고체를 70℃ 미만의 온도에서 진공 하에 최소 12시간 동안 건조하였다(에탄올 및 다른 알코올을 제거하기 위함). 그 다음, 다형체 XXV 결정을 단리하였다(11.4 kg, 96% 수율). 다형체 XXV는 전술한 바와 같이 도 1, 2 및 3에 나타낸 PXRD, 고체 상태 NMR 및 라만 분광을 특징으로 한다.
별법으로, 다형체 XXV는 다음과 같이 시드 결정 없이 제조되었다. 2.0 g의 화합물 1(다형체 XVI) 및 40 ml의 에탄올(1% 메탄올로 변성시킴)을 용기에 첨가하였다. 슬러리를 질소 하에 77 내지 78℃로 24시간 동안 가열하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고 1시간 동안 과립화시키고, 여과하고 무수 에탄올(4 ml)로 세정하였다. 백색 고체를 50 내지 55℃의 진공 오븐 내에서 16시간 동안 건조하였다. 이로써 1.6 g의 화합물 1(다형체 XXV)을 백색 고체로서 수득하였다.
d) 다형체 XLI의 제조
다형체 XLI는 다음과 같이 다형체 XVI으로부터 제조될 수 있는 화합물 1의 무수 다형체이다. 다형체 XVI(단계 b)에서 제조됨)을 스펙-부재 용기에 충전시켰다(11.9 kg, 1 당량). 원추형 용기보다는 디쉬형 용기를 사용하고 우수한 혼합이 이 단계에서 달성되도록 빠른 교반을 이용하는 것이 중요할 수 있음을 인식해야 한다. 변환은 불균질할 것이다.
이어서, 다형체 XLI 시드 결정을 상기 용기에 충전시켰다(120 g, 0.01 당량). 이 과정은 임의의 시드 결정 없이도 성공적으로 수행될 수 있음을 인식해야 한다. 그 다음, 에탄올(120 ℓ)을 용기 내의 고체에 충전시킨 후, 가열하여 환류시켰다(표적 온도 79℃, 자켓을 약 85℃로 설정함). 이어서, 생성된 슬러리를 환류 온도에서 28시간 이상 동안 유지시켰다. 보다 빠른 다형체 전환을 일으키는 보다 높은 반응 온도 사이에 강한 상관관계가 있음을 인식해야 한다. 이는 이 과정이 가용성을 제한할 가능성이 있다는 사실에 기인한다. 90℃에서 30 ml/g(다형체 XVI 투입을 기준으로 함)의 농도로 활성 약학 성분이 재결정화를 일으키는 에탄올에 용해됨을 인식해야 한다.
그 다음, 다형체 XLI로의 전환이 완결됨을 확인하기 위해 슬러리의 샘플을 취하였다. 전환이 완결되지 않은 경우, 에탄올 용매화물이 다형체 XLI와 함께 존재할 수 있다. 전환이 완결되지 않은 경우, 적어도 추가 2시간 동안 가열을 계속하였다. 약 24시간 후에 전환이 완결되면, 반응 혼합물을 15 내지 25℃로 냉각시켰다.
그 다음, 슬러리를 주위 온도에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 그 다음, 물질을 여과하고, 필터케이크를 에탄올(36 ℓ)로 세척하였다. 이어서, 고체를 70℃ 미만의 온도에서 진공 하에 최소 12시간 동안 건조하였다(에탄올 및 다른 알코올을 제거하기 위함). 그 다음, 다형체 XLI 결정을 단리하였다(11.4 kg, 96% 수율). 다형체 XLI는 전술한 바와 같이 도 6, 7 및 8에 나타낸 PXRD 및 고체 상태 NMR을 특징으로 한다.
별법으로, 다형체 XLI는 다음과 같이 시드 결정 없이 제조되었다. 4.0 kg의 미정제 화합물 1 및 40 ℓ의 아이소프로판올을 용기에 첨가하였다. 현탁액을 50 내지 70℃로 가열하고 3시간 동안 상기 온도에서 유지시켰다. 상기 시간 경과 후, 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고 여과하여 고체를 단리하였다.
젖은 케이크를 12 ℓ의 아이소프로판올로 세척하고 질소를 공급하면서 필터 상에서 약 2시간 동안 건조한 후, 50 내지 65℃로 가열하면서 진공 하에 추가 건조하기 위해 트레이 건조기로 옮겼다. 그 다음, 약 18시간 후, 고체를 40 ℓ의 무수 에탄올과 함께 용기에 재충전시키고 가열하여 환류시켰다(약 79℃). 반응 혼합물을 증류하여 약 12 ℓ의 용매를 제거하였다. 그 다음, 생성된 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 약 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 젖은 케이크를 12 ℓ의 무수 에탄올로 세척하였다. 고체를 트레이 건조기로 옮기고 50 내지 60℃에서 진공 하에 약 24시간 동안 건조하였다. 고체를 배출시켜 화합물 1의 다형체 XLI를 백색 결정질 고체로서 수득하였다(3.8 kg).
실시예 2: 화합물 1의 다형체 IX의 제조 및 특징규명
화합물 1의 다형체 IX는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 다형체 IV로부터 제조될 수 있다. 화합물 IV는 미국 특허출원 공개 제2006-0094763호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물 1의 무수 다형체이다.
다형체 IX의 제조
다형체 IX는 다음과 같이 다형체 IV로부터 제조될 수 있는 화합물 1의 수화 물 형태이다. 다형체 IV(1 g)를 1:1 아이소프로판올:물 혼합물(50 ml)에 첨가하였다. 현탁액을 가열하고 45℃에서 2일 동안 교반한 후, 25℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고 1:1 아이소프로판올:물로 세척하고 40℃에서 진공 하에 1일 동안 건조하였다.
실시예 3: 화합물 1의 다형체 XII의 제조 및 특징규명
다형체 XII는 다음과 같이 다형체 XVI으로부터 제조될 수 있는 화합물 1의 에탄올 용매화물 다형체이다. 다형체 XVI(실시예 1에서 제조됨)(1 g)을 에탄올(100 ml)에 첨가하였다. 용액을 가열하고 40℃에서 2시간 동안 가열한 후, 25℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고 에탄올로 세척하고 45℃에서 진공 하에 3일 동안 건조하였다.
실시예 4: 화합물 1의 다형체 XV의 제조 및 특징규명
다형체 XV는 다음과 같이 다형체 XVI으로부터 제조될 수 있는 화합물 1의 에탄올 용매화물 다형체이다. 다형체 XVI(실시예 1에서 제조됨)(1 g)을 에탄올(100 ml)에 첨가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 증발 디쉬 내로 중력 여과하고 질소 스트림 하에 수 일 동안 증발시켜 건조하였다.
실시예 5: 비결정질 화합물 1의 제조 및 특징규명
화합물 1의 비결정질 다형체는 다음과 같이 다형체 XLI로부터 제조될 수 있다. 다형체 XLI(실시예 1에서 제조됨)(135 mg)를 강철 볼이 구비된 Wig-L-Bug? 혼합기/분쇄기(모델 30)에 첨가하였다. 고체를 150분 동안 분쇄하여 비결정질 고 체를 수득하였다.
실시예 6: 다형체 IV와 비교할 경우 다형체 XLI 및 다형체 XXV의 광화학적 안정성
다형체 XLI, 다형체 XXV 및 다형체 IV의 광화학적 비교 연구를 수행하였다. 생성된 데이터는 다형체 XLI 및 다형체 XXV 둘다의 안정성이 다형체 IV에 비해 유의하게 개선되었음을 보여준다. 한 다형체에 비해 또 다른 다형체의 개선된 안정성은 제약 분야에서 절대적으로 유리하다. 광화학적 안정성의 경우, 제조 및 저장 비용을 증가시킬 수 있는, 화합물을 광으로부터 보호하는 특별한 취급, 주의 또는 포장은 다형체 XXV 및 다형체 XLI 둘다에서 불필요해질 수 있다. 또한, 다형체 XXV 및 다형체 XLI의 증가된 안정성은 장시간 동안 저장할 때 약학 제제(예컨대, 정제)에서의 광화학적 분해 생성물의 출현 가능성을 유의하게 감소시킬 것이다. 다형체 XXV 및 다형체 XLI의 광분해의 상대적 부재는 약물을 제공받는 환자가 태양광에 노출되었을 때 광민감성 반응이 일어날 가능성 또한 감소시킨다.
실험 조건:
각 다형체 약 50 mg을 20 ml의 유리 바이알 내에 배치하였다. 샘플 깊이는 3 mm 미만이었다. 상기 바이알을 석영 유리 디쉬로 덮고 320 nm 컷오프(cutoff) 필터가 장착된 아틀라스 선테스트(Atlas Suntest) XLS + 광 박스 내에 배치하였다. 스펙트럼 결과는 ID65 방출 표준인 320 내지 800 nm와 유사하다(ID65는 실내 간접적 일광 ISO 표준임). 샘플을, 신약의 광안정성 시험에 대한 ICH 지침의 옵션 1 노출에 상응하는 인공 광에 노출시켰다. 생성된 데이터는 다음과 같이 요약된다:
1X ICH 옵션 1 광 노출 하의 광화학적 안정성:
광 노출 후 효능(중량/중량%)
다형체 XXV 100%
다형체 XLI 89%
다형체 IV 34%
실시예 7: 다형체 IV와 비교할 경우 다형체 XLI 및 다형체 XXV의 제조 여과 시간
다형체 XLI, 다형체 XXV 및 다형체 IV의 제조 여과 시간을 비교하였다.
얻은 데이터는 다형체 XLI 및 다형체 XXV의 여과 시간이 다형체 IV에 비해 유의하게 개선되었음을 보여준다. 이는 다형체 XXV 및 다형체 XLI 입자가 응집하는 경향이 감소된 것에 기인할 수 있다. 이 개선은 최종 생성물을 여과하기 위한 시간을 유의하게 감소시킴으로써 제조 과정의 유의한 비용 절감을 가져온다.
실험 조건:
하기에 표시된 약 20 kg 스케일의 모든 3개 배치가 화합물 1의 제조 과정 동안에 여과되었다. 필터의 면적은 0.25 ㎡이었고, 최대 사용가능한 케이크 용량은 40 ℓ이었다. 모든 배치를 동일한 장치로 여과하였다.
여과 시간(hr)
다형체 XLI 0.1
다형체 XXV 4.0
다형체 IV 25.9
본 발명은 특정 실시양태 및 바람직한 실시양태를 언급함에 의해 설명되었지만, 당업자라면 관용적인 실험 및 본 발명의 실시를 통해 변경 및 변형을 가할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 설명에 의해 한정되지 않고 첨부된 청구범위 및 이의 등가물에 의해 정의된다.
Claims (25)
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- 150.1 ± 0.2, 136.6 ± 0.2, 135 ± 0.2, 116.9 ± 0.2 및 27.5 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 XLI.
- 6.0 ± 0.1 및 11.5 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 150.1 ± 0.2 및 27.5 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 XLI.
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- 167.4 ± 0.2, 157.7 ± 0.2, 116.6 ± 0.2 및 25.6 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 XXV.
- 5.1 ± 0.1 및 15.9 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖고 157.7 ± 0.2 및 25.6 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 XXV.
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- 6.0 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서 피크를 포함하고 11.5 ± 0.1, 21.0 ± 0.1 및 26.9 ± 0.1로부터 선택된 회절 각도(2θ)에서 1개 이상의 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 XLI.
- 6.0 ± 0.1, 11.9 ± 0.1 및 22.8 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 XLI.
- 11.9 ± 0.1 및 21.0 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서 피크를 포함하고 22.8 ± 0.1, 23.1 ± 0.1 및 26.9 ± 0.1로부터 선택된 회절 각도(2θ)에서 1개 이상의 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 XLI.
- 11.5 ± 0.1 및 15.6 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서 피크를 포함하고 16.2 ± 0.1 및 16.5 ± 0.1로부터 선택된 회절 각도(2θ)에서 1개 이상의 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 XLI.
- 5.1 ± 0.1, 7.9 ± 0.1, 10.7 ± 0.1, 15.9 ± 0.1 및 26.2 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 XXV.
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- 7.7 ± 0.1, 8.1 ± 0.1, 8.5 ± 0.1 및 14.3 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 IX.
- 171.4 ± 0.2 및 28.0 ± 0.2 ppm에서 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 결정질 다형체 IX.
- 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 17 항 내지 제 21 항, 제 23 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 다형체 XLI, XXV 또는 IX를 포함하는, 암의 치료를 위한 약학 조성물.
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